MYCOMAX - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn.sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PRÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mycomax 100 mg tvrdé tobolky
Mycomax 150 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Mycomax 100 mg:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg flukonazolu.
Pomocná látka se známým účinkem: jedna tvrdá tobolka obsahuje 23,5 mg monohydrátu laktózy.

Mycomax 150 mg:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg flukonazolu.
Pomocná látka se známým účinkem: jedna tvrdá tobolka obsahuje 35,25 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.
Popis přípravku:
Mycomax 100 mg – tvrdé želatinové neprůhledné tobolky, vrchní část modrozelená, spodní část bílá
s černým potiskem “MYCO 100“, uvnitř téměř bílý až nažloutlý prášek, případně slisovaný do formy
válečků.
Mycomax 150 mg – tvrdé želatinové neprůhledné tobolky, vrchní část zelenomodrá, spodní část bílá
s černým potiskem “MYCO 150“, uvnitř téměř bílý až nažloutlý prášek, případně slisovaný do formy
válečků.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Mycomax (flukonazol) je indikován pro následující mykotické infekce (viz bod 5.1).

Přípravek Mycomax je indikován u dospělých k léčbě
- Kryptokokové meningitidy (viz bod 4.4).
- Kokcidioidomykózy (viz bod 4.4).
- Invazivní kandidózy.
- Slizniční kandidózy, včetně orofaryngeální, jícnové kandidózy, kandidurie a chronické


mukokutánní kandidózy.
- Chronické orální atrofické kandidózy (záněty vzniklé pod umělým chrupem), pokud dentální
hygiena nebo topická léčba není dostatečná.
- Vaginální kandidózy akutní či rekurentní; pokud lokální léčba není dostačující.
- Kandidové balanitidy, pokud lokální léčba není dostačující.
- Dermatomykózy včetně tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor, a kožních
kandidových infekcí, je-li indikována systémová léčba.
- Tinea unguium (onychomykóza), pokud jiná agens nejsou účinná.

Přípravek Mycomax je indikován u dospělých k profylaxi
- Relapsu kryptokokové meningitidy u pacientů s vysokým rizikem rekurence.
- Relapsu orofaryngeální nebo jícnové kandidózy u pacientů nakažených HIV, u kterých je vysoké
riziko relapsu.
- Ke snížení výskytu rekurentní vaginální kandidózy (4 nebo více epizod ročně).
- Profylaxe kandidových infekcí u pacientů s dlouhodobou neutropenií (jako jsou pacienti
s hematologickými malignitami podstupující chemoterapii nebo transplantaci kmenových buněk
krvetvorby (viz bod 5.1).

Přípravek Mycomax je indikován u novorozenců, kojenců, batolat, dětí a dospívajících ve věku od 0 do let
- Přípravek Mycomax se užívá k léčbě slizniční kandidózy (orofaryngeální, jícnové), invazivní
kandidózy, kryptokokové meningitidy a k profylaxi kandidových infekcí u imunologicky
oslabených pacientů.
- Přípravek Mycomax se může užívat jako udržovací léčba k prevenci relapsu kryptokokové
meningitidy u dětí s vysokým rizikem rekurence (viz bod 4.4).

Léčbu je možné zahájit ještě před obdržením výsledků kultivačního nebo jiného laboratorního vyšetření,
ale jakmile jsou výsledky těchto vyšetření dostupné, je třeba podle nich antiinfekční léčbu upravit.

Je nutné brát v úvahu oficiální doporučení pro správné použití antimykotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávka má být volena podle druhu a závažnosti mykotické infekce. Pokud charakter infekce vyžaduje
opakované podání, pak musí léčba pokračovat až do vymizení klinických a laboratorních známek aktivity
onemocnění. Při předčasném ukončení léčby může dojít k rekurenci infekce.

Ne všechny dávky mohou být dosaženy s přípravkem Mycomax 100 mg a přípravkem Mycomax 150 mg.
Pro dávky, kterých nelze dosáhnout pomocí těchto přípravků, je třeba použít jiné přípravky obsahující
flukonazol.



Dospělí

Indikace Dávkování Trvání léčby
Kryptokokóza Léčba kryptokokové
meningitidy
Iniciální dávka:
400 mg v den
Následující dávka:
200 mg až 400 mg
jednou denně
Obvykle činí alespoň 6 až týdnů.
U život ohrožujících infekcí
může být dávka zvýšena až
na 800 mg 1x denně.
Udržovací léčba
k zabránění relapsu
kryptokokové
meningitidy
u pacientů s vysokým
rizikem rekurence
200 mg jednou
denně
Po dobu neurčitou v denní
dávce 200 mg.
Kokcidioidomykóza 200 mg až 400 mg
jednou denně
11 měsíců až 24 měsíců nebo
déle v závislosti na
pacientovi. U některých
infekcí zejména
u meningeálního onemocnění
může být zvažována dávka
800 mg denně.
Invazivní kandidóza Iniciální dávka:
800 mg v den
Následující dávka:
400 mg jednou
denně
Obecně doporučované trvání
léčby kandidemie je 2 týdny
po první negativní
hemokultuře a vymizení
známek a příznaků
odpovídajících kandidemii.
Léčba slizniční
kandidózy
Orofaryngeální
kandidóza
Iniciální dávka:
200 mg až 400 mg
v den 1

Následující dávka:
100 mg až 200 mg
jednou denně
až 21 dní (až do remise
orofaryngeální kandidózy).
Delší doba může být použita
u pacientů s těžkým
postižením imunity.
Kandidóza jícnu Iniciální dávka:
200 mg až 400 mg
v den 1

Následující dávka:
100 mg až 200 mg
jednou denně
14 až 30 dní (až do remise
kandidózy jícnu). Delší doba
může být použita u pacientů
s těžkým postižením imunity.
Kandidurie 200 mg až 400 mg
jednou denně
až 21 dní. Delší doba může
být použita u pacientů s
těžkým postižením imunity.


Chronická atrofická
kandidóza
50 mg jednou
denně
14 dní
Chronická
mukokutánní
kandidóza
50 mg až 100 mg
jednou denně
Až 28 dní. Delší doba závisí
na závažnosti infekce nebo
na stavu imunity.
Prevence relapsu
slizniční kandidózy u
HIV pozitivních
pacientů s vysokým
rizikem relapsu
Orofaryngeální
kandidóza
100 mg až 200 mg
jednou denně nebo
200 mg třikrát
týdně
Po dobu neurčitou u pacientů
s chronickým potlačením
imunity.
Kandidóza jícnu 100 až 200 mg
jednou denně nebo
200 mg třikrát
týdně
Po dobu neurčitou u pacientů
s chronickým potlačením
imunity.
Kandidóza genitálu Akutní vaginální
kandidóza,
kandidová balanitida
150 mg Jednorázová dávka.
Léčba a prevence
rekurentní vaginální
kandidózy (4 nebo
více epizod ročně)
150 mg každý třetí
den v celkovém
množství 3 dávky
(den 1, 4, a 7)
následovaná
udržovací dávkou
150 mg jednou
týdně
Udržovací dávka:
měsíců.
Dermatomykóza - tinea pedis,
- tinea corporis,
- tinea cruris,
- kandidové infekce
150 mg jednou
týdně nebo 50 mg
jednou denně
až 4 týdny, tinea pedis
může vyžadovat délku léčby
až 6 týdnů.
- tinea versicolor 300 mg až 400 mg
jednou týdně
až 3 týdny
50 mg jednou
denně
až 4 týdny


- tinea unguium
(onychomykóza)
150 mg jednou
týdně
Léčba má pokračovat až do té
doby, kdy nehet poškozený
infekcí je nahrazen nehtem
novým. To obvykle trvá 3 až
měsíců, respektive 6 až měsíců u nehtů palců. Růst
nehtů je ale velmi
individuální a záleží i na
věku pacienta. I po úspěšné
léčbě dlouhodobé chronické
infekce nehtu může někdy
přetrvávat jeho deformace.
Profylaxe
kandidových infekcí
u pacientů
s prolongovanou
neutropenií
200 mg až 400 mg
jednou denně
Léčba má být zahájena
několik dnů před
předpokládaným nástupem
neutropenie a v terapii
pokračovat ještě dalších 7 dní
po odeznění neutropenie,
poté, co počet neutrofilů
přesáhne 1 000/mm3.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Dávkování má být upraveno na základě funkce ledvin (viz „Porucha funkce ledvin“).

