MAYSIGLU - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Maysiglu 25 mg potahované tablety
Maysiglu 50 mg potahované tablety
Maysiglu 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Maysiglu 25 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje sitagliptinum 25 mg.

Maysiglu 50 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje sitagliptinum 50 mg.

Maysiglu 100 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje sitagliptinum 100 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety (tablety)

Maysiglu 25 mg potahované tablety
Růžové, kulaté, mírně bikonvexní potahované tablety s vyraženou značkou K25 na jedné straně tablety
(průměr přibližně 7 mm, tloušťka 2,0 – 3,2 mm).

Maysiglu 50 mg potahované tablety
Světle oranžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně tablety. Na jedné
polovině tablety je vyražena značka K, na druhé polovině tablety je vyražena značka 50 (průměr přibližně
mm, tloušťka 2,8 – 3,8 mm).
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Maysiglu 100 mg potahované tablety
Hnědooranžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně tablety. Na jedné
polovině tablety je vyražena značka K, na druhé polovině tablety je vyražena značka 100 (průměr přibližně
11 mm, tloušťka 3,3 – 4,5 mm).
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

U dospělých pacientů s diabetem mellitem 2. typu je přípravek Maysiglu indikován ke zlepšení kontroly
glykemie:

v monoterapii

- u pacientů, u kterých úprava stravy a cvičení samotné neposkytují dostatečnou kontrolu glykemie a u
kterých metformin není vhodný v důsledku kontraindikací nebo nesnášenlivosti.



v dvojkombinační perorální terapii v kombinaci

- s metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání metforminu
samotného nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.

- s derivátem sulfonylmočoviny v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání
maximální tolerované dávky derivátu sulfonylmočoviny samotného nezajistí dostatečnou úpravu
glykemie a kdy je metformin nevhodný kvůli kontraindikacím nebo nesnášenlivosti.

- s agonistou receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem gama (PPARγ) (tj.
thiazolidindionem), kdy použití agonisty PPARγ je vhodné a kdy úprava stravy a cvičení plus agonista
PPARγ samotné neposkytují dostatečnou kontrolu glykemie.

v trojkombinační perorální terapii v kombinaci

- s derivátem sulfonylmočoviny a metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení při
dvojkombinační terapii těmito léčivými přípravky nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.

- s agonistou PPARγ a metforminem, kdy použití agonisty PPARγ je vhodné a kdy úprava stravy a
cvičení plus dvojkombinační terapie těmito léčivými přípravky neposkytuje dostatečnou kontrolu
glykemie.

Přípravek Maysiglu je rovněž indikován jako dodatečná terapie k léčbě inzulinem (s metforminem nebo bez
něj), pokud úprava stravy a cvičení plus stabilní dávka inzulinu neposkytují odpovídající kontrolu glykemie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávka je 100 mg sitagliptinu jednou denně. Pokud se používá v kombinaci s metforminem a/nebo agonistou
PPAR, je nutno zachovat dávku metforminu a/nebo agonisty PPAR a přípravek Maysiglu podávat
souběžně.

Jestliže je přípravek Maysiglu užíván v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny nebo s inzulinem, pak je
možné zvážit nižší dávku derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu, aby se snížilo riziko hypoglykemie (viz
bod 4.4).

Při vynechání dávky přípravku Maysiglu je třeba ji užít co nejdříve po tom, co si to pacient uvědomí. V jeden
den se nesmí užít dvojitá dávka.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Při zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky použití
takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace [GFR]  60 až < 90 ml/min) není
nutno dávku upravovat.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR  45 až < 60 ml/min) není nutno dávku
upravovat.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) je dávka přípravku
Maysiglu 50 mg jednou denně.



U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 15 až < 30 ml/min) nebo v terminálním stádiu
onemocnění ledvin (ESRD) (GFR < 15 ml/min), včetně těch, kteří vyžadují hemodialýzu nebo peritoneální
dialýzu je dávka přípravku Maysiglu 25 mg jednou denně. Léčbu lze podávat bez ohledu na načasování
dialýzy.

Protože dávka se s ohledem na funkci ledvin upravuje, doporučuje se před zahájením a pravidelně v průběhu
léčby přípravkem Maysiglu vyšetření funkce ledvin.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Podávání
sitagliptinu pacientům s těžkou poruchou funkce jater nebylo hodnoceno a je třeba opatrnost (viz bod 5.2).

Nicméně protože je sitagliptin primárně eliminován ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce
jater ovlivňovala farmakokinetiku sitagliptinu.

Starší pacienti
Dávku není nutno podle věku nijak upravovat.

Pediatrická populace

Sitagliptin nemá být používán u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let z důvodu nedostatečné
účinnosti. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Sitagliptin nebyl hodnocen u
pediatrických pacientů ve věku do 10 let.

Způsob podání
Přípravek Maysiglu lze užívat spolu s jídlem nebo bez něj.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Přípravek Maysiglu se nemá podávat pacientům s diabetem 1. typu nebo používat k léčbě diabetické
ketoacidózy.

