LOZAP H - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lozap H 50 mg/12,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta přípravku Lozap H obsahuje losartanum kalicum 50 mg a
hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 0,0005 mg Ponceau 4R.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.
Popis přípravku: žluté podlouhlé potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách, rozměr tablet je
přibližně 14x7 mm.

Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Lozap H je určen k léčbě esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak není řádně
kontrolován losartanem nebo hydrochlorothiazidem v monoterapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Lozap H lze podávat spolu s jinými antihypertenzivy (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Dávkování

Hypertenze
Kombinace losartan a hydrochlorothiazid není určena k zahajovací léčbě, ale k léčbě pacientů, jejichž
krevní tlak není dostatečně kontrolován podáváním draselné soli losartanu nebo hydrochlorothiazidu v
monoterapii. Doporučuje se titrace dávky jednotlivých složek (losartanu a hydrochlorothiazidu).
Pokud je to z klinického hlediska vhodné, lze přímou změnu z monoterapie na fixní kombinaci zvážit
u pacientů, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem kontrolován. Obvyklá udržovací dávka
přípravku Lozap H je jedna tableta přípravku jednou denně. U pacientů, kteří odpovídajícím způsobem
na léčbu přípravkem Lozap H nereagují, lze dávku zvýšit na dvě tablety přípravku Lozap H jednou
denně. Maximální dávka jsou dvě tablety přípravku Lozap H jednou denně. Obecně platí, že
antihypertenzního účinku se dosáhne do tří až čtyř týdnů po zahájení léčby.





Porucha funkce ledvin a hemodialýza
U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (tj. clearance kreatininu 30–50 ml/min) není
úprava zahajovací dávky potřebná. Tablety losartanu s hydrochlorothiazidem se u pacientů na
hemodialýze nedoporučují. Tablety přípravku Lozap H se u pacientů se závažnou poruchou funkce
ledvin (tj. clearance kreatininu < 30 ml/min) nesmějí používat (viz bod 4.3).

Deplece intravaskulárního objemu
Před podáním tablet přípravku Lozap H je nutno upravit depleci objemu a/nebo sodíku.

Porucha funkce jater
Přípravek Lozap H je u pacientů se závažnou poruchou funkce jater kontraindikován (viz bod 4.3).

Starší pacienti
U starších pacientů není obvykle úprava dávky potřebná.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Lozap H u dětí od 0 do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou
k dispozici žádné údaje. Dětem a dospívajícím ve věku od 0 do 18 let se nemá přípravek Lozap H
podávat.

Způsob podání
Přípravek Lozap H je nutno spolknout a zapít sklenicí vody.
Přípravek Lozap H lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky, deriváty sulfonamidů nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
• Hypokalémie nebo hyperkalcémie odolné vůči léčbě.
• Těžká porucha funkce jater; cholestáza a obstrukční poruchy žlučových cest.
• Refrakterní hyponatrémie.
• Symptomatická hyperurikémie/dna.
• 2. a 3. trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6).
• Těžká porucha funkce ledvin (tj. clearance kreatininu <30 ml/min).
• Anurie.
• Současné užívání přípravku Lozap H s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Losartan
Angioedém
Pacienti s angioedémem v anamnéze (otok obličeje, rtů, hrdla a/nebo jazyka) mají být pečlivě
sledováni (viz bod 4.8).

Hypotenze a deplece intravaskulárního objemu
U pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku v důsledku intenzívní diuretické léčby, omezení příjmu
solí v potravě, průjmu nebo zvracení se zvláště po první dávce může vyskytnout symptomatická
hypotenze. Tyto stavy je nutno před podáním tablet přípravku Lozap H upravit (viz body 4.2 a 4.3).

Poruchy rovnováhy elektrolytů
Poruchy rovnováhy elektrolytů jsou u pacientů s poruchou funkce ledvin, ať již s diabetem nebo bez
něj, časté, přičemž je nutné se jimi zabývat. Plazmatické koncentrace draslíku a hodnoty clearance


kreatininu musí být tedy pečlivě sledovány; zvláště musí být pečlivě sledováni pacienti se srdečním
selháním a clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min.
Současné užívání kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku a substituentů solí obsahujících draslík se
v kombinací s losartan/hydrochlorothiazidem nedoporučuje (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater
Na základě farmakokinetických údajů, které prokazují významně zvýšené plazmatické koncentrace
losartanu u cirhotických pacientů, musí být pacientům s mírnou až středně těžkou poruchou funkce
jater v anamnéze přípravek Lozap H podáván opatrně. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater
nejsou s losartanem žádné terapeutické zkušenosti. Přípravek Lozap H je tudíž u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
V důsledku inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron byly hlášeny změny renálních funkcí,
včetně selhání ledvin (zejména u pacientů, u kterých je funkce ledvin závislá na systému renin-
angiotensin-aldosteron, jako jsou pacienti s těžkou srdeční nedostatečností nebo se stávající dysfunkcí
ledvin). Stejně jako u jiných léků, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, bylo rovněž u
pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou této arterie vedoucí k jediné ledvině
hlášeno zvýšení močoviny v krvi a sérového kreatininu; tyto změny renálních funkcí mohou být po
ukončení léčby reverzibilní. Losartan má být u pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo se
stenózou této artérie vedoucí k jediné ledvině používán opatrně.

