NOVEZE - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Noveze 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 79,1 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Bílé až téměř bílé, ploché tablety ve tvaru tobolek se zkosenými hranami, s vyraženým "10" na jedné
straně, hladké na druhé straně.
Délka: 8,2 mm
Šířka: 4,1 mm
Tloušťka: 2,6 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Primární hypercholesterolemie
Přípravek Noveze podávaný spolu s inhibitorem reduktázy HMG-CoA (statinem) je indikován jako
přídatná terapie k dietě u pacientů s primární (heterozygotní familiární nebo nefamiliární)
hypercholesterolemií, u kterých není dostatečná odpověď na léčbu při podávání statinu samotného.
Přípravek Noveze v monoterapii je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s primární
(heterozygotní familiární nebo nefamiliární) hypercholesterolemií, u kterých není podávání statinu
považováno za vhodné nebo není tolerováno.
Prevence kardiovaskulárních příhod
Přípravek Noveze je indikován ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod (viz bod 5.1) u pacientů s
ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a s anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS), a to jeli
přidán k už probíhající léčbě statinem, nebo je-li jeho užívání zahájeno zároveň se statinem.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Přípravek Noveze podávaný spolu se statinem je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s
HoFH. Pacienti mohou dostávat i přídatnou terapii (např. aferézu LDL).

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pacient musí dodržovat příslušnou hypolipidemickou dietu a musí v této dietě během léčby přípravkem
Noveze pokračovat.
Přípravek se podává perorálně. Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Noveze denně. Přípravek
Noveze lze podávat v kteroukoli denní dobu, spolu s jídlem nebo bez něj.
Pokud je přípravek Noveze přidán ke statinu, má se pokračovat v podávání buď indikované obvyklé
počáteční dávky konkrétního statinu, nebo již stanovené vyšší dávky statinu.
V tomto případě má být brán ohled na pokyny pro dávkování konkrétního statinu.
Použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Přípravek Noveze 10 mg se může podávat zároveň se statinem pro postupné snížení rizika
kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním
syndromem v anamnéze, přínos této kombinace byl prokázán.
Podávání spolu se sekvestranty žlučových kyselin
Přípravek Noveze má být podáván buď >= 2 hodiny před nebo >= 4 hodiny po podání sekvestrantů
žlučových kyselin.
Starší pacienti
U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Léčbu je nutno zahájit pod dohledem specialisty.
Děti a dospívající ≥ 6 let: bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí ve věku 6 až 17 let nebyla stanovena.
Současně dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze doporučit
dávkování u dětí.
Je-li Noveze podáván společně se statinem, měly by se konzultovat pokyny pro dávkování pro statiny
u dětí.
Děti < 6 let: bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí ve věku < 6 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici
žádné údaje.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 5-6) není nutno dávku nijak upravovat.
Léčba přípravkem Noveze se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou (Child-Pugh skóre 7-9) nebo
těžkou (skóre > 9 podle Child-Pugh) jaterní dysfunkcí (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pokud je ezetimib podáván spolu se statinem, řiďte se, prosím, souhrnem údajů o přípravku příslušného
léčivého přípravku.
Terapie ezetimibem v kombinaci se statinem je kontraindikována během těhotenství a kojení.
Podávání ezetimibu spolu se statinem je kontraindikováno u pacientů s aktivním jaterním onemocněním
nebo nevysvětleným přetrvávajícím zvýšením sérových aminotransferáz.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se ezetimib podává spolu se statinem, řiďte se, prosím, souhrnem údajů o přípravku příslušného
léčivého přípravku.
Jaterní enzymy
V kontrolovaných studiích společného podávání u pacientů, kteří dostávali ezetimib se statinem, bylo
opakovaně pozorováno zvýšení aminotransferáz (≥ 3krát horní hranice normálu [ULN]). Pokud se
ezetimib podává současně se statinem, je nutno provést při zahájení terapie jaterní testy a řídit se
doporučeními pro daný statin (viz bod 4.8).
Ve studii IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) bylo
randomizováno 18 144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v
anamnéze do skupiny léčené kombinací ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg denně (n = 9 067) nebo mg simvastatinu denně (n = 9 077). Během mediánu sledování 6,0 roku byla incidence následných
zvýšení hladin transamináz (≥ 3x ULN) 2,5 % u ezetimibu/simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu (viz bod
4.8).
V kontrolované klinické studii, kde bylo více než 9000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin
randomizováno do skupiny léčené 10 mg ezetimibu v kombinaci se simvastatinem v dávce 20 mg denně
(n=4650) nebo do skupiny léčené placebem (n=4620), (medián doby sledování 4,9 roku), byla incidence
následných zvýšení aminotransferáz (>3 X ULN) 0,7% u ezetimibu v kombinaci se simvastatinem a
0,6% u placeba (viz bod 4.8).
Kosterní svalstvo
V rámci postmarketingové zkušenosti s ezetimibem byly popsány případy myopatie a rabdomyolýzy.
Většina pacientů, u nichž došlo k rozvoji rabdomyolýzy, užívala spolu s ezetimibem i statin. Nicméně
velmi vzácně byla rabdomyolýza popisována i při monoterapii ezetimibem a také byla velmi vzácně
popisována i po přidání ezetimibu k ostatním lékům, o nichž je známo, že jsou spojeny se zvýšeným
rizikem rabdomyolýzy. Pokud existuje podezření na myopatii na základě svalových příznaků nebo je
diagnóza myopatie potvrzena zvýšením hladiny kreatinfosfokinázy (CPK) na >10násobek horní hranice
normálu (ULN), je nutno ezetimib, všechny statiny a ostatní léky, které pacient současně užívá, okamžitě
vysadit. Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba ezetimibem, je nutno upozornit na riziko myopatie
a požádat je, aby urychleně informovali lékaře o případné nevysvětlitelné svalové bolesti, citlivosti nebo
slabosti (viz bod 4.8).
Ve studii IMPROVE-IT bylo randomizováno 18 144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a
akutním koronárním syndromem v anamnéze do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10 mg/mg denně (n = 9 067) nebo 40 mg simvastatinu denně (n = 9 077). Během mediánu sledování 6,0 roku
byla incidence myopatie u pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,2 % a u pacientů se simvastatinem
0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou
sérové kreatinkinázy (CK) ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek
ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rabdomyolýzy byla u pacientů
s ezetimibem/simvastatinem 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž rabdomyolýza byla
definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN s
prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných
měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥ 10 000 IU/l bez prokázaného renálního poškození
(viz bod 4.8).
V klinické studii, kde bylo více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin randomizováno
do skupiny léčené 10 mg ezetimibu v kombinaci se simvastatinem v dávce 20 mg denně (n=4 650) nebo
do skupiny léčené placebem (n=4 620), (medián doby sledování 4,9 roku), byla incidence myopatie /
rabdomyolýzy 0,2 % u ezetimibu v kombinaci se simvastatinem a 0,1 % u placeba (viz bod 4.8).
Pacienti s poruchou funkce jater
Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce jater se ezetimib u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 5.2).

