MEROPENEM APTAPHARMA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Meropenem AptaPharma 500 mg prášek pro injekční/infuzní roztok
Meropenem AptaPharma 1000 mg prášek pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Meropenem AptaPharma 500 mg
Jedna injekční lahvička obsahuje meropenemum 500 mg (jako meropenemum trihydricum 570 mg).
Meropenem AptaPharma 1000 mg
Jedna injekční lahvička obsahuje b meropenemum 1000 mg (jako meropenemumum trihydricum mg).

Pomocné látky se známým účinkem:
Meropenem AptaPharma 500 mg
Jedna injekční lahvička obsahuje 104 mg uhličitanu sodného, což odpovídá 45 mg sodíku
(1,96 mmol).
Meropenem AptaPharma 1000 mg
Jedna injekční lahvička obsahuje 208 mg uhličitanu sodného, což odpovídá 90 mg sodíku (3,mmol).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční / infuzní roztok.
Bílý až světle žlutý krystalický prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Meropenem AptaPharma je u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 3 měsíců indikován k léčbě
následujících infekcí (viz body 4.4 a 5.1):
• Těžká pneumonie, včetně nozokomiální a ventilátorové pneumonie.
• Bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy.
• Komplikované infekce močových cest.
• Komplikované nitrobřišní infekce.
• Intrapartální a postpartální infekce
• Komplikované infekce kůže a měkkých tkání.
• Akutní bakteriální meningitida.
Meropenem AptaPharma lze použít ke komplexní léčbě pacientů s neutropenií s horečkou při
podezření na bakteriální infekci.


Léčba pacientů s bakteriemií, která se objeví v souvislosti s infekcemi uvedenými výše nebo existuje
podezření na takovou souvislost.
Je nutné brát v úvahu oficiální doporučení o vhodném použití antibakteriálních látek.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování
Tabulky uvedené níže poskytují obecná doporučení pro dávkování.

Podávaná dávka meropenemu a délka léčby závisí na typu infekce, včetně závažnosti infekce, a
klinické odpovědi.

Při léčbě některých typů infekcí, např. infekcí vyvolaných méně citlivými bakteriálními kmeny (např.
Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp) nebo velmi závažných infekcí,
může být zvláště vhodná dávka až 2000 mg třikrát denně u dospělých a dospívajících a dávka až mg/kg třikrát denně u dětí.

Při stanovování dávek k léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin je nutná pečlivá rozvaha (viz níže).

Dospělí a dospívající
Infekce Dávka podaná každých
hodin
Závažná pneumonie včetně nozokomiální a ventilátorové
pneumonie
500 mg nebo 1000 mg
Bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy 2 000 g
Komplikované infekce močových cest 500 mg nebo 1000 mg
Komplikované nitrobřišní infekce 500 mg nebo 1000 mg
Gynekologické infekce a intrapartální a postpartální infekce 500 mg nebo 1000 mg
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání 500 mg nebo 1000 mg
Akutní bakteriální meningitida 2000 mg
Komplexní léčba febrilních neutropenických
pacientů
1000 mg
Meropenem AptaPharma se obvykle podává jako intravenózní infuze po dobu asi 15 až 30 minut (viz
body 6.2, 6.3 a 6.6).
Dávky meropenemu do 1000 mg lze alternativně podat jako intravenózní bolusovou injekci po dobu
asi 5 minut. Existují pouze omezené bezpečnostní informace podporující podání dávky 2000 mg jako
bolusové intravenózní injekce u dospělých.

Porucha funkce ledvin
U dospělých a dospívajících s clearance kreatininu nižší než 51 ml/min má být dávka upravena podle
níže uvedených pokynů. O podání jednotkové dávky 2000 mg existují pouze omezené údaje.
Clearance kreatininu
[ml/min]
Dávka (na základě jednotkové
dávky 500 mg nebo 1000 mg nebo
2000 mg, viz tabulka výše)
Frekvence
26-50 Jedna jednotková dávka každých 12 hodin
10-25 Polovina jednotkové dávky každých 12 hodin
< 10 Polovina jednotkové dávky každých 24 hodin


Meropenem je odstraňován hemodialýzou a hemofiltrací. Požadovaná dávka má být podána po
ukončení hemodialyzačního cyklu.
Není k dispozici doporučené dávkování pro pacienty léčené peritoneální dialýzou.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Dávkování u starších pacientů
U starších pacientů s normální funkcí ledvin nebo clearance kreatininu vyšší než 50 ml/min není nutná
úprava dávkování.