Transplantace ledvin
U pacientů s nedávnou transplantací ledvin nejsou žádné zkušenosti.

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním aldosteronismem nebudou obecně na antihypertenziva působící prostřednictvím
inhibice renin-angiotensinového systému reagovat. Užívání přípravku Lozap H se tedy nedoporučuje.

Ischemická choroba srdeční a cerebrovaskulární onemocnění
Stejně jako u všech antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou
chorobou srdeční a cerebrovaskulárním onemocněním vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové
příhodě.

Srdeční selhání:
U pacientů se srdečním selháním, s poruchou funkce ledvin nebo bez ní, existuje – jako u jiných léčiv
ovlivňujících renin-angiotensinový systém – riziko těžké arteriální hypotenze a (často akutní) poruchy
funkce ledvin.

Stenóza aorty a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako je tomu u jiných vazodilatátorů, je zvláštní opatrnosti třeba u pacientů stižených stenózou
aorty nebo mitrální chlopně nebo u pacientů s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Etnické rozdíly
Jak bylo pozorováno u inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin, losartan a další antagonisté
angiotensinu jsou zjevně méně účinnými při snižování krevního tlaku u černošské populace, než v
případě pacientů jiného původu, pravděpodobně v důsledku vyšší prevalence stavů s nízkou hladinou
reninu u černošské hypertenzní populace.

Těhotenství
Podávání inhibitorů angiotensinu II nemá být zahájeno během těhotenství. S výjimkou případů, kdy je
dlouhodobá léčba inhibitory angiotensinu II nezbytná, musí být pacientky v případě plánovaného
těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s ověřeným bezpečnostním profilem vzhledem k
těhotenství. Pokud je prokázáno těhotenství, je třeba ihned ukončit podávání inhibitorů angiotensinu II
a, pokud je to vhodné, zahájit alternativní léčbu (viz bod 4.3 a 4.6).



Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Hydrochlorothiazid
Hypotenze a poruchy rovnováhy elektrolytů/tekutin
Stejně jako při jakékoli jiné antihypertenzní léčbě se u některých pacientů může objevit
symptomatická hypotenze. Pacienty je nutno sledovat s ohledem na klinické projevy nerovnováhy
tekutin nebo elektrolytů, např. depleci objemu, hyponatrémii, hypochloremickou alkalózu,
hypomagnesémii nebo hypokalémii, které se mohou objevit při přidruženém průjmu nebo zvracení. U
takových pacientů je nutno v odpovídajících intervalech provádět pravidelné stanovování sérových
elektrolytů. Při horkém počasí se u edematózních pacientů může objevit diluční hyponatrémie.

Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci. Může být potřebné upravit dávku antidiabetik,
včetně inzulinu (viz bod 4.5). Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.
Thiazidy mohou snižovat vylučování vápníku močí a mohou tak způsobit přechodné a mírné zvýšení
sérového vápníku. Výrazná hyperkalcémie může být projevem skryté hyperparatyreózy. Thiazidy je
nutno před prováděním testů funkce příštítných tělísek vysadit.
Léčbu thiazidovými diuretiky mohou provázet zvýšení hladin cholesterolu a triacylglycerolů. Léčba
thiazidy může u některých pacientů vyvolat hyperurikémii a/nebo dnu. Jelikož losartan hladinu
kyseliny močové snižuje, kombinace losartanu s hydrochlorothiazidem diuretiky navozenou
hyperurikémii oslabuje.

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.

Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Porucha funkce jater
Thiazidy je nutno u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivním jaterním onemocněním
používat opatrně, protože mohou vyvolat intrahepatální cholestázu a již malé změny rovnováhy
tekutin a elektrolytů mohou způsobit hepatální kóma.
Přípravek Lozap H je u pacientů se závažnou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.3 a
5.2).

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem


Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí
k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze (viz bod 4.8).

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek Lozap H vysadit a
podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití
hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Jiné
U pacientů léčených thiazidy se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce, a to bez ohledu na to, zda
mají alergii nebo bronchiální astma v anamnéze. Při používání thiazidů byla hlášena exacerbace nebo
aktivace systémového lupus erythematodes.

Pomocné látky
Tento přípravek obsahuje barvivo Ponceau 4R, které může způsobit alergické reakce.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Losartan
Bylo hlášeno, že rifampicin a flukonazol snižují hladiny aktivního metabolitu. Klinické důsledky
těchto interakcí nebyly hodnoceny.

Jako je tomu u jiných léčiv, která blokují angiotensin II nebo jeho účinky, současné podávání kalium
šetřících diuretik (např. spironolakton, triamteren, amilorid), suplementace draslíkem nebo podávání
substituentů solí obsahujících draslík, může vést ke zvýšení sérových hladin draslíku. Komedikace se
nedoporučuje. Jako u jiných léčiv ovlivňujících vylučování sodíku, může být sníženo vylučování
lithia. Pokud se mají soli lithia podávat spolu s antagonisty receptoru angiotensinu II, musí být sérové
hladiny lithia pečlivě sledovány.