Akutní pankreatitida
Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienty je nutno poučit o
charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající, těžké bolesti břicha. Po vysazení sitagliptinu
(s podpůrnou léčbou nebo bez ní) byl pozorován ústup pankreatitidy, nicméně byly hlášeny velmi vzácné
případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí. V případě podezření na pankreatitidu se
musí přípravek Maysiglu a další potenciálně podezřelé léčivé přípravky vysadit; pokud je akutní pankreatitida
potvrzena, přípravek Maysiglu nesmí být znovu nasazen. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je nutno
postupovat opatrně.

Hypoglykemie při kombinovaném podávání s jinými antidiabetiky
V klinických hodnoceních sitagliptinu jako monoterapie a jako součásti kombinované léčby s léčivými
přípravky, o nichž není známo, že by jejich podávání vedlo k hypoglykemii (tj. metformin a/nebo agonista
PPAR), byla četnost hlášených hypoglykemií navozených sitagliptinem podobná četnostem u pacientů
užívajících placebo. Byla pozorována hypoglykemie, pokud byl sitagliptin používán v kombinaci s inzulinem
nebo derivátem sulfonylmočoviny. Ke snížení rizika hypoglykemie lze tudíž zvážit podávání nižších dávek
derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Sitagliptin se vylučuje ledvinami. K dosažení obdobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako u


pacientů s normální funkcí ledvin se u pacientů s GFR < 45 ml/min včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují
hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu, doporučuje nižší dávkování (viz body 4.2 a 5.2).

Při zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky použití
takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Hypersenzitivní reakce
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní reakce.
Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a kožní exfoliativní stavy včetně Stevens-Johnsonova syndromu.
Propuknutí těchto reakcí nastalo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby, několik hlášení se vyskytlo po
první dávce přípravku. Jestliže je podezření na hypersenzitivní reakci, užívání přípravku Maysiglu je nutno
přerušit. Je třeba zhodnotit další možné příčiny této příhody a zahájit jinou léčbu diabetu.

Bulózní pemfigoid
Po uvedení na trh byl u pacientů užívajících inhibitory DPP-4 včetně sitagliptinu hlášen bulózní pemfigoid.
Jestliže je podezření na bulózní pemfigoid, přípravek Maysiglu se má vysadit.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léků na sitagliptin
Dále popsané klinické údaje naznačují, že riziko klinicky významných interakcí při podávání sitagliptinu je
nízké.

Studie in vitro ukázaly, že odpovědnost za omezený metabolismus sitagliptinu má primárně enzym CYP3Aza přispění CYP2C8. U pacientů s normální funkcí ledvin, hraje metabolismus včetně cesty CYP3A4 pouze
malou roli v clearance sitagliptinu. Metabolismus může hrát důležitější roli v eliminaci sitagliptinu v souboru
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stádiu onemocnění ledvin (ESRD). Z tohoto
důvodu je možné, že účinné inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klarithromycin) by
mohly změnit farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD. Účinky
účinných inhibitorů CYP3A4 v souboru pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly v klinické studii
hodnoceny.

Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem pro p-glykoprotein a transportér organických
aniontů - 3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprostředkovaný OAT3 byl in vitro inhibován probenecidem,
avšak riziko klinicky významných interakcí je považováno za nízké. Současné podávání inhibitorů OATnebylo in vivo hodnoceno.

Metformin: Současné opakované podávání metforminu v dávce 1 000 mg dvakrát denně spolu se
sitagliptinem v dávce 50 mg dvakrát denně nevedlo u pacientů s diabetem 2. typu k významné změně
farmakokinetiky sitagliptinu.

Cyklosporin: Byla provedena studie s cílem posoudit účinek cyklosporinu, který je účinným inhibitorem p-
glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Současné perorální podání jediné 100mg dávky sitagliptinu a
jediné 600mg perorální dávky cyklosporinu zvýšilo hodnotu AUC sitagliptinu přibližně o 29 % a Cmax
sitagliptinu přibližně o 68 %. Tyto změny ve farmakokinetice sitagliptinu nebyly považovány za klinicky
významné. Nedošlo k významné změně renální clearance sitagliptinu. Proto se ani u jiných inhibitorů p-
glykoproteinu nepředpokládají významné interakce.

Účinky sitagliptinu na jiné léčivé přípravky
Digoxin: Sitagliptin měl malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu. Při podávání digoxinu v dávce
0,25 mg současně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dní se hodnota AUC digoxinu v plazmě zvýšila v


průměru o 11 % a hodnota Cmax v plazmě v průměru o 18 %. Nedoporučuje se žádná úprava dávky digoxinu.
Přesto pacienti s rizikem toxicity digoxinu mají být sledováni v případě, že se sitagliptin a digoxin podávají
současně.

Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje isoenzymy CYP450. V klinických studiích
neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku metforminu, glibenklamidu, simvastatinu,
rosiglitazonu, warfarinu ani perorálních kontraceptiv, byly tak in vivo získány důkazy velmi nízké tendence k
vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a s organickým kationtovým transportérem
(organic cationic transporter, OCT). Sitagliptin může být mírným inhibitorem p-glykoproteinu in vivo.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
K dispozici není dostatek údajů o podávání sitagliptinu těhotným ženám. Studie se zvířaty prokázaly
reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Vzhledem k nedostatku údajů týkajících se použití u člověka se přípravek Maysiglu nesmí během těhotenství
užívat.

