ORFIRIL - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls77871/2022, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

▼Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Orfiril 300 mg enterosolventní tablety
Orfiril 600 mg enterosolventní tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Orfiril 300 mg
Jedna enterosolventní tableta obsahuje natrii valproas 300 mg.

Orfiril 600 mg
Jedna enterosolventní tableta obsahuje natrii valproas 600 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Orfiril 300 mg obsahuje 1,8 mmol (41,4 mg) sodíku v jedné tabletě.
Orfiril 600 mg obsahuje 3,6 mmol (82,8 mg) sodíku v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tableta

Popis přípravku:
Orfiril 300 mg: Bílé až lehce nažloutlé, kulaté, bikonvexní enterosolventní tablety o průměru
10,2 - 10,5 mm.
Orfiril 600 mg: Bílé až lehce nažloutlé, oválné, bikonvexní enterosolventní tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba epilepsie:
- generalizovaných záchvatů ve formě absencí,
- myoklonických a tonicko-klonických záchvatů,
- fokálních a sekundárně generalizovaných záchvatů,
- kombinovaná léčba u dalších forem záchvatových onemocnění, jako fokální záchvaty se
simplexní a komplexní symptomatologií, a fokální záchvaty se sekundární generalizací, pokud
tyto záchvatové formy nereagují na obvyklou antiepileptickou terapii.

Léčba manické epizody dospělých pacientů s bipolární poruchou, u nichž není léčba lithiem
tolerována nebo je kontraindikována. Pokračování léčby po manické epizodě lze zvážit u pacientů s
akutní mánií, kteří odpovídali na léčbu valproátem.

Pediatrická populace:

U malých dětí (do 2 let) je natrium-valproát jen ve výjimečných případech lékem první volby a lze jej
podávat s největší opatrností po pečlivém zvážení rizik a prospěchu terapie, pokud možno pouze jako
monoterapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dívky a ženy, které by mohly otěhotnět
Léčba valproátem musí být zahájena a sledována specialistou se zkušenostmi s léčbou epilepsie nebo
bipolární poruchy. Valproát se má používat k léčbě dívek a žen, které by mohly otěhotnět, pouze
tehdy, pokud jiná léčba není účinná nebo není tolerována.

Valproát se předepisuje a vydává v souladu s Programem prevence početí pro přípravky s obsahem
valproátu (body 4.3 a 4.4).

Valproát se má přednostně předepisovat jako monoterapie a v nejnižší účinné dávce, pokud možno ve
formě s prodlouženým uvolňováním. Denní dávka se má rozdělit do nejméně dvou dílčích dávek (viz
bod 4.6).

Epilepsie:

Dávkování určí a sleduje lékař individuálně s cílem dosáhnout úlevy od záchvatů při ještě nejnižší
možné dávce, zejména v průběhu těhotenství.

Při terapii natrium-valproátem se doporučuje pozvolné zvyšování dávky až k dosažení dávky
optimálně účinné. Při monoterapii natrium-valproátem se doporučená počáteční dávka pohybuje
zpravidla mezi 5-10 mg/kg tělesné hmotnosti, každých 4-7 dní je možno dávku zvýšit asi o 5 mg/kg
tělesné hmotnosti. Udržovací dávky při dlouhodobé terapii jsou následující:

Děti 30 mg natrium-valproátu / kg
Dospívající 25 mg natrium-valproátu / kg
Dospělí a starší pacienti 20 mg natrium-valproátu / kg

Celkovou denní dávku lze podávat ve 2 až 4 dávkách.

Nástup plného účinku lze v některých případech očekávat až po 4 - 6 týdnech podávání, proto se nemá
denní dávka příliš rychle zvyšovat nad průměrné doporučené hodnoty.

Lze doporučit následující dávkovací schéma


Věk
Tělesná
hmotnost
přibližně
Průměrná dávka mg/den
Děti 7 – 12 let 20 – 40 kg 600 – 1200 mg
Dospívající do 18 let 40 – 60 kg 600 – 1500 mg
Dospělí nad 60 kg 1200 – 2100 mg
* Vzhledem k obsahu léčivé látky jsou pro děti a kojence vhodnější jiné lékové formy

Plazmatická koncentrace v rovnovážném stavu nemá přesáhnout 100 μg/ml (měření před první
ranní dávkou).

Pokud se valproát užívá v kombinované léčbě s jinými antiepileptiky, nebo pokud je jím
substituována předchozí antiepileptická terapie, je nutno dávku předchozích antiepileptik snížit,

zvláště fenobarbitalu. Je-li předchozí antiepileptikum vysazováno, je nutno jej vysazovat
postupně.

Protože enzymatickou indukcí podmíněné zrychlené odbourávání natrium-valproátu (viz bod 4.5)
se po vysazení některých antiepileptik vrací postupně k nižším hodnotám, je nutné 4 - 6 týdnů po
jejich vysazení zkontrolovat plazmatickou hladinu kyseliny valproové a případně přiměřeně
upravit dávku.

Délka léčby je individuální a musí ji stanovit ošetřující lékař.

Antiepileptická léčba je v zásadě dlouhodobá.

O nasazení, délce užívání a ukončení léčby natrium-valproátem rozhoduje v jednotlivých
případech odborný lékař (neurolog, dětský neurolog). Obvykle lze počítat s postupným
snižováním dávky a vysazováním medikace po dvou- až tříletém bezzáchvatovém průběhu.
Medikace se vysazuje postupným snižováním dávek v průběhu dalších 1 - 2 let.
Děti mohou dávce stanovené na kg tělesné hmotnosti postupně „odrůst“, pokud se nezhorší nález
na EEG.

Manické epizody u bipolární poruchy:

Dospělí:
Denní dávka má být stanovena a individuálně kontrolována ošetřujícím lékařem.

Doporučená úvodní denní dávka je 750 mg. Mimo to byl v klinických studiích prokázán
přijatelný bezpečnostní profil úvodní dávky 20 mg valproátu na kilogram tělesné hmotnosti.
Lékové formy s řízeným uvolňováním je možné podávat jednou nebo dvakrát denně. Dávka má
být zvyšována co možná nejrychleji až do dosažení nejnižší terapeutické dávky, která zabezpečí
požadovaný klinický účinek. Denní dávka má být přizpůsobena klinické odpovědi pacienta tak,
aby bylo možné individuálně stanovit nejnižší účinnou dávku.

Průměrná denní dávka valproátu se obvykle pohybuje v rozmezí 1 000 až 2 000 mg. Pacienti,
kterým jsou podávány denní dávky vyšší než 45 mg/kg tělesné hmotnosti, mají být pečlivě
monitorováni.

Při pokračování léčby manických epizod u bipolární poruchy je třeba individuálně upravit
dávkování na nejnižší možnou účinnou dávku.

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost přípravku Orfiril v léčbě manických epizod u bipolární poruchy nebyla
hodnocena u pacientů mladších 18 let.

U pacientů s renální insuficiencí
U pacientů s renální insuficiencí může být nutné dávku snížit a u pacientů na hemodialýze naopak
dávku zvýšit. Natrium-valproát je dialyzovatelný (viz bod 4.9). Dávkování má být upraveno na
základě klinického sledování pacienta (viz bod 4.4).

Způsob podání

Enterosolventní tablety se užívají asi 1 hodinu před jídlem, nerozkousané a zapíjí se dostatečným
množstvím tekutin (přibližně jednou sklenicí vody).

