LIRIEN - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lirien 0,15 mg/0,03 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Žluté potahované (aktivní) tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje levonorgestrelum 0,15 mg a ethinylestradiolum 0,03 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 80,11 mg laktosy.

Bílé (neaktivní) tablety:
Bílé potahované tablety neobsahují žádné léčivé látky.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 89,50 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Aktivní tablety: žluté, kulaté o průměru přibližně 6 mm a tloušťce přibližně 3 mm.
Neaktivní (placebo) tablety: bílé, kulaté o průměru přibližně 5,7 mm a tloušťce 3,5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Perorální kontracepce.

Rozhodnutí předepsat přípravek Lirien má být provedeno po zvážení jednotlivých
současných rizikových faktorů ženy, zejména rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus
(VTE) a toho, jaké je riziko VTE u přípravku Lirien v porovnání s dalšími přípravky
kombinované hormonální kontracepce (CHC) (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

4.2.1 Způsob podání:
Perorální podání.


4.2.2 Dávkování
Jak užívat přípravek Lirien
Při správném užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv se jejich selhání pohybuje
okolo 1 % za rok. Pokud dojde k zapomenutí užití tablety nebo se tablety užívají nesprávným
způsobem, četnost selhání se může zvýšit.

Tablety se užívají v naznačeném pořadí každý den přibližně ve stejnou dobu. Zapíjejí se podle
potřeby tekutinou. Tablety se užívají nepřetržitě. Užívá se jedna tableta denně po dobu 28 po
sobě následujících dní. Užívání z nového blistru začíná následující den po ukončení užívání
předchozího blistru. Krvácení z vysazení se obvykle objevuje zhruba za 2-3 dny po užití
poslední aktivní tablety a nemusí být ukončeno před zahájením užívání z dalšího balení.

Jak zahájit užívání přípravku Lirien

• Nepředcházelo-li užívání hormonální kontracepce (v předchozím měsíci)

Užívání tablet se zahájí první den přirozeného cyklu ženy (tzn. první den jejího menstruačního
krvácení). Zahájit lze i během 2. - 5. dne, ale doporučuje se použít navíc během prvních 7 dnů
prvního cyklu bariérovou metodu kontracepce.

• Přechod z jiného kombinovaného hormonálního kontraceptiva (kombinované perorální
kontraceptivum/COC, vaginální kroužek nebo transdermální náplast)

Žena má zahájit užívání přípravku Lirien nejlépe hned následující den po užití poslední aktivní
tablety (po poslední tabletě obsahující hormony) předchozího kombinovaného perorálního
kontraceptiva. Nejpozději však v den následující po obvyklém intervalu bez užívání tablet nebo
po období užívání placebo-tablet předchozího kontraceptiva. V případě vaginálního kroužku
nebo transdermální náplasti má žena začít užívat přípravek Lirien nejlépe v den jejich
odstranění a nejpozději v den, kdy by mělo dojít k jejich další aplikaci.

• Přechod z kontracepční metody obsahující pouze progestagen (minipilulka, injekce,
implantát) nebo z nitroděložního systému uvolňujícího progestagen (IUS)

Žena může být převedena z progestagenové tablety kdykoliv (z implantátu nebo z IUS v den
jeho vyjmutí, z injekcí v den, kdy má být aplikována další injekce), ale ve všech těchto
případech je třeba doporučit použít navíc po dobu prvních 7 dnů užívání tablet bariérovou
metodu kontracepce.

• Užívání po potratu v prvním trimestru

Žena může zahájit užívání okamžitě. Pokud tak učiní, nepotřebuje další kontracepční opatření.

• Užívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru

Kojící ženy viz bod 4.6 (Fertilita, těhotenství a kojení).

Ženě je třeba doporučit, aby zahájila užívání mezi 21. až 28. dnem po porodu nebo po potratu
ve druhém trimestru. Pokud zahájí užívání později, je třeba doporučit, aby použila navíc
bariérovou metodu kontracepce po dobu prvních 7 dnů užívání tablet. Pokud však již předtím

došlo k pohlavnímu styku, je třeba před skutečným zahájením užívání COC vyloučit těhotenství
nebo musí žena vyčkat na první menstruační krvácení.


Postup při vynechání tablet

Posledních 7 tablet v balení neobsahuje aktivní látku (jedná se o placebo tablety). Proto
vynechání jedné z těchto tablet neovlivní účinek přípravku Lirien. Avšak tyto tablety je třeba
zlikvidovat, aby nedošlo k neúmyslnému prodloužení doby užívání placeba.

Následující doporučení se týkají vynechání aktivních tablet (1.-3. řada z blistru):

Pokud se užití tablety opozdí o méně než 12 hodin, není kontracepční ochrana narušena. Žena
musí užít tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí a další tabletu pak užije v obvyklou dobu.

