NEBILET - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nebilet 5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje nebivololum 5 mg (ve formě nebivololi hydrochloridum): 2,5 mg SRRR-
nebivololu (D-nebivololu) a 2,5 mg RSSS-nebivololu (L-nebivololu).

Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 141,75 mg monohydrátu laktosy
(viz. bod 4.4 a 6.1), sodík <1 mmol v jedné tabletě.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Popis přípravku: téměř bílé kulaté bikonvexní tablety na jedné straně s dělícím křížem.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypertenze
Léčba esenciální hypertenze.

Chronické srdeční selhání
Léčba stabilizovaného mírného a středně závažného chronického srdečního selhání v kombinaci
se standardní terapií u starších pacientů ( 70 let).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Hypertenze
Dospělí
Dospělí užívají jednu tabletu (5 mg) denně, nejlépe vždy ve stejnou denní dobu.
Antihypertenzní účinek je zřejmý po 1–2 týdnech léčby. Někdy se optimální účinek dostaví až
po 4 týdnech.

Kombinace s jinými antihypertenzivy
Beta-blokátory se mohou užívat samostatně nebo současně s jinými antihypertenzivy. Aditivní
antihypertenzní účinek byl dosud pozorován jen při současném podávání přípravku Nebilet a
hydrochlorothiazidu v dávce 12,5–25 mg.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je doporučená počáteční dávka 2,5 mg denně. Je-li to
nutné, lze denní dávku zvýšit na 5 mg.

Pacienti s poruchou funkce jater
Údaje o pacientech s poruchou funkce jater jsou omezené. Proto je podávání přípravku Nebilet
těmto pacientům kontraindikováno.

Starší pacienti
U pacientů starších 65 let je doporučená počáteční dávka 2,5 mg denně. Je-li to nutné, lze denní
dávku zvýšit na 5 mg. S ohledem na omezené zkušenosti s léčbou pacientů starších 75 let je
však třeba postupovat opatrně a tyto pacienty pečlivě sledovat.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Nebilet u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje. Proto se použití u dětí a dospívajících nedoporučuje.

Chronické srdeční selhání
Léčba stabilizovaného chronického srdečního selhání musí být zahájena postupným zvyšováním
dávkování, dokud není dosaženo optimální udržovací dávky pro konkrétního pacienta.
Pacienti mají mít stabilizované chronické srdeční selhání bez akutních atak během posledních
šesti týdnů. Doporučuje se, aby ošetřující lékař měl zkušenosti s léčbou chronického srdečního
selhání.
Pokud pacient užívá léky k léčbě kardiovaskulárních onemocnění jako diuretika a/nebo digoxin
a/nebo ACE inhibitory a/nebo antagonisty angiotenzinu II, dávkování těchto léků má být během
posledních 2 týdnů před zahájením podávání přípravku Nebilet ustáleno.

Počáteční zvyšování dávky má být prováděno v následujících krocích, a to v 1–2 týdenních
intervalech, podle snášenlivosti přípravku pacientem:
Dávka 1,25 mg nebivololu se zvýší na 2,5 mg nebivololu jedenkrát denně, poté na 5 mg
jedenkrát denně a následně na 10 mg jedenkrát denně.
Maximální doporučená dávka je 10 mg nebivololu jedenkrát denně.
Zahájení léčby a každé zvýšení dávky má být provedeno pod dohledem zkušeného lékaře po
dobu alespoň dvou hodin, aby bylo zaručeno, že klinický stav pacienta (zvláště s ohledem na
krevní tlak, tepovou frekvenci, poruchy vedení, známky zhoršení srdečního selhání) zůstal
stabilizovaný.
Výskyt nežádoucích účinků může zabránit dosažení maximálních doporučených dávek.
V případě potřeby může být dosažená dávka také snížena, a to postupně až na přijatelnou dávku.
Při zhoršení srdečního selhání nebo intoleranci přípravku během titrační fáze se doporučuje
nejdříve snížit dávku nebivololu, nebo pokud je to nutné (při závažné hypotenzi, zhoršení
srdečního selhání s akutním pulmonálním edémem, kardiogenním šoku, symptomatické
bradykardii nebo AV bloku), okamžitě ukončit léčbu.
Léčba stabilizovaného chronického srdečního selhání nebivololem je obvykle dlouhodobá.
Léčbu nebivololem se nedoporučuje ukončit náhle, protože takové ukončení by mohlo vést
k přechodnému zhoršení srdečního selhání. Pokud je nutné ukončení léčby, dávkování má být
postupně snižováno v týdenních intervalech vždy na polovinu.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Při mírné až středně závažné poruše funkce ledvin není úprava dávkování vyžadována, protože
zvyšování dávkování na maximální dobře snášenou dávku je vždy individuální. Zkušenosti
s podáváním přípravku pacientům se závažnou poruchou funkce ledvin (kreatinin v séru  mol/l) nejsou, a proto se podávání nebivololu těmto pacientům nedoporučuje.