Kojení
Není známo, zda se sitagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie se zvířaty prokázaly
vylučování sitagliptinu do mateřského mléka. Během kojení se přípravek Maysiglu nesmí užívat.

Fertilita
Údaje získané z experimentů na zvířatech nenaznačují žádné účinky léčby sitagliptinem na fertilitu samců ani
samic. Údaje týkající se lidí nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Maysiglu nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení
nebo obsluze strojů však má být přihlédnuto k tomu, že byly hlášeny závrať a ospalost.

Kromě toho musí být pacienti upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud se přípravek Maysiglu používá v
kombinaci se sulfonylmočovinou nebo s inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí. V kombinaci se
sulfonylmočovinou a inzulinem byla hlášena hypoglykemie (4,7 až 13,8 % u derivátů sulfonylmočoviny,
9,6 % u inzulinu) (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny dále (Tabulka 1) podle třídy orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

Tabulka 1. Frekvence výskytu nežádoucích účinků zjištěných v placebem kontrolovaných klinických
studiích se sitagliptinem v monoterapii a po uvedení přípravku na trh

Nežádoucí účinek Četnost nežádoucího účinku
Poruchy krve a lymfatického systému
Trombocytopenie Vzácné



Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických
reakcí*,†
Četnost není známa

Poruchy metabolismu a výživy
Hypoglykemie† Časté

Poruchy nervového systému
Bolest hlavy Časté
Závrať Méně časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Intersticiální plicní nemoc* Četnost není známa

Gastrointestinální poruchy
Zácpa Méně časté
Zvracení* Četnost není známa
Akutní pankreatitida*,†,‡ Četnost není známa
Fatální a nefatální hemoragická a nekrotizující
pankreatitida *,†
Četnost není známa

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus* Méně časté
Angioedém*,† Četnost není známa
Vyrážka*,† Četnost není známa
Urtikarie*,† Četnost není známa
Kožní vaskulitida*,† Četnost není známa
Exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-
Johnsonova syndromu *, †
Četnost není známa
Bulózní pemfigoid* Četnost není známa

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Artralgie* Četnost není známa
Myalgie* Četnost není známa
Bolest zad* Četnost není známa
Artropatie* Četnost není známa

Poruchy ledvin a močových cest
Porucha funkce ledvin* Četnost není známa
Akutní selhání ledvin* Četnost není známa
* Nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení na trh.
† Viz bod 4.4.
‡ Viz níže Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS

Popis vybraných nežádoucích účinků
Kromě výše uvedených nežádoucích účinků souvisejících s léčivem, nežádoucí účinky hlášené bez ohledu na
kauzální souvislost s medikací a objevující se alespoň u 5 % pacientů léčených sitagliptinem nebo častěji
zahrnovaly infekci horních cest dýchacích a nasofaryngitidu. Další nežádoucí účinky hlášené bez ohledu na
kauzální souvislost s medikací, které se objevovaly častěji u pacientů léčených sitagliptinem (nedosahující 5%
hranici, ale objevující se s četností vyšší o 0,5 % u sitagliptinu než v kontrolní skupině) zahrnovaly
osteoartritidu a bolest končetin.

Některé nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití sitagliptinu s jinými


antidiabetickými léčivými přípravky, než ve studiích se sitagliptinem v monoterapii. Tyto nežádoucí účinky
zahrnovaly hypoglykemii (četnost velmi častá v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a metforminem),
chřipku (časté v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez něj)), nevolnost a zvracení (časté v
kombinaci s metforminem), nadýmání (časté v kombinaci s metforminem nebo pioglitazonem), zácpu (časté v
kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a metforminem), periferní edém (časté v kombinaci s pioglitazonem
nebo v kombinaci s pioglitazonem a metforminem), somnolenci a průjem (méně časté v kombinaci s
metforminem) a sucho v ústech (méně časté v kombinaci s inzulinem (s nebo bez metforminu)).

Pediatrická populace

V klinických studiích se sitagliptinem u pediatrických pacientů s diabetem mellitem 2. typu ve věku od 10 do
17 let byl profil nežádoucích účinků srovnatelný s profilem pozorovaným u dospělých.

Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem (TECOS) zahrnovala v populaci
všech zařazených subjektů 7 332 pacientů léčených sitagliptinem v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně,
pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) a 7 339 pacientů léčených placebem. V
obou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny HbA1c a na
kardiovaskulární rizikové faktory. Celková incidence závažných nežádoucích účinků byla u pacientů se
sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.