4.3 Kontraindikace

Orfiril je kontraindikován v následujících situacích:
- hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

- probíhající nebo doznívající jaterní onemocnění a/nebo manifestní závažná porucha funkce jater
a pankreatu,
- jaterní onemocnění v rodinné anamnéze,
- pokud se u pokrevních příbuzných pacienta po podání natrium-valproátu již vyskytly závažné
jaterní poruchy s letálním zakončením,
- porfyrie
- porucha cyklu močoviny (viz bod 4.4).
Léčba epilepsie
- v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body 4.4 a 4.6).
- u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí
(viz body 4.4 a 4.6).
Léčba bipolární poruchy
- v období těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí
(viz body 4.4 a 4.6).

Valproát je kontraindikován u pacientů se známými mitochondriálními poruchami způsobenými
mutacemi jaderného genu kódujícího mitochondriální enzym polymerázu γ (POLG), například
Alpersův-Huttenlocherův syndrom, a u dětí mladších 2 let, u kterých je podezření na možný výskyt
poruchy související s POLG (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní pozornost vyžadují:
- kojenci a děti, je-li nutná kombinace více antiepileptik,
- pacienti s poškozením kostní dřeně (pečlivé sledování krevního obrazu),
- děti a dospívající s mnohočetným postižením a s těžkými formami záchvatů,
- pacienti s poruchami krevní srážlivosti,
- pacienti s vrozenými enzymatickými defekty,
- pacienti s insuficiencí ledvin a s hypoproteinemií.
- nemocní se systémovým lupus erythematodes (valproát může indukovat reakce imunitního
systému).

Porucha funkce jater a pankreatu
Zřídka se mohou vyskytnout těžká poškození jater s fatálním zakončením. Nejčastěji jsou postiženi
kojenci a děti do 3 let s těžkými epileptickými záchvaty, zvláště se současným organickým
poškozením mozku, s mentální retardací a/nebo s vrozenými metabolickými defekty. U této skupiny je
nutno podávat natrium-valproát se zvláštní opatrností a jako monoterapii. Zkušenost ukázala, že
četnost jaterních poškození nad věkovou hranicí 3 let (a zvláště pak od 10 let věku výše) výrazně
klesá. Ve většině případů se jaterní poškození začne projevovat v průběhu prvních 6 měsíců léčby,
nejčastěji mezi 2. až 12. týdnem po zahájení léčby valproátem a obvykle při kombinované léčbě
několika antiepileptiky.

Závažnému nebo i fatálnímu poškození jater mohou předcházet nespecifické příznaky, jako jsou
například zvýšená frekvence záchvatů, celkový pocit nemoci, ztráta chuti k jídlu, zvracení, bolest
v nadbřišku, lokalizovaný nebo generalizovaný edém a letargie. Výskyt těchto příznaků je zapotřebí
pečlivě sledovat.

Léčba natrium-valproátem se musí neprodleně přerušit, jestliže se objeví podezření na závažnou
jaterní dysfunkci nebo poškození pankreatu. Ztrojnásobení hodnot aspartátaminotransferázy (AST) a
alaninaminotransferázy (ALT) v séru, abnormální prodloužení protrombinového času, zvýšení
hodnoty alkalické fosfatázy a bilirubinu a změny v hodnotách bílkovin mohou být považovány za
kritérium přerušení.


U malých dětí je natrium-valproát jen ve výjimečných případech léčivou látkou první volby a lze ji
podávat s největší opatrností po bedlivém zvážení rizik a prospěchu terapie, pokud možno pouze jako
monoterapii.

Následující časový plán klinického a laboratorního vyšetření (viz dále) platí pro děti:
Před zahájením terapie, poté jednou měsíčně po dobu 6 měsíců, a dále poté dvakrát v 3měsíčních
intervalech. Kromě toho se doporučuje, aby rodiče/opatrovníci měli telefonický kontakt s ošetřujícím
lékařem pravidelně mezi laboratorními kontrolami, aby se zajistilo včasné zjištění toxických nebo
jiných klinických příznaků.

Laboratorní testy, které je zapotřebí provést před zahájením léčby:
Celkový krevní obraz včetně krevních destiček, hodnoty srážlivosti (tromboplastinový čas = P-TT-
SPA, fibrinogen), sérová amyláza, AST, ALT, alkalická fosfatáza, celkový bilirubin, bílkoviny, krevní
glukóza.

Laboratorní testy během léčby:
V případě, že se nevyskytly žádné klinické anomálie, postačuje stanovení celkového krevního obrazu
(včetně trombocytů) a jaterních aminotransferáz. Každé druhé vyšetření však má zahrnovat test
stanovující parametry srážlivosti (viz výše).

Po 12 měsících léčby bez anomálií jsou 2 až 3 vyšetření (klinické a laboratorní, v tomto pořadí) za rok
všeobecně postačující.

U dospívajících a dospělých je riziko závažných nebo dokonce fatálních komplikací velmi malé.
Proto po provedení důkladného klinického vyšetření a laboratorních testů před započetím léčby (jako u
dětí, viz výše), se doporučuje, aby se vyšetření celkového krevního obrazu (včetně trombocytů),
jaterních funkcí a funkcí pankreatu prováděla v pravidelných intervalech, zejména v průběhu prvních
šesti měsíců.

Ošetřující lékař se však nemůže spolehnout pouze na změnu laboratorních nálezů v krvi, protože ty
nemusí být vždy změněny. Anamnéza a vyšetření mají pro rozhodnutí zásadní význam. Kromě toho je
nutné vzít v úvahu i to, že hodnoty jaterních enzymů, hlavně na začátku léčby, mohou být u některých
jednotlivců přechodně zvýšené bez toho, že by se prokázala jaterní dysfunkce.

Hyperamonemie
Během léčby Orfirilem se může zvýšit hladina plazmatického amoniaku. Proto je nutno při výskytu
příznaků jako apatie, somnolence, zvracení, hypotenze, stejně jako při zvýšení frekvence záchvatů
zkontrolovat hladiny amoniaku a natrium-valproátu v plazmě, případně redukovat dávku Orfirilu.

Pokud je podezření na poruchu cyklu močoviny, má být provedeno před zahájením léčby kyselinou
valproovou vyšetření metabolizmu močoviny z důvodu rizika vzniku hyperamonemie.

Občas, zvláště při vysokých dávkách, se může vyskytnout prodloužené krvácení a/nebo
trombocytopenie. Proto by se pacienti s neočekávaným krvácením sliznic nebo zvýšenou tendencí
tvorby hematomů měli podrobit následujícím vyšetřením.
Zvláštní pozornosti je zapotřebí, pokud je tromboplastinový čas podstatně prodloužený při jiných
současných změnách laboratorních parametrů, jako je pokles fibrinogenu a faktorů srážlivosti krve
(hlavně faktor VIII) nebo zvýšený bilirubin či jaterní enzymy. Před operačními či dentálními výkony
se doporučuje stanovit trombocyty, tromboplastinový čas, dobu krvácení a fibrinogen.

U pacientů s insuficiencí ledvin je nutno vzít v úvahu možnost zvýšení sérové hladiny natrium-
valproátu a přiměřeně tomu redukovat dávky.

Vysazení natrium-valproátu nebo přechod na jiné antiepileptikum musí být proveden opatrně a
postupně. Náhlé změny mohou způsobit náhlé zvýšení počtu epileptických záchvatů.


Součastné podávání kyseliny valproové/natrium-valproátu a karbapenemů není doporučeno (viz bod
4.5).