Pacienti s poruchou funkce jater
Údaje o pacientech s poruchou funkce jater jsou omezené. Proto je podávání přípravku Nebilet
těmto pacientům kontraindikováno.

Starší pacienti
Úprava dávkování není třeba, protože zvyšování dávkování na maximální dobře snášenou dávku
je vždy individuální.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Nebilet u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Proto
se použití u dětí a dospívajících nedoporučuje. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Perorální podání.
Tablety mohou být užívány s jídlem i nezávisle na jídle.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.
- Porucha funkce jater.
- Akutní srdeční selhání, kardiogenní šok nebo případy dekompenzace srdečního selhání
vyžadující i.v. inotropní terapii.

Kromě toho je Nebilet stejně jako jiné beta-blokátory kontraindikován v těchto případech:
● syndrom chorého sinu, včetně sinoatriálního bloku
● AV blok druhého a třetího stupně (bez kardiostimulátoru)
● bronchospasmus a bronchiální astma v anamnéze
● neléčený feochromocytom
● metabolická acidóza
● bradykardie (srdeční frekvence < 60 tepů/min před zahájením léčby)
● hypotenze (systolický TK  90 mmHg)
● závažné poruchy periferního oběhu

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Viz také bod

4.8 Nežádoucí účinky.

Následující varování a upozornění platí obecně pro blokátory beta-adrenergních receptorů.

Anestezie
Přetrvávající blokáda beta receptorů snižuje riziko arytmií během indukce a intubace. Má-li být
léčba beta-blokátory v rámci přípravy na operaci přerušena, mělo by se tak stát nejméně hodin před plánovaným zákrokem.
Při použití některých anestetik, která vyvolávají útlum myokardu, je třeba postupovat opatrně.
Pacienta lze chránit před vagovými reakcemi intravenózním podáním atropinu.

Kardiovaskulární poruchy
Beta-blokátory nemají být obecně podávány pacientům s neléčeným městnavým srdečním
selháním, pokud nebyl jejich stav stabilizován.
U pacientů s ischemickou chorobou srdeční má být léčba beta-blokátory vysazována postupně,
tj. během 1–2 týdnů. Je-li to nutné, lze ve stejném období zahájit náhradní léčbu za účelem
prevence exacerbace anginy pectoris.
Beta-blokátory mohou vyvolávat bradykardii: pokud tepová frekvence poklesne pod 50–tepů/min v klidu a/nebo se u pacienta objeví symptomy naznačující bradykardii, dávka má být
snížena.
Beta-blokátory mají být používány opatrně:
● u pacientů s poruchami periferního oběhu (Raynaudova nemoc nebo syndrom,
intermitentní klaudikace), jelikož může dojít k jejich zhoršení,
● u pacientů s AV blokem prvního stupně, a to z důvodu negativního působení beta-
blokátorů na dobu vedení,
● u pacientů s Prinzmetalovou anginou pectoris z důvodu bezodporové vazokonstrikce
koronárních arterií zprostředkované alfareceptory: beta-blokátory mohou zvyšovat
počet a délku trvání atak anginy pectoris.