Je-li užití tablety opožděno o více než 12 hodin, kontracepční ochrana může být snížena. Další
opatření se pak mohou řídit následujícími základními pravidly:

1) Užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 dnů.
2) K dosažení odpovídající suprese hypothalamo-hypofyzo-ovariální osy je třeba 7 dnů
nepřerušeného užívání tablet.

V souladu s těmito pravidly lze v běžné praxi poskytnout následující doporučení:

1. týden
Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i
kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou
dobu. Navíc je třeba používat v následujících 7 dnech bariérovou metodu kontracepce jako
např. kondom. Pokud došlo v předchozích 7 dnech k pohlavnímu styku, je třeba uvážit
možnost otěhotnění. Čím více tablet bylo vynecháno a čím blíže byly tyto tablety k
pravidelnému intervalu bez užívání, tím větší je riziko otěhotnění.

2. týden
Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby
to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu.
Pokud žena užívala tablety pravidelně po dobu 7 dnů před první vynechanou tabletou, další
kontracepční opatření nejsou nutná. Není-li tomu tak, nebo vynechala-li žena více než 1 tabletu,
je třeba doporučit zvláštní kontracepční opatření po dobu 7 dnů.

3. týden
Vzhledem k nadcházejícímu intervalu bez užívání tablet je velké nebezpečí snížení
spolehlivosti kontracepce. Přesto však upravením schématu užívání lze předejít snížení
kontracepční ochrany. Bude-li se pacientka řídit některým z následujících dvou možných
postupů, není třeba používat další kontracepční opatření za předpokladu, že po dobu 7 dnů
předcházejících vynechání první tablety užila všechny tablety správně. Není-li tomu tak, žena
musí zvolit první z následujících dvou možností a použít navíc další kontracepční opatření po
dobu 7 dnů.

1. Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí,
i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v
obvyklou dobu. Užívání z následujícího balení pak zahájí okamžitě po využívání
předchozího, tzn. mezi baleními není žádná přestávka. Krvácení z vysazení se

pravděpodobně dostaví až po využívání druhého balení, ale během užívání tablet může
dojít ke špinění nebo intermenstruačnímu krvácení.

2. Ženě lze také poradit, aby přerušila užívání tablet ze stávajícího balení. Tím vznikne
interval 7 dnů bez užívání tablet včetně dnů, kdy byly tablety vynechány, a následuje
užívání z dalšího balení.

Pokud žena zapomene užít tablety a následně se nedostaví krvácení z vysazení v prvním
normálním intervalu bez užívání tablet, je třeba zvážit možnost těhotenství.

Postup v případě gastrointestinálních obtíží

V případě závažnějších gastrointestinálních obtíží nemusí dojít k úplnému vstřebání aktivních
tablet a je třeba dalších kontracepčních opatření.

Dojde-li během 3-4 hodin po užití aktivní tablety ke zvracení, lze aplikovat postup při
vynechání tablety uvedený v odstavci Postup při vynechání tablet. Nechce-li žena měnit
obvyklé schéma užívání tablet, musí užít zvláštní tabletu(y) z jiného balení.

Jak posunout nebo oddálit krvácení

Přeje-li si žena oddálit krvácení, musí pokračovat v užívání tablet z dalšího balení přípravku
Lirien bez užívání placebo tablet ze současného blistru. Tak lze pokračovat podle potřeby až
do využívání druhého balení. Během této doby může žena pozorovat intermenstruační krvácení
nebo špinění. V pravidelném užívání přípravku Lirien pak žena opět pokračuje po využívání
placebo tablet.

Přeje-li si žena přesunout periodu na jiný den v týdnu, než na který vychází ve stávajícím
schématu užívání, lze jí doporučit, aby zkrátila nastávající interval bez užívání tablet o tolik
dnů, o kolik si přeje. Čím kratší bude interval, tím větší je riziko, že nedojde ke krvácení z
vysazení, ale že bude docházet během užívání z následujícího balení k intermenstruačnímu
krvácení a špinění (podobně jako při oddálení periody).

Zvláštní skupiny uživatelek

Pediatrická populace

Přípravek Lirien je indikován pouze po menarche.

Starší ženy
Neuplatňuje se. Přípravek Lirien není indikován po menopauze.

Ženy s poruchou funkce jater
Přípravek Lirien je kontraindikován u žen s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Ženy s poruchou funkce ledvin
Použití přípravku Lirien u žen s poruchou funkce ledvin nebylo sledováno. Dostupná data
nenaznačují nutnost změny v užívání u této populace.

4.3 Kontraindikace

Kombinovaná perorální kontraceptiva (COC) se nesmí podávat ženám v případech uvedených
níže. Pokud se některý z následujících uvedených případů poprvé objeví během užívání COC,
užívání přípravku musí být ihned přerušeno.

• Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)
o žilní tromboembolismus - současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí
antikoagulancií) nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo
plicní embolie [PE])
o známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je
rezistence na APC (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu
C, deficit proteinu S
o velký chirurgický výkon s déletrvající imobilizací (viz bod 4.4)
o vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových
faktorů (viz bod 4.4);

• Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)
o arteriální tromboembolismus - současný arteriální tromboembolismus, anamnéza
arteriálního tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např.
angina pectoris);
o cerebrovaskulární onemocnění - současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní
mozkové příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka,
TIA);
o známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako
je hyperhomocysteinemie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové
protilátky, lupus antikoagulans);
o anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky;
o vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových
faktorů (viz bod 4.4) nebo přítomnosti jednoho závažného rizikového faktoru, jako
je:
• diabetes mellitus s cévními příznaky;
• závažná hypertenze;
• závažná dyslipoproteinemie.

• Těžké jaterní onemocnění právě probíhající nebo v anamnéze až do navrácení hodnot
jaterních funkcí k normálním hodnotám.
• Existující jaterní tumory nebo jejich výskyt v anamnéze (benigní či maligní).
• Přítomnost pohlavními steroidy ovlivnitelných malignit (pohlavních orgánů nebo prsů)
nebo podezření na ně.
• Vaginální krvácení s nediagnostikovanou příčinou.
• Amenorea s nediagnostikovanou příčinou
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Přípravek Lirien je kontraindikovaný při současném užívání léčivých přípravků
obsahujících ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, léčivých přípravků obsahujících
glekaprevir/pibrentasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění


Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, má být
vhodnost přípravku Lirien s ženou prodiskutována.

V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů,
žena musí kontaktovat svého lékaře. Lékař rozhodne, zda má být užívání přípravku Lirien
ukončeno.

• Cirkulační poruchy

Riziko žilního tromboembolismu (VTE)
Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního
tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Rozhodnutí používat přípravek
Lirien má být učiněno po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u
přípravku Lirien, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že
riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko
je zvýšené, když je COC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.

U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho
roku. U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích
základních rizikových faktorech (viz níže).

Odhaduje se, že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující levonorgestrel se asi u 61 vyvine
VTE během jednoho roku.
Tento počet VTE za rok je menší, než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo po
porodu.
VTE může být fatální v 1-2 % případů.



Počet příhod VTE na 10 000 žen na rok


Střední bod rozmezí 5-7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro COC obsahující
levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,


Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních,
mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.

Není žádná dohoda ohledně toho, zda výskyt těchto příhod souvisí s používáním CHC.
8/116
Rizikové faktory VTE
Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně
zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových
faktorů (viz tabulka).
Přípravek Lirien je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni
představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden
rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto
případě má být zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován
za negativní, nemá být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory VTE

Rizikový faktor Poznámka
Obezita (index tělesné hmotnosti nad
30 kg/m²)
Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.
Zvláště důležité je zvážit, zda jsou také přítomny
další rizikové faktory.
Prodloužená imobilizace, velký
chirurgický výkon, jakýkoli
chirurgický výkon na dolních
končetinách a pánvi,
neurochirurgický výkon nebo větší
trauma.
Pozn.: dočasná imobilizace včetně
cestování letadlem trvající > hodiny) může být též rizikovým
faktorem VTE, zejména u žen
s dalšími rizikovými faktory
V těchto situacích je doporučeno ukončit užívání
pilulky (v případě plánovaného chirurgického
výkonu minimálně 4 týdny předem) a
nezahajovat užívání do dvou týdnů po kompletní
remobilizaci. Má se použít další antikoncepční
metoda pro zabránění nechtěnému těhotenství.
Antitrombotická léčba má být zvážena, pokud
nebylo užívání přípravku Lirien přerušeno včas.
Pozitivní rodinná anamnéza (žilní
tromboembolismus kdykoli u
sourozence nebo rodiče, zvláště v
relativně nízkém věku např. do 50 let
věku).
Pokud je suspektní hereditární predispozice, má
být žena před rozhodnutím o používání jakékoli
CHC odeslána k odborníkovi na konzultaci.
Další onemocnění související s VTE Zhoubné onemocnění, systémový lupus
erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom,
chronické zánětlivé onemocnění střev (Crohnova
choroba nebo ulcerózní kolitida) a srpkovitá
anemie
Vyšší věk Zvláště nad 35 let
9/116


Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo
progresi žilní trombózy.
Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství, a zvláště během šestinedělí musí být zváženo
(pro informaci o „Těhotenství a kojení “ viz bod 4.6; viz také graf o riziku VTE).

Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)
V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala okamžitou lékařskou péči a
informovala lékaře, že užívá COC.

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:
- jednostranný otok dolní končetiny a/nebo chodidla nebo podél žíly v dolní končetině;
- bolest nebo citlivost v dolní končetině, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi;
- zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže dolní končetiny.

Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat:
- náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;
- náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;
- ostrou bolest na hrudi;
- těžké točení hlavy nebo závrať;
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně
interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).

Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení
končetin.

Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného
vidění, které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)

Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního
tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní
ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být
fatální.

Rizikové faktory ATE

Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u
uživatelekC se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Lirien je
kontraindikován, pokud má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů
ATE, které pro ni představují riziko arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než
jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v
tomto případě má být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za
negativní, nemá být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory ATE


/
Rizikový faktor Poznámka
Vyšší věk Zvláště nad 35 let
Kouření Ženě má být doporučeno, aby nekouřila, pokud
chce používat COC. Ženám ve věku nad 35 let,
které dále kouří, má být důrazně doporučeno, aby
používaly jinou metodu antikoncepce.
Hypertenze
Obezita (index tělesné hmotnosti nad
30 kg/m²)
Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.
Zvláště důležité u žen s dalšími rizikovými
faktory
Pozitivní rodinná anamnéza
(arteriální tromboembolismus
kdykoli u sourozence nebo rodiče,
zvláště v relativně nízkém věku
např. do 50 let
věku).
Pokud je suspektní hereditární predispozice, má
být žena odeslána k odborníkovi na konzultaci
před rozhodnutím o používání jakékoli CHC
Migréna Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény
během používání CHC (což může být
prodromální známka cévní mozkové příhody)
může být důvodem okamžitého ukončení léčby
Další onemocnění související
s nežádoucími cévními
příhodami
Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemie,
chlopenní srdeční vada a fibrilace síní,
dyslipoproteinemie a systémový lupus
erythematodes.


Příznaky ATE
V případě příznaků musí být ženě doporučeno, aby vyhledala okamžitou lékařskou péči a
informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:
- náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;
- náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;
- náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;
- náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;
- náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;
- ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.
Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA).
Příznaky infarktu myokardu mohou zahrnovat:
- bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod
hrudní kostí;
- nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;
- pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;
- pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;
- extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.
/

Tumory

Nejvýznamnějším rizikovým faktorem pro karcinom děložního hrdla je přetrvávající infekce
HPV (human papilloma virus). V některých epidemiologických studiích bylo naznačeno, že
dlouhodobé užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) může dále přispívat k
tomuto zvýšenému riziku. Dosud však stále pokračují spory o tom, do jaké míry lze tento
výsledek vztahovat k dalším zjištěným faktorům, např. skríningovému vyšetřování děložního
hrdla a sexuálnímu chování, včetně používání bariérové kontracepce.

Metaanalýza výsledků 54 epidemiologických studií prokazuje mírně zvýšené relativní riziko
(RR = 1,24) diagnózy karcinomu prsu u žen užívajících COC. Zvýšené riziko postupně klesá v
průběhu 10 let po ukončení užívání. Protože karcinom prsu je u žen do 40 let věku vzácný,
převýšení počtu diagnostikovaných případů u žen, které užívají nebo užívaly COC je malé v
porovnání s celoživotním rizikem rozvoje karcinomu prsu. Tyto studie neposkytují průkaz
kauzality.

Příčinou pozorovaného zvýšení rizika karcinomu prsu u uživatelek COC může být časnější
diagnóza, biologický účinek COC nebo kombinace obojího. Karcinom prsu diagnostikovaný u
současných nebo minulých uživatelek bývá klinicky méně pokročilý než u žen, které COC
nikdy neužívaly.

Užívání COC je spojeno v ojedinělých případech s benigním tumorem jater, a ještě vzácněji s
maligním tumorem. Vzácně byly tyto karcinomy příčinou život ohrožujícího nitrobřišního
krvácení. Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního
krvácení u ženy užívající COC, je třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost
hepatálního tumoru.
Maligní tumory mohou způsobit život ohrožující stav nebo dokonce končit fatálně.


Ostatní stavy

Ženy s hypertriacylglycerolemií nebo které mají toto onemocnění v rodinné anamnéze, může
být v průběhu užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) zvýšené riziko
pankreatitidy.

Ačkoliv bylo pozorováno malé zvýšení krevního tlaku u mnoha žen užívajících COC, klinicky
relevantní zvýšení je vzácné. Pokud se však v průběhu užívání COC rozvine klinicky
signifikantní hypertenze, je lépe, když v rámci opatrnosti lékař kombinované perorální
kontraceptivum vysadí a léčí hypertenzi. Uzná-li lékař za vhodné, lze COC opět nasadit, pokud
je antihypertenzní terapií dosaženo normálních hodnot krevního tlaku.

O zhoršení nebo prvním projevu následujících stavů se hovoří v souvislosti jak s těhotenstvím,
tak užíváním COC, ale důkaz souvislosti s užíváním COC není přesvědčivý: žloutenka a/nebo
pruritus související s cholestázou, tvorba žlučových kamenů, porfyrie, systémový lupus
erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom, Sydenhamova chorea, herpes gestationis a
ztráta sluchu způsobená otosklerózou.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

/
Akutní nebo chronické poruchy jaterních funkcí si mohou vynutit přerušení užívání COC,
dokud se markery jaterních funkcí nevrátí k normálním hodnotám. Recidiva cholestatické
žloutenky a/nebo pruritus související s cholestázou, které se vyskytly během těhotenství nebo
během dřívějšího užívání hormonální antikoncepce, vyžaduje přerušení užívání COC.

