OXANTIL - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

OXANTIL 80 mg/ml + 20 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: etofyllinum 160 mg, theophyllinum monohydricum 40 mg ve 2 ml injekčního roztoku.
Jeden ml injekčního roztoku obsahuje etofyllinum 80 mg a theophyllinum monohydricum 20 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce).
Popis přípravku: čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Poruchy prokrvení mozku (mozková malacie, trombóza i embolie, ateroskleróza mozkových cév),
chronická ischemická choroba srdce a chronická obstrukční choroba bronchopulmonální (jedná se o
součást léčby některých pacientů), sukcesivní plicní emfyzace.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování dospělým
Injekce se podává do svalu nebo velmi pomalu do žíly. Je možno podat i 2 až 3 ampulky nitrožilní infuzí
v 5% roztoku glukózy nebo v izotonickém roztoku chloridu sodného. Denní dávka nesmí přesáhnout ampulí (960 mg etofylinu a 240 mg theofylinu).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Intoxikace deriváty theofylinu, hypersenzitivita na metylxantinové deriváty, akutní infarkt myokardu,
tachyarytmie, těžká insuficience jater.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při intravenózní aplikaci je nutno injekci podávat pomalu. Pokud trvá aplikace méně než 2 minuty, může
vyvolat nepříjemný pocit tepla. Subkutánní aplikace vyvolává tlakovou bolest v místě vpichu, jež trvá
asi půl hodiny, a proto je tento způsob podání méně vhodný.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Většina interakcí přípravku jsou interakcemi theofylinu. Cimetidin zvyšuje plazmatické hladiny
etofylinu a theofylinu. Kouření, barbituráty, fenylbutazon a hydantoinová antiepileptika zvyšují

plazmatickou clearance theofylinu, naopak alopurinol ji snižuje. Se snížením clearance theofylinu je
nutno počítat při podávání makrolidových antibiotik (erytromycin, oleandomycin). Perorální
kontraceptiva, diuretika, kortikosteroidy, chinolony a imunosupresiva potencují účinky theofylinu. Po
propanololu se mohou sérové hladiny theofylinu až zdvojnásobit, protože dochází ke snížení N-
demetylace theofylinu vazbou na cytochrom P 450. V kombinaci theofylinu s efedrinem může dojít k
zvýšenému výskytu nauzey, nespavosti a nervozity. Zvýšené nebezpečí výskytu ventrikulárních arytmií
po halotanu v interakci s theofylinem je vyvoláno zvýšenou citlivostí na endogenní katecholaminy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
K aplikaci theofylinových přípravků v těhotenství je třeba přistupovat s ohledem na hmotnostní
přírůstek. Clearance theofylinu u těhotných žen není změněna, avšak distribuční objem a poločas
eliminace jsou zvýšeny. V třetím trimestru se pozorovalo snížení clearance o 20 až 53 %. Theofylin sice
prochází placentární membránou, avšak údaje o teratogenitě nebyly publikovány. Plazmatické
koncentrace u novorozenců mohou být podobné plazmatickým koncentracím u matek. U novorozenců
matek, jež užívaly theofylin, se pozorovala přechodná tachykardie, předrážděnost a zvracení. Tyto
účinky se objevují především tehdy, dosahují-li plazmatické hladiny u matky horní terapeutickou
koncentraci.

Kojení
Údaj o obsahu etofylinu v mateřském mléce se v dostupné literatuře nenachází. Méně než 1%
koncentrace theofylinu v krvi matky se eliminuje mateřským mlékem. Poměr koncentrace theofylinu v
mléce ke koncentraci v séru je 0,67.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinné složky přípravku nemají v terapeutických dávkách negativní vliv na pozornost řidičů a osob
obsluhujících stroje. Se zřetelem na riziko výskytu níže popsaných nežádoucích účinků se doporučuje,
aby o zapojení pacienta do dopravního provozu rozhodl lékař podle aktuálního zdravotního stavu.