Kombinace nebivololu s blokátory kalciových kanálů typu verapamilu a diltiazemu,
antiarytmiky I. třídy a centrálně působícími antihypertenzivy se nedoporučuje, podrobnosti viz
bod 4.5.

Metabolické/endokrinní poruchy
Nebilet neovlivňuje u diabetiků hladinu glukosy. U těchto pacientů je však vhodné postupovat
opatrně, jelikož nebivolol může maskovat určité symptomy hypoglykemie (tachykardii,
palpitace).
Beta-blokátory mohou maskovat symptomy tachykardie při hypertyreóze. Náhlé vysazení léku
může zvýšit intenzitu těchto symptomů.

Respirační poruchy
U pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí se beta-blokátory mají používat opatrně,
jelikož by mohlo dojít k zesílení konstrikce dýchacích cest.

Jiné obtíže
Pacientům s psoriázou v anamnéze lze podávat beta-blokátory pouze po pečlivém uvážení.
Beta-blokátory mohou zvyšovat citlivost na alergeny a závažnost anafylaktických reakcí.

Zahajování léčby chronického srdečního selhání nebivololem vyžaduje pravidelné sledování.
Dávkování a způsob podání jsou uvedeny v bodu 4.2. Ukončení léčby nemá být náhlé, pokud to
není jasně indikováno. Další informace viz bod 4.2.

Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento
přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená,
že je v podstatě "bez sodíku".

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce
Následující interakce se vztahují obecně na blokátory beta-adrenergních receptorů.

Kombinace, které se nedoporučují:
Antiarytmika I. třídy (chinidin, hydrochinidin, cibenzolin, flekainid, disopyramid, lidokain,
mexiletin, propafenon): účinek na dobu atrioventrikulárního vedení může být zesílen a
negativně inotropní účinek zvýšen (viz bod 4.4).

Blokátory kalciových kanálů typu verapamil/diltiazem: negativní ovlivnění kontraktility a
atrioventrikulárního vedení. Intravenózní podání verapamilu pacientům léčeným beta-blokátory
může vést k vážné hypotenzi a AV bloku (viz bod 4.4).

Centrálně působící antihypertenziva (klonidin, guanfacin, moxonidin, methyldopa, rilmenidin):
Současné užívání centrálně působících antihypetenziv může zhoršit srdeční selhání snížením
centrálního sympatického tonu (snížení srdeční frekvence a srdečního výdeje, vazodilatace) (viz
bod 4.4). Náhlé vysazení, zvláště pokud předchází vysazení beta-blokátorů, může zvýšit riziko
rebound hypertenze.

Kombinace, které vyžadují opatrnost:
Antiarytmika III. třídy (amiodaron): účinek na dobu atrioventrikulárního vedení může být
zesílen.

Anestetika – těkavá halogenovaná: současné užívání beta-blokátorů a anestetik může tlumit
reflexní tachykardii a zvyšovat riziko hypotenze (viz bod 4.4). V každém případě se vyvarujte
náhlého vysazení léčby beta-blokátory. Anesteziolog má být informován o tom, že pacient užívá
Nebilet.

Inzulín a perorální antidiabetika:
I když nebivolol neovlivňuje hladinu glukosy, současné užívání může maskovat některé
symptomy hypoglykemie (palpitace, tachykardie).

Baklofen (spasmolytikum), amifostin (doplněk cytostatik): souběžné užívání s antihypertenzivy
pravděpodobně zvyšuje pokles krevního tlaku, a proto má být dávkování antihypertenziva
patřičně upraveno.

Kombinace, které je třeba zvážit:
Srdeční glykosidy: současné užívání může prodlužovat dobu atrioventrikulárního vedení. V
rámci klinického hodnocení nebivololu nebyla prokázána žádná interakce. Nebivolol
neovlivňuje kinetiku digoxinu.

Blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu (amlodipin, felodipin, lacidipin,
nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): současné užívání může zvyšovat riziko
hypotenze; vyloučit nelze ani zvýšené riziko dalšího zhoršení přečerpávací funkce komor u
pacientů se srdečním selháním

Antipsychotika, antidepresiva (tricyklická, barbituráty a fenothiazin): současné užívání může
zvýšit hypotenzivní účinek beta-blokátorů (aditivní efekt).