Pediatrická populace (6 až 17 let)

Účinnost a bezpečnost ezetimibu u pacientů ve věku 6 až 10 let s heterozygotní familiární nebo
nefamiliární hypercholesterolemií byla vyhodnocována ve 12týdenní placebem kontrolované klinické
studii. Účinky ezetimibu při době léčby delší než 12 týdnů nebyly u této věkové skupiny studovány (viz
body 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).
Ezetimib nebyl studován u pacientů mladších než 6 let věku (viz body 4.2 a 4.8).
Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného se simvastatinem pacientům ve věku 10 až 17 let s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii u
dospívajících chlapců (Tannerův stupeň II nebo vyšší) a u dívek, které byly alespoň jeden rok po první
menstruaci.
V této omezené kontrolované studii obecně nebyl u dospívajících chlapců a dívek zjištěn žádný
detekovatelný vliv na růst nebo pohlavní vyzrávání, ani žádný vliv na délku menstruačního cyklu u
dívek. Účinky ezetimibu na růst a pohlavní vyzrávání při trvání léčby >33 týdnů však nebyly studovány
(viz body 4.2 a 4.8).
Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla
u dětských pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena.
Ezetimib nebyl hodnocen u pacientů mladších 10 let ani u dívek před první menstruací (viz body 4.2 a
4.8).
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného společně se simvastatinem nebyla studována u
pediatrických pacientů mladších 10 let (viz body 4.2 a 4.8).
Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let ohledně snižování morbidity a
mortality v dospělosti nebyla hodnocena.
Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s fibráty nebyla stanovena.
Při podezření na cholelitiázu se pacientům dostávajícím ezetimib a fenofibrát indikují vyšetření žlučníku
a léčba musí být přerušena (viz body 4.5 a 4.8).
Cyklosporin
Pokud jsou užívány cyklosporiny, je třeba dbát opatrnosti při zahájení podávání ezetimibu. U pacientů
užívajících ezetimib a cyklosporin je nutno sledovat koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.5).
Antikoagulancia
Pokud se ezetimib přidá k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutno
odpovídajícím způsobem sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR) (viz bod 4.5).
Pomocná látka
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které
metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.
V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib při současném podávání žádný vliv na
farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a
levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin, podávaný současně s
ezetimibem, neměl na biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv.
Antacida
Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale na biologickou dostupnost ezetimibu
nemělo žádný vliv. Snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.
Kolestyramin
Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC) celkového
ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55%. Postupné snižování hladin cholesterolu
nízkodenzitních lipoproteinů (LDL-C) se jako důsledek přidání ezetimibu ke kolestyraminu může touto
interakcí oslabit (viz bod 4.2).
Fibráty
U pacientů dostávajících fenofibrát a ezetimib si lékaři musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a
onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8).
Při podezření na cholelitiázu se pacientům dostávajícím ezetimib a fenofibrát indikují vyšetření žlučníku
a léčba musí být přerušena (viz bod 4.8).
Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu
(přibližně 1,5krát a 1,7krát v uvedeném pořadí).
Současné podávání ezetimibu s jinými fibráty nebylo studováno.
Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluče, které vede k cholelitiáze. Ve studiích na
zvířatech zvýšil někdy ezetimib hladiny cholesterolu ve žlučníkové žluči, ne však u všech druhů (viz
bod 5.3). Litogenní riziko spojené s terapeutickým použitím ezetimibu nelze vyloučit.
Statiny
Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem, lovastatinem,
fluvastatinem nebo rosuvastatinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické
interakce.
Cyklosporin
Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu > 50 ml/min, kteří byli na stabilní
dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé dávky 10 mg ezetimibu k 3,4násobnému (rozmezí 2,7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní
skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n=17). V odlišné studii, vedené u pacienta
po transplantaci ledvin se závažnou poruchou funkce ledvin, který dostával cyklosporin a další
mnohonásobnou terapii, se projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se
souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. Ve studii se zkříženým
uspořádáním (crossover) ve dvou obdobích, která se provedla s 12 zdravými jedinci, vedlo denní
podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce
100 mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení plochy cyklosporinu pod křivkou AUC (rozmezí 10%
pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním 100 mg dávky samotného cyklosporinu.
Kontrolovaná studie vlivu současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po
transplantaci ledvin nebyla dosud provedena. Při přidání ezetimibu k terapii cyklosporinem je třeba dbát
opatrnosti. Koncentrace cyklosporinu musí být sledovány u pacientů užívajících ezetimib a cyklosporin
(viz bod 4.4).
Antikoagulancia
Současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný významný vliv na biologickou
dostupnost warfarinu a protrombinový čas ve studii s 12 zdravými muži. Po uvedení ezetimibu na trh se
však objevily hlášení o zvýšených hodnotách mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů
užívajících ezetimib přidaný k warfarinu nebo fluindionu. Pokud je ezetimib přidán k warfarinu, jiným
kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, musí být INR patřičně sledován (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Ezetimib podávaný spolu se statinem je kontraindikován během těhotenství a kojení (viz bod 4.3),
prosím, seznamte se s SPC konkrétního statinu.
Těhotenství
Ezetimibe by měl být podáván těhotným ženám, pouze pokud je to nezbytně nutné. Ohledně použití
ezetimibu během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie na zvířatech zabývající se
použitím ezetimibu v monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani nepřímých škodlivých účinků na
těhotenství, embryofetální vývoj, porod ani postnatální vývoj (viz bod 5.3).
Kojení
Ezetimibe nesmí být užíván během kojení. Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib vylučuje do
mateřského mléka. Není známo, zda se ezetimib vylučuje do lidského mateřského mléka.