Ačkoliv COC mohou mít vliv na periferní inzulínovou rezistenci a glukózovou toleranci,
neexistuje žádný důkaz o nutnosti změny léčebného režimu u žen s diabetem, které užívají nízké
dávky COC (obsahujících <0,05 mg ethinylestradiolu). Avšak ženy s diabetem mají být pečlivě
monitorovány.

S užíváním COC může mít souvislost Crohnova choroba a ulcerózní kolitida.

Příležitostně se může vyskytnout chloasma, především u žen s chloasma gravidarum v
anamnéze. Ženám s dispozicí ke vzniku chloasmat se během užívání COC doporučuje vyhnout
se přímému slunečnímu nebo ultrafialovému záření.

Depresivní nálada a deprese jsou dobře známé nežádoucí účinky užívání hormonální
antikoncepce (viz bod 4.8). Deprese může být těžká a je známým rizikovým faktorem
sebevražedného chování a sebevražd. Ženám je třeba doporučit, aby se v případě změn nálady a
příznaků deprese obrátily na svého lékaře, a to včetně období krátce po zahájení léčby.

Lékařské vyšetření/konzultace
Před zahájením užívání přípravku Lirien má být vypracována kompletní osobní anamnéza
(včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Má být změřen krevní tlak a
provedeno celkové vyšetření, zejména s ohledem na kontraindikace (viz bod 4.Kontraindikace) a zvláštní upozornění (viz bod

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika
přípravku Lirien v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové
faktory a co má dělat v případě suspektní trombózy.

Ženy mají být také informovány o tom, aby si pečlivě přečetly příbalovou informaci a
dodržovaly uvedené pokyny. Četnost a povaha těchto vyšetření mají být založeny na
zavedených praktických postupech a přizpůsobeny individuálním potřebám každé ženy.

Ženy mají být poučeny, že perorální kontraceptiva nechrání před infekcí HIV (AIDS) ani před
dalšími pohlavně přenosnými chorobami.

Snížení účinnosti
Účinnost kombinovaných perorálních kontraceptiv může být snížena
o při vynechání tablety (viz bod 4.2 Postup při vynechání tablet),
o v případě gastrointestinálních poruch (viz bod 4.2 Postup v případě gastrointestinálních
obtíží),
o při současném užívání některých léků (viz bod

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky

a jiné formy interakce).

Snížení kontroly cyklu

Při užívání kteréhokoliv kombinovaného perorálního kontraceptiva (COC) se může objevit
nepravidelné krvácení (špinění nebo intermenstruační krvácení), a to především během prvních
měsíců užívání. Z toho důvodu má hledání příčiny nepravidelného krvácení smysl až po
adaptačním intervalu přibližně tří cyklů. Krvácení (špinění nebo intermenstruační krvácení) bylo
/
pozorováno u více než 50 % uživatelek perorálních kontraceptiv obsahujících ethinylestradiol /
levonorgestrel během prvních šesti cyklů podávání.

Pokud nepravidelné krvácení pokračuje nebo se objeví po období pravidelných cyklů, pak je třeba
uvážit možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení
malignity nebo těhotenství. Mohou zahrnovat i kyretáž.

U některých žen nemusí dojít během intervalu bez užívání tablet ke krvácení z vysazení. Je-li
COC užíváno podle pokynů popsaných v bodu 4., je nepravděpodobné, že je žena těhotná. Pokud
však COC nebylo užíváno před prvním vynechaným krvácením pravidelně nebo nedošlo-li ke
krvácení z vysazení dvakrát, je třeba před dalším užíváním COC vyloučit těhotenství.

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají
tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: mají být konzultovány odborné informace k doprovodné léčbě, aby byly zjištěny
možné interakce.


• Vliv jiných léčivých přípravků na přípravek Lirien

Interakce mezi perorálními kontraceptivy a jinými léky, které indukují jaterní enzymy, mohou
mít za následek zvýšenou clearance pohlavních hormonů a mohou vést ke krvácení z průniku
a/nebo k selhání kontracepce. Následující interakce byly popsány v literatuře.

Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální enzymová
indukce je obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová
indukce přetrvávat po dobu okolo 4 týdnů.

Ženy, které se léčí některým z těchto léků, mají přechodně používat navíc bariérovou
kontracepční metodu nebo použít jinou metodu kontracepce. Bariérová metoda má být
používána po dobu léčby souběžně podávaným lékem a dalších 28 dní po ukončení léčby. Pokud
léčba zasáhne do období ukončení užívání aktivních tablet COC ze stávajícího balení, placebo
tablety z balení mají být zlikvidovány a další balení COC má být načato bez obvyklého intervalu
užívání placebo tablet.