Pediatrická populace

Novorozenci a kojenci ve věku do 3 měsíců
U novorozenců a kojenců ve věku do 3 měsíců nebyla stanovena bezpečnost a účinnost meropenemu a
nebyl určen optimální dávkovací režim. Omezené farmakokinetické údaje však naznačují, že by
vhodným dávkovacím režimem mohlo být 20 mg/kg každých 8 hodin (viz bod 5.2).

Děti ve věku od 3 měsíců do 11 let a do 50 kg tělesné hmotnosti
Doporučené dávkovací režimy jsou uvedeny v tabulce níže:
Infekce Dávka podaná každých hodin
Závažná pneumonie včetně nozokomiální a ventilátorové
pneumonie
10 nebo 20 mg/kg
Bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy 40 mg/kg
Komplikované infekce močových cest 10 nebo 20 mg/kg
Komplikované nitrobřišní infekce 10 nebo 20 mg/kg
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání 10 nebo 20 mg/kg
Akutní bakteriální meningitida 40 mg/kg
Komplexní léčba febrilních neutropenických
pacientů
20 mg/kg

Děti s tělesnou hmotností nad 50 kg
Má být podána stejná dávka jako u dospělých.
Nejsou žádné zkušenosti s podáváním meropenemu u dětí s poruchou funkce ledvin.

Způsob podání
Meropenem AptaPharma se obvykle podává jako intravenózní infuze po dobu asi 15 až 30 minut (viz
body 6.2, 6.3 a 6.6). Dávky meropenemu do 20 mg/kg lze alternativně podat jako intravenózní
bolusovou injekci po dobu přibližně 5 minut. Existují pouze omezené bezpečnostní údaje podporující
podání dávky 40 mg/kg u dětí jako bolusové intravenózní injekce.

Přípravek je po rekonstituci čirý, bezbarvý až žlutý roztok.

Pokyny k rekonstituci léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v
bodě 6.1.
Hypersenzitivita na jiné karbapenemy.
Závažná hypersenzitivita (např. anafylaktická reakce, závažné kožní reakce) na jiná betalaktamová
antibiotika (např. peniciliny nebo cefalosporiny).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při výběru meropenemu k léčbě jednotlivých pacientů je třeba brát v úvahu vhodnost použití
karbapenemu na základě takových faktorů jako je závažnost infekce, prevalence rezistence na jiná
vhodná antibakteriální léčiva a riziko selekce rezistentních bakterií na karbapenem.

Rezistence bakterií čeledi Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter spp.
Rezistence bakterií čeledi Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.na
penemy se v rámci Evropské unie liší. Předepisující lékař má mít na zřeteli místní prevalenci
rezistence těchto bakterií na penemy.

Hypersenzitivní reakce
Podobně jako u všech betalaktamových antibiotik byly hlášeny závažné a občas i fatální případy
hypersenzitivity (viz body 4.3 a 4.8).

Pacienti, kteří jsou hypersenzitivní na karbapenemy, peniciliny nebo jiná betalaktamová antibiotika,
mohou být hypersenzitivní také na meropenem. Před zahájením léčby meropenemem je nutné pečlivě
pátrat po předchozích hypersenzitivních reakcích na betalaktamová antibiotika.

Pokud se objeví těžká alergická reakce, je nutné přerušit podávání přípravku a zahájit odpovídající
léčbu.
U pacientů používajících meropenem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), jako jsou
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN), lékové reakce
doprovázené eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), erythema multiforme (EM) a akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) (viz bod 4.8). Pokud se objeví známky a příznaky
nasvědčující takovýmto účinkům, podávání meropenemu je třeba ihned ukončit a zvážit jinou možnost
léčby.