Pokud se antagonisté angiotensinu II podávají současně s nesteroidními antirevmatiky (NSAID) (tj.
selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizánětlivých dávkách) a
neselektivními nesteroidními antirevmatiky (NSAID), může dojít k oslabení antihypertenzního účinku.
Současné používání antagonistů angiotensinu II nebo diuretik a nesteroidních antirevmatik (NSAID)
může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke
zvýšení sérového draslíku, zvláště u pacientů se stávající sníženou funkcí ledvin. Tuto kombinaci je
nutno podávat opatrně, zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být odpovídajícím způsobem
zavodňováni, přičemž po zahájení souběžné léčby a pak pravidelně poté je nutno zvážit monitorování
renálních funkcí.
U některých pacientů se sníženou funkcí ledvin léčených nesteroidními antirevmatiky, včetně
selektivních inhibitorů cyklooxygenázy 2, může současné podávání antagonistů receptoru
angiotensinu II vést k dalšímu zhoršení renálních funkcí. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo


aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jakými jsou hypotenze, hyperkalémie a
snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky
ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Jiné látky navozující hypotenzi jako jsou tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen,
amifostin: současné podávání s těmito léčivy, která snižují krevní tlak, jako hlavní nebo vedlejší
účinek, může riziko hypotenze zesílit.

Hydrochlorothiazid
Při současném podávání mohou s thiazidovými diuretiky interagovat následující léčiva:

Alkohol, barbituráty, narkotika nebo antidepresiva
Může se objevit potenciace ortostatické hypotenze.

Antidiabetika (perorální a inzulin)
Léčba thiazidy může ovlivnit glukózovou toleranci. Úprava dávky antidiabetika může být potřebná.
Metformin je nutno používat opatrně kvůli riziku laktátové acidózy navozenému možným funkčním
selháním ledvin souvisejícím s hydrochlorothiazidem.

Jiná antihypertenziva
Aditivní účinek.

Kolestyramin a kolestipolové pryskyřice
Absorpce hydrochlorothiazidu je za přítomnosti aniontových iontoměničových pryskyřic zhoršena.
Jednotlivé dávky buď kolestyraminu nebo kolestipolových pryskyřic vážou hydrochlorothiazid a
snižují jeho absorpci z gastrointestinálního traktu až o 85 % a 43 %.

Kortikosteroidy, ACTH
Zesílená deplece elektrolytů, zejména hypokalémie.

Presorické aminy (např. adrenalin)
Možnost snížení odpovědi na presorické aminy, která nicméně není dostatečná k vyloučení jejich
použití.

Periferní myorelaxancia, nedepolarizující (např. tubokurarin)
Možnost zesílení citlivosti na myorelaxancia.

Lithium
Diuretika snižují renální clearance lithia a přinášejí vysoké riziko lithiové toxicity; současné používání
se nedoporučuje.

Léčivé přípravky používané při léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol)
Úprava dávky urikosurik může být nezbytná, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu
kyseliny močové v séru. Zvýšení dávek probenecidu nebo sulfinpyrazonu může být nezbytné.
Současné podávání thiazidu může zvýšit incidenci hypersenzitivních reakcí na allopurinol.

Anticholinergika (např. atropin, biperiden)
Zvýšení biologické dostupnosti thiazidových diuretik prostřednictvím snížení gastrointestinální
motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Cytotoxické látky (např. cyklofosfamid, methotrexát)
Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických přípravků a potencovat jejich myelosupresivní
účinky.

Salicyláty


V případě vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zesilovat toxické účinky salicylátů na
centrální nervový systém.

Methyldopa
Existují ojedinělá hlášení hemolytické anémie vyskytnuvší se při současném podávání
hydrochlorothiazidu a methyldopy.

Cyklosporin
Současná léčba cyklosporinem může zvyšovat riziko hyperurikémie a komplikací dnavého typu.

Digitalisové glykosidy
Thiazidy navozená hypokalémie nebo hypomagnesémie může usnadnit nástup digitalisem navozených
srdečních arytmií.

Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku
Pravidelné sledování sérového draslíku a EKG se doporučuje při podávání kombinace
losartan/hydrochlorothiazid s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérového draslíku (např.
digitalisové glykosidy a antiarytmika) a s následujícími léčivými přípravky navozujícími torsade de
pointes (komorová tachykardie) (včetně některých antiarytmik), hypokalémie je predisponujícím
faktorem torsade de pointes (komorové tachykardie):
− Antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid).
− Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
− Některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,
cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
− Jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin, halofantrin, mizolastin, pentamidin,
terfenadin, i.v. vinkamin).

Vápníkové soli
Thiazidová diuretika mohou zvyšovat hladiny sérového vápníku v důsledku sníženého vylučování.
Pokud musejí být doplňky vápníku předepisovány, musí být hladiny vápníku v séru monitorovány
a podle toho musí být dávkování vápníku upraveno.

Interakce s laboratorními testy
Kvůli účinkům na metabolismus vápníku mohou thiazidy interferovat s testy funkce příštítných tělísek
(viz bod 4.4).

Karbamazepin
Riziko symptomatické hyponatrémie. Vyžaduje se klinické a biologické monitorování.

Jodované kontrastní látky
V případě dehydratace navozené diuretiky existuje zvýšené riziko akutního selhání ledvin, zvláště při
vysokých dávkách jodovaného přípravku. Pacienti mají být před podáním rehydratováni.