Nesteroidní antirevmatika (NSAID): nemají žádný vliv na hypotenzivní působení nebivololu.

Sympatomimetika: současné užívání může narušovat účinek beta-blokátorů. Beta-blokátory
mohou vést k alfa-adrenergnímu působení sympatomimetik s alfa- i beta-adrenergní aktivitou
(riziko hypertenze, závažné bradykardie a srdečního bloku).

Farmakokinetické interakce:
Jelikož se metabolismu nebivololu účastní isoenzym CYP2D6, současné užívání léčiv
inhibujících tento enzym, zvláště paroxetinu, fluoxetinu, thioridazinu a chinidinu, může vést ke
zvýšení hladiny nebivololu v plasmě spojenému se zvýšeným rizikem nadměrné bradykardie a
nežádoucích účinků.
Současné užívání cimetidinu zvyšuje hladinu nebivololu v plasmě, aniž by bylo ovlivněno jeho
terapeutické působení. Při současném užívání ranitidinu k ovlivnění farmakokinetiky nebivololu
nedochází. Je-li Nebilet užíván při jídle, a mezi jednotlivými jídly se užívá antacidum, lze oba
přípravky předepsat současně.
Kombinace nebivololu s nikardipinem mírně zvyšuje hladinu obou léků v plasmě, aniž by
docházelo ke změnám terapeutického působení. Současná konzumace alkoholu nebo současné
užívání furosemidu či hydrochlorothiazidu nemá vliv na farmakokinetiku nebivololu. Nebivolol
neovlivňuje farmakokinetiku a farmakodynamiku warfarinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nebivolol má farmakologické účinky, které mohou negativně ovlivňovat těhotenství a/nebo
plod/novorozence. Beta-blokátory obecně snižují perfúzi placenty, což bývá spojeno s retardací
růstu, intrauterinním úmrtím, potratem nebo předčasným porodem. Nežádoucí účinky (např.
hypoglykemie a bradykardie) se mohou objevit u plodu i u novorozence. Pokud je léčba beta-
blokátory nezbytná, preferují se beta1-selektivní blokátory.
Nebivolol nemá být užíván v těhotenství, pokud to není zřetelně nutné. Pokud je léčba
nebivololem považována za nutnou, má být sledováno uteroplacentální prokrvení a růst plodu.
Při škodlivém působení na těhotenství nebo plod má být zvážena alternativní terapie.
Novorozence je třeba pečlivě sledovat. Symptomy hypoglykemie a bradykardie lze obvykle
očekávat v prvních třech dnech.

Kojení
Studie na zvířatech prokázaly, že nebivolol je vylučován do mléka. Zda se nebivolol vylučuje
do lidského mateřského mléka, není známo. Většina beta-blokátorů, zejména lipofilní látky jako
je nebivolol a jeho aktivní metabolity, prostupuje do lidského mateřského mléka, i když
v různém množství. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Proto by matky užívající
nebivolol neměly kojit.

Fertilita
Nebivolol nemá vliv na plodnost u potkanů až do výše několikanásobku maximálních
doporučených dávek u člověka, kdy byly pozorovány nežádoucí účinky samčího a samičího
reprodukčního systému u potkanů a myší. Účinek nebivololu na fertilitu u lidí není známý.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie zabývající se vlivem na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Farmakodynamické studie ukázaly, že Nebilet (5 mg) neovlivňuje psychomotorické funkce. Při
řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů má být vzata v úvahu skutečnost, že se při
užívání tohoto přípravku příležitostně může vyskytnout závrať a únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou uvedeny zvlášť pro podání v indikaci hypertenze a pro indikaci
chronické srdeční selhání, a to z důvodu rozdílů v základních onemocněních.