Fertilita
O vlivu ezetimibu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií. Ezetimib neměl
žádný vliv na fertilitu samců ani samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Při řízení vozidel nebo
obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že byla hlášena závrať.

4.8. Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky seřazené v tabulce (klinické studie a postmarketingové zkušenosti)
V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván samostatně
2396 pacientům, 11308 pacientům spolu se statinem nebo 185 pacientům s fenofibrátem. Nežádoucí
účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků byla u
ezetimibu podobná jako u placeba. Podobně četnost přerušení pro nežádoucí účinky u ezetimibu a
placeba byla srovnatelná.
Ezetimib podávaný samostatně nebo společně se statinem
U pacientů užívajících ezetimib samostatně (n=2 396) byly popsány následující nežádoucí účinky s
častějším výskytem než u placeba (N=1 159) nebo u pacientů užívajících ezetimib současně se statinem
(n=11 308) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinu podávaného
samostatně (N=9 361). Nežádoucí účinky po uvedení na trh byly odvozeny z hlášení týkajících se
ezetimibu podávaného v monoterapii nebo se statinem. Nežádoucí účinky pozorované v klinických
studiích s ezetimibem (v monoterapii nebo při společném podávání se statinem) anebo nežádoucí
účinky, které byly hlášeny po uvedení ezetimibu na trh, samostatně nebo společně se statinem, jsou
uvedeny v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle MedDRA tříd orgánových systémů a
frekvence výskytu.
Četnosti výskytu byly definovány jako velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté
(≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z
dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Četnost
Poruchy krve a lymfatického
systému
trombocytopenie Není známo
Poruchy imunitního systému přecitlivělost, včetně vyrážky,
kopřivky, anafylaxe a angioedému
Není známo
Poruchy metabolismu a
výživy

snížená chuť k jídlu Méně časté
Psychiatrické poruchy deprese Není známo
Poruchy nervového systému bolest hlavy Časté
parestezie Méně časté
závrať Není známo
Cévní poruchy návaly horka; hypertenze Méně časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
kašel Méně časté
dyspnoe Není známo
Gastrointestinální poruchy bolest břicha; průjem; flatulence Časté
dyspepsie; gastroezofageální refluxní
nemoc; nauzea; sucho v ústech;
gastritida
Méně časté
pankreatitida; zácpa Není známo
Poruchy jater a žlučových cest hepatitida; cholelitiáza; cholecystitida Není známo
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
pruritus; vyrážka; kopřivka Méně časté
erythema multiforme Není známo
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
myalgie Časté
artralgie; svalové spasmy; bolest
krku; bolest zad; svalová slabost;
bolest končetin
Méně časté
myopatie/rabdomyolýza (viz bod 4.4) Není známo
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
únava Časté
bolest na hrudi; bolest; astenie;
periferní edém
Méně časté
Vyšetření zvýšení ALT a/nebo AST Časté
zvýšení krevní CPK; zvýšení gamma-
glutamyltransferázy; abnormální
hodnoty testu jaterních funkcí
Méně časté

Ezetimib podávaný společně s fenofibrátem
Gastrointestinální poruchy: bolest břicha (časté)

V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů se smíšenou
hyperlipidémií se léčilo 625 pacientů po dobu až 12 týdnů a 576 pacientů po dobu až jednoho roku.
V této studii 172 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby a 230 pacientů
léčených ezetimibem a fenofibrátem (včetně 109 pacientů, kteří dostávali prvních 12 týdnů ezetimib
samostatně) dokončilo 1 rok léčby. Tato studie nebyla provedena ke srovnávání léčebných skupin z
hlediska málo často se vyskytujících příhod. Výskyt (95% CI) klinicky významných zvýšení (>3x ULN,
vyskytující se po sobě) sérových aminotransferáz dosáhl po korekci na expozici léčbě při monoterapii
fenofibrátem 4,5% (1,9-8,8) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 2,7% (1,2-5,4). Odpovídající
výskyt po cholecystektomii dosáhl při monoterapii fenofibrátem 0,6% (0,0-3,1) a při podávání ezetimibu
spolu s fenofibrátem 1,7% (0,6-4,0), (viz bod 4.4 a 4.5).