Paradoxní zhoršení záchvatů
Podobně jako u jiných antiepileptik mohou někteří pacienti užívající valproát paradoxně zaznamenat
reverzibilní zhoršení závažnosti (včetně status epilepticus) a/nebo zvýšení četnosti výskytu záchvatů,
případně nástup jiných typů záchvatů. Dostupné údaje ukazují, že toto riziko je u valproátu nízké.
Nicméně, pacienti musí být upozorněni, aby neprodleně vyhledali svého lékaře v případě zhoršení
záchvatů (viz bod 4.8).

Sebevražedné myšlenky a chování
Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy
sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných
klinických studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a
chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u
natrium-valproátu.
Proto mají být u pacientů sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná
léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) mají být upozorněni na to, že v případě výskytu
symptomů sebevražedného myšlení či chování musí vyhledat lékařskou pomoc.

Zvýšení tělesné hmotnosti
Pacienta je třeba na začátku léčby upozornit na možné zvýšení tělesné hmotnosti. Je třeba podniknout
vhodná opatření za účelem udržení správné tělesné hmotnosti.

Program prevence početí

Valproát má vysoký teratogenní potenciál a u dětí exponovaných valproátu in utero je vysoké riziko
vrozených malformací a poruch vývoje nervového systému (viz bod 4.6).

Orfiril je kontraindikován v následujících situacích:

Léčba epilepsie
• v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz
body 4.3 a 4.6).

Léčba bipolární poruchy
• v období těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz
body 4.3 a 4.6).

Podmínky Programu prevence početí:

Předepisující lékař musí zajistit, aby
• v každém případě byly vyhodnoceny individuální okolnosti, včetně diskuse s pacientkou, aby se
zajistilo její zapojení, aby byly prodiskutovány terapeutické možnosti a pacientka porozuměla
rizikům a opatřením nezbytným k minimalizaci rizika.
• u všech pacientek byla zhodnocena možnost otěhotnění.
• pacientka porozuměla a pochopila rizika vrozených malformací a poruch vývoje nervového
systému, včetně závažnosti těchto rizik pro děti exponované valproátu in utero.
• pacientka porozuměla nutnosti podstoupit těhotenský test před zahájením léčby a v průběhu
léčby, podle potřeby.

• pacientka byla poučena ohledně antikoncepce a je schopna používat účinnou antikoncepci (další
informace naleznete v podbodu Antikoncepce v tomto upozornění v rámečku) bez přerušení po
celou dobu trvání léčby valproátem.
• pacientka porozuměla potřebě pravidelného (alespoň jednou ročně) přehodnocování léčby
specialistou se zkušenostmi v léčbě epilepsie nebo bipolární poruchy.
• pacientka porozuměla nutnosti konzultace se svým lékařem, jakmile plánuje těhotenství, aby se
zajistila včasná konzultace a převedení na jiné alternativní léčebné možnosti před početím a
přerušením používání kontracepce.
• pacientka porozuměla, že v případě těhotenství je třeba se neprodleně poradit se svým lékařem.
• pacientka obdržela příručku pro pacienta.
• pacientka potvrdila, že rozumí rizikům a nezbytným opatřením v souvislosti s léčbou valproátem
(Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku).

Tyto podmínky se týkají také žen, které nejsou v současné době sexuálně aktivní, pokud
předepisující lékař zvážil, že nemá přesvědčivé důkazy o nemožnosti otěhotnění.

Dívky
• Předepisující lékař musí zajistit, že rodiče/opatrovníci dívky rozumí nutnosti kontaktovat
specialistu, jakmile u dívky, užívající valproát, nastane menarché.
• Předepisující lékař musí zajistit, že rodičům/opatrovníkům dívky, u níž nastalo menarché, byly
poskytnuty veškeré informace o riziku vrozených malformací a poruch vývoje nervového
systému, včetně závažnosti těchto rizik u dětí exponovaných valproátu in utero.
• U pacientek, u nichž nastalo menarché, musí předepisující specialista každoročně přehodnocovat
potřebu léčby valproátem a zvažovat alternativní léčebné možnosti. Pokud je valproát jedinou
vhodnou léčbou, je třeba prodiskutovat potřebu použití účinné antikoncepce a všechny další
podmínky programu prevence početí. Specialista musí vynaložit veškeré úsilí, aby převedl dívku
na alternativní léčbu před dosažením její dospělosti.

Těhotenský test
Před zahájením léčby valproátem musí být vyloučeno těhotenství. Léčba valproátem nesmí být
zahájena u žen, které by mohly otěhotnět, bez negativního výsledku těhotenského testu (těhotenský
test z krevní plazmy) potvrzeného zdravotníkem, aby se vyloučilo neúmyslné použití v těhotenství.

Antikoncepce
Ženy, které by mohly otěhotnět, a kterým je předepsán valproát, musí používat účinnou
antikoncepci bez přerušení po celou dobu trvání léčby valproátem. Těmto pacientkám musí být
poskytnuty veškeré informace o prevenci početí a doporučeno poradenství, pokud nepoužívají
účinnou antikoncepci. Má se použít alespoň jedna účinná metoda antikoncepce (nejlépe nezávislá
na uživatelce, jako je nitroděložní tělísko nebo implantát) nebo dvě doplňkové formy antikoncepce,
včetně bariérové metody. V každém případě mají být při výběru kontracepční metody posouzeny
individuální okolnosti včetně diskuse s pacientkou, aby se zajistilo její zapojení a dodržování
zvolených opatření. I v případě, že pacientka má amenoreu, musí dodržovat všechna doporučení
ohledně účinné antikoncepce.

Přípravky obsahující estrogen
Současné užívání s přípravky obsahujícími estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující
estrogen, může potenciálně vést ke snížení účinnosti valproátu (viz bod 4.5). Předepisující lékaři
mají sledovat klinickou odpověď (kontrola záchvatů nebo kontrola nálady) při zahájení nebo
přerušení léčby přípravky obsahujícími estrogen.
Valproát naopak nesnižuje účinnost hormonální antikoncepce.

Každoroční přehodnocení léčby specialistou
Specialista má alespoň jednou ročně zhodnotit, jestli je valproát pro pacientku nejvhodnější léčbou.
Specialista má s pacientkou prodiskutovat Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o

riziku při zahájení léčby a během každoročního přehodnocení a zaručit, že pacientka rozumí jeho
obsahu.

Plánování těhotenství
Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie
přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré úsilí
k přechodu na vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání antikoncepce
(viz bod 4.6). Není-li změna léčby možná, má být žena dále poučena o rizicích valproátu pro
nenarozené dítě pro podporu jejího informovaného rozhodování ohledně plánování rodičovství.

Pokud žena s bipolární poruchou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se zkušenostmi
s léčbou bipolární poruchy a léčba valproátem musí být přerušena a podle potřeby nahrazena jinou
alternativní léčbou v době před početím a před přerušením používání kontracepce.

V případě těhotenství
Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byla
přehodnocena léčba valproátem a zváženy alternativní možnosti léčby. Pacientky exponované
valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke specialistovi se zkušenostmi
v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice v těhotenství (viz bod
4.6).

Lékárník musí zajistit, že
• při každém výdeji valproátu je pacientce poskytnuta karta pacienta a pacientka rozumí jejímu
obsahu.
• pacientky jsou upozorněny, aby v případě plánování nebo podezření na těhotenství
nepřerušovaly léčbu valproátem, ale okamžitě kontaktovaly specialistu.

Edukační materiály
V rámci pomoci zdravotnickým pracovníkům a pacientkám vyvarovat se expozice valproátu během
těhotenství, poskytuje držitel rozhodnutí o registraci edukační materiály, aby zdůraznil upozornění a
poskytl doporučení ohledně užívání valproátu u žen, které by mohly otěhotnět, a detaily Programu
prevence početí. Příručka pacienta a karta pacienta musí být poskytnuty všem ženám užívajícím
valproát, které by mohly otěhotnět.

Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku musí být použit při zahájení léčby a při
každoročním přehodnocení léčby valproátem prováděném specialistou.


Poznámka:
V některých studiích in vitro se ukázalo, že natrium-valproát stimuluje replikaci viru humánní
imunodeficience. Klinický význam tohoto jevu není známý.

Pacienti se známou nebo suspektní mitochondriální poruchou
Valproát může vyvolat nebo zhoršit klinické projevy základních mitochondriálních onemocnění, které
jsou způsobeny mutacemi mitochondriální DNA i nukleárního genu kódujícího POLG. U pacientů s
dědičnými neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi genu pro mitochondriální enzym
polymerázu γ (POLG), například Alpersův-Huttenlocherův syndrom, se ve zvýšené míře vyskytuje
valproátem indukované akutní jaterní selhání a s ním související případy úmrtí.
Na poruchy související s POLG je třeba pomýšlet u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou nebo u
pacientů s projevy, které by mohly svědčit pro poruchu spojenou s POLG. Jedná se mimo jiné o
encefalopatii nejasného původu, refrakterní epilepsii (fokální, myoklonickou), status epilepticus při
přijetí, vývojové opoždění, regresi psychomotorického vývoje, axonální senzoricko-motorickou
neuropatii, myopatii, cerebelární ataxii, oftalmoplegii nebo komplikovanou migrénu s okcipitální
aurou. Testování na mutace POLG je třeba provádět v souladu se současnou klinickou praxí
diagnostického hodnocení těchto poruch (viz bod 4.3).


Pacienty s deficitem karnitin-palmitoyl transferázy (CPT) II. typu je třeba upozornit na zvýšené riziko
rhabdomyolýzy při užívání kyseliny valproové.

Informace o pomocných látkách
Orfiril 300 mg: Tento léčivý přípravek obsahuje 41,4 mg sodíku v jedné tabletě, což odpovídá 2 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.
Orfiril 600 mg: Tento léčivý přípravek obsahuje 82,8 mg sodíku v jedné tabletě, což odpovídá 4 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při kombinaci natrium-valproátu s dalšími antiepileptiky je nutno vzít v úvahu možnost vzájemného
ovlivnění plazmatických hladin všech podávaných léků.

Hladinu kyseliny valproové ovlivňují:

Antiepileptika
Enzym indukující antiepileptika, jako fenobarbital, fenytoin a karbamazepin, mohou zvýšit vylučování
kyseliny valproové a tím snížit její účinnost. Hladiny metabolitů kyseliny valproové mohou být
zvýšeny při současném podávání s fenytoinem nebo fenobarbitalem. Proto u pacientů léčených těmito
dvěma látkami mají být pečlivě sledovány příznaky a projevy hyperamonemie.

Antibiotika ze skupiny karbapenemů
Při současném podávání karbapenemů a kyseliny valproové byly hlášeny případy, kdy hladina kyseliny
valproové v krvi poklesla, a to až o 60 – 100 % v průběhu dvou dnů. Vzhledem k uvedené rychlosti a
míře poklesu je současné podávání karbapenemů považováno za obtížně zvladatelné, proto se má lékař
u pacientů stabilizovaných na kyselině valproové této kombinace vyvarovat (viz bod 4.4).

Felbamát
Felbamát v závislosti na dávce zvyšuje lineárně plazmatické koncentrace volné kyseliny valproové o %.

Meflochin
Meflochin zvyšuje odbourávání kyseliny valproové a kromě toho se vyznačuje prokonvulzivními
účinky. Jeho současné podávání s valproátem může proto vyvolat epileptické záchvaty.

Cimetidin, fluoxetin a erythromycin
Plazmatická koncentrace kyseliny valproové se může zvyšovat při současném podávání cimetidinu,
fluoxetinu a erythromycinu.

Antikoagulancia (warfarin) a kyselina acetylsalicylová
Při současném užívání natrium-valproátu s antikoagulancii nebo s kyselinou acetylsalicylovou se
může objevit zvýšená krvácivost. Kromě toho kyselina acetylsalicylová snižuje vazbu valproové
kyseliny na plazmatické proteiny. Proto je nutno při současném podávání pravidelně kontrolovat
krevní srážlivost. Kombinaci natrium-valproátu a kyseliny acetylsalicylové při horečkách a bolestech
je lépe se vyhnout, zvláště u kojenců a malých dětí.

Rifampicin
Rifampicin může snižovat hladinu valproátu v krvi, což vede ke ztrátě terapeutického účinku. Proto
může být při současném podávání s rifampicinem nutné upravit dávku valproátu.

Inhibitory proteázy

Inhibitory proteázy, jako je lopinavir, ritonavir, snižují při současném podání plazmatické hladiny
valproátu.

Kolestyramin
Kolestyramin může vést ke snížení plazmatické hladiny valproátu.

Přípravky obsahující estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující estrogen
Estrogeny jsou induktory izoforem UDP-glukuronyltransferázy (UGT), které se podílejí na
glukuronidaci valproátu a mohou zvyšovat clearance valproátu, což by mělo za následek snížení sérové
koncentrace valproátu a potenciálně nižší účinnost valproátu (viz bod 4.4). Je třeba zvážit sledování
hladin valproátu v séru.
Valproát naopak neindukuje enzymy, nesnižuje tudíž účinnost estrogenních a progestagenních látek u
žen, které užívají hormonální antikoncepci.

Metamizol
Souběžné podávání natrium-valproátu s metamizolem, který je induktorem enzymů podílejících se na
metabolismu léčiv, včetně CYP2B6 a CYP3A4, může způsobit snížení plazmatických koncentrací
natrium-valproátu s možným snížením klinické účinnosti. Proto se doporučuje opatrnost při souběžném
podávání metamizolu a natrium-valproátu; podle potřeby je třeba sledovat klinickou odpověď a/nebo
plazmatické hladiny léků.

Kyselina valproová ovlivňuje:

Fenobarbital a primidon
Významné je zvýšení koncentrace fenobarbitalu vlivem natrium-valproátu, které se klinicky projeví
výrazně zvýšeným sedativním působením fenobarbitalu, zvláště u dětí. Pokud k tomuto fenoménu
dojde, je nutno dávky fenobarbitalu, resp. primidonu (primidon se metabolizuje přes fenobarbital)
snížit. Zejména v průběhu prvních 14 dní podávání takové kombinace je nutno pacienta pečlivě
sledovat.

Fenytoin
Při stávající terapii fenytoinem může přidání Orfirilu zvýšit koncentraci volného fenytoinu
(nenavázaného na plazmatické bílkoviny a farmakologicky účinného), aniž by došlo ke zvýšení celkové
plazmatické hladiny fenytoinu. V důsledku toho se zvyšuje riziko nežádoucích účinků, zvláště pak
poškození mozku.

Karbamazepin
Valproát zpomaluje epoxidhydrolázu, která metabolizuje karbamazepin-epoxid, aktivní metabolit
karbamazepinu. Hladiny karbamazepin-10,11-epoxidu se tak mohou zvýšit do toxické oblasti navzdory
tomu, že je hladina karbamazepinu v terapeutickém rozsahu.

Lamotrigin
Valproát utlumuje metabolizmus lamotriginu, jehož dávkování je tak nutno přiměřeně upravit. Zdá se,
že při kombinované léčbě léky obsahujícími kyselinu valproovou a lamotriginem se zvyšuje riziko
kožních reakcí.

Felbamát
Kyselina valproová může až o 50 % zvýšit plazmatickou hladinu felbamátu.