V populaci všech zařazených pacientů byla mezi pacienty, kteří při zahájení studie používali insulin a/nebo
derivát sulfonylmočoviny, incidence závažné hypoglykemie 2,7 % u pacientů se sitagliptinem a 2,5 % u
pacientů s placebem. Mezi pacienty, kteří při zahájení studie nepoužívali insulin a/nebo derivát
sulfonylmočoviny, byla incidence závažné hypoglykemie 1,0 % u pacientů se sitagliptinem a 0,7 % u pacientů
s placebem. Incidence případů pankreatidy potvrzených posouzením byla 0,3 % u pacientů se sitagliptinem a
0,2 % u pacientů s placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
V kontrolovaných klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly podávány jednorázové dávky až
800 mg sitagliptinu. Minimální zvýšení QTc, nepovažované za klinicky významné, bylo pozorováno v jedné
studii se sitagliptinem v dávce 800 mg. S dávkami nad 800 mg nejsou z klinických studií žádné zkušenosti.
Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly u sitagliptinu v dávkách do 600 mg za den podávaných po
dobu až 10 dní a v dávkách až 400 mg za den podávaných po dobu až 28 dní pozorovány žádné na dávce
závislé nežádoucí účinky.

Léčba
V případě předávkování je vhodné použít obvyklých podpůrných opatření, např. odstranit nevstřebanou látku
z trávicího ústrojí, zahájit klinické monitorování (včetně natočení elektrokardiogramu) a v případě potřeby
zavést podpůrnou léčbu.
Sitagliptin je v malé míře dialyzovatelný. V klinických studiích se přibližně během 3 – 4hodinové dialýzy z
organismu odstranilo přibližně 13,5 % dávky. Pokud by z klinického hlediska byla vhodná delší dialýza, lze o
ní uvažovat. Není známo, zda lze sitagliptin dialyzovat peritoneální dialýzou.




5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, antidiabetika, kromě insulinů
ATC kód: A10BH01.

Mechanismus účinku
Sitagliptin patří do skupiny perorálních antidiabetik označovaných jako inhibitory dipeptidyl peptidázy (DPP-4). Zlepšení kontroly glykemie pozorované při užívání tohoto léčivého přípravku může být
zprostředkováno zvýšením koncentrace aktivních inkretinových hormonů. Inkretinové hormony včetně
glukagonu podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) a na glukóze dependentního
inzulinotropního polypeptidu (GIP) jsou přes celý den uvolňovány střevy a jejich koncentrace se v reakci na
jídlo zvyšují. Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se na fyziologické regulaci glukózové
homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP syntézu
inzulinu a jeho uvolňování z pankreatických beta-buněk nitrobuněčnými signálními dráhami zahrnujícími
cyklický AMP. U zvířecích modelů diabetu 2. typu se ukázalo, že podávání GLP-1 nebo inhibitorů DPP-zlepšuje odpověď beta-buněk na glukózu a podporuje biosyntézu a uvolňování inzulinu. Při vyšších
koncentracích inzulinu se zvyšuje vychytávání glukózy tkáněmi. Navíc GLP-1 snižuje sekreci glukagonu z
alfa-buněk pankreatu. Snížené koncentrace glukagonu spolu s vyššími koncentracemi inzulinu vedou ke
snížení produkce glukózy játry s výsledným poklesem koncentrace glukózy v krvi. Účinky GLP-1 a GIP jsou
závislé na glukóze, a to tak, že při nízkých koncentracích glukózy v krvi není stimulace uvolňování inzulinu
ani potlačování sekrece glukagonu ze strany GLP-1 pozorováno. Pro GLP-1 i GIP platí, že stimulace
uvolňování inzulinu je zesílena při vzestupu glukózy nad normální koncentrace. Dále platí, že GLP-neovlivňuje negativně normální odpověď glukagonu na hypoglykemii. Účinek GLP-1 a GIP je omezován
enzymem DPP-4, který rychle rozkládá inkretinové hormony za vzniku neúčinných produktů. Sitagliptin
zabraňuje hydrolýze inkretinových hormonů enzymem DPP-4 a zvyšuje tak plazmatické koncentrace
účinných forem GLP-1 a GIP. Zvyšováním koncentrací účinných inkretinů zvyšuje sitagliptin uvolňování
inzulinu a snižuje koncentrace glukagonu v závislosti na hodnotách glukózy. U diabetiků 2. typu s
hyperglykemií vedou tyto změny v koncentracích inzulinu a glukagonu k nižším hodnotám hemoglobinu A1c
(HbA1c) a nižším koncentracím glukózy nalačno i po jídle. Glukózo−dependentní mechanismus sitagliptinu je
odlišný od mechanismu účinku derivátů sulfonylmočoviny, která zvyšuje sekreci inzulinu i při nízké
koncentraci glukózy, a může tak u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a u zdravých jedinců způsobovat
hypoglykemii. Sitagliptin je silným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v
terapeutických koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 a DPP-9.

Ve dvoudenní studii na zdravých dobrovolnících sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního GLP-1,
zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou měrou. Současné
podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního GLP-1. Sitagliptin, nikoli
však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě u dospělých
pacientů s diabetem 2. typu (viz Tabulka 2).