Pediatrická populace (6 až 17 let)

Ve studii zahrnující pediatrické pacienty (6 až 10 let) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (n=138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek ULN, několikrát po sobě)
pozorováno u 1,1% pacientů (1 pacient) léčených ezetimibem ve srovnání s 0% ve skupině léčené
placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (≥ 10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné případy
myopatie.
V samostatné studii zahrnující dospívající (10 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií
(n=248) bylo u 3% pacientů (4 pacienti) léčených kombinací ezetimib / simvastatin pozorováno zvýšení
ALT a/nebo AST (≥ 3násobek ULN, několikrát po sobě) v porovnání se 2% (2 pacienti) ve skupině
léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK (>= 10násobek ULN) byla tato čísla v
uvedeném pořadí 2% (2 pacienti) a 0%. Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.
Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnávání vzácných nežádoucích účinků.
Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), která zahrnovala 18 144 pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067, z toho 6 % bylo titrováno na ezetimib/simvastatin mg) nebo simvastatinem v dávce 40 mg (n = 9 077, z toho 27 % bylo titrováno na 80 mg simvastatinu),
byly bezpečnostní profily během mediánu sledování 6,0 roku podobné. Kvůli výskytu nežádoucích
účinků ukončilo léčbu 10,6 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a 10,1 % pacientů léčených
simvastatinem. Incidence myopatie byla u pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,2 % a u pacientů se
simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest
s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek
ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rabdomyolýzy byla u pacientů s
ezetimibem/simvastatinem 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž rabdomyolýza byla
definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN s
prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň <10násobek ULN ve dvou následných
měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥ 10 000 IU/l bez prokázaného renálního poškození.
Incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥ 3x ULN) byla 2,5 % u ezetimibu/simvastatinu a 2,% u simvastatinu (viz bod 4.4). Nežádoucí účinky související se žlučníkem byly hlášeny u 3,1 %
pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a u 3,5 % pacientů léčených simvastatinem. Incidence
hospitalizace kvůli cholecystektomii byla v obou skupinách 1,5 %. Rakovina (definovaná jako jakákoli
nová malignita) byla během studie diagnostikována u 9,4 % pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem oproti 9,5 % pacientů léčených simvastatinem.
Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii "Study of Heart and Renal Protection" (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než pacientů léčených fixní dávkou 10 mg ezetimibu s 20 mg simvastatinu denně (n=4 650) nebo placebem
(n=4 620), byly po dobu sledování s mediánem trvání 4,9 roku bezpečnostní profily srovnatelné. V této
studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení léčby kvůli jakýmkoli
nežádoucím účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků byly srovnatelné (10,4% u
pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem, 9,8% u pacientů léčených placebem). Incidence
myopatie / rabdomyolýzy byla 0,2% u pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem a 0,1% u
pacientů léčených placebem. Následné zvýšení aminotransferáz (>3násobek ULN) se vyskytlo u 0,7%
pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem v porovnání s 0,6% pacientů léčených placebem (viz
bod 4.4). V této studii nebyla žádná statisticky významná zvýšení incidence předem specifikovaných
nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4 % u ezetimibu se simvastatinem, 9,5% u placeba), hepatitidy,
cholecystektomie nebo komplikací žlučníkových kamenů či pankreatitidy.
Laboratorní hodnoty
V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení
sérových aminotransferáz (ALT a/nebo AST ≥ 3násobek ULN, opakovaně) podobná u ezetimibu
(0,5 %) i placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3% u pacientů léčených
ezetimibem spolu se statinem a 0,4% u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla obecně
asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou, a vrátila se po vysazení terapie nebo při pokračování
léčby k normálu (viz bod 4.4).
V klinických studiích byla CPK > 10násobek ULN hlášena u 4 z 1674 (0,2%) pacientů při podávání
samotného ezetimibu oproti 1 ze 786 (0,1%) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1%) pacientů
při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem oproti 4 z 929 (0,4%) pacientů při podávání samotného
statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rabdomyolýzy ve srovnání s
hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) (viz bod 4.4.)
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až dní, nebo 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dní, bylo celkově
dobře snášeno. U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách 5000 mg/kg ezetimibu potkanům
a myším a 3000 mg/kg psům pozorována žádná toxicita.
Bylo hlášeno několik případů předávkování ezetimibem; většina nebyla spojena s nežádoucími
příhodami. Hlášené nežádoucí příhody nebyly závažné. V případě předávkování je nutno přijmout
symptomatická a podpůrná opatření.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné látky upravující hladinu lipidů. ATC kód: C10AX09.
Mechanismus účinku
Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny
cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a
rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.
Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke
snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a dohromady
tyto rozdílné mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu. Ve dvoutýdenní
klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální absorpci cholesterolu
ve srovnání s placebem o 54%.

Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triacylglycerolů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.
Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s
hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.
Užívání ezetimibu zároveň se statinem účinně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů s
ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.
Klinická účinnost a bezpečnost
V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný buď jako monoterapie nebo spolu se statinem
významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL-C),
10