Kodein
Valproát ovlivňuje metabolizmus a vazbu na plazmatické proteiny u kodeinu.

Etosuximid
Natrium-valproát zvyšuje koncentraci etosuximidu v plazmě s rizikem nežádoucích účinků. Při
kombinované léčbě těmito dvěma léky se doporučuje kontrola plazmatických hladin etosuximidu.


Nimodipin
Při současném používání může významně vzrůst hladina nimodipinu kvůli metabolické inhibici.

Barbituráty, benzodiazepiny, neuroleptika a antidepresiva
Valproát může zesilovat centrálně tlumivé účinky barbiturátů, benzodiazepinů, neuroleptik a
antidepresiv. Při takové kombinaci je nutné pacienta pečlivě sledovat a dávkování přiměřeně upravit.

Antikoagulancia
Valproát může ovlivňovat účinky antikoagulačních přípravků jako warfarin a kyselina acetylsalicylová.

Diazepam
U zdravých dobrovolníků valproát vytěsňoval diazepam z vazebných míst na plazmatickém albuminu a
inhiboval jeho metabolizmus. Při kombinované léčbě může být zvýšená koncentrace nevázaného
diazepamu, plazmatická clearance a distribuční objem volného diazepamu mohou být sníženy (o 25 %
a 20 %). Poločas zůstává přesto nezměněn.

Lorazepam
U zdravých subjektů způsobovala současná léčba valproátem a lorazepamem pokles plazmatické
koncentrace lorazepamu na 40 %.

Zidovudin
Kyselina valproová může zvýšit sérovou koncentraci zidovudinu, a tím potencovat riziko toxicity
zidovudinu.

Olanzapin
Kyselina valproová může snížit plazmatické koncentrace olanzapinu.

Rufinamid
Kyselina valproová může způsobit zvýšení plazmatické hladiny rufinamidu. Toto zvýšení je závislé na
koncentraci kyseliny valproové. Opatrnosti je třeba zejména u dětí, protože tento účinek postihuje ve
větší míře tuto populaci.

Propofol
Kyselina valproová může zvýšit krevní hladinu propofolu. Snížení dávky propofolu má být zváženo,
pokud je podáván současně s valproátem.

Jiné interakce

Testy na ketolátky
Natrium-valproát je částečně metabolizován na ketolátky, proto je nutno u nemocných s diabetem, kde
je podezření na ketoacidózu, počítat s možností falešně pozitivních laboratorních testů na ketolátky v
moči.

Topiramát, acetazolamid
Současné podávání valproátu a topiramátu nebo acetazolmidu bylo spojeno s encefalopatií a/nebo
hyperamonémií. U pacientů léčených těmito dvěma látkami mají být pečlivě sledovány příznaky a
projevy hyperamonemické encefalopatie.

Kvetiapin
Při současném podávání valproátu a kvetiapinu se může zvýšit riziko neutropenie/leukopenie.

Antikoncepce
U žen používajících hormonální antikoncepci nebyla pozorována tendence k poklesu plazmatických
hladin účinných hormonů, protože natrium-valproát neindukuje žádné enzymy.

Hepatotoxické látky

Není vyloučeno, že jiné potenciálně hepatotoxické látky (včetně alkoholu) zesilují riziko
hepatotoxického působení natrium-valproátu.

Lithium
V kombinaci s léčbou lithiem je zapotřebí pravidelně sledovat koncentrace obou léčivých látek
v plazmě.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Teratogenita a účinky na vývoj

Valproát je kontraindikován k léčbě bipolární poruchy během těhotenství. Valproát je
kontraindikován k léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná vhodná alternativa léčby
epilepsie. Valproát je kontraindikován u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny
podmínky Programu prevence početí (viz body 4.3 a 4.4).

Užívání valproátu v monoterapii a valproátu v kombinované léčbě včetně jiných antiepileptik je často
spojeno s abnormálními výsledky těhotenství. Dostupné údaje naznačují, že antiepileptická polyterapie
včetně valproátu může být spojena s vyšším rizikem výskytu kongenitálních malformací plodu než
monoterapie valproátem.
Bylo prokázáno, že valproát prochází placentární bariérou, a to jak u zvířat, tak u člověka (viz bod
5.2).
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Kongenitální malformace
Údaje získané z metaanalýzy (včetně registrů a kohortových studií) ukázaly, že 10,73 % dětí žen s
epilepsií, které užívaly valproát v monoterapii během těhotenství, trpí vrozenými vadami (95 % CI:
8,16 - 13,29). Jedná se o větší riziko závažných malformací než u běžné populace, pro kterou je toto
riziko asi 2-3 %. Riziko je závislé na dávce, ale nelze stanovit prahovou hodnotu, pod níž žádné riziko
neexistuje.
Dostupné údaje ukazují zvýšený výskyt méně a více závažných malformací. Mezi nejčastější typy
malformací patří defekty neurální trubice, faciální dysmorfismus, rozštěp rtu a patra, kraniostenóza,
srdeční, renální a urogenitální vady, defekty končetin (včetně bilaterální aplazie radia) a anomálie
zahrnující různé tělesné systémy.
Expozice valproátu in utero může také vést k poruchám sluchu nebo hluchotě v důsledku malformací
ucha a/nebo nosu (sekundární účinek) a/nebo k přímému poškození sluchové funkce. Jsou popsány
případy jednostranné i oboustranné hluchoty nebo poškození sluchu. Výsledky nebyly ve všech
případech hlášeny. Pokud byly výsledky hlášeny, ve většině případů nedošlo k zotavení.
Expozice valproátu in utero může mít za následek malformace oka (včetně kolobomů a mikroftalmů),
které byly hlášeny ve spojení s dalšími kongenitálními malformacemi. Tyto malformace oka mohou
ovlivňovat vidění.

Vývojové poruchy
Údaje ukazují, že expozice valproátu in utero může mít nepříznivé účinky na duševní a fyzický vývoj
exponovaných dětí. Zdá se, že riziko je závislé na dávce. Na základě dostupných údajů ale prahovou
dávku, pod níž nehrozí riziko, není možné stanovit. Přesné gestační období s rizikem těchto účinků
není určité a možnost rizika v průběhu celého těhotenství nelze vyloučit.
Studie u dětí předškolního věku vystavených in utero valproátu ukazují, že až 30-40 % má zpoždění v
raném vývoji, jako např. mluví a chodí později, mají snížené intelektové schopnosti, špatné jazykové
dovednosti (mluvení a porozumění) a problémy s pamětí.

Inteligenční kvocient (IQ), měřený dětem školního věku (6 let), které mají v anamnéze expozici
valproátu in utero, byl v průměru o 7-10 bodů nižší než u dětí vystavených jiným antiepileptikům. I
když roli přídatných faktorů nelze vyloučit, existují důkazy, že riziko ovlivnění intelektu u dětí
vystavených valproátu může být nezávislé na mateřském IQ.
K dispozici jsou pouze omezené údaje o dlouhodobých výsledcích.
Dostupné údaje z populační studie ukazují, že děti vystavené působení valproátu in utero jsou ohroženy
zvýšeným rizikem rozvoje poruchy autistického spektra (přibližně 3násobně) a dětského autismu
(přibližně 5násobně) ve srovnání s neexponovanou populací ve studii.
Dostupné údaje z jiné populační studie ukazují, že děti vystavené působení valproátu in utero jsou
ohroženy zvýšeným rizikem rozvoje poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) (přibližně
1,5násobně) ve srovnání s neexponovanou populací ve studii.
Pokud žena plánuje těhotenství
Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie
přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré úsilí
k převedení na vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání antikoncepce
(viz bod 4.4). Není-li změna léčby možná, musí být žena dále poučena o rizicích valproátu pro
nenarozené dítě pro podporu jejího informovaného rozhodování ohledně plánování rodičovství.
Pokud žena s bipolární poruchou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se zkušenostmi
s léčbou bipolární poruchy a léčba valproátem musí být přerušena a v případě potřeby nahrazena jinou
alternativní léčbou v době před početím a před přerušením používání kontracepce.