Kolitida související s antibiotiky
S antibiotiky související kolitida a pseudomembranózní kolitida byly hlášeny téměř u všech
antibakteriálních léčiv, včetně meropenemu, a mohou být mírné až život ohrožující. Na tyto diagnózy
je proto třeba myslet u pacientů, u nichž se v průběhu podávání nebo po podání meropenemu (viz bod
4.8) vyskytne průjem. Je třeba uvažovat o přerušení léčby meropenemem a zahájení specifické léčby
bakterií Clostridium difficile. Nemají být podávána léčiva, která inhibují střevní peristaltiku.

Křeče
V průběhu léčby karbapenemy, včetně meropenemu, byly občas hlášeny křeče (viz bod 4.8).
Monitorování funkce jater


Vzhledem k riziku jaterní toxicity (jaterní dysfunkce s cholestázou a cytolýzou) (viz bod 4.8) je nutné
v průběhu podávání meropenemu sledovat jaterní funkce.
Použití u pacientů s onemocněním jater: v průběhu léčby meropenemem u pacientů s již existující
poruchou jater je nutné monitorovat jaterní funkce. Není nutné upravovat dávkování (viz bod 4.2).

Sérokonverze přímého antiglobulinového testu (Coombsův test)
V průběhu léčby meropenemem se může vyvinout pozitivní přímý nebo nepřímý Coombsův test.

Souběžné podávání s kyselinou valproovou / natrium-valproátem / valpromidem
Souběžné podávání meropenemu a kyseliny valproové / natrium-valproátu / valpromidu se
nedoporučuje (viz bod 4.5).

Meropenem AptaPharma obsahuje sodík.
Meropenem AptaPharma 500 mg: Tento léčivý přípravek obsahuje 45 mg sodíku (1,96 mmol)
v injekční lahvičce, což odpovídá 2,3 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou
podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Meropenem AptaPharma 1000 mg: Tento léčivý přípravek obsahuje 90 mg sodíku (3,92 mmol) v
injekční lahvičce, což odpovídá 4,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou
podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kromě studie s probenecidem nebyly provedeny žádné interakční studie.

Probenecid kompetuje s meropenemem v procesu aktivní tubulární sekrece, a tak inhibuje renální
exkreci meropenemu, prodlužuje eliminační poločas a zvyšuje plazmatické koncentrace meropenemu.
Při současném podání probenecidu a meropenemu je nutná opatrnost.

Potenciální vliv meropenemu na vazbu jiných léčiv na bílkoviny nebo metabolismus nebyl studován.
Vazba na bílkoviny je ale tak nízká, že se neočekává interakce s jinými léčivy na podkladě tohoto
mechanismu.

Při současném podání s karbapenemy bylo hlášeno snížení sérových koncentrací kyseliny valproové
mající za následek 60-100% snížení hladin kyseliny valproové v průběhu 2 dnů. Vzhledem k rychlému
nástupu a rozsahu tohoto snížení se zdá být současné podávání kyseliny valproové / natrium-valproátu
/ valpromidu a karbapenemů obtížně zvládnutelné, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Perorální antikoagulancia
Souběžné podávání antibiotik a warfarinu může zvyšovat jeho antikoagulační účinek. Existuje mnoho
hlášení o zvýšení antikoagulačního účinku perorálně podávaných antikoagulancií, včetně warfarinu, u
pacientů, kteří byli současně léčeni antibakteriálními léčivy. Riziko se může měnit podle typu infekce,
věku a celkového stavu pacienta, takže je těžké odhadnout podíl antibiotika na zvýšení hodnoty INR
(mezinárodní normalizovaný poměr). Doporučuje se časté sledování hodnoty INR v průběhu a krátce
po současném podávání antibiotik a perorálních antikoagulancií.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Neexistují, resp. existují pouze omezené údaje o použití meropenemu u těhotných žen. Studie na
zvířatech nenaznačují žádný přímý nebo nepřímý škodlivý vliv s ohledem na reprodukční toxicitu (viz
bod 5.3).
Jako preventivní opatření je lépe se vyhnout podávání meropenemu v průběhu těhotenství.