apolipoprotein B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinu
(HDL-C) u pacientů s hypercholesterolemií.
Primární hypercholesterolemie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů s hypercholesterolemií,
kteří již dostávali statin v monoterapii, a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního programu
pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education Program - NCEP) - (2,64,mmol/l, 100-160 mg/dl, podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin, které dostávaly buď
ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě statiny.
U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C
(přibližně 82%), dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním ezetimibu
svých cílových hodnot LDL-C v závěru studie, ve srovnání s pacienty randomizovanými do skupiny s
placebem, a to 72% (skupina s ezetimibem) a 19% (skupina s placebem). Odpovídající snížení hladin
LDL-C byla značně odlišná (25 % u ezetimibu oproti 4% u placeba). Navíc ezetimib, přidaný k již
probíhající terapii statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG a zvyšuje
HDLC, ve srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané ke statinové terapii snížily průměrné
hodnoty C-reaktivního proteinu o 10% nebo o 0% vůči výchozí hodnotě, v uvedeném pořadí.
Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích s pacienty s primární hypercholesterolemií, ezetimib v dávce 10 mg značně snížil, ve srovnání s placebem,
hladinu celkového cholesterolu (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) a TG (8%), a zvýšil HDL-C (3%).
Navíc nemá ezetimib žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných vitamínů A, D a E,
nemá žádný vliv na protrombinový čas a stejně jako ostatní látky snižující hladiny lipidů, nenarušuje
produkci adrenokortikálního steroidního hormonu.
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo 720 pacientů
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií randomizováno do skupiny užívající po dobu 2 let
ezetimib 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg (n=357) nebo simvastatin 80 mg (n=363).
Primárním cílem studie bylo zjistit účinek kombinované terapie ezetimib / simvastatin na tloušťku
intimy-medie (intima-media thickness - IMT) karotidy ve srovnání s monoterapií simvastatinem. Vliv
tohoto náhradního markeru na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu stále není prokázán.
Primární cílový ukazatel, kterým byla změna průměrného IMT ve všech šesti segmentech karotidy
měřená ultrazvukem v B-modu, se u obou léčených skupin významně nelišil (p=0,29). Během
dvouletého trvání studie se tloušťka intimy-medie zvětšila o 0,0111 mm u ezetimibu 10 mg v kombinaci
se simvastatinem 80 mg a o 0,0058 mm u samostatně podávaného simvastatinu v dávce 80 mg (výchozí
průměrná hodnota IMT karotidy byla 0,68 mm, resp. 0,69 mm).
Ezetimib v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg snižoval LDL- C, celkový
cholesterol, Apo B a TG významně více než samotný simvastatin v dávce 80 mg. Procentuální zvýšení
HDL-C bylo obdobné u obou léčených skupin. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu v dávce 10 mg v
kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg byly konzistentní se známým bezpečnostním profilem
ezetimibu.

Pediatrická populace

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 138 pacientů (59 chlapců a 79 dívek) ve
věku 6 až 10 let (střední hodnota věku 8,3 roku) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hladinami LDL-C mezi 3,74 a 9,92 mmol/l randomizováno
buď do skupiny léčené 10 mg ezetimibu, nebo placebem po dobu 12 týdnů.
Ve 12. týdnu ezetimib v porovnání s placebem významně snižoval celkový cholesterol (-21% oproti
0%), LDL-C (-28% oproti -1%), Apo-B (-22% oproti -1%) a non-HDL-C (-26% oproti 0%). Výsledky
obou léčebných skupin byly pro TG a HDL-C podobné (-6% oproti +8%, a +2% oproti + 1%, v
uvedeném pořadí).
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší)
a 106 dívek po první menstruaci, ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní
11

familiární hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hodnotami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l,
randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem (10, 20 nebo
40 mg) nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů, do
skupiny léčené kombinací ezetimibu a 40 mg simvastatinu nebo do skupiny léčené 40 mg simvastatinu
samotného po dobu dalších 27 týdnů a do skupiny léčené v otevřeném uspořádání ezetimibem a
simvastatinem (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) po následujících 20 týdnů.
V 6. týdnu ezetimib v kombinaci se simvastatinem (všechny dávky) v porovnání se simvastatinem
(všechny dávky) samotným významně snižoval celkový cholesterol (38% oproti 26%), LDL-C (49%
oproti 34%), Apo B (39% oproti 27%) a non-HDL-C (47% oproti 33%). Výsledky byly ohledně TG a
HDL-C (-17% oproti -12% a +7% oproti +6%, v uvedeném pořadí) u obou skupin podobné. Ve 33.
týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů léčených
kombinací ezetimib a 40 mg simvastatinu (62%) dosáhlo ideálního cíle NCEP AAP (<2,8 mmol/l [mg/dl]) ohledně LDL-C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu (25%).
V 53. týdnu, což je konec otevřeného prodloužení studie, byly účinky na parametry lipidů zachovány.
Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla
u dětských pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena. Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného
současně se simvastatinem nebyla u pediatrických pacientů ve věku <10 let studována. Dlouhodobá
účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let ohledně snižování morbidity a mortality v
dospělosti nebyla hodnocena.
Prevence kardiovaskulárních příhod
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) byla
multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, do níž bylo
zařazeno 18 144 pacientů během 10 dnů po hospitalizaci kvůli akutnímu koronárnímu syndromu
(AKS; buď infarktu myokardu, nebo nestabilní angině pectoris). Hladina LDL-C při projevení AKS
byla ≤ 3,2 mmol/l (≤ 125 mg/dl) u pacientů, kteří neužívali hypolipidemickou léčbu, nebo ≤ 2,mmol/l (≤ 100 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu. Všichni pacienti byli v
poměru 1:1 randomizováni do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067) nebo
simvastatinem 40 mg (n = 9 077) a sledováni po medián doby sledování 6,0 roku.
Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % pacientů mělo
diabetes mellitus. Průměrná hodnota LDL-C při příhodě, která byla kvalifikující pro zařazení do
studie, byla 2,1 mmol/l (80 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu (n = 6 390), a
2,6 mmol/l (101 mg/dl) u těch, kteří předtím nedostávali hypolipidemickou léčbu (n = 11 594). Před
hospitalizací kvůli příhodě AKS kvalifikující ke vstupu do studie užívalo 34 % pacientů statin. Po
jednom roce byla průměrná hodnota LDL-C u pacientů, kteří pokračovali v léčbě, 1,4 mmol/l (53,mg/dl) ve skupině s ezetimibem/simvastatinem a 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) ve skupině se samotným
simvastatinem. Hladiny lipidů byly obecně získány u pacientů, kteří pokračovali v léčbě v rámci
studie.
Primárním cílovým ukazatelem byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
velké koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná nestabilní angina
pectoris vyžadující hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace prováděná nejméně 30 dní
po randomizaci) a nefatální cévní mozkovou příhodu. Studie prokázala, že léčba ezetimibem přidaným
k simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem poskytuje rostoucí přínos ve formě snížení
výskytu primárního cílového ukazatele složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké koronární
příhody a nefatální cévní mozkové příhody (relativní snížení rizika je 6,4 %, p = 0,016). Primární
cílový ukazatel se vyskytl u 2 572 z 9 067 pacientů ze skupiny s ezetimibem/simvastatinem
(pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle Kaplan-Meierovy (KM) metody 32,72 %) a u 2 742 z 077 pacientů ze skupiny se samotným simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle KM
metody 34,67 %). (Viz Graf 1 a Tabulka 2.) Předpokládá se, že podobný rostoucí přínos poskytuje
také kombinace s jinými statiny účinnými ve snižování rizika kardiovaskulárních příhod. Celková
úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (viz Tabulka 2).
Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy cévní mozkové příhody, nicméně bylo
zaznamenáno malé nesignifikantní zvýšení rizika u hemoragické cévní mozkové příhody ve skupině s
12

ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se samotným simvastatinem (viz Tabulka 2).
Riziko hemoragické cévní mozkové příhody pro ezetimib podávaný se statiny s vyšší účinností nebylo
hodnoceno v dlouhodobých studiích.
Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými výsledky
mnoha podskupin, dělených podle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitus v anamnéze, počáteční hladiny
lipidů, předchozí léčby statiny, cévní mozkové příhody v anamnéze a hypertenze.

Graf 1: Účinek ezetimibu/simvastatinu na primární cílový ukazatel složený z úmrtí z kardiovaskulárních
příčin, velké koronární příhody nebo nefatální cévní mozkové příhody







Tabulka 2. Velké kardiovaskulární příhody podle skupin u všech pacientů randomizovaných v
IMPROVE-IT
Výsledek Ezetimib/Simvastatin
10/40 mga
(n=9067)
Simvastatin
40 mgb
(n=9077)
Poměr
rizika
(95% CI)
p-hodnota

n K-M % c n K-M % c
Primární složený cílový ukazatel účinnosti
13

(Úmrtí z
kardiovaskulárn
ích příčin, velké
koronární
příhody a
nefatální cévní
mozková
příhoda)
2572 32,72 % 2742 34,67 % 0,936
(0,887;
0,988)
0,016

Sekundární složený cílový ukazatel účinnosti
Úmrtí z důvodu
ICHS, nefatální
infarkt
myokardu,
urgentní
koronární
revaskularizace
po 30 dnech
1322 17,52 % 1448 18,88 % 0,912
(0,847;
0,983)
0,016
Velká
koronární
příhoda,
nefatální cévní
mozková
příhoda, úmrtí
(z jakékoli
příčiny)
3089 38,65 % 3246 40,25 % 0,948
(0,903;
0,996)
0,035
Úmrtí z
kardiovaskulár
ních příčin,
nefatální infarkt
myokardu,
nestabilní
angina pectoris
vyžadující
hospitalizaci,
jakákoli
revaskularizace
, nefatální cévní
mozková
příhoda
2716 34,49 % 2869 36,20 % 0,945
(0,897;
0,996)
0,035
Složky primárního složeného cílového ukazatele a vybrané cílové ukazatele účinnosti (první výskyt
dané příhody v jakékoli chvíli)
Úmrtí z
kardiovaskulár
ních příčin
537 6,89 % 538 6,84 % 1,000
(0,887;
1,127)
0,997
Velká koronární příhoda:
Nefatální infarkt
myokardu
945 12,77 % 1083 14,41 % 0,871
(0,798;
0,950)
0,002
14

Nestabilní
angina pectoris
vyžadující
hospitalizaci
156 2,06 % 148 1,92 % 1,059
(0,846;
1,326)
0,618
Koronární
revaskularizace
po 30 dnech
1690 21,84 % 1793 23,36 % 0,947
(0,886;
1,012)
0,107
Nefatální cévní
mozková
příhoda
245 3,49 % 305 4,24 % 0,802
(0,678;
0,949)
0,010
Infarkt
myokardu
(fatální i
nefatální)
977 13,13 % 1118 14,82 % 0,872
(0,800;
0,950)
0,002
Cévní mozková
příhoda (fatální
i nefatální)
296 4,16 % 345 4,77 % 0,857
(0,734;
1,001)
0,052
Nehemoragická
cévní mozková
příhoda d
242 3,48 % 305 4,23 % 0,793
(0,670;
0,939)
0,007
Hemoragická
cévní mozková
příhoda
59 0,77 % 43 0,59 % 1,377
(0,930;
2,040)
0,110
Úmrtí z jakékoli
příčiny
1215 15,36 % 1231 15,28 % 0,989
(0,914;
1,070)
0,782

a 6 % pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg. b 27 % pacientů bylo titrováno
na simvastatin 80 mg. c Kaplan-Meierův odhad pro 7 let. d zahrnuje ischemickou cévní
mozkovou příhodu nebo cévní mozkovou příhodu neurčeného typu.

Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin
Studie "Study of Heart and Renal Protection" (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem
kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9438 pacientech s chronickým onemocněním
ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené 10 mg ezetimibu se
simvastatinem v dávce 20 mg bylo randomizováno celkem 4650 pacientů a do skupiny léčené placebem
4620 pacientů, přičemž tito pacienti byli sledováni po medián doby 4,9 roku. Střední hodnota věku
pacientů byla 62 let, přičemž 63% z nich byli muži, 72% běloši, 23% diabetici, přičemž u těch pacientů,
kteří nebyli na dialýze, byla střední hodnota odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) 26,ml/min/1,73 m2. Kritéria pro zařazení týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední hodnota LDL-C při
zařazení byla 108 mg/dl. Po jednom roce, a to i u pacientů, kteří již nepodstupovali hodnocenou léčbu,
došlo v porovnání s placebem ke snížení LDL-C o 26% u 20 mg samotného simvastatinu a o 38% u mg ezetimibu se simvastatinem v dávce 20 mg.
Primární porovnání specifikované v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle záměru
(intention-to-treat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt
myokardu nebo srdeční smrt, cévní mozková příhoda nebo revaskularizační procedura) pouze u těch
pacientů, kteří byli původně randomizováni do skupiny léčené ezetimibem se simvastatinem (n=4 193)
nebo placebem (n=4 191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené kritérium analyzované u celé
15

kohorty randomizované (na začátku studie nebo po 1 roce) do skupiny léčené ezetimibem se
simvastatinem (n=4 650) nebo placebem (n=4 620), stejně jako komponenty tohoto složeného kritéria.
Analýza primárních kritérií hodnocení prokázala, že ezetimib se simvastatinem významně snižoval
riziko velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem oproti 639 ve
skupině léčené ezetimibem a simvastatinem) s relativním snížením rizika 16% (p=0,001).
Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný příspěvek monokomponentního
ezetimibu k účinnosti, jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u pacientů s
chronickým onemocněním ledvin.
Jednotlivé složky velké cévní příhody u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny v tabulce 3.
Ezetimib v kombinaci se simvastatinem významně snižoval riziko cévní mozkové příhody a jakékoli
revaskularizace při nevýznamných numerických rozdílech upřednostňujících ezetimib v kombinaci se
simvastatinem při nefatálním infarktu myokardu a srdeční smrti.
Tabulka 3. Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii
SHARP (a)
Výsledek Ezetimib 10 mg
kombinovaný se
simvastatinem 20
mg
(n=4650)
Placebo
(n=4620)
Poměr rizik (95%
CI)
phodnota
Velké cévní příhody 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001
Nefatální IM 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12
Srdeční smrt 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38
Jakákoli cévní
mozková příhoda
171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038
Nehemoragická
cévní mozková
příhoda
131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011
Hemoragická
cévní mozková
příhoda
45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40
Jakákoli
revaskularizace
284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004
Velké
aterosklerotické
příhody (b)
526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002
(a) Analýza podle léčebného záměru (Intention-to-treat analysis) u všech pacientů studie
SHARP randomizovaných do skupiny léčené ezetimibem v kombinaci se simvastatinem nebo
placebem buď na začátku studie, nebo po 1 roce.
(b) Velké cévní příhody, definované jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt
myokardu, koronární smrt, nehemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo jakoukoli
revaskularizaci.
Absolutní snížení LDL cholesterolu dosažené pomocí ezetimibu kombinovaného se simvastatinem bylo
nižší u pacientů s nižšími výchozími hodnotami LDL-C (< 2,5 mmol/l) a u pacientů, kteří byli při vstupu
do studie na dialýze, než u ostatních pacientů, přičemž odpovídající snížení rizika u těchto dvou skupin
bylo oslabeno.
16

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Dvojitě zaslepená, randomizovaná, 12týdenní studie zahrnovala 50 pacientů s klinickou a/nebo
genotypově potvrzenou diagnózou HoFH, kteří dostávali atorvastatin nebo simvastatin (40 mg) s nebo
bez doprovodné LDL aferézy. Ezetimib podáváný s atorvastatinem (40 mg nebo 80 mg) nebo
simvastatinem (40 mg nebo 80 mg) výrazně snižil hladinu LDL-C a to o 15% ve srovnání se zvýšenou
dávkou simvastatinu nebo atorvastatinu v monoterapii od 40 mg do 80 mg.
Stenóza aorty
Multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie "Simvastatin a ezetimib k léčbě aortální
stenózy" (SEAS) s mediánem trvání 4,4 roku se uskutečnila u 1873 pacientů s asymptomatickou aortální
stenózou (AS) zdokumentovanou pomocí Dopplerova měření maximální rychlosti proudění aortou v
rozmezí 2,5 až 4,0 m/s. Do studie byli zařazeni jen ti pacienti, u kterých se zvážilo, že není potřebná
léčba statiny za účelem snížení rizika aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění. Pacienti byli
randomizovaní v poměru 1:1 a dostávali placebo nebo jim byl denně souběžně podáván ezetimib 10 mg
a simvastatin 40 mg.
Primárním cílovým ukazatelem byla kombinace závažných kardiovaskulárních příhod (MCE)
sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, chirurgické náhrady aortální chlopně (AVR), kongestivního
srdečního selhání (CHF) v důsledku progrese AS, nefatálního infarktu myokardu, koronárního
arteriálního bypassu (CABG), perkutánní koronární intervence (PCI), hospitalizace pro nestabilní
anginu pectoris a nehemoragické cévní mozkové příhody. Klíčovými sekundárními cílovými ukazateli
byla kombinace podskupin kategorií příhod primárních cílových ukazatelů.
Ezetimib / simvastatin 10/40 mg v porovnání s placebem signifikantně nesnížily riziko MCE. Primární
výsledek se vyskytl u 333 pacientů (35,3%) ve skupině ezetimib / simvastatin a u 355 pacientů (38,2%)
ve skupině s placebem (poměr rizik ve skupině ezetimib / simvastatin 0,96; 95% interval spolehlivosti
0,83 až 1,12; p=0,59). Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů (28,3%) ve skupině
ezetimib / simvastatin a u 278 pacientů (29,9%) ve skupině s placebem (poměr rizika 1,00; 95% IS 0,až 1,18; p=0,97). Ve skupině ezetimib / simvastatin (n=148) mělo méně pacientů ischemické
kardiovaskulární příhody než ve skupině s placebem (n=187), (poměr rizik 0,78; 95% IS 0,63 až 0,97;
p=0,02) především z důvodu nižšího počtu pacientů, kteří podstoupili koronární arteriální bypass.
Ve skupině ezetimib / simvastatin se častěji vyskytovala rakovina (105 oproti 70, p=0,01). Klinický
význam tohoto zjištění není jasný, protože ve větší studii SHARP se celkový počet pacientů s jakoukoli
vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací ezetimib / simvastatin oproti 439 ve skupině
léčené placebem) nelišil. Navíc ve studii IMPROVE-IT se celkový počet pacientů s jakoukoli novou
malignitou signifikantně nelišil (853 ve skupině s ezetimibem/simvastatinem oproti 863 ve skupině se
simvastatinem), a proto zjištění studie SEAS nemohla být studií SHARP, ani studií IMPROVE-IT
potvrzena.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky aktivní
fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací
(Cmax) je dosaženo během 1 až 2 hodin u ezetimibu-glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu. Absolutní
biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve vodných
médiích vhodných pro injekční podání.
Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální biologickou
dostupnost ezetimibu 10 mg žádný vliv. Ezetimib lze podávat s jídlem nebo bez něj.
Distribuce
Ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7% a 88% až 92% na bílkoviny v lidské plazmě, v
uvedeném pořadí.
17