Porucha funkce ledvin
Flukonazol je vylučován převážně močí jako nezměněná aktivní látka. Dávku při jednorázové léčbě není
třeba upravovat. Pacientům (včetně pediatrické populace) s poruchou funkce ledvin léčeným
opakovanými dávkami podáváme iniciální dávku 50-400 mg flukonazolu, na základě doporučené denní
dávky pro indikaci. Následující denní dávka (v závislosti na indikaci) má být upravena podle následující
tabulky:

Clearance kreatininu (ml/min) Procento doporučené dávky
 50 100 %
 50 (bez hemodialýzy) 50 %
Hemodialýza 100 % po každé hemodialýze

Pacienti na pravidelné hemodialýze mají dostat 100 % doporučené dávky po každé hemodialýze, ve dnech
bez dialýzy mají pacienti dostat dávku sníženou podle jejich clearance kreatininu.

Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici pouze omezené údaje, má být
přípravek Mycomax pacientům s poruchou funkce jater podáván s opatrností (viz body 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Maximální dávka 400 mg denně nesmí být u pediatrické populace překročena.
Trvání léčby, tak jako u obdobných infekcí u dospělých, závisí na klinické a mykologické odezvě.
Přípravek Mycomax se podává v jedné denní dávce každý den.

Děti se sníženou renální funkcí viz dávkování v bodě „Porucha funkce ledvin“. Farmakokinetika
flukonazolu nebyla u pediatrické populace s poruchou funkce ledvin studována (pro „Donošené
novorozence“ s nezralou funkcí ledvin, prosím čtěte níže).

Kojenci, batolata a děti (ve věku od 28 dní do 11 let)

Indikace Dávkování Doporučení
Slizniční kandidóza Počáteční dávka 6 mg/kg
Následující dávky: mg/kg jednou denně
První den léčby je vhodné podat
iniciální dávku 6 mg/kg, čímž se
rychleji dosáhne ustálené hladiny.
Invazivní kandidóza,
kryptokoková meningitida
Dávka: 6 až 12 mg/kg
jednou denně
V závislosti na celkové závažnosti
onemocnění.
Udržovací léčba k zabránění
relapsu kryptokokové
meningitidy u dětí s vysokým
rizikem rekurence
Dávka: 6 mg/kg jednou
denně
V závislosti na celkové závažnosti
onemocnění.
Profylaxe
kandidové infekce u imunitně
oslabených pacientů
Dávka: 3 až 12 mg/kg
jednou denně
V závislosti na rozsahu a délce trvání
indukované neutropenie (viz
Dávkování u dospělých).

Pro podání kojencům, batolatům a dětem, kterým nelze zajistit podání příslušné dávky přípravkem
Mycomax 100 mg a Mycomax 150 mg a kteří nejsou schopni polknout tobolku, je nutné použít flukonazol
v jiné lékové formě.

Dospívající (ve věku od 12 do 17 let)
V závislosti na tělesné hmotnosti a pohlavním vývoji musí lékař zhodnotit, jaké dávkování (dospělí nebo
děti) je nejvhodnější. Klinické údaje naznačují, že děti mají vyšší clearance flukonazolu, než bylo
pozorováno u dospělých. Dávka 100, 200 a 400 mg u dospělých koresponduje s dávkou 3, 6 a 12 mg/kg
u dětí k získání srovnatelné systémové expozice.

Bezpečnost a účinnost v indikaci kandidóza genitálu nebyla u pediatrické populace stanovena. Současná
dostupná data o bezpečnosti pro jiné pediatrické indikace jsou popsána v bodě 4.8. Je-li u dospívajících
(ve věku od 12 do 17 let) léčba kandidózy genitálu nezbytná, dávkování je stejné jako u dospělých.

Donošení novorozenci (ve věku od 0 do 27 dní)
U novorozenců probíhá vylučování flukonazolu pomalu. Farmakokinetické údaje podporující toto
dávkování u novorozenců jsou omezené, viz bod 5.2.



Věková skupina Dávkování Doporučení
Novorozenci
(0 až 14 dní)
Stejná dávka v mg/kg jako pro
novorozence, batolata, děti
podávaná každých 72 hodin.
Maximální dávka 12 mg/kg každých
72 hodin nesmí být překročena.
Novorozenci
(od 15 do 27 dní)
Stejná dávka v mg/kg jako pro
novorozence, batolata, děti
podávaná každých
48 hodin.
Maximální dávka 12 mg/kg každých
48 hodin nesmí být překročena.

Způsob podání
Flukonazol lze podávat buď perorálně (tvrdé tobolky), nebo intravenózní infuzí (infuzní roztok), cesta
podání závisí na klinickém stavu pacienta. Při převodu z intravenózní na perorální formu podání nebo
obráceně není nutné měnit denní dávku.

Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu podle věku, tělesné hmotnosti a dávky. Přípravek
ve formě tobolek není vhodný pro kojence a malé děti.

Tobolky se polykají celé nezávisle na jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, k příbuzným azolovým látkám nebo na kteroukoliv pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.

Na základě výsledků interakčních studií s opakovanou dávkou je u pacientů, kteří užívají opakované
dávky flukonazolu 400 mg/den a vyšší, kontraindikováno současné užívání terfenadinu. Současné podání
jiných léků se známým účinkem na prodloužení QT intervalu, které jsou metabolizovány enzymem PCYP3A4 jako např. cisaprid, astemizol, pimozid, chinidin a erythromycin je kontraindikováno u pacientů
užívajících flukonazol (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tinea capitis
Flukonazol byl studován pro léčbu tinea capitis u dětí. Ukázalo se, že není lepší než griseofulvin, celková
míra klinické úspěšnosti byla méně než 20 %. Z toho důvodu se přípravek Mycomax nemá užívat k léčbě
tinea capitis.

Kryptokokóza
Průkaz účinnosti flukonazolu v léčbě dalších forem kryptokokózy (např. plicní, kožní) je omezený, což
zamezuje doporučení dávkování.

Systémové endemické mykózy
Průkaz účinnosti flukonazolu v léčbě dalších forem endemické mykózy jako jsou parakokcidioidomykóza,
lymfokutánní sporotrichóza a histoplazmóza jsou omezené, což zamezuje doporučení dávkování.




Renální systém
Pacientům s poruchou funkce ledvin má být přípravek Mycomax podáván s opatrností (viz bod 4.2).

Adrenální insuficience
Je známo, že ketokonazol způsobuje adrenální insuficienci, a to by mohlo, třebaže je to pozorováno
vzácně platit také pro flukonazol. Adrenální insuficience vztahující se k současné léčbě prednisonem je
popsána v bodě 4.5 Účinek flukonazolu na ostatní léčivé přípravky.

Hepatobiliární systém
Pacientům s poruchou funkce jater má být přípravek Mycomax podáván s opatrností.

Flukonazol je spojován se vzácnými případy závažného toxického poškození jater s možným fatálním
zakončením, a to především u pacientů v závažném stavu. V případech flukonazolem navozené
hepatotoxicity nebyla nalezena závislost na velikosti denní dávky, délce terapie, pohlaví nebo věku.
Flukonazolem navozená hepatotoxicita byla po vysazení léčby obvykle reverzibilní.

Pacienti, u kterých se objeví během léčby přípravkem Mycomax abnormální hodnoty jaterních testů, musí
být pečlivě sledováni z důvodu možného vývoje závažnějšího jaterního poškození. Pacient má být
informován o průvodních příznacích závažného hepatického účinku (závažná astenie, anorexie,
přetrvávající nauzea, zvracení a žloutenka). Léčbu flukonazolem je nutné okamžitě přerušit a pacient má
kontaktovat lékaře.