Amfotericin B (parenterální), kortikosteroidy, ACTH, stimulační laxativa nebo kyselina glycyrrhizová
(nalezená v lékořici)
Hydrochlorothiazid může zesilovat nerovnováhu elektrolytů, zejména hypokalémii.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Inhibitory (antagonisté) angiotensinu II (AIIRA)
Podávání inhibitorů angiotensinu II během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod
4.4). Podávání inhibitorů angiotensinu II v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno
(viz bod 4.3 a 4.4).


Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru
těhotenství nejsou průkazné, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. I když ohledně inhibitorů
angiotensinu II nejsou dostupné kontrolované epidemiologické studie sledující riziko pro těhotenství,
předpokládá se, že pro tuto třídu léčivých přípravků může existovat podobné riziko jako u ACE
inhibitorů. Pokud není další léčba inhibitory angiotensinu II pro pacientku nezbytná, musí být všechny
ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou
bezpečností pro těhotenství. Je-li potvrzeno těhotenství, musí ihned ukončit podávání inhibitorů
angiotensinu II a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.
Jsou-li inhibitory angiotensinu II podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí
fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální
toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalémii) (Viz bod 5.3).
Pokud došlo k expozici inhibitorům angiotensinu II po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se
ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky.
Kojenci matek, které užívaly v těhotenství inhibitory angiotensinu II, mají být sledovány pro možnou
hypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid
S použitím hydrochlorothiazidu během těhotenství existuje omezená zkušenost, zejména v prvním
trimestru. Studie na zvířatech nejsou dostatečné.
Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Podle farmakologického mechanismu účinku
hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit perfuzi plod-placenta
a může způsobit fetální a neonatální žloutenku, poruchy rovnováhy elektrolytů a trombocytopénii.
Hydrochlorothiazid nemá být použit při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi nebo preeklampsii
vzhledem k riziku poklesu plasmatického objemu a placentární hypoperfuze, bez prospěšného efektu
na průběh nemoci.
Hydrochlorothiazid nemá být použit při esenciální hypertenzi u těhotných žen, s výjimkou vzácných
situací, kdy nemůže být použita jiná léčba.

Kojení

Inhibitory (antagonisté) angiotensinu II (AIIRA)
Protože nejsou k dispozici žádné informace ohledně užívání přípravku Lozap H během kojení,
podávání přípravku Lozap H během kojení se nedoporučuje a je vhodnější používat jinou léčbu s lépe
ověřeným bezpečnostním profilem během kojení, zejména při kojení novorozence nebo předčasně
narozeného dítěte.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid se vylučuje do mateřského mléka v malém množství. Thiazidy způsobující ve
vysokých dávkách zvýšenou diurézu mohou potlačit tvorbu mléka. Použití přípravku Lozap H během
kojení se nedoporučuje. Pokud je přípravek Lozap H během kojení užíván, mělo by se jednat o co
nejnižší možné dávky.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení
dopravních prostředků nebo obsluze strojů je však nutno mít na mysli, že během antihypertenzní
léčby, zejména při zahájení léčby a zvyšování dávky, se může příležitostně vyskytnout závrať nebo
malátnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Tam, kde je to příhodné, jsou nežádoucí účinky uvedené dále klasifikovány podle třídy orgánových
systémů za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté (≥
1/1 000, ≤ 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, ≤ 1/1 000), velmi vzácné (≤ 1/10 000), není známo (z
dostupných údajů nelze určit).



V klinických hodnoceních provedených s kombinací draselná sůl losartanu a hydrochlorothiazid
nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky specifické pro tuto kombinaci. Nežádoucí účinky byly
omezeny na nežádoucí účinky dosud hlášené u draselné soli losartanu a/nebo hydrochlorothiazidu.
V kontrolovaných klinických hodnoceních při esenciální hypertenzi byla závrať jediným nežádoucím
účinkem hlášeným jako související s účinnými látkami, který se vyskytl s incidencí vyšší než u
placeba u 1 % nebo více pacientů léčených losartanem a hydrochlorothiazidem. Kromě těchto účinků
jsou zde další následující nežádoucí účinky hlášené po uvedení kombinace losartan/hydrochlorothiazid
na trh:

MedDRA třídy orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy nervového systému Není známo Dysgeuzie
Cévní poruchy Není známo Ortostatické účinky závislé na dávce
Poruchy jater a žlučových cest Vzácné Hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně Není známo Kožní lupus erythematodes
Vyšetření Vzácné Hyperkalémie, zvýšení ALT

Nežádoucími účinky, které byly pozorovány u jedné ze složek a které mohou být potenciálními
nežádoucími účinky u kombinace draselná sůl losartanu/hydrochlorothiazid jsou následující:

Losartan
Následující nežádoucí účinky byly zaznamenané v klinických studiích s losartanem a po uvedení na
trh:

MedDRA třídy orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického
systému

Méně časté Anémie, Henoch-Schönleinova purpura,
ekchymóza, hemolýza
Není známo Trombocytopenie
Poruchy imunitního systému