Snížení absorpce: léky, které zvyšují gastrointestinální motilitu, jako např. metoklopramid,
mohou snížit absorpci hormonů.

Látky zvyšující clearance COC (snižují účinnost COC enzymovou indukcí) například:
fenytoin, barbituráty, primidon, karbamazepin, rifampicin, a zřejmě také oxkarbazepin,
topiramát, felbamát, griseofulvin a přípravky obsahující třezalku tečkovanou.

Látky s variabilním účinkem na clearance COC (např. ritonavir, nevirapin)
Při současném podávání s COC, mnoho kombinací inhibitorů HIV proteázy a nenukleosidových
inhibitorů reverzní transkriptázy může snižovat nebo zvyšovat plazmatickou koncentraci
estrogenu a progestinu. Tyto změny mohou být v některých případech klinicky významné.

Troleandomycin může během současného podávání spolu s kombinovanými perorálními
kontraceptivy zvýšit riziko intrahepatální cholestázy.

/
Látky snižující clearance COC (enzymové inhibitory)
Silné a střední inhibitory CYP3A4 jako azolová antimykotika (např. itrakonazol, vorikonazol,
flukonazol), verapamil, diltiazem a grapefruitový džus mohou zvýšit plasmatickou koncentraci
estrogenu nebo progestinu nebo obou hormonů.
Prokázalo se, že etorikoxib v dávkách 60 až 120 mg denně zvyšuje plasmatickou koncentraci
ethinylestradiolu 1,4 až 1,6krát, zejména, je-li užíván současně s kombinovanými hormonálními
kontraceptivy obsahujícími 0,035 mg ethinylestradiolu.


• Vliv COC na jiné léčivé přípravky

Perorální kontraceptiva mohou interferovat s metabolismem některých jiných léků. Tudíž
jejich plasmatické a tkáňové koncentrace mohou být buď zvýšeny (např. cyklosporin) nebo
sníženy (např. lamotrigin).
In vitro je ethinylestradiol reverzibilní inhibitor CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2 a pevně
vázaný inhibitor CYP3A4/5, CYP2C8, a CYP2J2. V klinických studiích podávání
hormonálního kontraceptiva obsahujícího ethinylestradiol nevedlo k žádnému nebo jen
mírnému vzestupu plasmatické koncentrace substrátů CYP3A4 (např. midazolamu) zatímco
plasmatické koncentrace substrátů CYP1A2 se mohou zvýšit mírně (např. theofylin) nebo
středně (např. melatonin a tizanidin).

Farmakodynamické interakce

Během klinických studií u pacientek léčených pro virovou hepatitidu C (HCV) léčivými
přípravky obsahujícími ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez
ribavirinu došlo k zvýšení aminotransferázy (ALT) na více než na 5násobek horní hranice
normálních hodnot (ULN) výrazně častěji u žen, které užívaly léčivé přípravky obsahující
ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Navíc také u
pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/
voxilaprevirem bylo pozorováno zvýšení hladin ALT u žen užívajících léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako je CHC (viz bod 4.3).
Proto je třeba uživatelky přípravku Lirien před zahájením léčby těmito léčebnými režimy
převést na alternativní antikoncepční metodu (např. antikoncepci obsahující jen gestagen nebo
nehormonální metody antikoncepce). Přípravek Lirien je možné znovu začít užívat 2 týdny po
ukončení léčby těmito léčebnými režimy.

Jiné formy interakce

• Laboratorní vyšetření

Užívání kontracepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně
biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí,
plasmatických hladin (vazebných) proteinů např. kortikosteroidy vázající globulin a
lipid/lipoproteinové frakce, parametry metabolismu cukrů a parametry koagulace a
fibrinolýzy. Změny však obvykle zůstávají v rozmezí normálních laboratorních hodnot.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
/

Přípravek Lirien není indikován během těhotenství.

Pokud dojde k početí v průběhu užívání přípravku Lirien, přípravek se musí okamžitě přestat
užívat.
Rozsáhlé epidemiologické studie však neukázaly ani zvýšené riziko poškození dětí narozených
ženám, které užívaly COC v případě nechtěného početí, ani teratogenní vliv na nechtěné užívání
antikoncepčních pilulek v časném těhotenství.
Při opětovném zahájení užívání přípravku Lirien po porodu je třeba vzít v úvahu zvýšené riziko
VTE v šestinedělí (viz body 4.2 a 4.4).