4.8 Nežádoucí účinky

Etofylin je velmi dobře snášený derivát theofylinu. U některých vegetativně labilních osob se mohou po
aplikaci etofylinu vyskytnout vazomotorické poruchy - závratě, skotomy, kruhy před očima a pod. Byly
popsány i bolesti hlavy, kolaps se zimnicí, zhoršení tinnitu. Vyskytl se případ zvýraznění exantémového
onemocnění.
Z nežádoucích účinků theofylinu je třeba uvést nauzeu, silný tlukot srdce, stimulaci CNS zahrnující
iritabilitu, nespavost a tremor. Těžší nežádoucí účinky jsou svalové křeče a srdeční arytmie (sinusová
tachykardie, předsíňové a komorové extrasystoly). Křeče se vyskytují ve zvýšené incidenci, přesáhnou-
li plazmatické koncentrace theofylinu hodnotu 40 μg/ml. Nebezpečí spočívá v tom, že projevy se
objevují bez varovných příznaků. Po aplikaci běžných dávek se takové vysoké plazmatické hladiny
nevyskytují, a proto při správném terapeutickém režimu výskyt nežádoucích účinků nepřichází v úvahu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V toxikologické studii na myších, kterým byl podán přípravek obsahující 22 mg theofylinu a 88 mg
etofylinu se zjistily hodnoty LD50 (mg/kg) po intraperitoneálním podání 469,9, po intramuskulární
aplikaci 465,2 a po perorálním podání 1207,0. Akutní toxicita etofylinu je nižší než theofylinu. Při
plazmatických koncentracích 50-100 μg/ml theofylinu a 100-300 μg/ml etofylinu udržovaných v
průběhu dvouhodinové infuze se nezjistily zjevné toxické účinky kombinace těchto látek. Hodnoty LDetofylinu zjištěné v subchronickém čtyřtýdenním toxikologickém pokusu na myších byly po
intraperitoneálním podání 404 mg/kg a po perorálním podání 600 mg/kg.
Při předávkování se mohou objevit toxické příznaky charakteristické pro intoxikaci theofylinem a
jinými metylxantinovými deriváty. Projevem theofylinové toxicity v gastrointestinálním traktu je
vomitus perzistentní povahy. U dětí bývá provázen hematemézou. Projevy gastrointestinální toxicity
jsou pravděpodobně vyvolány centrálními účinky theofylinu spíše než jeho přímým účinkem na žaludek.
Stimulační účinek metylxantinů na CNS se projevuje na různých úrovních: medulární - zvýšená
respirační frekvence a citlivost na CO2 , nauzea a zvracení, bradykardie. Stimulací mozkové kůry
dochází k neklidu, agitovanosti, tremoru, zvýšené vzrušivosti, bolestem hlavy, křečím, těžkostem v
koncentraci a k poruchám chování. Na úrovni hypotalamu vede stimulační účinek metylxantinů k
hypertermii.
Z kardiovaskulárních projevů toxicity se často vyskytuje sinusová tachykardie. Při projevech
theofylinové intoxikace často bývá přítomna hyperglykémie. Při otravách theofylinem dochází k
hypokalémii, jež se manifestuje svalovou slabostí, paralytickým ileem a polyurií.

Léčba:
Při vysoké plazmatické koncentraci theofylinu a etofylinu nebo při křečích, hypotenzi nebo arytmiích
je nutno použít některou eliminační metodu. Účinná je hemodialýza, peritoneální dialýza je bez účinku.
Další léčba je symptomatická: upravuje se hypokalémie, při křečích se podává diazepam nebo
fenobarbital, při hypotenzi je nutno doplnit tekutiny.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Vazodilatans
ATC kód: C04AD

Mechanismus účinku
Etofylin byl vyvinut při hledání rozpustných derivátů theofylinu, a proto jsou jeho farmakologické
účinky blízké účinku theofylinu a jiných xantinových sloučenin. Etofylin vyvolává relaxaci různých
druhů hladkých svalů, např. svalstva cév, žlučníku, semenných váčků i dělohy. V experimentech na
zvířatech způsobuje mírný pokles krevního tlaku, spojený se zvýšením minutového objemu srdce a
snížením periferního odporu, po kterém nastupuje sekundární vzestup periferního odporu. Tento
dvoufázový účinek je méně výrazný, než je to možné pozorovat po theofylinu. Zvýšení koronárního
průtoku, pozorované v experimentu a v klinických zkouškách, je způsobeno jednak přímým
vazodilatačním účinekm etofylinu na cévy a také nepřímo zvýšením perfuzního objemu. Přímým
vazodilatačním působením etofylinu na pulmonální cévy dochází ke zvýšení průtoku z plic a ke zvýšení
výkonu levé komory srdce. Nízké dávky etofylinu zvyšují minutový objem srdce zvýšením vývrhového
objemu srdce. Pozitivně inotropní účinek etofylinu se projevil i v pokusech na izolovaném srdci. V
cerebrálním řečišti jeho léčebný účinek pravděpodobně nespočívá ve vazodilataci, ale spíše v
redistribuci mozkové cirkulace ze zdravých oblastí na místa postižená ischemií. Tu se může uplatnit
jeho blokující vliv na adenozinové receptory, což se zjistilo u jiných metylxantinů, např. u theofylinu.
Protiedémový účinek souvisí pravděpodobně také s blokádou adenozinových receptorů. Stimulační
účinky etofylinu na dýchací centrum, spojený se zvýšením dechového objemu, se také zúčastňuje na
mechanizmu jeho účinku v léčbě mozkových cirkulačních poruch. Bronchospazmolytické účinky
theofylinu se projevily v pokusech na morčatech, kde působily inhibičně na bronchokonstrikci
vyvolanou různými mediátory.