Těhotné ženy
Valproát je kontraindikován k léčbě bipolární poruchy během těhotenství. Valproát je kontraindikován
k léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná vhodná alternativní léčba epilepsie (viz body
4.3 a 4.4).
Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byly
zváženy alternativní možnosti léčby. Během těhotenství mohou mateřské tonicko-klonické záchvaty a
status epilepticus s hypoxií představovat velké riziko úmrtí matky a nenarozeného dítěte.
Pokud těhotná žena, navzdory známým rizikům valproátu v těhotenství a po pečlivém zvážení
alternativní léčby, musí za výjimečných okolností užívat valproát k léčbě epilepsie, doporučuje se:
• užívat nejnižší účinnou dávku a rozdělit denní dávku valproátu do několika menších dílčích dávek
užívaných během dne. Použití lékové formy s prodlouženým uvolňováním může být vhodnější než
jiné lékové formy, aby se zabránilo vysokým vrcholovým plazmatickým koncentracím (viz bod
4.2).

Všechny pacientky exponované valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke
specialistovi se zkušenostmi v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice
v těhotenství. Musí se provádět specializované prenatální sledování, aby se zjistil možný výskyt
defektů neurální trubice nebo jiných malformací. Podávání kyseliny listové před otěhotněním může
snížit riziko defektů neurální trubice, které se mohou vyskytnout u všech těhotenství. Dostupné údaje
však nenaznačují, že je podávání kyseliny listové prevencí výskytu vrozených vad nebo malformací
způsobených expozicí valproátu.

Ženy ve fertilním věku

Přípravky obsahující estrogen
Přípravky obsahující estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující estrogen, mohou zvyšovat
clearance valproátu, což by mělo za následek snížení sérové koncentrace valproátu a potenciálně nižší
účinnost valproátu (viz body 4.4 a 4.5).

Riziko u novorozenců

• Případy hemoragického syndromu byly hlášeny velmi vzácně u novorozenců, jejichž matky užívaly
valproát během těhotenství. Tento hemoragický syndrom souvisí s trombocytopenií,
hypofibrinogenemií a/nebo se snížením dalších koagulačních faktorů. Afibrinogenemie byla také
hlášena a může být fatální. Nicméně tento syndrom je třeba odlišit od poklesu faktorů vitamínu K
vyvolaných fenobarbitalem a enzymatickými induktory. Proto se u novorozenců musí provést
vyšetření počtu trombocytů, hladiny fibrinogenu v plazmě, koagulačních faktorů a koagulační
testy.
• Byly hlášeny případy hypoglykémie u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během třetího
trimestru těhotenství.
• Případy hypothyreózy byly hlášeny u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během
těhotenství.
• Abstinenční syndrom (jako je zejména agitovanost, podrážděnost, hyperexcitabilita, nervozita,
hyperkineze, tonické poruchy, třes, křeče a poruchy příjmu potravy) se může projevit u
novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během posledního trimestru těhotenství.

Kojení
Valproát je vylučován do mateřského mléka v koncentraci v rozmezí od 1 % do 10 % hladiny v séru
matky. Hematologické poruchy byly prokázány u kojených novorozenců/kojenců léčených žen (viz
bod 4.8).
S ohledem na přínos kojení pro dítě a na prospěšnost léčby pro matku je třeba rozhodnout, zda přerušit
kojení nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Orfiril.

Fertilita
Amenorea, polycystická ovaria a zvýšená hladina testosteronu byly hlášeny u žen užívajících valproát
(viz bod 4.8). Podávání valproátu může také narušit fertilitu u mužů (viz bod 4.8). Kazuistiky ukazují,
že dysfunkce fertility je reverzibilní po ukončení léčby.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na počátku léčby natrium-valproátem, při zvýšených dávkách nebo v kombinaci s jinými léčivy
působícími v CNS se může prodlužovat reakční doba do té míry, že nezávisle na omezeních
plynoucích ze základního onemocnění omezuje schopnost řídit a obsluhovat stroje. Ve zvýšené míře to
platí při současné konzumaci alkoholu.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky natrium-valproátu jsou gastrointestinální poruchy, které
se vyskytují přibližně u 20 % pacientů. Případy těžkého (a dokonce fatálního) poškození jater byly
pozorovány zejména u dětí léčených vysokými dávkami nebo v kombinaci s jinými antiepileptiky.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů MedDRA a frekvence výskytu:
Velmi časté (1/10)
Časté (1/100, 1/10)
Méně časté (1/1000, 1/100)
Vzácné (1/10000, 1/1000)
Velmi vzácné (1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné: Myelodysplastický syndrom.

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Trombocytopenie, leukopenie.
Méně časté: Krvácení.
Vzácné: Makrocytární anémie, makrocytóza.

Velmi vzácné: Poruchy kostní dřeně, snížení koncentrace fibrinogenu a/nebo koagulačního faktoru VIII,
porucha agregace krevních destiček, prodloužení doby krvácení, lymfopenie, neutropenie,
pancytopenie, anémie, aplázie červené krevní řady.
Není známo: Agranulocytóza.

Poruchy imunitního systému
Vzácné: Lupus erythematodes.
Není známo: Alergické reakce (viz také „Poruchy kůže a podkožní tkáně“), angioedém, léková reakce
s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS syndrom).

Endokrinní poruchy
Méně časté: Hyperandrogenismus (hirsutismus, virilismus, akné, alopecie mužského typu a/nebo
zvýšené androgeny).
Vzácné: Hypotyreóza.

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Hyperamonemie, zvýšení tělesné hmotnosti (viz bod 4.4) nebo snížení tělesné hmotnosti,
zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu.
Vzácné: Hyperinzulinémie, nízké hladiny vazebného proteinu pro inzulinu-podobný růstový faktor I,
obezita.
Velmi vzácné: Hyponatrémie, abnormální nálezy v testech funkce štítné žlázy (klinický význam není
znám).
Není známo: Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH).

Psychiatrické poruchy
Časté: Agrese*1, agitovanost*1, porucha pozornosti*1.
Vzácné: Podrážděnost, halucinace, konfuze, abnormální chování*1, psychomotorická hyperaktivita*1,
poruchy učení*1.

Poruchy nervového systému
Časté: Ospalost, třes, parestesie, somnolence, poruchy paměti, nystagmus, závratě.
Méně časté: Letargie, přechodné kóma, v některých případech spojené se zvýšenou frekvencí
záchvatů.
Vzácné: Bolest hlavy, hyperaktivita, spasticita, ataxie, stupor (někdy doprovázený zvýšenou incidencí
záchvatů), kognitivní porucha, diplopie.
Velmi vzácné: Encefalopatie*2, demence při mozkové atrofii, reverzibilní extrapyramidové poruchy
(např. parkinsonismus).
Není známo: Sedace, paradoxní zhoršení záchvatů.

Poruchy ucha a labyrintu
Velmi vzácné: Zhoršení sluchu, tinitus.

Cévní poruchy
Vzácné: Vaskulitida.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Není známo: Eosinofilní pleurální výpotek.