Kojení
Bylo hlášeno, že do lidského mateřského mléka se vylučuje malé množství meropenemu. Meropenem
se nemá podávat kojícím ženám, ledaže potenciální prospěch pro ženu převáží nad potenciálním
rizikem pro kojence.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Před řízením či
obsluhováním strojů je však třeba mít na paměti, že u meropenemu byly hlášeny bolest hlavy,
parestezie a křeče.

4.8. Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Z hodnocení u 4872 pacientů s celkem 5026 léčebnými kúrami meropenemem byly nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s meropenemem průjem (2,3%), vyrážka (1,4%),
nauzea/zvracení (1,4%) a zánět v místě aplikace přípravku (1,1%). Nejčastěji hlášeným laboratorně
zjištěným nežádoucím účinkem souvisejícími s léčbou meropenemem byly trombocytóza (1,6%) a
zvýšení hladin jaterních enzymů (1,5-4,3%).

Tabulkový přehled rizika nežádoucích účinků
V tabulce uvedené níže jsou nežádoucí účinky seřazeny podle orgánových tříd a frekvence: velmi
časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10000 až
<1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka Třída orgánových systémů Frekvence Účinek
Infekce a infestace Méně časté orální a vaginální kandidóza
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté trombocytemie
Méně časté eozinofilie, trombocytopenie, leukopenie,
neutropenie, agranulocytóza, hemolytická
anémie
Poruchy imunitního systému Méně časté angioedém, anafylaxe (viz body 4.3 a 4.4).


Psychiatrické poruchy Vzácné delirium
Poruchy nervového sytému Časté bolest hlavy
Méně časté parestezie
Vzácné křeče (viz bod 4.Gastrointestinální poruchy Časté průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
Méně časté kolitida související s použitím antibiotika (viz
bod 4.4).
Poruchy jater a žlučových
cest
Časté zvýšené hladiny aminotransferáz, alkalické
fosfatázy a laktátdehydrogenázy v krvi
Méně časté zvýšená koncentrace bilirubinu v krvi
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté vyrážka, svědění
Méně časté kopřivka, toxická epidermální nekrolýza,
Stevensův-Johnsonův syndrom, erythema
multiforme (viz bod 4.4),
Není známo lékové reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky (syndrom DRESS),
akutní generalizovaná exantematózní pustulóza
(AGEP) (viz bod 4.4)
Poruchy ledvin a močových
cest
Méně časté zvýšená koncentrace kreatininu, zvýšená
koncentrace močoviny v krvi
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace

Časté zánět, bolest
Méně časté: tromboflebitida, bolest v místě aplikace

Pediatrická populace

Meropenem AptaPharma je schválen pro použití u dětí ve věku od 3 měsíců. Neexistují důkazy o
zvýšeném riziku jakéhokoliv nežádoucího účinku u dětí na základě omezených dostupných údajů.
Všechna obdržená hlášení byla konzistentní s příhodami pozorovanými u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv,
Šrobárova 48,
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Relativní předávkování je možné u pacientů s poruchou funkce ledvin, pokud není dávka upravena
tak, jak je popsáno v bodě 4.2. Omezené zkušenosti z poregistračního období ukazují, že pokud se
objeví nežádoucí účinky po předávkování, odpovídají profilu nežádoucích účinků popsanému v bodě
4.8, jsou obvykle mírné a ustupují při přerušení léčby nebo snížení dávky. Je nutné uvažovat o
symptomatické léčbě.

U lidí s normální funkcí ledvin dochází k rychlé eliminaci.

Meropenem a jeho metabolit lze odstranit hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, karbapenemy.
ATC kód: J01DH02.

Mechanismus účinku
Meropenem vykazuje svou baktericidní aktivitu inhibicí syntézy bakteriální stěny vazbou na proteiny
vázající penicilin (PBP) snadno penetruje do grampozitivních negativních i gramnegativních bakterií a
inhibuje syntézu bakteriální stěny vazbou na proteiny vázající penicilin (PBP).