Kardiovaskulární systém
Některé azoly, včetně flukonazolu, bývají spojovány s prodloužením QT intervalu na elektrokardiogramu.
Flukonazol způsobuje prodloužení QT intervalu inhibicí rychlé složky draslíkového kanálu (Ikr).
Prodloužení QT intervalu způsobené jinými léčivými přípravky (např. amiodaronem) může být zesíleno
prostřednictvím inhibice cytochromu P450 (CYP) 3A4. Během postmarketingového sledování se
u pacientů užívajících flukonazol objevily velmi vzácné případy prodloužení QT intervalu a torsade de
pointes. Tato hlášení se týkala pacientů s četnými vzájemně působícími rizikovými faktory, jako je srdeční
choroba organického původu, elektrolytové abnormality a současně užívané léky, které mohou přispívat
ke vzniku abnormalit. Pacienti s hypokalemií a pokročilým srdečním selháním jsou vystaveni zvýšenému
riziku výskytu život ohrožující komorové arytmie a torsades de pointes.

Pacientům s těmito potenciálně proarytmickými předpoklady má být přípravek Mycomax podáván
s opatrností. Současné podávání s dalšími léčivými přípravky, které prodlužují QT interval a jsou
metabolizovány prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4, je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).

Halofantrin
Halofantrin je substrátem CYP3A4 a je spojován s prodloužením QTc intervalu při doporučených
terapeutických dávkách. Současné podání flukonazolu a halofantrinu se proto nedoporučuje (viz bod 4.5).



Dermatologické reakce
Zřídka se během léčby flukonazolem mohou objevit exfoliativní kožní reakce, jako je
Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. K závažným kožním reakcím na mnohá
léčiva jsou náchylnější pacienti s AIDS. Pokud se u pacientů s povrchní kožní mykózou objeví exantém,
jehož příčinou může být flukonazol, má být terapie tímto přípravkem přerušena. Jestliže se u pacientů
s invazivní nebo systémovou mykózou objeví vyrážka, je třeba je pečlivě sledovat a terapii flukonazolem
přerušit, pokud se objeví bulózní léze nebo erythema multiforme.

Byla hlášena léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS).

Hypersenzitivita
Vzácně byly hlášeny případy anafylaxe (viz bod 4.3).

Cytochrom PFlukonazol je středně silný inhibitor CYP2C9 a CYP3A4. Flukonazol je rovněž silný inhibitor CYP2C19.
Pacienti léčení flukonazolem, kteří jsou současně léčeni léky s úzkou terapeutickou šíří a
metabolizovanými prostřednictvím CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, mají být sledováni (viz bod 4.5).

Terfenadin
Současné podávání přípravku Mycomax v dávce do 400 mg spolu s terfenadinem je třeba pečlivě
monitorovat (viz body 4.3 a 4.5).

Kandidóza
Studie prokázaly zvyšující se prevalenci infekcí druhy rodu Candida jinými než C. albicans. Tyto jsou
často přirozeně rezistentní (např. C. krusei a C. auris) k flukonazolu nebo k němu vykazují sníženou
citlivost (C. glabrata). Takové infekce mohou po selhání léčby vyžadovat alternativní antimykotickou
léčbu. Proto je doporučeno při předepisování vzít v úvahu prevalenci rezistence různých druhů rodu
Candida k flukonazolu (viz bod 5.1).

Pomocné látky
Přípravek Mycomax obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky je kontraindikováno:

Cisaprid: Byly hlášeny případy srdečních příhod včetně poruch komorového rytmu typu torsade de pointes
u nemocných, kteří užívali souběžně flukonazol a cisaprid. Z výsledků kontrolované studie bylo zjištěno,
že souběžné podávání flukonazolu 200 mg 1x denně a cisapridu 20 mg 4x denně způsobilo významný
nárůst v plazmatických koncentracích cisapridu a prodloužení QT intervalu. Současné užívání cisapridu je
kontraindikováno u pacientů, kteří užívají flukonazol (viz bod 4.3).

Terfenadin: Protože byl popsán výskyt závažných srdečních dysrytmií následujících po prodloužení QTc
intervalu u pacientů, kteří užívali azolová antimykotika spolu s terfenadinem, byly provedeny studie
interakcí také u flukonazolu. Při podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně se neprokázaly žádné
změny v QTc intervalu. Pokud je flukonazol užíván v dávce 400 mg nebo 800 mg denně souběžně


s terfenadinem, dochází k signifikantnímu vzestupu plazmatických hladin terfenadinu. Užívání
flukonazolu v dávce 400 mg/den a vyšší v kombinaci s terfenadinem je tedy kontraindikováno (viz bod

4.3 Kontraindikace). Při souběžném podávání flukonazolu v dávce pod 400 mg/den v kombinaci s

terfenadinem je třeba nemocného pečlivě sledovat.

Astemizol: Současné podávání flukonazolu s astemizolem může snížit clearance astemizolu. Výsledné
zvýšené plazmatické koncentrace astemizolu mohou vést k prodloužení QT a vzácnému výskytu torsade
de pointes. Současné podávání flukonazolu a astemizolu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pimozid: Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo, současné podávání flukonazolu s
pimozidem může vést k inhibici metabolismu pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu
mohou vést k prodloužení QT a vzácnému výskytu torsade de pointes. Současné podávání flukonazolu
a pimozidu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Chinidin: Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo, současné podávání flukonazolu
s chinidinem může vést k inhibici metabolismu chinidinu. Užití chinidinu bývá spojováno s prodloužením
QT a se vzácným výskytem torsade de pointes. Současné podávání flukonazolu a chinidinu je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Erythromycin: Současné podávání flukonazolu a erythromycinu může zvýšit riziko kardiotoxicity
(prodloužení QT intervalu, torsade de pointes) a následně vést k náhlé srdeční smrti. Současné podání
flukonazolu a erythromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky nelze doporučit:

Halofantrin: Flukonazol může vzhledem k inhibičnímu účinku na CYP3A4 zvýšit plasmatické
koncentrace halofantrinu. Současné podání flukonazolu a halofantrinu může zvýšit riziko kardiotoxicity
(prodloužení QT intervalu, torsade de pointes) a následně vést k náhlému srdečnímu úmrtí . Této
kombinaci je třeba se vyhnout (viz bod 4.4.).

Současné podávání s opatrností:
Amiodaron: Současné podávání flukonazolu a amiodaronu může mít za následek prodloužení QT
intervalu. Proto je třeba opatrnosti v případě, je-li nutné současné užívání flukonazolu a amiodaronu,
a to zejména při vysoké dávce flukonazolu (800 mg).

Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky vede k opatřením a úpravám dávky:

Účinek ostatních léčivých přípravků na flukonazol

Rifampicin: Souběžné podávání flukonazolu a rifampicinu mělo za následek 25% snížení AUC
flukonazolu a zkrácení jeho poločasu o 20 %. Pokud dostává pacient souběžně oba léky, je třeba zvážit
zvýšení dávek flukonazolu.

Interakční studie dále prokázaly, že perorální vstřebávání flukonazolu se klinicky významně nezhoršuje
při současném perorálním podání spolu s jídlem, cimetidinem a antacidy a ani po celotělovém ozáření při
transplantaci kostní dřeně.

Hydrochlorothiazid: Ve studii farmakokinetických interakcí u zdravých dobrovolníků užívajících
flukonazol zvýšilo současné podávání více dávek hydrochlorothiazidu plazmatické koncentrace


flukonazolu o 40 %. Účinek v tomto rozsahu nevyžaduje změnu dávkování flukonazolu u pacientů, kteří
užívají diuretika.