Biotransformace
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem
(reakce fáze II), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce fáze I) byl
pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib- glukuronid jsou hlavními
látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10-20% a 80-90%
celkového množství léčivé látky v plazmě, v uvedeném pořadí. Jak ezetimib, tak i ezetimib-glukuronid
se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací. Poločas pro
ezetimib a ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.

Eliminace
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93%
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78% a 11% podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období izolováno ze stolice a z moči, v uvedeném pořadí. Po 48 hodinách nebyly v plazmě
žádné detekovatelné hladiny radioaktivity.
Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Farmakokinetika ezetimibu je u dětí (≥6 let) i u dospělých podobná. Farmakokinetické údaje pro
pediatrickou populaci <6 let nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících
pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH.
Starší pacienti
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších pacientů (≥ 65 let) přibližně dvakrát vyšší
než u mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců
léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších pacientů nijak upravovat.
Porucha funkce jater
Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib u pacientů s lehkou
poruchou funkce jater (skóre 5-6 podle Child-Pugh) zvětšila ve srovnání se zdravými jedinci přibližně
1,7krát. Ve čtrnáctidenní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater (skóre 7-9 podle Child-Pugh) byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib 1. a 14.
den přibližně čtyřnásobná ve srovnání se zdravými jedinci. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater
není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u
pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (skóre > 9 podle Child-Pugh) se
nedoporučuje těmto pacientům ezetimib podávat (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin
Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (n=8; průměrná
hodnota CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2) byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve srovnání se
zdravými jedinci (n=9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky
významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat.
Další pacient v dané studii (po transplantaci ledviny, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu)
vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.
Pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší než u mužů (přibližně 20%).
Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u mužů i žen léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není
nutno dávku podle pohlaví nijak upravovat.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na zvířatech, hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu, nezjistily žádné cílové orgány pro toxické
účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (>= 0,03 mg/kg/den), se koncentrace
cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. V jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky
18

až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární
účinky. Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní riziko v souvislosti s terapeutickým
používáním ezetimibu nelze vyloučit.
Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě stejné
jako účinky normálně dávané do souvislosti se statiny. Některé z toxických účinků byly výraznější než
ty, které byly pozorovány během léčby samotnými statiny. Toto se připisuje farmakokinetickým a
farmakodynamickým interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích k žádné takové
interakci nedošlo. Myopatie se vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkám, které byly
několikanásobně vyšší, než je terapeutická dávka u lidí (přibližně 20násobek AUC pro statiny a 500 až
2000násobek AUC pro aktivní metabolity).
V řadě analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib žádný genotoxický potenciál, ať už byl podávaný
samostatně nebo v kombinaci se statiny. Dlouhodobé zkoušky karcinogenity ezetimibu byly negativní.
Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců nebo samic potkanů. Nebyl zjištěn žádný teratogenní
potenciál u potkanů nebo králíků. Nebyl zjištěn vliv na prenatální a postnatální vývoj. Ezetimib prochází
placentární bariérou u březích samic potkanů a králíků, kterým byly opakovaně podané dávky ezetimibu
1000 mg/kg/den. Současné podávání ezetimibu a statinů nemělo u potkanů teratogenní vliv. U březích
samic králíků byl pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních obratlů,
snížený počet kaudálních obratlů). Souběžné podávání ezetimibu s lovastatinem vedlo k embryoletálním
účinkům.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek
monohydrát laktózy sodná sůl
kroskarmelosy (E468) povidon
K30 (E1201) natrium-lauryl-
sulfát magnesium-stearát
(E470b) polysorbát 80 (E433)
6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti roky.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Blistry: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Lahvičky: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5. Druh obalu a obsah balení
Blistr: Al/Al nebo Al-PVC/Aclar blistr po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 nebo 300 tabletách.
HDPE lahvička: Neprůhledná, bílá HDPE lahvička s bílým dětským bezpečnostním
polypropylenovým uzávěrem v balení po 30 a 100 tabletách Na trhu nemusí být
všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

19

Novatin Limited
230, Second floor, Eucharistic Congress Road,
Mosta, MST 9039,
Malta
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
31/183/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. 4. 2016
Datum posledního prodloužení registrace: 22. 7. 10. DATUM REVIZE TEXTU
18. 10.