Kojení

Kojení může být ovlivněno kombinovanými perorálními kontraceptivy, která mohou snížit
množství a měnit složení mateřského mléka. Proto se užívání kombinovaných perorálních
kontraceptiv nedoporučuje až do úplného odstavení dítěte. Malé množství kontracepčních
steroidů a/nebo jejich metabolitů může být vylučováno do mléka. Toto množství může mít vliv
na kojené dítě.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Lirien nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou nauzea, bolest břicha, zvýšení tělesné hmotnosti,
bolest hlavy, deprese, změny nálady, bolest a citlivost prsou. Tyto nežádoucí účinky se vyskytují
u ≥1 % až ≤10 % uživatelek.

Závažnými nežádoucími účinky jsou arteriální a venózní tromboembolismus.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny během užívání COC obsahující
ethinylestradiol/levonorgestrel:

Třídy
orgánových
systémů
Časté (  až <1/10)
Méně
časté (
až
Vzácné ( 1/10000 <
1/1000)
Není známo (z
dostupných údajů
nelze určit
<1/100)
Poruchy oka Intolerance
kontaktních
čoček

Gastrointestinální
poruchy
Nauzea
Bolest břicha
Zvracení
Průjem

Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita exacerbace příznaků
dědičného a
získaného
angioedému
/
Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti
Snížení tělesné
hmotnosti

Poruchy metabolismu a
výživy
Retence tekutin
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Migréna
Psychiatrické poruchy Depresivní
nálada
Snížení libida Zvýšení libida
Změna nálady
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Citlivost
prsů
Bolest
prsů
Zvětšení prsů Výtok z prsů
Vaginální výtok

Poruchy kůže a
podkožní
tkáně
Vyrážka Kopřiv
ka
Erythema nodosum
Erythema
multiforme

Poruchy cévního
systému
Venózní
tromboembolismus
(VTE)
Arteriální
tromboembolismus
(ATE)



Popis vybraných nežádoucích účinků
U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a
tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních
ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podrobněji popsáno v bodě 4.4.

Nežádoucí účinky s velmi nízkou frekvencí nebo opožděným nástupem symptomů, které mají
vztah ke skupině kombinovaných perorálních kontraceptiv, jsou uvedeny níže (viz také body 4.3 a
4.4).:

Tumory
• U uživatelek perorální kontracepce je velmi mírně zvýšena frekvence rakoviny prsu.
Protože rakovina prsu je vzácná u žen pod 40 let věku, počet případů navíc je malý ve
vztahu k celkovému riziku rakoviny prsu. Kauzální vztah ke kombinovaným perorálním
kontraceptivům není znám.
• Tumory jater (benigní a maligní)

Ostatní stavy
• Zvýšené riziko pankreatitidy u žen s hypertriacylglycereolemií
• Hypertenze
• Výskyt nebo zhoršení stavů, kde spojitost s COC není jasná: žloutenka a/nebo pruritus
související s cholestázou, tvorba žlučových kamenů, porfyrie, systémový lupus
erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom, Sydenhamova chorea, herpes gestationis,
ztráta sluchu způsobená otosklerózou
• U žen s vrozeným angioedémem mohou exogenní estrogeny indukovat nebo exacerbovat
symptomy angioedému
• Poruchy funkce jater
• Změny glukózové tolerance nebo periferní inzulínové rezistence
/
• Crohnova choroba, ulcerózní kolitida
• Chloasma

Interakce
Krvácení z průniku a/nebo selhání kontracepce může být následkem interakcí jiných léků
(enzymových induktorů) s perorálními kontraceptivy (viz bod 4.5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky z předávkování. Příznaky způsobené
předávkováním perorální antikoncepcí mohou zahrnovat nauzeu, zvracení, a u mladých dívek
se může objevit slabé vaginální krvácení. Neexistuje specifické antidotum a další léčení, je-li
nezbytné, se řídí příznaky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální kontraceptiva k systémové aplikaci;
progestiny a estrogeny, fixní kombinace

ATC kód: G03AA
Kontracepční účinek kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) je založen na
spolupůsobení různých faktorů. Nejdůležitější z nich je inhibice ovulace a změny cervikálního
hlenu.

Klinické studie byly provedeny u 2 498 žen ve věku 18 a 40 let. Pearl index vypočítaný z těchto
testů byl 0,69 (95% interval spolehlivosti 0,30 - 1,36) na základě 15 026 cyklů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ethinylestradiol

Absorpce
Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Nejvyšší sérové
koncentrace okolo 100 pg/ml je dosaženo během 1–1,5 hodin po užití tablety s 30 mikrogramy
ethinylestradiolu. Během absorpce a během prvního průchodu játry je ethinylestradiol
extenzivně metabolizován, což má za následek průměrnou perorální biologickou dostupnost
okolo 40-60 % (interindividuální variabilita).

Distribuce
/
Ethinylestradiol se silně (z 98 %), ale nespecificky váže na sérový albumin a indukuje zvýšení
sérové koncentrace SHBG. Absolutní distribuční objem ethinylestradiolu je kolem 5 l/kg.