Účinek flukonazolu na ostatní léčivé přípravky

Flukonazol je středně silným inhibitorem isoenzymů CYP2C9cytochromu P450 (CYP) 2C9 a 3A4.
Flukonazol je rovněž silný inhibitor CYP2C19. Vedle níže uvedených/zaznamenaných interakcí existuje
riziko zvýšených plazmatických koncentrací jiných sloučenin metabolizovaných enzymy CYP2C9,
CYP2C19 a CYP3A4 a podávaných současně s flukonazolem. Z tohoto důvodu je nutná opatrnost při
souběžném podání těchto kombinací a pacienti mají být pečlivě sledováni. Vzhledem k dlouhému
poločasu flukonazolu přetrvává enzym inhibující účinek flukonazolu po dobu 4-5 dnů po jeho vysazení
(viz bod 4.3).

Abrocitinib: Flukonazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zvýšil expozici aktivní části abrocitinibu
o 155 %. Při současném podávání s flukonazolem upravte dávku abrocitinibu tak, jak je uvedeno v
informacích pro předepisování abrocitinibu.

Alfentanil: Při současné léčbě flukonazolem (400 mg) a intravenózním alfentanilem (20 g/kg) došlo
u zdravých dobrovolníků ke zvýšení AUC10 alfentanilu na dvojnásobek, pravděpodobně v důsledku
inhibice CYP3A4. Úprava dávky alfentanilu může být nezbytná.

Amitriptylin, nortriptylin: Flukonazol zvyšuje účinek amitriptylinu a nortriptylinu. 5-nortriptylin a/nebo
S-amitriptylin mohou být měřeny na počátku kombinované léčby a po jednom týdnu. Dávkování
amitriptylinu/nortriptylinu může být upraveno, pokud je nezbytné.

Amfotericin B: Současné podávání flukonazolu a amfotericinu B infikovaným imunokompetentním
a imunosuprimovaným myším poskytlo následující výsledky: malý aditivní antimykotický účinek na
systémovou infekci vyvolanou C. albicans, žádný účinek u intrakraniální infekce vyvolané Cryptococcus
neoformans, a vzájemný antagonismus těchto přípravků při systémové infekci vyvolané Aspergillus
fumigatus. Klinický význam výsledků získaných z těchto studií není znám.

Antikoagulancia: Po uvedení přípravku na trh, stejně jako u ostatních azolových antimykotik, byly hlášeny
krvácivé příhody (podlitiny, epistaxe, krvácení do gastrointestinálního traktu, hematurie a meléna). Tyto
nežádoucí účinky byly důsledkem prodloužení protrombinového času u pacientů užívajících flukonazol
současně s warfarinem. Během současné léčby flukonazolem a warfarinem se prodloužil protrombinový
čas až na dvojnásobek, pravděpodobně díky inhibici metabolismu warfarinu prostřednictvím CYP2C9.
Protrombinový čas u pacientů užívajících antikoagulancia kumarinového typu nebo indandiony současně s
flukonazolem má být pečlivě monitorován. Úprava dávky antikoagulancia může být nezbytná.

Krátkodobě působící benzodiazepiny, např. midazolam, triazolam: Po perorálním podávání midazolamu
způsoboval flukonazol významné zvýšení koncentrace midazolamu s následnými psychomotorickými
účinky. Současné užívání flukonazolu 200 mg a midazolamu 7,5 mg perorálně zvýšilo AUC i poločas
midazolamu na 3,7násobek, respektive 2,2násobek. Flukonazol 200 mg denně podávaný současně s
triazolamem 0,25 mg perorálně zvýšil AUC i poločas triazolamu na 4,4násobek, respektive 2,3násobek.
Zvýšené a prodloužené účinky triazolamu byly pozorovány při současné léčbě s flukonazolem. Jestliže je
u pacientů léčených flukonazolem nutná souběžná léčba benzodiazepiny, má být zváženo snížení dávek
benzodiazepinů a pacienti mají být přiměřeně monitorováni.



Karbamazepin: Bylo pozorováno, že flukonazol inhibuje metabolismus karbamazepinu a zvyšuje
koncentrace karbamazepinu v séru o 30 %. Existuje riziko rozvoje toxicity karbamazepinem. Úprava
dávky karbamazepinu může být nezbytná v závislosti na koncentraci/účinku.

Blokátory kalciového kanálu: Některé blokátory kalciového kanálu (nifedipin, isradipin, amlodipin,
verapamil a felodipin) jsou metabolizovány CYP3A4. Flukonazol zvyšuje systémovou expozici
antagonistů kalciového kanálu. Doporučuje se časté sledování možného výskytu nežádoucích účinků.

Celekoxib: Během současné léčby flukonazolem (200 mg denně) a celekoxibem (200 mg) se zvýšily Cmax
a AUC celekoxibu o 68 %, respektive 134 %. Při kombinovaném podání s flukonazolem může být
nezbytné snížit dávky celekoxibu na polovinu.

Cyklofosfamid: Kombinovaná léčba s cyklofosfamidem vede ke zvýšení sérových hladin bilirubinu
a kreatininu. Kombinace může být podávána, pokud se bere v úvahu riziko zvýšení sérových hladin
bilirubinu a kreatininu.

Fentanyl: Byl hlášen jeden fatální případ intoxikace fentanylem v důsledku možné interakce fentanylu
a flukonazolu. Mimoto se u zdravých dobrovolníků ukázalo, že flukonazol významně zpomaloval
eliminaci fentanylu. Zvýšené koncentrace fentanylu mohou vést k respirační depresi. Pacienti mají být
pečlivě sledováni pro možné riziko respirační deprese. Úprava dávky fentanylu může být nezbytná.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy: Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje (v závislosti na dávce),
pokud se flukonazol podává současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy, které jsou metabolizovány
prostřednictvím CYP3A4, jako např. atorvastatin a simvastatin, nebo CYP2C9, jako je fluvastatin
(snížený jaterní metabolismus statinů). Pokud je kombinovaná léčba nezbytná, má se u pacientů sledovat
případný výskyt příznaků myopatie a rhabdomyolýzy a mají se sledovat hladiny kreatinkinázy. Podávání
inhibitorů HMG-CoA reduktázy je nutné ukončit, pokud je pozorováno výrazné zvýšení kreatinkinázy
nebo je stanovena nebo se předpokládá myopatie/rhabdomyolýza. Mohou být nezbytné nižší dávky
inhibitorů HMG-CoA reduktázy, tak jak je uvedeno v informacích pro předepisování statinů.

Ibrutinib: Středně silné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, zvyšují plazmatické koncentrace
ibrutinibu a mohou zvyšovat riziko toxicity. Pokud se této kombinaci nelze vyhnout, snižte dávku
ibrutinibu na 280 mg jednou denně (dvě tobolky) po dobu užívání inhibitoru a zajistěte pečlivé klinické
sledování.

Ivakaftor (samotný nebo v kombinaci s léky ze stejné terapeutické skupiny): Souběžné podávání s
ivakaftorem, potenciátorem proteinu CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator –
transmembránový regulátor vodivosti) zvýšilo expozici ivakaftoru 3násobně a expozici hydroxymethyl-
ivakaftoru (M1) až 1,9násobně. Je nezbytné snížení dávky ivakaftoru (samotného nebo v kombinaci), tak
jak je uvedeno v informacích pro předepisování ivakaftoru (samotného nebo v kombinaci).

Olaparib: Středně silné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, zvyšují plazmatické koncentrace
olaparibu; souběžné užívání se nedoporučuje. Pokud se kombinaci nelze vyhnout, omezte dávku olaparibu
na 200 mg dvakrát denně.

Imunosupresiva (t.j. cyklosporin, everolimus, sirolimus a takrolimus):



Cyklosporin: Flukonazol významně zvyšuje koncentraci a AUC cyklosporinu. Během současného podání
flukonazolu 200 mg denně a cyklosporinu (2,7 mg/kg/den) došlo k 1,8násobnému zvýšení AUC
u cyklosporinu. Tato kombinace může být použita při současném snížení dávek cyklosporinu, v závislosti
na jeho koncentraci.

Everolimus: Ačkoliv to nebylo studováno v žádných in vivo nebo in vitro studiích, flukonazol může zvýšit
koncentrace everolimu v séru prostřednictvím inhibice CYP3A4.