Ve srovnání s theofylinem je bronchospazmolytické působení etofylinu méně výrazné. Z dalších
farmakologických účinků etofylinu je třeba uvést jeho diuretické působení, jež je intenzivnější než
diuretické účinky theofylinu ve stejných koncentracích.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetická studie u lidí, kterým byl podán theofylin v kombinaci s etofylinem nitrožilně (340 mg
etofylinu + 100 mg theofylinu) i perorálně ve formě dražé (680 mg etofylinu + 200 mg theofylinu) a
formou kapek ve stejných dávkách dokázala, že maximální sérové koncentrace se dosáhly u theofylinu
a etofylinu přibližně ve stejné době. Poločas plazmatické eliminace byl 5,0 až 7,2 hodin pro theofylin a
5,5 až 6,9 hodin pro etofylin.
Tabulka farmakokinetických konstant po intravenózní aplikaci etofylinu a theofylinu v kombinaci:


Parametr e t o f y l i n t h e o f y l i n
x s x s
r 0,99 0,004 0,98 0,RV (%) 2,7 1,03 4,80 6,t1 (h) 5,45 0,93 5,04 1,Vcc (l) 32,90 8,3 28,20 5,CLtot (l/h) 5,0 1,2 4,07 1,AUC (μg.h/ml) 72,4 18,3 26,80 9,Tcc (h) 7,8 1,2 7,30 1,
x - průměrná hodnota
s - směrodatná odchylka
r - korelační koeficient jednokompartmentového modelu
RV - zbytkový variant
t1 - biologický poločas eliminace
Vcc - centrální distribuční objem
CLtot - celková clearance
AUC - plocha pod křivkou
Tcc - centrální tranzitní doba

Theofylin a etofylin jsou vázány na dvě různá vazebná místa lidského plazmatického albuminu. Při
posuzování farmakokinetiky theofylinu a jeho derivátů je třeba brát do úvahy velkou interindividuální
variabilitu, protože degradace theofylinu v játrech není konstantní. Plazmatická clearance je rozdílná
hlavně u dospělých a dětí. Nejnižší je u nedonošených dětí a postupně se zvyšuje až do 6-17 let, kdy se
její hodnoty ustálí. V dospělosti se rozdíly věku neuplatňují.
Hodnoty jsou ovlivněny například kouřením, kdy je biotransformace theofylinu zrychlená, což se
vysvětluje stimulací jaterních enzymů polycyklickými kyselinami obsaženými v tabáku. Plazmatická
clearance je ovlivněna různými léčivy, například klonidinem a makrolidovými antibiotiky, jež ji snižují.
Změny clearance theofylinu nastávají také vlivem různých chorobných stavů, např. při chorobách srdce,
jater a při infekcích, kdy se uvádí snížení clearance. Naopak u pacientů s cystickou fibrózou bylo
popsáno zvýšení clearance theofylinu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Edamin (ethylendiamin, k úpravě pH), voda pro injekci.


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Ampule z bezbarvého skla s etiketou, vložka z PVC, krabička.
Velikost balení: 5 ampulí po 2 ml
10 ampulí po 2 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BB Pharma, a.s., Durychova 101/66, 142 00 Praha 4 - Lhotka, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

83/769/92-S/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14.9.1992
Datum posledního prodloužení registrace: 8.4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 9.