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Gastrointestinální obtíže (bolest, nausea, zvracení).
Časté: Průjem, poruchy dásní (zejména hyperplazie dásně), stomatitida.
Vzácné: Pankreatitida, někdy s fatálním zakončením, hypersalivace.

Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Změny v jaterních testech.
Vzácné: Závažné poruchy jaterních funkcí*3 včetně jaterního selhání, někdy s fatálním zakončením.


Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Přechodné vypadávaní vlasů, blednutí vlasů a kučeravění vlasů, poruchy nehtu a nehtového
lůžka.
Vzácné: Exantém, erythema multiforme.
Velmi vzácné: Stevensův-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Vzácné: Rhabdomyolýza (viz bod 4.4).
Není známo: U pacientů dlouhodobě léčených přípravkem Orfiril byly hlášeny případy snížené kostní
denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým Orfiril ovlivňuje kostní
metabolismus, nebyl rozpoznán.

Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Močová inkontinence.
Velmi vzácné: Fanconiho syndrom, enuréza u dětí.
Není známo: Intersticiální nefritida, zhoršení funkce ledvin, selhání ledvin.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté: Amenorea, polycystická ovaria.
Vzácné: Dysmenorea, neplodnost u mužů.
Není známo: Abnormální spermatogeneze (se sníženým počtem a/nebo sníženou pohyblivostí
spermií).

Vrozené, familiální a genetické vady
Kongenitální malformace a vývojové poruchy (viz bod 4.4 a bod 4.6).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Vzácné: Hypotermie, edémy.

Vyšetření
Vzácné: Snížení hladiny koagulačních faktorů (nejméně jednoho) v krvi, abnormální výsledky
koagulačních testů (jako je prodloužení protrombinového času, prodloužení aktivovaného parciálního
tromboplastinového času, prodloužení trombinového času, prodloužení INR) (viz bod 4.4 a 4.6),
deficit biotinu/deficit biotinidázy.

*1 Tyto nežádoucí účinky jsou pozorovány převážně u pediatrické populace.

*2 Ve vzácných případech po užití léku obsahujícího kyselinu valproovou byly pozorovány případy
encefalopatie, jejíž patogeneze je nejasná, a po vysazení léku je reversibilní. V několika takových
případech byla přitom popisována zvýšená hladina amoniaku a v případech kombinované léčby
fenobarbitalem i zvýšená hladina fenobarbitalu. V ojedinělých případech, především při vyšších
dávkách nebo při kombinaci s jinými antiepileptiky, se vyskytly chronické encefalopatie. Byly
spojovány s neurologickými symptomy a poruchami vyšších kortikálních funkcí, jejichž vznik také
nebyl dosud uspokojivě vysvětlen.

*3 Zvláštní pozornost se musí věnovat následujícím příznakům poškození jater: snížení
antiepileptického účinku, které se projeví zmnožením epileptických záchvatů nebo jejich opakovaným
výskytem, pocit tělesné slabosti, nechutenství, nausea nebo opakované zvracení, bolest v nadbřišku,
bolest neznámé etiologie, tvorba generalizovaného nebo lokalizovaného edému, apatie, poruchy
vědomí se zmateností, nepokojem a poruchami pohyblivosti. Ve velmi vzácných případech bylo
zjištěno poškození pankreatu s podobnými klinickými příznaky. Podobné příznaky se musí velmi
pozorně sledovat u dětí a kojenců. Jestliže shora uvedené příznaky přetrvávají nebo jsou silné, je
zapotřebí provést příslušné laboratorní vyšetření kromě důkladného klinického vyšetření (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil valproátu u pediatrické populace je srovnatelný s dospělými, některé nežádoucí
účinky jsou však závažnější nebo pozorované hlavně u pediatrické populace. Existuje specifické riziko
závažného poškození jater u kojenců a malých dětí, zejména mladších 3 let. Malé děti jsou také zvláště
ohroženy pankreatitidou. Tato rizika s rostoucím věkem klesají (viz bod 4.4). Zejména u pediatrické
populace jsou pozorovány psychiatrické poruchy jako agresivita, agitovanost, poruchy pozornosti,
abnormální chování, psychomotorická hyperaktivita a porucha učení.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Při každém zjištěném předávkování je nutno předpokládat možnost kombinované intoxikace užitím
více druhů léků, např. při suicidiálním pokusu.

Natrium-valproát má při terapeutické plazmatické hladině 50 - 100 μg/ml relativně nízkou toxicitu.

Případy akutní intoxikace i při plazmatické hladině nad 100 μg/ml jsou velice vzácné jak u dospělých,
tak i u dětí. V literatuře je známo jen několik případů akutního a chronického předávkování s fatálním
zakončením.

Symptomy předávkování
Mezi příznaky intoxikace patří zmatenost, sedace až kóma, svalová slabost, hyporeflexie až areflexie.
V jednotlivých případech byla rovněž pozorována hypotenze, mióza, kardiovaskulární a respirační
poruchy, edém mozku, metabolická acidóza a hypokalcemie.
Vysoké plazmatické hladiny způsobují u dětí, stejně jako u dospělých abnormální neurologické reakce
a/nebo změny chování.

Protože přípravky s valproátem obsahují sodík, může při předávkování dojít k hypernatremii.

Léčba předávkování
Specifické antidotum není známo. Proto léčba intoxikace spočívá v udržení vitálních funkcí a v
podpoře vylučování kyseliny valproové z organismu. Pokud je to možné, je na místě do 30 minut po
požití toxické dávky vyvolat zvracení, resp. provést výplach žaludku s následným podáním aktivního
uhlí. Nezbytná je intenzivní lékařská péče.

Hemodialýza, forsírovaná diuréza mohou být účinné, peritoneální dialýza má jen malou účinnost.

S efektivitou dalších postupů - perfuze krve přes aktivní uhlí, kompletní náhrada plasmy a výměnná
transfuze - nejsou dostatečné zkušenosti. Z toho důvodu se doporučuje, zvláště u dětí, pouze intenzivní
interní léčba bez speciálních detoxikačních postupů, ale se sledováním plazmatických koncentrací
natrium-valproátu.

V jediném případě byl popsán pozitivní vliv intravenózního podání naloxonu na projasnění poruchy
vědomí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, deriváty mastných kyselin, kyselina valproová
ATC kód: N03AG
Kyselina valproová je antiepileptikum, které nemá chemickou podobnost s ostatními skupinami
antiepileptik. V pokusech na zvířatech i v klinických studiích má kyselina valproová antikonvulzivní
účinek. Předpokládaným principem účinku kyseliny valproové je jednak zvýšení presynaptické inhibice
zprostředkované kyselinou gama-aminomáslenou (GABA) ovlivněním jejího metabolizmu, a jednak
přímé postsynaptické působení na iontové kanály neuronální membrány.

Vícelékové transportní proteiny odstraňují léky z mozku a mohou snížit koncentraci antiepileptik
v místě působení. Exprese příliš velkého počtu těchto vícelékových transportérů může mít za následek
rezistenci vůči léku, a tak vést ke vzniku status epilepticus nebo epilepsie rezistentní na léčbu.
Předklinické a in vitro studie prokázaly, že se valproát neodstraňuje z mozku vícelékovými
transportéry. Proto vytvoření rezistence vůči léčbě vícelékovými transportéry je u valproátu
nepravděpodobné.