Sirolimus: Flukonazol zvyšuje plasmatické koncentrace sirolimu pravděpodobně inhibicí metabolismu
sirolimu prostřednictvím CYP3A4 a P-glykoproteinu. Tuto kombinaci lze podávat při úpravě dávky
sirolimu v závislosti na míře účinku/koncentrace.

Takrolimus: Flukonazol může až pětinásobně zvyšovat sérové koncentrace perorálně podávaného
takrolimu a to díky inhibici metabolismu takrolimu prostřednictvím CYP3A4 ve střevech. Při
intravenózním podávání takrolimu nebyly žádné významné farmakokinetické změny pozorovány.
Zvýšené hladiny takrolimu byly spojovány s nefrotoxicitou. Dávky perorálně podávaného takrolimu je
nutné snížit v závislosti na koncentraci takrolimu.

Losartan: Flukonazol inhibuje metabolismus losartanu na jeho aktivní metabolit (E- 31 74), který je
zodpovědný za většinu antagonistického účinku k receptoru pro angiotensin II, který se objevuje v
průběhu léčby losartanem. Pacientům se má neustále monitorovat krevní tlak.

Lurasidon: Středně silné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, mohou zvýšit plazmatické koncentrace
lurasidonu. Pokud se současnému podávání nelze vyhnout, snižte dávku lurasidonu, tak jak je uvedeno v
informacích pro předepisování lurasidonu.

Methadon: Flukonazol může zvýšit koncentraci methadonu v séru. Úprava dávky methadonu může být
nezbytná.

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID): Při současném podávání flurbiprofenu s flukonazolem, byly
Cmax a AUC flurbiprofenu zvýšeny o 23 %, respektive 81 %, v porovnání s podáváním samotného
flurbiprofenu. Obdobně byly při současném podávání farmakologicky aktivního isomeru [S-(+)-
ibuprofen] s flukonazolem zvýšeny Cmax a AUC racemického ibuprofenu (400 mg) o 15 %, resp. 82 % v
porovnání s podáváním samotného racemického ibuprofenu.

Ačkoli to nebylo specificky studováno, flukonazol může zvýšit systémovou expozici NSAID, které jsou
metabolizovány prostřednictvím CYP2C9 (např. naproxen, lornoxikam, meloxikam, diklofenak).
Doporučuje se časté sledování pro možný výskyt nežádoucích účinků a toxicity souvisejících s NSAID.
Úprava dávky NSAID může být nezbytná.

Fenytoin: Flukonazol inhibuje hepatický metabolismus fenytoinu. Současné opakované podávání 200 mg
flukonazolu a 250 mg fenytoinu intravenózně, vyvolalo nárůst AUC24 fenytoinu o 75 % a Cmin o 128 %.
Při souběžném podávání je nutné sledovat sérovou koncentraci fenytoinu, aby nedošlo k intoxikaci
fenytoinem.

Prednison: Byl hlášen případ, kdy u pacienta po transplantaci jater, který byl léčen prednisonem, došlo
k rozvoji akutní adrenokortikální insuficience po ukončení tříměsíční léčby flukonazolem. Ukončení
podávaní flukonazolu pravděpodobně způsobilo zvýšení aktivity CYP3A4, což následně vedlo ke zvýšení
metabolismu prednisonu. U pacientů dlouhodobě léčených flukonazolem a prednisonem musí být po


vysazení flukonazolu pečlivě sledována možnost vzniku adrenokortikální insuficience.

Rifabutin: Flukonazol zvyšuje koncentraci rifabutinu v séru vedoucí ke zvýšení AUC rifabutinu až
o 80 %. Objevily se zprávy o výskytu uveitidy u pacientů, kteří souběžně užívali flukonazol a rifabutin.
Při kombinované léčbě je nutné brát v úvahu příznaky toxicity rifabutinu.

Sachinavir: Flukonazol zvyšuje AUC sachinaviru o přibližně 50 %, Cmax o přibližně 55 %, a to díky
inhibici hepatického metabolismu sachinaviru prostřednictvím CYP3A4 a inhibici P-glykoproteinu.
Interakce se sachinavirem/ritonavirem nebyla studována a může být klinicky významná. Úprava dávky
sachinaviru může být nezbytná.

Deriváty sulfonylmočoviny: Flukonazol u zdravých dobrovolníků prodlužoval plazmatický poločas
současně perorálně podávaných derivátů sulfonylmočoviny (např. chlorpropamid, glibenklamid, glipizid
a tolbutamid). Při souběžném podávání je nutná častá kontrola glykemie a doporučuje se případné snížení
dávky derivátu sulfonylmočoviny.

Theofylin: V placebem kontrolované studii vzájemných interakcí vedlo podávání 200 mg flukonazolu po
14 dní k 18 % poklesu průměrné plazmatické clearance theofylinu. U pacientů, kterým jsou podávány
vysoké dávky theofylinu či kteří jsou z jiné příčiny zvýšeně ohroženi jeho toxicitou, je třeba při souběžné
léčbě flukonazolem pátrat po známkách toxicity theofylinu a příslušně upravit jeho dávku, pokud k
takovým projevům dojde.

Tofacitinib: Expozice tofacitinibu se zvyšuje, pokud je tofacitinib podáván současně s léky, které vedou
jak k mírné inhibici CYP3A4, tak k silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazol). Proto se doporučuje dávku
tofacitinibu snížit na 5 mg jednou denně, pokud je kombinován s těmito léky.

Tolvaptan: Expozice tolvaptanu se významně zvyšuje (200 % v AUC; 80 % v Cmax), pokud je tolvaptan,
substrát CYP3A4, podáván současně s flukonazolem, středně silným inhibitorem CYP3A4, s rizikem
významného zvýšení rozvoje nežádoucích účinků, zejména významné diurézy, dehydratace a akutního
renálního selhání. V případě současného použití má být dávka tolvaptanu snížena podle pokynů v
informacích o předepisování tolvaptanu a pacient má být často sledován z hlediska nežádoucích účinků
spojených s tolvaptanem.

Vinka alkaloidy: Ačkoliv studie nebyly provedeny, flukonazol může zvýšit plazmatické hladiny vinka
alkaloidů (např. vinkristin a vinblastin) a vést k neurotoxicitě, pravděpodobně způsobené inhibičním
vlivem na CYP3A4.

Vitamin A: Na základě hlášeného případu u jednoho pacienta užívajícího kombinovanou léčbu s all- trans-
retinovou kyselinou (kyselou formou vitaminu A) a flukonazolem, došlo k rozvoji nežádoucích účinků
souvisejících s CNS ve formě pseudotumoru mozku, které odezněly po ukončení léčby flukonazolem. Je
možné použít tuto kombinaci, ale je nutné mít na paměti výskyt nežádoucích účinků souvisejících s CNS.

Vorikonazol: (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4): Současné podávání perorálního vorikonazolu
(400 mg po 12 hodinách první den, poté 200 mg po 12 hodinách po 2,5 dne) a perorálního flukonazolu
(400 mg první den, poté 200 mg jednou denně po 4 dny) 8 zdravým mužským subjektům vedlo ke zvýšení
Cmax a AUCτ vorikonazolu o průměrně 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %), resp. 79 % (90 % CI: 40 %,
128 %). Snížení dávky a/nebo frekvence podání vorikonazolu a flukonazolu, které by vedlo k odstranění
tohoto jevu, nebylo stanoveno. Sledování nežádoucích účinků souvisejících s podáním vorikonazolu je
doporučeno v případě, že vorikonazol je užit následně po flukonazolu.



Zidovudin: Flukonazol zvyšuje Cmax a AUC zidovudinu o 84 % respektive 74 %, a to díky přibližně 45%
snížení clearance perorálně podávaného zidovudinu. Poločas zidovudinu byl navíc po kombinované léčbě
s flukonazolem prodloužen přibližně o 128 %. U pacientů užívajících tuto kombinaci je nutné sledovat
rozvoj nežádoucích účinků souvisejících s podáním zidovudinu. Může být nezbytné snížení dávky
zidovudinu.