Farmakokinetické / farmakodynamické (PK/PD) vztahy
Podobně jako u jiných betalaktamových antibiotik bylo prokázáno, že čas, kdy je překročena MIC (T
> MIC), nejlépe koreluje s účinností. V předklinických modelech prokázal meropenem aktivitu, pokud
plazmatické koncentrace překročily MIC infekčního mikroorganismu po dobu asi 40 % dávkovacího
intervalu. Tato cílová hodnota nebyla potvrzena v klinických podmínkách.

Mechanismus rezistence
Bakteriální rezistence na meropenem může vzniknout následkem: (1) snížené permeability vnější
membrány gramnegativních bakterií (v důsledku snížené syntézy porinů); (2) snížené afinity k
cílovým PBP; (3) zvýšené exprese komponent efluxních pump a (4) tvorby betalaktamáz, které mohou
hydrolyzovat karbapenemy.

V Evropské unii byla hlášena lokální ohniska infekcí v důsledku bakterií rezistentních na meropenem.

Neexistuje zkřížená rezistence mezi meropenemem a chinolony, aminoglykosidy, makrolidy a
tetracykliny, pokud jde o cílové mikroorganismy. Pokud však rezistence vznikla na podkladě
neprostupnosti a/nebo efluxních pump, mohou bakterie vykazovat rezistenci k více než jedné třídě
antibiotik.

Hraniční hodnoty
Klinické hraniční hodnoty pro testování MIC Evropského výboru pro testování antimikrobiální
citlivosti (EUCAST) jsou uvedeny níže.

Klinické hraniční hodnoty MIC pro meropenem podle EUCAST (2021-01-01, v. 11.0)


Organismus citlivé (S)
[mg/l]
rezistentní (R)
[mg/l]
Enterobacteriaceae ≤ 2 > Pseudomonas spp. ≤ 2 > Acinetobacter spp. ≤ 2 > Streptococcus skupiny A, B, C, G Poznámka4
Poznámka Streptococcus pneumoniae (1) (infekce jiná než meningitida) ≤ 2 > Streptococcus pneumoniae (meningitis)2 ≤ 0,25 > 0,Skupina viridujících
streptokoků
≤ 2 > Enterococcus spp. -- --
Staphylococcus spp. Poznámka 3 Poznámka Moraxella catarrhalis5 ≤ 2 > Haemophilus influenzae (1,2) (infekce jiná než meningitida) ≤ 2 > Haemophilus influenzae (meningitida)2 ≤ 0,25 > 0,Neisseria meningitidis (meningitida)5 ≤ 0,25 > 0,Grampozitivní anaerobní mikroorganismy kromě
Clostridium difficile
≤ 2 > Gramnegativní anaerobní mikroorganismy ≤ 2 > Listeria monocytogenes ≤ 0,25 > 0,Hraniční druhově nespecifické ≤ 2 > (1) Ne u meningitidy (meropenem je jediný karbapenem používaný u meningitidy).
(2) Meropenem je jediný karbapenem používaný u meningitidy.
(3) Citlivost stafylokoků na karbapenemy je odvozována od citlivosti k cefoxitinu.
(4) Citlivost streptokoků skupin A, B, C a G na karbapenemy je odvozována od citlivosti k benzylpenicilinu.
(5) Necitlivé izoláty jsou vzácné nebo ještě nebyly hlášeny. Zkouška antimikrobiální citlivosti na
jakýkoli takový izolát musí být potvrzena a izolát musí být zaslán referenční laboratoři.
-- = Nedoporučuje se provádět test citlivosti, neboť druh není vhodným cílem pro léčbu léčivým
přípravkem. Izoláty mohou být hlášeny jako R bez předchozího testování.

Prevalence získané rezistence u vybraných mikroorganismů se může lišit geograficky a v čase a je
žádoucí získat místní informace, zvláště při léčbě těžkých infekcí. Pokud je místní prevalence
rezistence taková, že použití léčiva je, přinejmenším u některých typů infekcí, diskutabilní, je třeba si
vyžádat expertní stanovisko.
Následující seznam patogenů je odvozen z klinických zkušeností a léčebných doporučení.