Byly provedeny dvě studie s cílem zhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu v monoterapii. Podávání
sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii vedlo ve dvou studiích, jedné trvající 18 týdnů a
druhé trvající 24 týdnů, ke statisticky významnému zlepšení hodnot HbA1c, koncentrací glukózy v plazmě
nalačno (fasting plasma glucose, FPG) a glukózy 2 hodiny po jídle (PPG po 2 hodinách) oproti placebu. Bylo
pozorováno zlepšení hodnot náhradních ukazatelů funkce beta-buněk, včetně HOMA-β (Homeostasis Model
Assessment-β), poměru proinzulinu a inzulinu a měření odpovědi beta-buněk v testu tolerance jídla s častým
odběrem vzorků (frequently-sampled meal tolerance test). Zjištěný výskyt hypoglykemie u pacientů
užívajících sitagliptin byl podobný jako u placeba. V žádné z obou studií nedošlo při užívání sitagliptinu ke
zvýšení tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě a to v porovnání s malým snížením pozorovaným u
pacientů užívajících placebo.



Ve dvou 24týdenních studiích sitagliptinu jako dodatečné léčby, jednou v kombinaci s metforminem a jednou
v kombinaci s pioglitazonem, poskytl sitagliptin v dávce 100 mg jednou denně v porovnání s placebem
významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti v porovnání s výchozími hodnotami
byla u pacientů léčených sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem. V těchto studiích byla u pacientů
léčených sitagliptinem a placebem podobná incidence hlášených hypoglykemií.

Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu
(100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu v kombinaci s
metforminem. Přidání sitagliptinu buď ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu a metforminu poskytlo
významná zlepšení glykemických parametrů. Pacienti léčení sitagliptinem zaznamenali v porovnání s
pacienty léčenými placebem mírné zvýšení tělesné hmotnosti.

Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu
(100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání sitagliptinu k
pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Změny výchozích hodnot
tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání s pacienty léčenými placebem podobné.
Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu
(100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně 10 týdnů) s metforminem
nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů užívajících premixovaný inzulin byla průměrná denní dávka
70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin (střednědobě/dlouhodobě působící) byla průměrná
dávka 44,3 U/den. Přidání sitagliptinu k inzulinu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. V
žádné ze skupin nedošlo k významné změně výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Ve 24týdenní placebem kontrolované faktoriální studii zahajovací léčby sitagliptin 50 mg dvakrát denně v
kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1 000 mg dvakrát denně) poskytl v porovnání s každou s terapií
samotnou významná zlepšení glykemických parametrů. Pokles tělesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu a
metforminu byl podobný poklesu pozorovanému u metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů na
sitagliptinu samotném nedošlo v porovnání s výchozími hodnotami k žádné změně. Incidence hypoglykemie
byla ve všech léčebných skupinách podobná.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích monoterapie a kombinované léčby*

Studie Střední
hodnota
výchozí
hladiny
HbA1c (%)
Střední hodnota
změny oproti
výchozí hladině
HbA1c (%)†
Dle placeba
korigovaná střední
hodnota změny HbA1c
(%)†
(95% interval
spolehlivosti)
Studie monoterapie
Sitagliptin 100 mg jednou denně§
(N= 193)
8,0 -0,5 -0,6‡
(-0,8, -0,4)
Sitagliptin 100 mg jednou denněII
(N= 229)
8,0 -0,6 -0,8‡
(-1,0, -0,6)
Studie kombinované léčby
Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidaný ke stávající léčbě
metforminemII
(N=453)
8,0 -0,7 -0,7‡
(-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidaný ke stávající léčbě
pioglitazonemII
8,1 -0,9 -0,7‡
(-0,9, -0,5)


(N=163)
Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidaný ke stávající léčbě
glimepiridemII
(N=102)
8,4 -0,3 -0,6‡
(-0,8, -0,3)
Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidaný ke stávající léčbě
glimepiridem + metforminemII
(N=115)
8,3 -0,6 -0,9‡
(-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidaný ke stávající léčbě
pioglitazonem + metforminem#
(N=152)
8,8 -1,2 -0,7‡
(-1,0, -0,5)
Zahajovací léčba (dvakrát denně)II:
Sitagliptin 50 mg + metformin
500 mg
(N=183)
8,8 -1,4 -1,6‡
(-1,8, -1,3)
Zahajovací léčba (dvakrát denně)II:
Sitagliptin 50 mg + metformin
1000 mg
(N=178)
8,8 -1,9 -2,1‡
(-2,3, -1,8)
Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidaný ke stávající léčbě inzulinem
(+/- metformin)II
(N=305)
8,7 -0,6¶ -0,6‡¶
(-0,7, -0,4)
* Populace všech léčených pacientů (analýza podle léčebného záměru (intention-to-treat analysis)).
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené s ohledem na stav před antihyperglykemickou léčbou a na výchozí
hodnotu.
‡ p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinační léčbou.
§ HbA1c (%) v 18. týdnu.
II HbA1c (%) ve 24. týdnu.
# HbA1c (%) ve 26. týdnu.
¶ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání metforminu při Návštěvě 1 (ano/ne), inzulinu při
Návštěvě 1 (premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě působící]), a výchozí hodnota. Interakce podle strata
léčby (používání metforminu a inzulinu) nebyly významné (p > 0,10).