Azithromycin: V otevřené, randomizované, trojitě zkřížené studii s 18 zdravými dobrovolníky byl
hodnocen účinek jednorázově podané dávky azithromycinu 1 200 mg perorálně na farmakokinetiku
jednorázově podané dávky flukonazolu 800 mg perorálně a stejně tak účinek flukonazolu na
farmakokinetiku azithromycinu. Nebyla zjištěna žádná významná farmakokinetická interakce mezi
flukonazolem a azithromycinem.

Perorální kontraceptiva: Byly provedeny dvě farmakokinetické studie s kombinovanou perorální
kontracepcí a opakovaně podaným flukonazolem. Zatímco po podání denní dávky flukonazolu 50 mg
nebyl pozorován žádný vliv na hormonální hladiny, při podání denní dávky flukonazolu 200 mg, byly
AUC ethinylestradiolu a levonorgestrelu zvýšeny o 40 %, resp. 24 %. Je tedy nepravděpodobné, že by
opakované podávání flukonazolu v těchto dávkách ovlivňovalo účinnost kombinovaných perorálních
kontraceptiv.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Z observační studie vyplývá zvýšené riziko spontánního potratu u žen léčených flukonazolem během
prvního trimestru.
Údaje od několika tisíc těhotných žen, které byly léčeny kumulativní dávkou flukonazolu ≤ 150 mg
podávanou v prvním trimestru, neprokázaly zvýšení celkového rizika malformací plodu. V jedné rozsáhlé
observační kohortové studii byla expozice perorálně podávanému flukonazolu v prvním trimestru spojena
s mírným zvýšením rizika muskuloskeletálních malformací, které odpovídalo přibližně 1 nadpočetnému
případu na 1000 žen léčených kumulativními dávkami ≤ 450 mg a přibližně 4 nadpočetným případům na
1000 žen léčených kumulativními dávkami vyššími než 450 mg ve srovnání se ženami léčenými topicky
podávanými azoly. Přizpůsobené relativní riziko bylo 1,29 (95% CI 1,05 až 1,58) pro perorální dávku
flukonazolu 150 mg a 1,98 (95% CI 1,23 až 3,17) pro dávky flukonazolu vyšší než 450 mg.

Vyskytly se zprávy o mnohočetných vrozených vadách u novorozenců (včetně brachycefalie, ušní
dysplazie, velké fontanely, deformity femuru tvaru pastýřské hole a radiohumerální synostózy), jejichž
matky byly léčeny pro kokcidioidomykózu po 3 a více měsíců vysokými dávkami flukonazolu (800 mg/den). Vztah mezi užíváním flukonazolu a těmito příhodami není jasný.

Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Před otěhotněním se doporučuje období bez léčby v trvání přibližně 1 týdne (odpovídající 5-biologickým poločasům) a to jak po jedné dávce, tak i po ukončení léčby (viz bod 5.2).

Flukonazol ve standardních dávkách při krátkodobé léčbě nemá být podáván těhotným, pokud to není
nezbytně nutné.

Flukonazol ve vysokých dávkách a/nebo v prodlouženém režimu léčby se nemá podávat těhotným s
výjimkou u potenciálně život ohrožujících infekcí.



Kojení
Flukonazol proniká do mateřského mléka v koncentracích podobných plazmatickým koncentracím (viz
bod 5.2). V kojení lze pokračovat po jednorázovém podání dávky 150 mg flukonazolu. Kojení se
nedoporučuje po opakovaném podání nebo po vysoké dávce flukonazolu. Vývojové a zdravotní přínosy
kojení mají být zváženy spolu s klinickou potřebou léčit matku přípravkem Mycomax a jakýmikoli
potenciálními nežádoucími účinky na kojené dítě plynoucí z léčby přípravkem Mycomax nebo z
klinického stavu matky.

Fertilita
Flukonazol neměl vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádné studie sledující účinek flukonazolu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny.
Pacienti mají být upozorněni na možné závratě nebo záchvaty (viz bod 4.8) při užívaní přípravku
Mycomax a nemají řídit ani obsluhovat stroje, pokud se tyto příznaky objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu:
V souvislosti s léčbou flukonazolem byla hlášena léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS) (viz bod 4.4).

Nejčastěji (> 1/10) hlášenými nežádoucími účinky jsou bolest hlavy, bolest břicha, průjem, nauzea,
zvracení, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená
hladina alkalické fosfatázy v krvi a vyrážka.

Níže uvedené nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby flukonazolem s následující
četností výskytu: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100);
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze
určit).

Třídy orgánových
systémů
Časté

Méně časté

Vzácné

Není známo

Poruchy krve
a lymfatického
systému
Anemie Agranulocytóza,
leukopenie,
trombocytopenie a
neutropenie

Poruchy imunitního
systému
Anafylaxe
Poruchy
metabolismu
a výživy
Snížení chuti k jídlu Hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie,
hypokalemie

Psychiatrické
poruchy
Somnolence, insomnie


Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Záchvaty, parestezie,
závratě, odchylky ve
vnímání chuti
Třes
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Srdeční poruchy Torsade de pointes
(viz bod 4.4),
prodloužení intervalu
QT (viz bod 4.4)

Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha, zvracení,
průjem, nauzea
Konstipace,
dyspepsie, flatulence,
sucho v ústech

Poruchy jater
a žlučových cest
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
(viz bod 4.4)
a aspartátaminotransfe
rázy (viz bod 4.4),
zvýšená hladina
alkalické fosfatázy
v krvi (viz bod 4.4)

Cholestáza (viz
bod 4.4), žloutenka
(viz bod 4.4), zvýšený
bilirubin (viz bod 4.4)
Jaterní selhání (viz
bod
4.4), hepatocelulární
nekróza (viz bod 4.4),
hepatitida (viz bod
4.4), hepatocelulární
poškození (viz bod
4.4)

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka (viz bod 4.4) Poléková vyrážka (viz
bod 4.4)*, urtikarie
(viz bod 4.4), pruritus,
zvýšené pocení
Toxická epidermální
nekrolýza, (viz bod
4.4), Stevensův-
Johnsonův syndrom
(viz bod 4.4), akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza (viz bod
4.4), exfoliativní
dermatitida,
angioedém, otoky v
obličeji, alopecie
Léková reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky (DRESS)

Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Myalgie
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Vyčerpání, malátnost,
astenie, horečka




* včetně fixního lékového exantému

Pediatrická populace

Charakter a výskyt nežádoucích účinků a laboratorních abnormalit zaznamenaných v průběhu klinických
studií u dětí, s výjimkou indikace kandidózy genitálu, je srovnatelný s výskytem nežádoucích účinků u
dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování flukonazolem se současným rozvojem halucinací a paranoidního
chování.

Při předávkování je indikována symptomatická léčba (s podpůrnými opatřeními a výplachem žaludku
v případě potřeby).

Flukonazol je do značné míry vylučován do moči. Jeho eliminaci lze zřejmě urychlit forsírovanou
diurézou. Tříhodinová hemodialýza sníží plazmatické hladiny přibližně o 50 %.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina – antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty;
ATC kód: J02AC
Mechanismus účinku
Flukonazol je triazolový antimykotický přípravek. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14-lanosterol demethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní
krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu v
buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek flukonazolu. Flukonazol
vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než k různým enzymatickým systémům
cytochromu P450 u savců.

Flukonazol v dávce 50 mg denně podávaný po 28 dní neovlivňoval plazmatické koncentrace testosteronu
u mužů, nebo koncentrace steroidních hormonů u žen ve fertilním věku. Flukonazol v dávce 200-400 mg
denně neměl klinicky významný účinek na hladiny endogenních steroidů, nebo na hormonální odpověď
po stimulaci ACTH u zdravých mužských dobrovolníků. Interakční studie s antipyrinem ukazují, že jedna
ani více 50mg dávek flukonazolu neovlivňuje metabolismus této látky.