Vzácné Hypersenzitivita: anafylaktické reakce, angioedém
včetně otoku hrtanu a hlasivkové štěrbiny
způsobující obstrukci dýchacích cest a/nebo otoku
obličeje, rtů, hltanu a/nebo jazyka; u některých
těchto pacientů byl v minulosti v souvislosti
s podáváním dalších léků včetně ACE inhibitorů
zaznamenán angioedém
Poruchy metabolismu a
výživy

Méně časté Anorexie, dna
Psychiatrické poruchy

Časté Insomnie
Méně časté Úzkost, úzkostná porucha, panická porucha,
zmatenost, deprese, abnormální sny, poruchy
spánku, somnolence, zhoršení paměti
Poruchy nervového systému

Časté Bolesti hlavy, závrať
Méně časté Nervozita, parestézie, periferní neuropatie, tremor,
migréna, synkopa
Poruchy oka

Méně časté Rozmazané vidění, pálení/bodání v oku,
konjunktivitida, snížení zrakové ostrosti


Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Vertigo, tinitus
Srdeční poruchy

Méně časté Hypotenze, ortostatická hypotenze, sternalgie,
angina pectoris, AV blokáda stupně II,
cerebrovaskulární příhoda, infarkt myokardu,
palpitace, arytmie (fibrilace síní, sinusová
bradykardie, tachykardie, komorová tachykardie,
fibrilace komor)
Cévní poruchy Méně časté Vaskulitida
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy

Časté Kašel, infekce horních cest dýchacích, překrvení
nosní sliznice, sinusitida, poruchy vedlejších
nosních dutin
Méně časté Faryngeální diskomfort, faryngitida, laryngitida,
dyspnoe, bronchitida, epistaxe,
rinitida, respirační kongesce
Gastrointestinální poruchy Časté Bolest břicha, nauzea, průjem, dyspepsie
Méně časté Zácpa, bolest zubů, sucho v ústech, flatulence,
gastritida, zvracení, obstipace
Není známo Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových
cest
Není známo Abnormality jaterních funkcí
Poruchy kůže a podkožní
tkáně

Méně časté Alopecie, dermatitida, suchá kůže, erytém,
zarudnutí, fotosenzitivita, pruritus,
vyrážka, kopřivka, pocení
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté Svalové křeče, bolest zad, bolest dolních končetin,
myalgie
Méně časté Bolest paží, otok kloubů, bolest kolene,
muskuloskeletální bolest, bolest
ramene, ztuhlost, artralgie, artritida, koxalgie,
fibromyalgie, svalová slabost
Není známo Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových
cest

Časté Porucha funkce ledvin, selhání ledvin
Méně časté Nokturie, časté močení, infekce močových cest
Poruchy reprodukčního
systému a prsu

Méně časté Snížené libido, erektilní dysfunkce/impotence
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté Astenie, únava, bolest na hrudi
Méně časté Edém obličeje, edém, horečka
Není známo Příznaky podobné chřipce, nevolnost
Vyšetření

Časté Hyperkalémie, mírné snížení hematokritu a
hemoglobinu, hypoglykémie
Méně časté Mírné zvýšení sérových hladin močoviny a
kreatininu
Velmi
vzácné
Zvýšení hodnot jaterních enzymů a bilirubinu
Není známo Hyponatrémie

Hydrochlorothiazid



MedDRA třídy orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického
systému

Méně časté Agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická
anémie, leukopénie, purpura,
trombocytopenie
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
Není známo Nemelanomové kožní nádory (bazaliomy a
spinaliomy)
Poruchy imunitního systému

Vzácné Anafylaktické reakce
Poruchy metabolismu a
výživy

Méně časté Anorexie, hyperglykémie, hyperurikémie,
hypokalémie, hyponatrémie
Psychiatrické poruchy Méně časté Insomnie
Poruchy nervového systému

Časté Bolesti hlavy
Poruchy oka

Méně časté Přechodné rozmazané vidění, xantopsie
Není známo Sekundární glaukom s uzavřeným úhlem, akutní
myopie, choroidální efuze
Cévní poruchy

Méně časté Nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní
vaskulitida)
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy

Méně časté Respirační poruchy včetně pneumonitidy a plicního
edému
Velmi vzácné Syndrom akutní respirační tísně (ARDS) (viz bod
4.4)
Gastrointestinální poruchy

Méně časté Sialoadenitida, spasmy, podráždění žaludku,
nauzea, zvracení, průjem, zácpa
Poruchy jater a žlučových
cest

Méně časté Ikterus (intrahepatální cholestáza), pankreatitida
Poruchy kůže a podkožní
tkáně

Méně časté Fotosenzitivita, urticaria, toxická epidermální
nekrolýza
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Svalové křeče
Poruchy ledvin a močových
cest
Méně časté Glykosurie, intersticiální nefritida, renální
dysfunkce, selhání ledvin
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Méně časté Horečka, závrať

Popis vybraných nežádoucích účinků
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz
též body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10


webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

K léčbě předávkování losartanem a hydrochlorothiazidem nejsou k dispozici žádné specifické
informace. Léčba je symptomatická a podpůrná. Léčbu přípravkem Lozap H je nutno vysadit
a pacienta pečlivě sledovat. Navržená opatření zahrnují navození zvracení, pokud k požití došlo
nedávno, a nápravu dehydratace, elektrolytové nerovnováhy, hepatického kómatu a hypotenze pomocí
zavedených postupů.