Hypertenze
V následující tabulce jsou uvedeny ohlášené nežádoucí účinky, které jsou ve většině případů
mírně až středně intenzivní. Nežádoucí účinky jsou rozděleny podle tříd orgánových systémů a
jsou seřazeny podle četnosti výskytu:

Třídy orgánových
systémů
Časté
(1/100 až
1/10)
Méně časté
(1/1000 až
1/100)
Velmi vzácné
(1/10000)
Není známo
Poruchy
imunitního
systému

angioneurotický
edém,
hypersenzitivita
Psychiatrické
poruchy
noční můry,
deprese

Třídy orgánových
systémů
Časté
(1/100 až
1/10)
Méně časté
(1/1000 až
1/100)
Velmi vzácné
(1/10000)
Není známo
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy,
závrať, parestézie
synkopa


Poruchy oka zhoršení zraku

Srdeční poruchy
bradykardie,
srdeční selhání,
zpomalené AV
vedení/AV blok

Cévní poruchy
hypotenze,
(zesílení)
intermitentní
klaudikace

Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
dušnost bronchospasmus

Gastrointestinální
poruchy
zácpa, nevolnost,
průjem
dyspepsie,
flatulence,
zvracení

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
pruritus,
erytematózní
vyrážka
zhoršení psoriázy kopřivka
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
impotence

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
únava, edém


U některých beta-blokátorů byly rovněž zaznamenány následující nežádoucí účinky: halucinace,
psychózy, zmatenost, chlad/cyanóza končetin, Raynaudův fenomén, suchost očí a
okulomukokutánní toxicita praktolového typu.

Chronické srdeční selhání
Údaje o nežádoucích účincích u pacientů s chronickým srdečním selháním jsou k dispozici
z jedné placebem kontrolované klinické studie zahrnující 1067 pacientů, kteří užívali nebivolol,
a 1061 pacientů, kteří užívali placebo. V této studii celkem 449 pacientů užívajících nebivolol
(42,1 %) ohlásilo nežádoucí účinky s přinejmenším možnou kauzální souvislostí v porovnání
s celkem 334 pacienty užívajícími placebo (31,5 %). Nejčastěji zaznamenávanými nežádoucími
účinky nebivololu byly bradykardie a závratě; oba tyto nežádoucí účinky se vyskytovaly
přibližně u 11 % pacientů. Odpovídající četnosti výskytu těchto nežádoucích účinků u pacientů
užívajících placebo byly přibližně 2 %, resp. 7 %.
U nežádoucích účinků (s přinejmenším možnou souvislostí s léčivem), které jsou považovány
za specificky příslušné k léčbě chronického srdečního selhání, byla hlášena následující
incidence:
- zhoršení srdečního selhání se vyskytlo u 5,8 % pacientů léčených nebivololem ve
srovnání s 5,2 % pacientů užívajících placebo
- posturální hypotenze byla hlášena u 2,1 % pacientů užívajících nebivolol ve
srovnání s 1,0 % pacientů užívajících placebo
- intolerance léku se vyskytla u 1,6 % pacientů užívajících nebivolol ve srovnání s 0,% pacientů užívajících placebo
- první stupeň AV bloku se vyskytl u 1,4 % pacientů léčených nebivololem ve
srovnání s 0,9 % pacientů užívajících placebo
- otok dolních končetin byl hlášen u 1,0 % pacientů užívajících nebivolol ve srovnání
s 0,2 % pacientů užívajících placebo

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Údaje o předávkování přípravkem Nebilet nejsou k dispozici.

Symptomy
Symptomy předávkování beta-blokátory jsou: bradykardie, hypotenze, bronchospasmus a akutní
srdeční nedostatečnost.