Citlivost in vitro
In vitro flukonazol vykazuje antimykotický účinek vůči klinicky běžným druhům kandid (včetně C.
albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata vykazuje sníženou citlivost k flukonazolu, zatímco C.
krusei a C. auris jsou k flukonazolu rezistentní.
Minimální inhibiční koncentrace (MIC) a hodnota epidemiologického předělu (ECOFF) flukonazolu pro
C. guilliermondii jsou vyšší než pro C. albicans.

Flukonazol rovněž vykazuje účinnost in vitro vůči Cryptococcus neoformans a Cryptococcus gattii, stejně
jako vůči endemickým druhům hub Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma
capsulatum a Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že existuje korelace mezi hodnotami minimálních inhibičních
koncentrací (MIC) a účinností vůči experimentálním mykózám vyvolaným Candida spp. V klinických
studiích je mezi AUC a dávkou flukonazolu téměř lineární vztah (1:1). Existuje rovněž přímý, třebaže
nedokonalý, vztah mezi AUC nebo dávkou a uspokojivou klinickou odpovědí na léčbu perorální
kandidózy a v menší míře kandidemie. Podobně je méně pravděpodobná úspěšná klinická odpověď na
léčbu infekcí vyvolaných kmeny s vyššími MIC flukonazolu.

Mechanismus rezistence
U Candida spp se vyvinulo několik mechanismů rezistence vůči azolovým antimykotickým přípravkům.
Je známo, že mykotické kmeny, které vyvinuly jeden nebo více těchto mechanismů rezistence, vykazují
vysoké hodnoty MIC flukonazolu, což má nežádoucí dopad in vivo i klinicky.

Nejčastější mechanismus rozvoje rezistence u běžně citlivých druhů rodu Candida zahrnuje cílové
enzymy azolů, které jsou zodpovědné za biosyntézu ergosterolu. Rezistence může být způsobena mutací,
zvýšenou produkcí enzymu, mechanismy efluxu léku nebo rozvojem kompenzačních drah.

Byly hlášeny superinfekce druhy rodu Candida jinými než C. albicans, které často vykazují přirozeně
sníženou citlivost (C. glabrata) nebo jsou rezistentní k flukonazolu (např. C. krusei, C. auris). Takové
infekce mohou vyžadovat alternativní antimykotickou léčbu.
Mechanismy rezistence nebyly u některých primárně rezistentních (C. krusei) nebo nedávno se vyskytlých
(C. auris) druhů rodu Candida plně objasněny.

Hraniční hodnoty MIC (podle EUCAST)
Na základě analýzy farmakokinetických a farmakodynamických dat (PK/PD), citlivosti in vitro a klinické
odpovědi EUCAST-AFST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti – subkomise pro
testování citlivosti k antimykotikům) určil hraniční hodnoty flukonazolu pro Candida spp. (EUCAST
Fluconazole rational document [2020]-version 3); Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti,
antimykotika, tabulka hraničních hodnot pro interpretaci MIC, verze 10.0, platná od 4. 2. 2020). Tyto
hodnoty byly rozděleny na hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé; které byly určeny hlavně na
základě dat PK/PD a jsou nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů, a na hraniční hodnoty závislé
na druhu kandid pro druhy nejčastěji vyvolávající klinické infekce. Tyto hraniční hodnoty jsou uvedeny
níže:



Antimykotikum Hraniční hodnoty závislé na druhu kandid (S ≤/R >) mg/l Hraniční
hodnoty na
druhu kandid
nezávisléA
S ≤/R >
Candida
albicans
Candida
dubliniensis
Candida
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsilosis
Candida
tropicalis

Flukonazol 2/4 2/4 0,001*/16 -- 2/4 2/4 S = citlivé, R = rezistentní
A = hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé byly určeny hlavně na základě dat PK/PD a jsou
nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů. Tyto jsou určeny pouze pro druhy, které nemají určeny
konkrétní hraniční hodnoty MIC.
-- = testování citlivosti se nedoporučuje, neboť druh neodpovídá na léčbu tímto antimykotikem.
* = Celý druh C. glabrata spadá do kategorie I. MIC vůči C. glabrata se mají interpretovat jako
rezistentní při hodnotách nad 16 mg/l. Kategorie „citlivý“ (≤ 0,001 mg/l) je čistě z toho důvodu, aby
nedošlo k mylné klasifikaci „I“ kmenů jako „S“ kmeny. I – citlivý, zvýšená expozice: Mikroorganismus je
kategorizován jako „citlivý, zvýšená expozice“, pokud existuje vysoká pravděpodobnost léčebného
úspěchu v důsledku zvýšení expozice přípravku úpravou dávkovacího režimu nebo koncentrací v místě
infekce.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu jsou obdobné při intravenózním i perorálním podání.

Absorpce
Perorálně podaný flukonazol se dobře vstřebává a plazmatické hladiny (a systémová biologická
dostupnost) dosahují více jak 90 % hladin po intravenózní aplikaci. Současné podání s jídlem perorální
absorpci neovlivní. Po podání na lačno se vrchol plazmatické koncentrace objeví za 30 až 90 minut.
Plazmatické koncentrace jsou úměrné podané dávce. 90% hladiny v ustáleném stavu je dosaženo za 4-dnů po opakovaném podání jedné denní dávky. Podání iniciální dávky (první den léčby) ve výši
dvojnásobku obvyklé denní dávky umožní dosáhnout devadesátiprocentní hladiny rovnovážného stavu již
do druhého dne léčby.

Distribuce
Distribuční objem léku se blíží celkovému objemu tělesné vody. Vazba na bílkoviny plazmy je nízká
(11-12 %).

Flukonazol dobře proniká do všech tělesných tekutin. Ve slinách a sputu jsou koncentrace flukonazolu
obdobné plazmatickým, v mozkomíšním moku dosahují u pacientů s mykotickou meningitidou přibližně
80 % plazmatické hladiny.

Vysokých koncentrací v kůži, vyšších než v séru, dosahuje flukonazol ve stratum corneum, epidermis a
dermis a ve vylučovaném potu. Akumuluje se ve stratum corneum. Při jedné denní dávce 50 mg byla
koncentrace flukonazolu po 12 dnech 73 μg/g tkáně a 7 dní od ukončení léčby byla koncentrace stále ještě
5,8 μg/g tkáně. Při dávce 150 mg jednou týdně byla sedmý den koncentrace flukonazolu ve stratum
corneum 23,4 μg/g tkáně a sedm dní po druhé dávce 7,1 μg/g tkáně.



Koncentrace flukonazolu v nehtech po čtyřech měsících užívání dávky 150 mg 1× týdně byla 4,05 μg/g ve
zdravých nehtech a 1,8 μg/g v postižených nehtech. Hladina flukonazolu byla v nehtech měřitelná ještě měsíců po ukončení léčby.

Biotransformace
Flukonazol je metabolizován pouze v malé míře. U radioaktivně značené dávky, je pouze 11 % vyloučeno
ve změněné formě močí. Flukonazol je středně silný inhibitor isoenzymů CYP2C9 a CYP3A4 (viz bod
4.5). Flukonazol je rovněž silný inhibitor isoenzymu CYP2C19.

Eliminace
Plazmatický poločas eliminace z plazmy je přibližně 30 hodin. Nejvýznamnější exkreční cestou jsou
ledviny; asi 80 % podané dávky se vylučuje do moči v nezměněné podobě. Clearance flukonazolu je
přímo úměrná clearance kreatininu. Cirkulující metabolity nebyly prokázány.

Dlouhý poločas eliminace z plazmy umožňuje léčbu jedinou dávkou používanou u vaginální kandidózy
při dávkování jednou denně a jednou týdně u jiných indikací.

Farmakokinetika u poruchy funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, (GFR < 20 ml/min) je biologický poločas zvýšen z 30 na hodin. Z tohoto důvodu je potřeba snížit dávku. Flukonazol je odstraněn hemodialýzou a v menší míře
peritoneální dialýzou. Po 3hodinové hemodialýze je z krve odstraněno asi 50 % flukonazolu.