Byla navržena 24týdenní aktivním komparátorem (metformin) kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti a
bezpečnosti sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně (N = 528) v porovnání s metforminem (N = 522) u
pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie pomocí úpravy stravy a cvičení a neléčených antidiabetiky
(neléčeni po dobu alespoň 4 měsíců). Střední hodnota dávky metforminu byla přibližně 1 900 mg za den.
Snížení HbA1c ze střední hodnoty výchozích hodnot 7,2 % bylo -0,43 % u sitagliptinu a -0,57 % u metforminu
(analýza skupiny léčené dle protokolu - Per Protocol Analysis). Celková incidence gastrointestinálních
nežádoucích účinků považovaných za související s léčivem u pacientů léčených sitagliptinem byla 2,7 % v
porovnání s 12,6 % u pacientů léčených metforminem. Incidence hypoglykemie nebyla mezi léčenými
skupinami významně odlišná (sitagliptin 1,3 %; metformin 1,9 %). V obou skupinách došlo k poklesu tělesné
hmotnosti z výchozích hodnot (sitagliptin, -0,6 kg; metformin -1,9 kg).

Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání 100 mg sitagliptinu jednou denně nebo glipizidu
(derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie léčených metforminem v
monoterapii byl při snižování HbA1c sitagliptin podobný glipizidu. Střední hodnota použité dávky glipizidu ve
srovnávací skupině byla během studie 10 mg za den s přibližně 40 % pacientů, kteří vyžadovali dávku
glipizidu  5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu kvůli nedostatečné účinnosti ukončilo více
pacientů než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou střední
hodnotu poklesu tělesné hmotnosti oproti jejím výchozím hodnotám, zatímco u pacientů léčených glipizidem


došlo k významnému zvýšení tělesné hmotnosti (-1,5 oproti +1,1 kg). V této studii byl poměr proinzulinu k
inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a uvolňování inzulinu, zlepšen u léčby sitagliptinem a zhoršen u
léčby glipizidem. Incidence hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem (4,9 %) byla významně nižší než
ve skupině léčené glipizidem (32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit inzulin
šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného k inzulinu glargin s
metforminem (nejméně 1500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulinové terapie. Výchozí hodnota
HbA1c byla 8,74 % a základní dávka inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli instruováni, aby titrovali svou
dávku inzulinu glargin na základě hodnot glukózy nalačno získaných z testů krve odebrané z prstu. Ve 24.
týdnu bylo zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u
pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem a inzulinem (s metforminem
nebo bez něj) bylo -1,31 % v porovnání s -0,87 % u pacientů léčených placebem a inzulinem (s metforminem
nebo bez něj), což je rozdíl o -0,45 % [95% interval spolehlivosti: -0,60, -0,29]. Incidence hypoglykemie byla
25,2 % u pacientů léčených sitagliptinem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj) a 36,8 % u pacientů
léčených placebem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj). Rozdíl byl způsoben především vyšším
procentem pacientů ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů hypoglykemie
(9,4 versus 19,1 %). Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu závažné hypoglykemie.

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin byla provedena studie porovnávající
sitagliptin v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až 20 mg/den. Tato studie
zahrnovala 423 pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace
< 50 ml/min). Po 54 týdnech byla střední hodnota snížení výchozích hodnot HbA1c - 0,76 % u sitagliptinu a -
0,64 % u glipizidu (analýza pacientů dokončivších studii dle protokolu (Per−Protocol Analysis)). V této studii
byl profil účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně obecně podobný profilu
pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin. Incidence hypoglykemie ve
skupině léčené sitagliptinem (6,2 %) byla významně nižší, než ve skupině léčené glipizidem (17,0 %). Rovněž
zde byl významný rozdíl mezi skupinami, pokud jde o změnu výchozí tělesné hmotnosti (sitagliptin -0,6 kg;
glipizid +1,2 kg).

Jiná studie porovnávající sitagliptin v dávce 25 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až 20 mg/den byla
provedena u 129 pacientů s ESRD, kteří byli na dialýze. Po 54 týdnech byla střední hodnota snížení
výchozích hodnot HbA1c -0,72 % u sitagliptinu a -0,87 % u glipizidu V této studii byl profil účinnosti a
bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 mg jednou denně obecně podobný profilu pozorovanému v jiných studiích
monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin. Incidence hypoglykemie se mezi léčenými skupinami
významně nelišila (sitagliptin, 6,3 %; glipizid, 10,8 %).

V další studii zahrnující 91 pacientů s diabetem typu 2 a chronickou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu < 50 ml/min) byla bezpečnost a snášenlivost léčby sitagliptinem v dávce 25 nebo 50 mg jednou
denně obecně podobná jako u placeba. Navíc po 12 týdnech byly střední hodnoty snížení HbA1c (sitagliptin -
0,59 %; placebo -0,18 %) a FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo -3,0 mg/dl) obecně podobné jako u jiných
studií monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 5.2).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA1c mezi 6,5 %
a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván sitagliptin (7 332 pacientů)
v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2)
nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny HbA1c a na
kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 do studie nemohli být zařazeni.
Populace zařazená do studie zahrnovala 2 004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů s poruchou funkce
ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se sitagliptinem a
placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.



Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt myokardu,
nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.
Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního složeného cíle;
jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.

Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání s běžnou
léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetem mellitem 2. typu riziko závažných kardiovaskulárních
nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (Tabulka 3).

Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů

Sitagliptin 100 mg Placebo
Hazard ratio
(95% CI)

p-hodnota† N (%)
Incidence na
100 paciento-
roků*

N (%)
Incidence na
100 paciento-
roků*
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7 332 7 339



0,(0,89 – 1,08)





< 0,Primární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí, nefatální
infarkt myokardu, nefatální cévní
mozková příhoda nebo
hospitalizace pro nestabilní anginu
pectoris)



(11,4)



4,


(11,6)



4,Sekundární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí, nefatální
infarkt myokardu nebo nefatální
cévní mozková příhoda)


(10,2)


3,

(10,2)


3,

0,(0,89 – 1,10)


< 0,Sekundární příhody

Kardiovaskulární úmrtí

380 (5,2)

1,
366 (5,0)

1,1,(0,89 – 1,19)

0,Každý infarkt myokardu (fatální i
nefatální)

300 (4,1)

1,
316 (4,3)

1,0,(0,81 – 1,11)

0,Každá cévní mozková příhoda
(fatální i nefatální)

178 (2,4)

0,
183 (2,5)

0,0,(0,79 – 1,19)

0,Hospitalizace pro nestabilní anginu
pectoris

116 (1,6)

0,
129 (1,8)

0,0,(0,70 – 1,16)

0,
Úmrtí z jakékoli příčiny

547 (7,5)

2,
537 (7,3)

2,1,(0,90 – 1,14)

0,Hospitalizace pro srdeční selhání‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83 – 1,20) 0,* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého období expozice na
celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-inferiority, který měl
ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu rozdílů v hazard ratio.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace

Byla provedena 54týdenní dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v
dávce 100 mg jednou denně u pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu, kteří
nebyli léčeni anti-hyperglykemickou terapií po dobu minimálně 12 týdnů (s HbA1c od 6,5 % do 10 %) nebo
užívali stabilní dávku inzulinu po dobu minimálně 12 týdnů (s HbA1c od 7 % do 10 %). Pacienti byli
randomizováni do léčebných skupin užívajících sitagliptin 100 mg jednou denně nebo placebo po dobu týdnů.

Střední hodnota výchozí hladiny HbA1c byla 7,5 %. Léčba sitagliptinem v dávce 100 mg neposkytla po týdnech signifikantní zlepšení HbA1c. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem (n=95) bylo 0,0 %
ve srovnání s 0,2 % u pacientů léčených placebem (n=95), což je rozdíl o -0,2 % (95% CI: -0,7; 0,3). Viz bod
4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Následně po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle vstřebán, s
vrcholem plazmatické koncentrace (medián Tmax) 1 až 4 hodiny po podání, střední hodnota AUC sitagliptinu
v plazmě byla 8,52 μM-hod, Cmax bylo 950 nM. Absolutní biologická dostupnost sitagliptinu je přibližně
87 %. Protože současná konzumace vysoce tučného jídla a sitagliptinu nemá vliv na farmakokinetiku, lze
přípravek Maysiglu užívat spolu s jídlem nebo bez něj.
Hodnota AUC v plazmě rostla v závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla prokázána pro Cmax a C24hod
(Cmax rostlo rychleji než hodnota dávky a C24hod rostlo pomaleji než hodnota dávky).

Distribuce
Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce sitagliptinu zdravým
dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně vázaného na bílkoviny v plazmě je nízký
(38 %).

Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí a metabolismus představuje méně důležitou cestu.
Přibližně 79 % sitagliptinu se vylučuje v nezměněné podobě močí.

Po perorální dávce radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu se přibližně 16 % vyloučilo ve formě metabolitů
sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů a nepředpokládá se, že by přispívaly k
inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP−4 v plazmě. Studie in vitro prokázaly, že hlavním enzymem
odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním CYP2C8.

Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin není inhibitorem CYP izoenzymů CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2Cnebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminace
Po podání perorální dávky radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu zdravým dobrovolníkům se přibližně
100 % podaného přípravku během jednoho týdne vyloučilo stolicí (13 %) nebo močí (87 %). Zdánlivý
terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodin. Sitagliptin se při
opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Rychlost vylučování ledvinami představovala přibližně
350 ml/min.

Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je substrátem lidského
transportéru organických aniontů (human organic anion transporter-3, hOAT-3), který se může podílet na
vylučování sitagliptinu ledvinami. Klinický význam hOAT-3 v transportu sitagliptinu zatím nebyl stanoven.
Sitagliptin je i substrátem p-glykoproteinu, který se může podílet na zprostředkovávání vylučování sitagliptinu
ledvinami. Cyklosporin, který je inhibitorem p-glykoproteinu, však rychlost vylučování sitagliptinu ledvinami
nesnížil. Sitagliptin není substrátem pro OCT2 a OAT1 nebo PEPT1/2 transportéry. In vitro sitagliptin
neinhibuje OAT3 (IC50 = 160 μM) nebo p-glykoprotein (až do 250 μM) zprostředkující transport v
terapeuticky důležitých plazmatických koncentracích. V klinické studii měl sitagliptin malý vliv na
plazmatické koncentrace digoxinu, ukazující, že sitagliptin může být mírným inhibitorem p-glykoproteinu.

Charakteristiky u pacientů
Farmakokinetika sitagliptinu byla všeobecně podobná u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem 2. typu.

Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené dávky
sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání s normálními
zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou
funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují hemodialýzu. Navíc byl prostřednictvím populačních


farmakokinetických analýz hodnocen vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s
diabetem 2. typu a lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (včetně ESRD).

Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu přibližně 1,2krát
vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 60 až < 90 ml/min) a přibližně 1,6krát vyšší u
pacientů se středně těžkou poruchou ledvin (GFR ≥ 45 až < 60 ml/min). Protože zvýšení tohoto rozsahu
nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u těchto pacientů není nutná.

Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
(GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < ml/min), včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují dialýzu. Sitagliptin se v menší míře odstraňoval z organismu
hemodialýzou (13,5 % během 3-4hodinové hemodialýzy zahájené 4 hodiny po podání dávky). K dosažení
podobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako u pacientů s normální funkcí ledvin se u pacientů s
GFR < 45 ml/min doporučuje nižší dávkování (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre  9) není nutno dávku
přípravku Maysiglu upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre > 9) nejsou k
dispozici žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje převážně ledvinami, nepředpokládá
se, že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu nějak ovlivňovala.

Starší pacienti
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze I a II
neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími jedinci byly u
starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu, přibližně o 19 %.

Pediatrická populace

Farmakokinetika sitagliptinu (jednorázová dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla studována
u pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu. Plazmatická AUC sitagliptinu
upravená na dávku byla u této populace o přibližně 18 % nižší v porovnání s dospělými pacienty s diabetem
2. typu užívajícími 100mg dávku. Toto není považováno za klinicky významný rozdíl při srovnání s
dospělými pacienty vzhledem k ploché závislosti PK/PD mezi dávkami 50 mg a 100 mg. U pediatrických
pacientů ve věku < 10 let nebyly provedeny žádné studie se sitagliptinem.

Další skupiny pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) není nutná.
Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy farmakokinetických údajů z
populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na farmakokinetiku sitagliptinu žádný významný
vliv.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Renální a hepatická toxicita byla pozorována u hlodavců po systémové expozici 58násobně vyšší než je
expozice u člověka, přičemž žádný účinek nebyl zjištěn při 19násobné expozici u člověka. Ve 14týdenní studii
u potkanů byl abnormální vývoj řezáků pozorován u potkanů při expozici 67krát vyšší než je hodnota v
klinické praxi; žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při 58násobně vyšší expozici. Význam těchto
zjištění pro člověka není znám. Přechodné fyzické známky v souvislosti s léčbou, z nichž některé naznačují
neurální toxicitu, jako dýchání s otevřenými ústy, slinění, zvracení bílé pěny, ataxie, třes, snížená aktivita
a/nebo shrbený postoj byly pozorovány u psů při expozici přibližně 23násobně vyšší než v klinické praxi. Při
dávkách vedoucích k systémové expozici přibližně 23krát vyšší než je expozice u člověka prokázalo navíc
histologické vyšetření i velmi mírnou až mírnou degeneraci kosterního svalu. Žádný účinek v tomto smyslu
nebyl zjištěn při expozici 6krát vyšší než je hodnota expozice v klinické praxi.

V preklinických studiích se neprokázala genotoxicita sitagliptinu. U myší neměl sitagliptin kancerogenní
účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů a karcinomů při systémové


expozici 58krát vyšší než je expozice u člověka. Protože se prokázalo, že u potkanů hepatotoxicita koreluje s
indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená incidence jaterních nádorů u potkanů nejspíše důsledkem chronické
jaterní toxicity při uvedené vysoké dávce. Vzhledem k velkému prostoru z hlediska bezpečnosti (19násobek
hodnoty bez negativního účinku) nejsou tyto neoplastické změny považovány za významné pro člověka.

U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a při něm, nebyly zjištěny žádné
nežádoucí účinky na plodnost.

Ve studii vývoje před narozením a po narození u potkanů nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky
sitagliptinu.

Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů (bez žeber,
hypoplastická nebo zvlněná žebra) v souvislosti s podáváním látky potomkům potkanů při úrovni systémové
expozice 29krát vyšší než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita u matek pozorována při více než
29krát vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka. Vzhledem k velkému rozsahu z hlediska bezpečnosti
nesvědčí uvedená zjištění o významném riziku pro lidskou reprodukci. Sitagliptin se vylučuje ve značném
množství do mléka kojících potkanů (poměr mléko/plazma: 4:1).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
mikrokrystalická celulóza
hydrogenfosforečnan vápenatý
sodná sůl kroskarmelózy
natrium-stearyl-fumarát
magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
Potahová soustava Opadry II 85F280010 bílá:
polyvinylalkohol
makrogol oxid titaničitý (E 171)
mastek
červený oxid železitý (E 172)
žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC//Al): 14, 28, 30, 56, 60, 90 a 98 potahovaných tablet v krabičce.



Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Maysiglu 25 mg potahované tablety: 18/547/18-C
Maysiglu 50 mg potahované tablety: 18/548/18-C
Maysiglu 100 mg potahované tablety: 18/549/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 2. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 10.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu pro
kontrolu léčiv www.sukl.cz.