Léčba
V případě předávkování nebo hypersenzitivity má být pacient pod pečlivým dohledem a má být
léčen na jednotce intenzivní péče. Má mu být zkontrolována hladina glukosy v krvi. Vstřebání
případných reziduí léku, která mohou být ještě přítomna v zažívacím ústrojí, lze zabránit
výplachem žaludku a podáním živočišného uhlí a laxativ. Může být nutné i umělé dýchání.
Bradykardie nebo silné vagové reakce mají být léčeny podáním atropinu nebo methylatropinu.
Hypotenze a šokový stav mají být léčeny podáním plasmy / náhražek plasmy a, je-li to nutné,
také katecholaminy. Proti účinku beta-blokátorů lze působit pomalým intravenózním podáváním
isoprenalin hydrochloridu, počínaje dávkou přibližně 5 g/min, nebo dobutaminu, počínaje
dávkou 2,5 g/min, dokud není dosaženo žádoucího účinku. V obtížných případech lze
isoprenalin kombinovat s dopaminem. Pokud se ani tímto způsobem nedosáhne žádoucího
účinku, je třeba zvážit intravenózní podání glukagonu 50–100 g/kg i.v. Je-li to nutné, tato
injekce se aplikuje znovu během jedné hodiny a poté následuje – je-li to nutné – i.v. infúze
glukagonu 70 g/kg/hod. V extrémních případech – rezistentní bradykardie – lze aplikovat
kardiostimulátor.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: beta-blokátor, selektivní.
ATC kód: C07AB
Nebivolol je racemát dvou enantiomerů, SRRR-nebivololu (neboli D-nebivololu) a RSSS-
nebivololu (neboli L-nebivololu). Tato látka vykazuje dvojí farmakologické působení:
• Jedná se o kompetitivní a selektivní antagonismus na beta-adrenergních receptorech:
tento účinek je připisován SRRR-enantiomeru (D-enantiomeru).
• V důsledku interakce s metabolismem L-argininu/oxidu dusnatého (NO) má nebivolol
mírné vazodilatační vlastnosti.
Jednorázové i opakované podání nebivololu snižuje srdeční frekvenci a krevní tlak v klidu i při
námaze, a to jak u pacientů s normálním krevním tlakem, tak u pacientů trpících hypertenzí.
Hypotenzivní účinek je zachován i při chronické léčbě.
Při podávání terapeutických dávek nebivolol neblokuje alfa-adrenergní receptory.
Při akutní a chronické léčbě pacientů s hypertenzí nebivololem dochází k poklesu systémové
vaskulární rezistence. Přestože dochází ke snížení srdeční frekvence, snížení minutového
srdečního objemu v klidu i při námaze může být omezeno v důsledku zvýšení tepového objemu.
Klinická významnost těchto hemodynamických rozdílů v porovnání s ostatními blokátory betareceptorů nebyla plně objasněna.
U pacientů s hypertenzí nebivolol zvyšuje reakci cév na acetylcholin (Ach) zprostředkovanou
NO, která je u pacientů s endoteliální dysfunkcí snížena.
V placebem kontrolované studii mortality/morbidity, které se zúčastnilo 2128 pacientů  70 let
(střední věk 75,2 let) se stabilizovaným chronickým srdečním selháním a s nebo bez snížené
ejekční frakce levé komory (průměrná LVEF: 3612,3 %, s následujícím rozdělením: LVEF
méně než 35 % u 56 % pacientů, LVEF mezi 35 % a 45 % u 25 % pacientů a LVEF vyšší než
45 % u 19 % pacientů) s průměrnou dobou sledování 20 měsíců, nebivolol podávaný se
standardní terapií signifikantně prodlužoval dobu do úmrtí nebo do hospitalizace
z kardiovaskulárních příčin (primární endpoint pro účinnost), přičemž relativní riziko snižoval o
14 % (absolutní snížení: 4,2 %). Snížení rizika bylo patrné po 6 měsících léčby a přetrvávalo po
celou dobu léčby (medián přetrvávání: 18 měsíců). Účinek nebivololu nebyl závislý na pohlaví,
věku nebo ejekční frakci levé komory studované populace. Vliv na celkovou mortalitu nedosáhl
v porovnání s placebem statistické významnosti (absolutní snížení: 2,3 %).
U pacientů léčených nebivololem byl pozorován pokles náhlých úmrtí (4,1 % versus 6,6 %,
relativní snížení 38 %).
V in vitro a in vivo experimentech na zvířatech bylo prokázáno, že nebivolol nevykazuje žádnou