Farmakokinetika během laktace
Farmakokinetická studie u deseti laktujících žen, které dočasně nebo trvale ukončily kojení svých dětí,
hodnotila koncentrace flukonazolu v plazmě a mateřském mléce 48 hodin po podání jediné 150 mg dávky
flukonazolu. Flukonazol byl detekován v mateřském mléce v průměrné koncentraci dosahující přibližně
98 % koncentrace v mateřské plazmě. Průměrná maximální koncentrace mateřského mléka byla 2,61 mg/l
5,2 hodiny po podání jediné dávky. Odhadovaná denní dávka flukonazolu pro děti z mateřského mléka (za
předpokladu průměrné spotřeby mléka 150 ml/kg/den) na základě průměrné maximální koncentrace mléka
je 0,39 mg /kg/den, což je přibližně 40 % doporučené dávky u novorozenců (ve věku < 2 týdny) nebo % doporučené dávky u dětí pro léčbu slizniční kandidózy.

Farmakokinetika u pediatrické populace
Farmakokinetické údaje byly hodnoceny u 113 pediatrických pacientů z 5 studií; 2 studie s jednorázovou
dávkou, 2 studie s opakovanými dávkami a studie u nedonošených novorozenců. Data z 1 studie nelze
interpretovat vzhledem ke změnám v podávané formě přípravku během studie. Dodatečná data byla
dostupná ze studie ze soucitu.

Po podání 2-8 mg/kg flukonazolu dětem ve věku od 9 měsíců do 15 let, byla zjištěna AUC asi 38 μg.h/ml
na jednotkovou dávku 1 mg/kg. Průměrný poločas plazmatické eliminace flukonazolu se pohyboval v
rozmezí 15 a 18 hodin a distribuční objem byl přibližně 880 ml/kg po opakovaných dávkách. Vyšší
poločas plazmatické eliminace flukonazolu přibližně 24 hodin byl zjištěn po jednotlivé dávce. To je
srovnatelné s poločasem plazmatické eliminace flukonazolu po jednorázovém i.v. podání 3 mg/kg dětem
ve věku 11 dní – 11 měsíců. Distribuční objem v této věkové skupině byl kolem 950 ml/kg.

Zkušenosti s flukonazolem u novorozenců jsou omezené na farmakokinetické studie u nedonošených
novorozenců. U 12 předčasně narozených dětí v průměru narozených ve 28 týdnu těhotenství byl
průměrný věk při první dávce 24 hodin (rozmezí 9-36 hodin) a průměrná porodní tělesná hmotnost byla
900 g (rozmezí 750-1 100 g). Sedm pacientů dokončilo protokol. Bylo podáno maximálně pět


intravenózních infuzí v dávce 6 mg/kg každých 72 hodin. Průměrný poločas (v hodinách) byl 74 (rozmezí
44-185) v den 1 a klesl v čase k průměrné hodnotě 53 (rozmezí 30-131) v den 7 a 47 (rozmezí 27-68) v
den 13. Plocha pod křivkou (μg.h/ml) byla 271 (rozmezí 173-385) v den 1 a vzrostla v průměru na (rozmezí 292-734) v den 7 a klesla v průměru na 360 (rozmezí 167-566) v den 13. Distribuční objem
(ml/kg) byl 1 183 (rozmezí 1 070-1 470) v den 1 a zvýšil se v čase v průměru na 1 184 (rozmezí 2 130) v den 7 a 1 328 (rozmezí 1 040-1 680) v den 13.

Farmakokinetika u starších pacientů
Byla prováděna farmakokinetická studie s 22 dobrovolníky ve věku 65 let a více, kteří užívali
jednorázovou perorální dávku 50 mg flukonazolu. Deset z těchto pacientů souběžně užívalo diuretika.
Cmax byla 1,54 μg/ml a nastala za 1,3 hodiny po podání dávky. Průměrná AUC byla 76,4  20,3 μg.h/ml a
průměrný konečný poločas eliminace byl 46,2 hodin. Hodnoty těchto farmakokinetických parametrů jsou
vyšší než analogické hodnoty udávané u zdravých dobrovolníků – mladých mužů.
Souběžné podávání diuretik neovlivnilo významně AUC nebo Cmax. U starších pacientů byla navíc
clearance kreatininu (74 ml/min), procento látky odstraněné v nezměněné podobě močí (0-24 hodin,
22 %) a odhady renální clearance flukonazolu (0,124 ml/min/kg) všeobecně nižší ve srovnání s mladšími
dobrovolníky. Proto se zdá, že změny v dispozici flukonazolu u starších pacientů souvisejí se sníženými
charakteristikami renálních funkcí této skupiny pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální
expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

Karcinogeneze
U myší a potkanů léčených perorálně po dobu 24 měsíců dávkami 2,5; 5 nebo 10 mg/kg/den (přibližně 7x vyššími dávkami, než jsou doporučené pro člověka) nebyl prokázán karcinogenní potenciál
flukonazolu. U samců potkanů léčených dávkami 5 a 10 mg/kg/den byla zaznamenána zvýšená incidence
hepatocelulárního adenomu.

Mutageneze
Flukonazol, po metabolické aktivaci nebo bez ní, byl v testech mutagenity s použitím 4 kmenů bakterie
Salmonella typhimurium a buňkami myšího lymfomu L5178Y negativní. Cytogenetické studie in vivo
(buňky kostní dřeně myší, po perorálním podání flukonazolu) a in vitro (lidské lymfocyty exponované
flukonazolu v dávce 1 000 mikrogramů/ml) neprokázaly žádné chromozomální mutace.

Reprodukční toxicita
Flukonazol neovlivňoval fertilitu samců a samic potkanů léčených perorálními denními dávkami 5, nebo 20 mg/kg nebo parenterálními dávkami 5, 25 nebo 75 mg/kg.

Nebyly popsány žádné účinky na plod při dávkách 5 nebo 10 mg/kg; zvýšená četnost anatomických
abnormalit u plodu (nadpočetná žebra, dilatace ledvinové pánvičky) a opožděná osifikace byly
pozorovány při dávkách 25 a 50 mg/kg a vyšších. Při dávkách v rozmezí od 80 mg/kg do 320 mg/kg byla
popisována zvýšená embryonální letalita u potkanů a abnormality plodu zahrnovaly zvlněná žebra, rozštěp
patra a abnormální kraniofaciální osifikace.
Při perorálních dávkách 20 mg/kg se mírně opožďoval začátek porodu a při intravenózních dávkách od
20 mg/kg do 40 mg/kg byly u několika samic pozorovány funkční poruchy děložních kontrakcí a
prodloužení porodu. Porodní poruchy způsobily mírný nárůst počtu mrtvě narozených mláďat a snížení
míry přežití novorozených mláďat při těchto dávkách. Ovlivnění porodu potkanů souvisí s druhově


specifickým snížením estrogenů jako následku vysokých dávek flukonazolu. Obdobné hormonální změny
u žen užívajících flukonazol nebyly pozorovány (viz bod 5.1).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mycomax 100 mg: monohydrát laktózy, předbobtnalý kukuřičný škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý,
magnesium-stearát, natrium-lauryl-sulfát, oxid titaničitý (E171), patentní modř V, želatina, žlutý oxid
železitý (E172), černý inkoust
Mycomax 150 mg: monohydrát laktózy, předbobtnalý kukuřičný škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý,
magnesium-stearát, natrium-lauryl-sulfát, oxid titaničitý (E171), patentní modř V, želatina, černý inkoust

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 ºC v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC nebo PVC/PE/PVDC blistr, Al folie, krabička.
Velikost balení:
Mycomax 100 mg: 7, 28 nebo 70 tobolek.
Mycomax 150 mg: 1 nebo 3 tobolky.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Mycomax 100 mg: 26/785/99-C
Mycomax 150 mg: 26/786/99-C




9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 17. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 12.