Běžně citlivé druhy

Grampozitivní aerobní mikroorganismy
Enterococcus faecalis *
Staphylococcus aureus (citlivé na meticilin) **
Staphylococcus spp. (citlivé na meticilin) včetně Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (skupina B)
Skupina Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus a S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (skupina A)



Gramnegativní aerobní mikroorganismy
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens

Grampozitivní anaerobní mikroorganismy
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus spp. (včetně P. micros, P anaerobius, P. magnus)

Gramnegativní anaerobní mikroorganismy
Bacteroides caccae
Skupina Bacteroides fragilis Prevotella bivia
Prevotella disiens

Druhy, u kterých může být problémem získaná rezistence

Grampozitivní aerobní mikroorganismy
Enterococcus faecium * (+)

Gramnegativní aerobní mikroorganismy
Acinetobacter spp.(+)
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa

Přirozeně rezistentní mikroorganismy

Gramnegativní aerobní mikroorganismy
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella spp.

Jiné mikroorganismy
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae



* Druhy, které vykazují přirozenou střední citlivost.
** Všechny meticilin-rezistentní stafylokoky jsou rezistentní na meropenem.
(+) Rozsah rezistence ≥ 50 % v jedné nebo více zemích EU.
Vozhřivka a melioidóza: Použití meropenemu u lidí je založeno na údajích o citlivosti in vitro u
bakterií Burkholderia mallei a Burkholderia pseudomalei a na omezených údajích u lidí. Ošetřující
lékař má vzít v úvahu národní a/nebo mezinárodní doporučení ohledně léčby vozhřivky a melioidózy.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Průměrný plazmatický poločas u zdravých jedinců je přibližně 1 hodina, průměrný distribuční objem
je přibližně 0,25 l/kg (11-27 l) a průměrná clearance je 287 ml/min při dávce 250 mg a klesá na ml/min při dávce 2 g. Po podání dávek 500, 1000 a 2000 mg jako infuze po dobu 30 minut jsou
průměrné hodnoty Cmax asi 23, 49 a 115 μg/ml, odpovídající hodnoty AUC jsou 39,3; 62,3 a μg.h/ml. Při infuzi po dobu 5 minut jsou hodnoty Cmax 52 a 112 μg/ml po podání dávek 500 mg, resp.
1000 mg. Při podávání opakovaných dávek po 8 hodinách nedochází u jedinců s normální funkcí
ledvin ke kumulaci meropenemu.
Studie se 12 pacienty, kterým byl po chirurgickém výkonu podáván meropenem 1000 mg každých hodin pro nitrobřišní infekce, ukázala, že hodnoty Cmax a poločasu jsou srovnatelné s hodnotami u
normálních jedinců, distribuční objem se však zvětšil na 27 l.

Distribuce
Průměrná vazba meropenemu na plazmatické bílkoviny je asi 2% a je nezávislá na koncentraci. Po
rychlém podání (5 minut a méně) je farmakokinetika biexponenciální, ale mnohem méně vyznačená
po 30minutovém podání. Meropenem dobře proniká do několika tělesných tekutin a tkání: plíce,
bronchiální sekret, žluč, cerebrospinální tekutina, gynekologické tkáně, kůže, fascie, svaly a
peritoneální exsudát.

Biotransformace
Meropenem je metabolizován hydrolýzou betalaktamového kruhu za vzniku mikrobiologicky
neaktivních metabolitů. V podmínkách in vitro je meropenem méně citlivý k hydrolýze lidskými
dehydropeptidázami-I (DHP-I) ve srovnání s imipenemem a není nutné současně přidávat inhhibitor
DHP-I.