Losartan
O předávkování u lidí jsou k dispozici jen omezené údaje. Nejpravděpodobnějšími projevy
předávkování by byla hypotenze a tachykardie; bradykardie se může vyskytnout v důsledku
parasympatické (vagové) stimulace. Pokud by se vyskytla symptomatická hypotenze, je nutno zahájit
podpůrnou léčbu. Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.

Hydrochlorothiazid
Nejčastějšími pozorovanými příznaky a symptomy jsou příznaky a symptomy zapříčiněné deplecí
elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie, hyponatrémie) a dehydratace v důsledku nadměrné diurézy.
Pokud byl rovněž podán digitalis, může hypokalémie zesílit akutní srdeční arytmie. Míra, do jaké je
hydrochlorothiazid odstraňován hemodialýzou, nebyla stanovena.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky ovlivňující systém renin-angiotensin, antagonisté receptoru
angiotensinu II a diuretika. ATC kód: C09DA01.

Losartan – hydrochlorothiazid
Ukázalo se, že složky přípravku Lozap H mají na snižování krevního tlaku aditivní účinek, kdy krevní
tlak snižují větší měrou, než každá ze složek samostatně. Má se za to, že tento účinek je výsledkem
komplementárního působení obou složek. Dále hydrochlorothiazid v důsledku svého diuretického
účinku zvyšuje aktivitu reninu v plasmě, zvyšuje sekreci aldosteronu, snižuje sérový draslík a zvyšuje
hladiny angiotensinu II. Podávání losartanu blokuje všechny fyziologicky relevantní účinky
angiotensinu II a prostřednictvím inhibice aldosteronu může mít sklon k oslabení ztrát draslíku
doprovázejících podávání diuretika.

Bylo prokázáno, že losartan má mírný a přechodný urikosurický účinek. U hydrochlorothiazidu bylo
prokázáno, že způsobuje mírné zvýšení močové kyseliny; kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu
má sklon oslabovat diuretikem navozenou hyperurikémii.

Antihypertenzní účinek kombinace losartan/hydrochlorothiazid je zachován po dobu 24 hodin.
V klinických hodnoceních trvajících alespoň jeden rok byl antihypertenzní účinek při trvající léčbě
zachován. Navzdory významnému poklesu krevního tlaku nemělo podávání kombinace
losartan/hydrochlorothiazid žádný klinicky významný vliv na tepovou frekvenci. V klinických
hodnoceních byl po 12 týdnech léčby kombinací losartan 50 mg/hydrochlorothiazid 12,5 mg
minimální diastolický krevní tlak vsedě snížen v průměru až o 13,2 mmHg.

Kombinace losartan/hydrochlorothiazid je účinná při snižování krevního tlaku u mužů i žen,
černošských i nečernošských a u mladších (<65 let) i starších (≥65 let) pacientů, přičemž je účinný při
všech stupních hypertenze.

Losartan


Losartan je synteticky připraveným perorálním antagonistou receptoru angiotensinu-II (typ AT1).
Angiotensin II, což je mocný vasokonstriktor, je primárním aktivním hormonem
renin/angiotensinového systému a důležitou determinantou patofyziologie hypertenze. Angiotensin II
se váže na receptor AT1, který se nachází v mnohých tkáních (např. hladké svalovině cév,
nadledvinkách, ledvinách a v srdci) a který vykazuje několik důležitých biologických funkcí, včetně
vasokonstrikce a uvolnění aldosteronu. Angiotensin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladké
svaloviny. Losartan selektivně blokuje receptor AT1. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky
aktivní karboxylovaný metabolit E-3174 blokují všechny fyziologicky relevantní účinky angiotensinu
II, bez ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntézy.
Losartan nemá agonistický účinek ani neblokuje receptory jiných hormonů ani iontové kanály důležité
pro kardiovaskulární regulaci. Losartan navíc neinhibuje ACE (kininázu II), což je enzym, který
degraduje bradykinin. V důsledku toho nezesiluje nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.

Během podávání losartanu vede vyloučení negativní zpětné vazby na vylučování reninu
zprostředkované angiotensinem II ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (plasma renin activity – PRA).
Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotensinu II v plazmě. Navzdory těmto zvýšením jsou
antihypertenzní aktivita a pokles plazmatických koncentrací aldosteronu zachovány, což ukazuje na
účinnou blokádu receptoru angiotensinu II. Po vysazení losartanu poklesly hladiny PRA a
angiotensinu II během 3 dnů na výchozí hodnoty.

Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit, mají mnohem vyšší afinitu k receptoru AT1, než k
receptoru AT2. Aktivní metabolit je v hmotnostním vyjádření 10- až 40krát účinnější než losartan.