Biotransformace
Ethinylestradiol je kompletně metabolizován (plazmatická clearance 5 ml / min / kg). Vzniklé
metabolity jsou vylučovány močí (40 %) a žlučí/stolicí (60 %).
Ethinylestradiol je reverzibilní inhibitor enzymů CYP2C19, CYP1A1 and CYP1A2 in vitro a
také inhibitor CYP3A4 / 5, CYP2C8 and CYP2J2.

Eliminace
Hladiny ethinylestradiolu klesají ve dvou fázích charakterizovaných poločasy okolo 1-2 hodin a
okolo 20 hodin. Nezměněný ethinylestradiol není vylučován, jeho metabolity jsou vylučovány
močí a žlučí v poměru 4:6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.

Rovnovážný stav
Po opakovaném denním podávání tablet s obsahem 150 mikrogramů levonorgestrelu a mikrogramů ethinylestradiolu stoupá koncentrace ethinylestradiolu v séru zhruba o 40 %.
Vzhledem k variabilnímu poločasu závěrečné dispoziční fáze a vzhledem k denní aplikaci,
rovnovážného stavu ethinylestradiolu v séru je dosaženo asi za 5 dnů užívání.

Levonorgestrel

Absorpce
Levonorgestrel je po perorálním podání rychle a kompletně absorbován. Maximální sérové
hladiny asi 2,3 ng/ml je dosaženo za asi 1,3 hodiny po požití jednotlivé dávky 150 mikrogramů
levonorgestrelu. Levonorgestrel je téměř 100% biologicky dostupný po perorálním podání.

Distribuce
Levonorgestrel je vázán na sérový albumin a na sex hormone binding globulin (SHBG). Pouze
1,1 % celkové sérové hladiny látky je přítomna ve formě volného steroidu, cca 65 % je
specificky vázáno na SHBG a okolo 35 % nespecificky na albumin. Zvýšená koncentrace
SHBG, vyvolaná ethinyestradiolem, ovlivňuje relativní distribuci levonorgestrelu v jednotlivých
proteinových frakcích. Po indukci vážícího proteinu SHBG-vázaná frakce stoupá, zatímco volná
a albumin-vázaná frakce klesají. Distribuční objem levonorgestrelu je po jedné dávce 129 l.

Biotransformace
Levonorgestrel je rozsáhle metabolizován.
Hlavní metabolity v plazmě jsou nekonjugované a konjugované formy 3a, 5p-
tetrahydrolevonorgestrelu. Na základě in vitro a in vivo studií je CYP3A4 hlavním enzymem
účastnícím se oxidativního metabolismu levonorgestrelu. Rychlost metabolické clearance ze
séra je asi 1,0 ml/min/kg.

Eliminace
Sérové hladiny levonorgestrelu klesají ve dvou fázích. Závěrečná fáze je charakterizována
poločasem přibližně 25 hodin. Levonorgestrel je před vyloučením metabolizován. Metabolity
levonorgestrelu jsou vylučovány močí a žlučí (stolicí) v poměru přibližně 1:1. Poločas exkrece
metabolitů je asi 1 den.

Rovnovážný stav
Po opakovaném denním podávání přípravku Lirien koncentrace levonorgestrelu stoupá asi
třikrát a dosahuje rovnovážného stavu ve druhé polovině léčebného cyklu. Farmakokinetika
levonorgestrelu je ovlivněna hladinou SHBG v plasmě, která se zvyšuje 1,5 - 1,6krát po dobu
/
denního užívání kombinované antikoncepce s obsahem estradiolu. Tento efekt vede k redukci
clearance na 0,7 ml/min/kg a asi 100 l v rovnovážném stavu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Preklinické konvenční studie všeobecné toxicity, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a
reprodukční toxicity neodhalily žádná jiná rizika pro člověka, než která mohou být vysvětlena
na základě známého hormonálního profilu ethinylestradiolu a levonorgestrelu.
Je třeba stále pamatováno na to, že pohlavní steroidy mohou podporovat růst určitých
hormon-dependentních tkání a tumorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Aktivní tablety (žluté):
Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Povidon K30 (E1201)
Krospovidon typ A
Magnesium-stearát
Potahová vrstva:
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Mastek (E553b)
Žlutý oxid železitý (E172)

Placebo tablety (bílé):
Jádro tablety
Laktosa
Povidon K-30 (E1201)
Magnesium-stearát
Potahová vrstva:
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Mastek (E553b)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

/
6.5. Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistr, krabička.

x 21+7 potahovaných tablet (21 aktivních tablet a 7 placebo tablet)
x 21+7 potahovaných tablet (21 aktivních tablet a 7 placebo tablet)
x 21+7 potahovaných tablet (21 aktivních tablet a 7 placebo tablet)
13 x 21+7 potahovaných tablet (21 aktivních tablet a 7 placebo tablet)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

LITcon Pharma SE
Rohanské nábřeží 186 00 Praha – Karlín
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

17/080/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. 6. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 11.