Eliminace
Meropenem je přednostně vylučován ledvinami v nezměněné formě, asi 70% dávky (50-75%) se
vyloučí v nezměněné podobě v průběhu 12 hodin. Dalších 28% se vyloučí ve formě mikrobiálně
neaktivního metabolitu. Stolicí se vyloučí pouze asi 2% dávky. Měřená renální clearance a vliv
probenecidu ukazují, že meropenem je vylučován filtrací a tubulární sekrecí.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin vede ke zvýšení plazmatické AUC a prodloužení poločasu meropenemu. U
pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC zvyšuje 2,4x (CrCl 33-74 ml/min), 5x u
těžké poruchy (CrCL 4-23 ml/min) a 10x u hemodialyzovaných pacientů (CrCL < 2 ml/min) ve
srovnání se zdravými jedinci (CrCL > 80 ml/min). Hodnota AUC mikrobiálně neaktivního metabolitu
s otevřeným kruhem byla významně zvýšena u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů se
středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2).
Meropenem je odstraňován hemodialýzou a hodnota clearance v průběhu hemodialýzy je asi 4x vyšší
než u anurických pacientů.



Porucha funkce jater
Studie u pacientů s alkoholickou cirhózou neprokázala vliv onemocnění jater na farmakokinetiku
meropenemu po opakovaném podání.

Dospělí pacienti
Farmakokinetické studie provedené u pacientů neprokázaly významné farmakokinetické rozdíly ve
srovnání se zdravými jedinci s ekvivalentní funkcí ledvin. Populační model vytvořený na podkladě
údajů od 79 pacientů s nitrobřišní infekcí nebo pneumonií prokázal závislost centrálního objemu na
tělesné hmotnosti a clearance na clearance kreatininu a věku.

Pediatrická populace

Farmakokinetika u malých dětí a dětí s infekcí v dávkách 10, 20 a 40 mg/kg ukázala, že hodnoty Cmax
se blíží hodnotám u dospělých po podání dávek 500, 1000 resp. 2000 mg. Srovnání prokázalo
konzistentní farmakokinetiku mezi dávkami a poločasy obdobně jako u dospělých s výjimkou
nejmenších dětí (< 6 měsíců, t1/2 1,6 h). Průměrné hodnoty clearance meropenemu byly 5,8 ml/min/kg
(6-12 let), 6,2 ml/min/kg (2-5 let), 5,3 ml/min/kg (6-23 měsíců) a 4,3 ml/min/kg (2-5 měsíců). Asi % dávky se v průběhu 12 hodin vyloučí do moči jako meropenem a dalších 12 % jako metabolit.
Koncentrace meropenemu v CSF u dětí s meningitidou jsou asi 20 % aktuální koncentrace v plazmě, i
když existuje významná interindividuální variabilita.
Farmakokinetika meropenemu u novorozenců, u kterých byla nutná protiinfekční léčba, vykazuje
vyšší clearance u novorozenců s vyšším časovým nebo gestačním věkem a celkový průměrný poločas
2,9 hodiny. Simulace Monte-Carlo založená na populačním farmakokinetickém modelu ukázala, že při
dávkování 20 mg/kg každých 8 hodin je dosaženo 60% T > MIC pro P. aeruginosa u 95 % předčasně
narozených novorozenců a u 91 % novorozenců narozených v termínu.

Starší pacienti
Farmakokinetické studie u zdravých starších lidí (65-80 let) ukázaly snížení plazmatické clearance,
která korelovala se snížením clearance kreatininu závislé na věku a menším snížením extrarenální
clearance. U starších pacientů není nutná úprava dávkování kromě případů středně těžké a těžké
poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na zvířatech prokázaly, že meropenem je ledvinami dobře tolerován. Histologický průkaz
poškození ledvinných tubulů byl pozorován u myší a psů pouze v dávkách 2000 mg/kg a vyšších po
jednorázovém podání a u opic při dávkování 500 mg/kg v 7denní studii.
Meropenem je všeobecně dobře tolerován centrálním nervovým systémem. Účinky byly pozorovány
ve studiích na akutní toxicitu u hlodavců v dávkách vyšších než 1000 mg/kg.
Intravenózní LD50 meropenemu u hlodavců je vyšší než 2000 mg/kg.
Ve studiích s opakovanými dávkami po dobu až 6 měsíců byly pozorovány pouze mírné účinky včetně
snížení hodnot červených krvinek u psů.
Nebyl zjištěn mutagenní potenciál v konvenční sadě testů ani reprodukční toxicita včetně
teratogenního potenciálu ve studiích u potkanů v dávkách do 750 mg/kg a u opic v dávkách do mg/kg.
Nebyla zjištěna zvýšená citlivost na meropenem u mladých zvířat ve srovnání s dospělými zvířaty.
Intravenózní léková forma byla ve studiích na zvířatech dobře tolerována.
Jediný metabolit meropenemu měl ve studiích na zvířatech podobný profil toxicity