Ve studii specificky navržené k vyhodnocení incidence kašle u pacientů léčených losartanem
v porovnání s pacienty léčenými ACE inhibitory byla incidence kašle hlášeného pacienty léčenými
losartanem nebo hydrochlorothiazidem podobná a byla významně nižší než u pacientů léčených ACE
inhibitorem. Kromě toho v celkové analýze 16 dvojitě zaslepených klinických hodnocení na 4 pacientech byla incidence spontánně hlášeného kašle u pacientů léčených losartanem podobná (3,1 %)
incidenci u pacientů léčených placebem (2,6 %) nebo hydrochlorothiazidem (4,1 %), zatímco
incidence u ACE inhibitorů byla 8,8 %.
U nediabetických hypertenzních pacientů s proteinurií podávání draselné soli losartanu významně
snižuje proteinurii, frakční exkreci albuminu a IgG. Losartan zachovává míru glomerulární filtrace a
snižuje filtrační frakci. Obecně losartan způsobuje snížení hladiny kyseliny močové v séru (obvykle
<0,4 mg/dl), což při chronické léčbě přetrvávalo.

Losartan nemá žádný vliv na autonomní reflexy a neměl žádný trvalý vliv na plazmatický
noradrenalin. U pacientů se selháním levé komory navodily dávky losartanu 25 mg a 50 mg pozitivní
hemodynamické a neurohormonální účinky vyznačující se zvýšením srdečního indexu a poklesem
zaklíněného tlaku v plicních kapilárách, systémové cévní rezistence, průměrné hodnoty systémového
arteriálního tlaku a srdečního tepu a snížením hladin cirkulujícího aldosteronu a noradrenalinu. Výskyt
hypotenze byl u těchto pacientů se selháním srdce závislý na dávce.

Hypertenzní studie
V kontrolovaných klinických studiích navodilo podávání losartanu jednou denně pacientům s mírnou
až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického
krevního tlaku. Měření krevního tlaku 24 hodin po dávce v porovnání s měřením 5 až 6 hodin po
dávce prokázalo snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin; přirozený diurnální rytmus byl zachován.
Snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu dosahovalo 70 až 80 % účinku pozorovaného až 6 hodin po dávce.
Vysazení losartanu u hypertenzních pacientů nevedlo k náhlému zvýšení krevního tlaku (rebound).
Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku losartan neměl žádné klinicky významné účinky na
srdeční tep. Losartan je u žen i mužů stejně účinný, stejně tak u mladších (do 65 let) a starších
hypertenzních pacientů.

Studie LIFE


Studie „Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension“ (LIFE) byla randomizovanou,
trojitě zaslepenou, aktivním komparátorem kontrolovanou studií provedenou u 9 193 hypertenzních
pacientů ve věku od 55 do 80 let s hypertrofií levé komory dokumentovanou EKG. Pacienti byli
randomizováni do skupiny léčené jednou denně losartanem v dávce 50 mg nebo do skupiny léčené
jednou denně atenololem v dávce 50 mg. Pokud se nedosáhlo cílového krevního tlaku (< mmHg), byl napřed přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg) a v případě potřeby byla poté dávka losartanu
nebo atenololu zvýšena na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nezbytné k dosažení cílového
krevního tlaku, byla přidána jiná antihypertenziva s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů
angiotensinu II nebo betablokátorů.
Průměrná doba délky následného pozorování byla 4,8 roku.

Primárním kritériem účinnosti byl komplex kardiovaskulární morbidity a mortality měřený snížením
kombinované incidence kardiovaskulární smrti, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. V obou
skupinách byl krevní tlak významně snížen na podobné úrovně. U pacientů, kteří dosáhli primárního
složeného kritéria účinnosti, vedla v porovnání s atenololem léčba losartanem ke 13,0% snížení rizika
(p=0,021, 95% interval spolehlivosti 0,77–0,98). Tento jev bylo zejména možno přisoudit snížení
incidence cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snižovala v porovnání s atenololem riziko cévní
mozkové příhody o 25 % (p=0,001 95% interval spolehlivosti 0,63–0,89). Počty kardiovaskulárních
úmrtí a infarktů myokardu nebyly mezi léčenými skupinami významně odlišné.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích [ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)] bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE i a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou
nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem
a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalémie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidů není
zcela znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů, přičemž přímo
zvyšují exkreci sodíkových a chloridových iontůu v přibližně ekvivalentních množstvích. Diuretický
účinek hydrochlorothiazidu snižuje objem plasmy, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu a zvyšuje
vylučování aldosteronu s následnými zvýšeními ztrát draslíku a hydrogenuhličitanů močí, a snižuje
sérové hladiny draslíku. Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotensinem II a proto
současné podávání antagonistů receptoru angiotensinu II vede k reverzi ztráty draslíku spojené
s thiazidovými diuretiky.



Po perorálním podání začne diuréza do 2 hodin, maxima dosahuje za 4 hodiny a trvá asi 6 až 12 hodin.
Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu až 24 hodin.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V
jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC,
odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ
(≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95%
interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah
mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje
možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo
63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0-
4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Losartan
Po perorálním podání se losartan dobře vstřebává a podstupuje metabolismus prvního průchodu játry,
přičemž se vytváří aktivní karboxylovaný metabolit a další neúčinné metabolity. Systémová
biologická dostupnost losartanu v tabletách je přibližně 33 %. Průměrné hodnoty maximálních
koncentrací losartanu se dosáhne během jedné hodiny a jeho účinného metabolitu během 3-4 hodin.
Podávání léku se standardizovaným jídlem nemělo na koncentraci losartanu v plazmě žádný klinicky
významný vliv.