vnitřní sympatomimetickou aktivitu.
V in vitro a in vivo experimentech na zvířatech bylo prokázáno, že farmakologické dávky
nebivololu nemají membrány stabilizující účinky.
U zdravých dobrovolníků neměl nebivolol žádný významný vliv na maximální výkonnost ani
vytrvalost.
Dostupné klinické údaje u hypertoniků neprokázaly škodlivý vliv nebivololu na erektilní funkci.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Oba enantiomery nebivololu se po perorálním užití rychle vstřebávají. Konzumace potravy
neovlivňuje vstřebávání nebivololu; nebivolol lze užívat s jídlem nebo nezávisle na příjmu
potravy.
Nebivolol je rozsáhle metabolizován, částečně i na aktivní hydroxymetabolity. Nebivolol je
metabolizován alicyklickou a aromatickou hydroxylací, N-dealkylací a glukuronidací; mimo to
se tvoří také glukuronidy hydroxymetabolitů. Metabolismus nebivololu aromatickou
hydroxylací podléhá CYP2D6 dependentnímu genetickému oxidačnímu polymorfismu.
Biologická dostupnost nebivololu po perorálním podání je v průměru 12 % u „rychlých
metabolizátorů“, u „pomalých metabolizátorů“ je v podstatě úplná. V ustáleném stavu a při
stejných dávkách je maximální plasmatická koncentrace nezměněného nebivololu přibližně
23krát vyšší u „pomalých metabolizátorů“ než u „rychlých metabolizátorů“. Co se týče léku v
nezměněném stavu i aktivních metabolitů, lze rozdíl maximálních koncentrací v plasmě vyjádřit
násobkem 1,3 až 1,4. V důsledku odchylek v rychlosti metabolismu má být dávka přípravku
Nebilet vždy upravena podle individuálních potřeb pacienta: u „pomalých metabolizátorů“
mohou být tudíž nutné nižší dávky.
U „rychlých metabolizátorů“ jsou eliminační poločasy enantiomerů nebivololu v průměru hodin. U „pomalých metabolizátorů“ jsou tyto poločasy 3–5krát delší. U „rychlých
metabolizátorů“ jsou hladiny RSSS-enantiomeru v plasmě mírně vyšší než hladiny SRRR-
enantiomeru. U „pomalých metabolizátorů“ je tento rozdíl větší. U „rychlých metabolizátorů“
jsou eliminační poločasy hydroxymetabolitů obou enantiomerů v průměru 24 hodin, u
„pomalých metabolizátorů“ jsou přibližně dvakrát tak dlouhé.
Steady state hladin nebivololu, resp. hydroxymetabolitů v plasmě je u většiny pacientů („rychlí
metabolizátoři“) dosaženo do 24 hodin, resp. do několika dnů. Koncentrace v plasmě jsou
v rozmezí 1 až 30 mg úměrné dávce. Věk neovlivňuje farmakokinetiku nebivololu.
Oba enantiomery nebivololu jsou v plasmě vázány především na albumin. Vazba na
plasmatické bílkoviny činí 98,1 % u SRRR-nebivololu a 97,9 % u RSSS-nebivololu.
Jeden týden po nasazení léku se 38 % dávky vylučuje močí a 48 % stolicí. Míra vylučování
nebivololu v nezměněném stavu močí je nižší než 0,5 % dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií genotoxicity, reprodukční a vývojové
toxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nežádoucí
účinky reprodukčního systému byly zaznamenány jen při vysokých dávkách, překračujících
několikrát maximální doporučenou dávku u lidí (viz bod 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Polysorbát 80 (E433), hypromelosa 2506/15 (E464), monohydrát laktosy, kukuřičný škrob,
sodná sůl kroskarmelosy (E468), mikrokrystalická celulosa (E460), koloidní bezvodý oxid
křemičitý (E551), magnesium-stearát (E470b).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistr, krabička
Velikost balení: 7, 14, 28 nebo 90 tablet

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Berlin-Chemie AG, Glienicker Weg 125, 12489 Berlín, Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

77/380/99-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2.6.Datum posledního prodloužení registrace: 10.3.
10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 11.