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek
Uhličitan sodný

6.2. Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3. Doba použitelnosti
roky

Po rekonstituci:
Intravenózní bolusová injekce
Roztok pro bolusovou injekci se připravuje naředěním přípravku sterilní vodou pro injekci na
konečnou koncentraci 50 mg/ml.
Chemická a fyzikální stabilita po naředění roztoku pro bolusovou injekci byla prokázána na 3 hodiny
při teplotě do 25 °C nebo na 12 hodin při uchovávání v chladničce (2°C - 8 °C). Z mikrobiologického
hlediska, pokud způsob otevření / rekonstituce / ředění nevylučuje riziko mikrobiologické
kontaminace, musí být přípravek použit okamžitě.

Pokud se nepoužije okamžitě, za uchovávání a podmínky pro uchovávání odpovídá uživatel.
Infuze
Roztok pro infuzi se připravuje naředěním přípravku buď roztokem chloridu sodného pro infuzi mg/ml (0,9% ) nebo roztokem glukózy pro infuzi 50 mg/ml (5%) na konečnou koncentraci 1 až mg/ml.
Chemická a fyzikální stabilita roztoku pro infuzi naředěného roztokem chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9%) byla prokázána na 6 hodin při teplotě do 25 °C nebo 24 hodin při uchovávání v chladničce (°C -8 °C).
Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření / rekonstituce / ředění nevylučuje riziko
mikrobiologické kontaminace, musí být přípravek použit okamžitě.

Pokud se nepoužije okamžitě, za uchovávání a podmínky pro uchovávání odpovídá uživatel.
Roztok rekonstituovaný roztokem glukózy 50 mg/ml (5%) má být použit okamžitě.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Rekonstituovaný roztok chraňte před mrazem.
Podmínky uchovávání po rekonstituci/ředění léčivého přípravku viz bod 6.3.



6.5. Druh obalu a obsah balení
Meropenem AptaPharma 500 mg:
Bílý až světle žlutý krystalický prášek ve 20ml injekční lahvičce z čirého bezbarvého skla třídy 3 se
zátkou (šedá brombutylová pryž o průměru 20 mm) a fialovým odtrhovacím víčkem (vyrobeným z
plastu a hliníku).

Meropenem AptaPharma 1000 mg:
Bílý až světle žlutý krystalický prášek ve 20 ml injekční lahvičce z čirého, bezbarvého skla třídy 3 se
zátkou (šedá brombutylová pryž o průměru 20 mm) a šedým odtrhovacím víčkem (vyrobeným z plastu
a hliníku).

Léčivý přípravek je dodáván v balení po 1 nebo 10 injekčních lahvičkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Injekce
Meropenem, který se má použít k intravenózní bolusové injekci, má být rekonstituován sterilní vodou
pro injekci.

Infuze
Pro intravenózní infuzi mohou být injekční lahvičky s meropenem přímo naředěny roztokem chloridu
sodného 9 mg/ml (0,9%) pro infuzi nebo roztokem glukózy 50 mg/ml (5%) pro infuzi.
Každá lahvička je určena pouze k jednorázovému použití.
Při přípravě roztoku a v průběhu podání je třeba dodržovat standardní aseptické techniky.

Po rekonstituci je roztok čirý bezbarvý až světle žlutý.

Před použitím je třeba roztok protřepat.
Před podáním přípravku je třeba roztok vizuálně zkontrolovat na přítomnost částic a změnu barvy. se
Může se použít pouze čirý bezbarvý až slabě nažloutlý roztok bez viditelných částic.

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apta Medica Internacional d.o.o.,
Likozarjeva ul. 6,
1000 Ljubljana,
Slovinsko



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Meropenem AptaPharma 500 mg: 15/239/18-C
Meropenem AptaPharma 1000 mg: 15/240/18-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 13. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU
3. 3.