Kyselina valproová je velice málo rozpustná ve vodě (1 : 800), zatímco natrium-valproát se rozpouští
ve vodě snadno (1:0,4)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání se kyselina valproová a její sodná sůl rychle a téměř plně absorbuje z trávicího
traktu. Doba potřebná pro dosažení maximální plasmatické koncentrace závisí na lékové formě, v
případě enterosolventních přípravků je této koncentrace dosaženo za 2 – 8 hodin. Není lineární závislost
mezi dávkou a plazmatickou koncentrací. Terapeutické rozmezí plazmatické koncentrace je mezi 50 -
100 μg/ml. Při koncentracích nad 100 μg/ml je vyšší riziko výskytu nežádoucích účinků, popř. až
intoxikace. Rovnovážného stavu se dosahuje zpravidla po 3-4 dnech užívání.

Distribuce
V likvoru je koncentrace kyseliny valproové asi o 10 % nižší než v plazmě.
Distribuční objem je závislý na věku pacientů a dosahuje 0,13 - 0,23 l/kg u dospělých a 0,13 až 0,l/kg u mladších osob.
Valproová kyselina se váže z 90 – 95 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. U vyšších dávek
se vazba na bílkoviny snižuje. Vazba na plazmatické proteiny je nižší také u poruchy funkce jater a
ledvin. V jedné studii byly zjišťovány zvýšené hladiny volné kyseliny valproové (8,5 až nad 20 %) u
pacientů s renální insuficiencí.

Placentární přenos (viz bod 4.6)
Valproát prochází placentární bariérou u zvířat i u člověka.
• U zvířat prochází valproát placentou v podobném rozsahu jako u člověka.
• V několika publikacích byla u člověka hodnocena koncentrace valproátu v pupeční šnůře
novorozenců při porodu.
Sérová koncentrace valproátu v pupeční šňůře, odpovídající plodové koncentraci, byla podobná nebo
mírně vyšší než u matek.

Kyselina valproová přestupuje do mateřského mléka. Za podmínek rovnovážného stavu dosahuje
koncentrace v mateřském mléce asi 10 % plazmatické koncentrace.

Biotransformace
Biotransformace probíhá glukuronizací a beta-, omega- a omega-1-oxidací. Přibližně 20 % podané látky
se vylučuje močí jako ester-glukuronid. Existuje více než 20 metabolitů, z nichž ty, které vznikají
omega-oxidací, se považují za hepatotoxické. Méně než 5 % podané kyseliny valproové se vylučuje
močí v nezměněné formě. Hlavním metabolitem je 3-ketovalproová kyselina, která přestupuje ze 3 –
% do moči. U toho metabolitu je u myší prokázána antikonvulsivní účinnost, u člověka však nebyl dosud
tento efekt prokázán.

Eliminace
Plazmatická clearance byla v jedné studii 12,7 ml/min. u epileptiků; u zdravých dobrovolníků se
pohybuje mezi 5 - 10 ml/min; při užívání enzymy-indukujících léčiv se clearance zvyšuje. Plazmatický
poločas je při monoterapii cca 12 - 16 hodin a i při dlouhodobé léčbě se nemění.

Při kombinované léčbě s jinými antiepileptiky (např. primidonem, fenytoinem, fenobarbitalem nebo
karbamazepinem) se poločas snižuje na 4 - 9 hodin, v závislosti na enzymatické indukci.
Děti starší 10 let a dospívající mají hodnoty clearance valproátu podobné těm, které jsou hlášeny u
dospělých. U pediatrických pacientů mladších 10 let kolísá systémová clearance valproátu podle věku.
U novorozenců a kojenců do 2 měsíců věku je clearance valproátu ve srovnání s dospělými snížená;
nejnižší je bezprostředně po narození. V přehledu vědecké literatury vykazoval poločas valproátu u
kojenců a dětí mladších dvou měsíců značnou variabilitu – v rozmezí od 1 do 67 hodin. U dětí ve věku
2–10 let je clearance valproátu o 50 % vyšší než u dospělých.

U jaterních poruch se poločas prodlužuje. V případech předávkování se poločas blížil až 30 hodinám.

V těhotenství vzrůstá s distribučním objemem ve třetím trimestru i hepatální a renální clearance s
možností poklesu plazmatických hladin i při zvýšené dávce.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií kancerogenity neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka.

Dlouhodobé pokusy na tumorogenní potenciál byly prováděny na myších a na laboratorních potkanech.
U velice vysokých dávek byl zaznamenán zvýšený výskyt podkožních sarkomů u samců laboratorního
potkana.

Reprodukční toxicita
Valproát vyvolal teratogenní účinky (malformace několika orgánových systémů) u myší, potkanů a
králíků.
U první generace potomků myší a potkanů po expozici in utero byly hlášeny abnormality chování.
Některé změny chování byly také pozorovány ve druhé generaci a tyto změny byly méně výrazné ve
3. generaci myší po akutní expozici první generace teratogenním dávkám valproátu in utero. Základní
mechanismy a klinický význam těchto nálezů nejsou známy.

Ve studiích toxicity při opakovaném podávání byly u dospělých potkanů a psů po perorálním podávání
v dávkách 1 250 mg/kg/den, resp. 150 mg/kg/den hlášeny degenerace/atrofie varlat nebo abnormality
spermatogeneze a snížení hmotnosti varlat.
U mláďat potkanů byl pokles hmotnosti varlat pozorován pouze při dávkách překračujících maximální
tolerovanou dávku (od 240 mg/kg/den intraperitoneálně nebo intravenózně) a bez souvisejících
histopatologických změn. Při tolerovaných dávkách (do 90 mg/kg/den) nebyly zaznamenány žádné
účinky na samčí reprodukční orgány. Na základě těchto dat nebyla mláďata považována za náchylnější
k nálezům na varlatech než dospělí jedinci. Relevance nálezů na varlatech pro pediatrickou populaci
není známa.
Ve studii fertility na potkanech nezměnil valproát v dávkách až 350 mg/kg/den reprodukční výkonnost
samců. Mužská neplodnost však byla identifikována jako nežádoucí účinek u člověka (viz body 4.6 a
4.8).

Akutní toxicita
Testy akutní toxicity natrium-valproátu na různých živočišných druzích vykázaly hodnoty LD50 podle
živočišného druhu mezi 1200 až 1600 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním podání a 750 - 950 mg/kg
tělesné hmotnosti při i.v. podání.


Chronická toxicita
Při pokusech testujících chronickou toxicitu u různých druhů zvířat při dávkování od 250 mg/kg tělesné
hmotnosti výše u laboratorních potkanů a od 90 mg/kg tělesné hmotnosti výše u psů byly prokázány
atrofie varlat, degenerace ductus deferens a insuficientní spermatogeneze společně se změnami plicní
tkáně a prostaty.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

kalcium-behenát
mikrokrystalická celulosa
koloidní bezvodý oxid křemičitý
hydrolyzovaná želatina
makrogol 6000
disperze kopolymeru MA/EA 1:1 30%
natrium-lauryl-sulfát
polysorbát mastek
oxid titaničitý (E 171)
triacetin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu. Lahvičku vždy dobře uzavřete.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Orfiril 300 mg – Balení obsahující 50 enterosolventních tablet: bílá PE lahvička se šroubovacím PP
uzávěrem, krabička
Orfiril 300 mg – Balení obsahující 100 enterosolventních tablet: bílá PE lahvička se šroubovacím PP
uzávěrem, krabička
Orfiril 600 mg – Balení obsahující 50 enterosolventních tablet: bílá PE lahvička se šroubovacím PP
uzávěrem, krabička
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Desitin Arzneimittel GmbH,
Weg beim Jäger 214, 22335 Hamburg,
Německo



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Orfiril 300 mg: 21/142/92-B/C
Orfiril 600 mg: 21/142/92-C/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. července Datum posledního prodloužení: 16. ledna

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 5.