Distribuce

Losartan
Jak losartan, tak jeho aktivní metabolit jsou z ≥ 99 % vázány na bílkoviny plazmy, především na
albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů. Studie na potkanech ukazují, že losartan prostupuje
hematoencefalickou bariérou velmi špatně, pokud vůbec.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid prostupuje placentární bariérou, ale neprostupuje hematoencefalickou bariérou a je
vylučován do mateřského mléka.

Biotransformace

Losartan
Asi 14 % intravenózně či perorálně podané dávky losartanu se přeměňuje na účinný metabolit. Po
perorálním a intravenózním podání draselné soli losartanu značeného 14C je oběh radioaktivity
v plazmě přisuzován především losartanu a jeho účinnému metabolitu. Asi u 1 % sledovaných jedinců
byla zjištěna minimální přeměna losartanu na účinný metabolit.
Kromě aktivního metabolitu se tvoří inaktivní metabolity, včetně dvou hlavních metabolitů tvořených
hydroxylací butylového postranního řetězce a vedlejšího metabolitu, N-2 tetrazolglukuronidu.

Eliminace

Losartan
Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho účinného metabolitu 50 ml/min. Renální
clearance losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. Při perorálním podávání
losartanu se přibližně 4 % dávky vyloučí v nezměněné podobě močí a asi 6 % dávky se vyloučí močí


v podobě účinného metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je v rozmezí
dávek až do 200 mg draselné soli losartanu, podané perorálně, lineární.
Po perorálním podání klesá plazmatická koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu
polyexponenciálně s konečným poločasem asi 2 hodiny (losartan) a 6–9 hodin (aktivní metabolit). Při
podávání dávky 100 mg 1x denně se losartan ani jeho aktivní metabolit v plazmě významně
nehromadí.
Losartan a jeho metabolity jsou vylučovány jak močí, tak žlučí. Po perorální dávce losartanu
značeného 14C člověku se okolo 35 % radioaktivity objeví v moči a 58 % ve stolici.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je rychle vylučován ledvinami. Při sledování
plazmatických hladin po dobu alespoň 24 hodin bylo zjištěno, že plazmatický poločas se pohybuje
mezi 5,6 a 14,8 hodinami. Za 24 hodin je vyloučeno alespoň 61 % perorálně podané dávky
v nezměněné podobě.

Individuální rozdíly u pacientů

Kombinace losartan/hydrochlorothiazid
Plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu a absorpce hydrochlorothiazidu
u starších hypertoniků nejsou významně odlišné od plazmatických koncentrací u mladých
hypertoniků.

Losartan
U pacientů s mírnou až středně těžkou alkoholovou jaterní cirhózou byly plazmatické hladiny
losartanu a jeho aktivního metabolitu po perorálním podání 5krát a 1,7krát vyšší, než u mladých
mužských dobrovolníků.

Farmakokinetické studie prokázaly, že AUC losartanu se u zdravých mužských jedinců japonského
původu a jedinců jiného původu neliší. Hodnoty AUC karboxylového metabolitu (E-3174) se však
zdají být mezi těmito dvěma skupinami odlišné, přibližně 1,5krát vyšší u jedinců japonského původu
než u jedinců jiného původu. Klinický význam těchto výsledků není znám.

Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze hemodialýzou odstranit.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje neodhalují žádná specifická rizika pro lidi na základě konvenčních studií obecné
farmakologie, genotoxicity a kancerogenního potenciálu. Toxický potenciál kombinace
losartan/hydrochlorothiazid byl hodnocen v chronických studiích toxicity trvajících až šest měsíců na
potkanech a psech po perorálním podání, přičemž změny pozorované v těchto studiích kombinace
byly hlavně navozeny losartanovou složkou. Podávání kombinace losartan/hydrochlorothiazid
navodilo pokles parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), vzestup
močovinového dusíku v séru, pokles hmotnosti srdce (bez histologického korelátu) a gastrointestinální
změny (slizniční léze, vředy, eroze a hemoragie). U potkanů nebo králíků ošetřovaných kombinací
losartan/hydrochlorothiazid nebyl zjištěn žádný důkaz teratogenity. Fetální toxicita u potkanů, jak je
doloženo mírným vzestupem nadpočetných žeber u generace F1, byla pozorována, pokud byly samice
ošetřeny před zabřeznutí a v průběhu březosti. Jak bylo pozorováno ve studiích s losartanem
samotným, nežádoucí fetální a neonatální účinky, včetně renální toxicity a smrti plodu, se objevily,
pokud byly březí potkaní samice ošetřovány kombinací losartan/hydrochlorothiazid během pozdní
březosti a/nebo laktace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek



Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa
Mannitol (E421)
Sodná sůl kroskarmelózy
Povidon Magnesium-stearát

Potah tablety:
Hypromelosa Macrogol Mastek
Simetikonová emulze SE 4 [dimetikon (E900), methylcelulosa, kyselina sorbová]
Oxid titaničitý (E 171)
Hlinitý lak chinolinové žluti (E104)
Ponceau-4R hlinitý lak (E124)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Balení: PVC/PVDC/Al blistr, příbalová informace, papírová krabička.
Velikost balení: 10, 30, 60 nebo 90 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

58/215/03-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE



Datum první registrace: 25. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 19. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 2.