LAMOTRIGIN ACTAVIS - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls174233/2022, sukls174234/2022, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lamotrigin Actavis 25 mg tablety
Lamotrigin Actavis 50 mg tablety
Lamotrigin Actavis 100 mg tablety

2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ

tableta přípravku Lamotrigin Actavis 25 mg obsahuje lamotriginum 25 mg
Pomocná látka: 1 tableta obsahuje 0,68 mg laktosy.
tableta přípravku Lamotrigin Actavis 50 mg obsahuje lamotriginum 50 mg
Pomocná látka: 1 tableta obsahuje 1,36 mg laktosy.
tableta přípravku Lamotrigin Actavis 100 mg obsahuje lamotriginum 100 mg
Pomocná látka: 1 tableta obsahuje 2,72 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety

Lamotrigin Actavis 25 mg: světle žluté, kulaté, ploché tablety, na jedné straně s označením “25“, o
průměru 6 mm.
Lamotrigin Actavis 50 mg: světle žluté, kulaté, ploché tablety, na jedné straně s označením “50“, o
průměru 8 mm.
Lamotrigin Actavis 100 mg: světle žluté, kulaté, ploché tablety, na jedné straně s označením “100“, o
průměru 10 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutická indikace

Epilepsie

Dospělí a dospívající od 13 let
- Přídatná léčba nebo monoterapie epilepsie s parciálními a generalizovanými záchvaty, včetně
tonicko-klonických záchvatů.
- Záchvaty při Lennox-Gastautově syndromu. Lamotrigin Actavis se podává jako přídatná léčba,
ale u Lennox-Gastautova syndromu může být úvodním antiepileptickým lékem (AED).

Děti a dospívající od 2 do 12 let
- Přídatná léčba epilepsie s parciálními a generalizovanými záchvaty, včetně tonicko-klonických
záchvatů a záchvatů při Lennox-Gastautově syndromu.
- Monoterapie u záchvatů typu absencí.

Bipolární porucha

Dospělí od 18 let
Prevence epizod deprese u pacientů s bipolární poruchou typu I, kteří mají převážně depresivní epizody
(viz bod 5.1).

Lamotrigin Actavis není indikován k akutní léčbě epizod mánie a deprese.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Jestliže se vypočtená dávka lamotriginu (např. k léčbě dětí s epilepsií, nebo pacientů s hepatální
dysfunkcí) nerovná určitému počtu celých tablet, má se podávat dávka zaokrouhlená na nejbližší nižší
počet celých tablet.

Znovuzahájení léčby
Při znovuzahájení léčby u pacientů, kteří z jakéhokoli důvodu přestali užívat Lamotrigin Actavis, by
měl předepisující lékař posoudit potřebu zvyšování dávky až po dávku udržovací, protože riziko závažné
vyrážky je spojeno s vysokými úvodními dávkami a s překročením doporučeného postupného zvyšování
dávek lamotriginu (viz bod 4.4). Čím delší je časový interval od poslední dávky, tím opatrněji by mělo
probíhat zvyšování dávek k dávce udržovací. Pokud je interval od ukončení podávání lamotriginu delší
než pět poločasů (viz bod 5.2), Lamotrigin Actavis by měl být zvyšován na udržovací dávku podle
příslušného schématu.

Jestliže očekávaný přínos jednoznačně nepřeváží možné riziko, doporučuje se, aby Lamotrigin Actavis
nebyl znovu podáván pacientům, kterým byla léčba ukončena z důvodu vyrážky spojené s léčbou
lamotriginem.

Epilepsie

Doporučené zvyšování dávek a udržovací dávky pro dospělé a dospívající od 13 let (tabulka 1) a pro
děti a dospívající od 2 do 12 let (tabulka 2) jsou uvedené níže. V důsledku rizika vzniku vyrážky by
úvodní dávka a následné zvyšování dávky neměly být překročeny (viz bod 4.4).

Když byly vysazeny souběžně podávané AED, nebo jiné AED/léčivé přípravky jsou přidány do
léčebného režimu obsahujícího lamotrigin, měl by se zvážit možný účinek na farmakokinetiku
lamotriginu (viz bod 4.5).

Tab. 1: Dospělí a dospívající ve věku 13 let a starší – doporučený léčebný režim u epilepsie

Léčebný režim 1. a 2. týden 3. a 4. týden Obvyklá udržovací dávka
Monoterapie

25 mg/den
(jednou denně)
50 mg/den
(jednou denně)
100 – 200 mg/den
(jednou denně nebo rozděleně
ve dvou dílčích dávkách)
K dosažení udržovací dávky
lze denní dávku postupně
zvyšovat každý týden až každé
dva týdny o 50 až 100 mg,
dokud není dosaženo optimální
odpovědi.
Někteří pacienti vyžadují
k dosažení požadované
odpovědi denní dávku 500 mg
Přídavná terapie S valproátem (inhibitor glukuronidace lamotriginu – viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim se
má použít s valproátem
bez ohledu na další
současně podávanou
léčbu
12,5 mg/den
(podává se mg obden)
25 mg/den
(jednou denně)
100 – 200 mg/den
(jednou denně nebo rozděleně
ve dvou dílčích dávkách)
K dosažení udržovací dávky
lze denní dávku postupně
zvyšovat každý týden až každé
dva týdny o 25 až 50 mg,
dokud není dosaženo optimální
odpovědi.
Přídavná terapie BEZ valproátu a S induktory glukuronidace lamotriginu (viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim se
má použít bez valproátu,
ale s těmito látkami:
fenytoin
karbamazepin
fenobarbital
primidon
rifampicin
lopinavir/ritonavir

50 mg/den
(jednou denně)
100 mg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
200 – 400 mg/den
(rozděleně ve dvou dílčích
dávkách)
K dosažení udržovací dávky
lze denní dávku postupně
zvyšovat každý týden až každé
dva týdny o 100 mg, dokud
není dosaženo optimální
odpovědi.
Někteří pacienti vyžadují
k dosažení požadované
odpovědi denní dávku 700 mg.
Přídavná terapie BEZ valproátu a BEZ induktorů glukuronidace lamotriginu (viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim se
má použít s jinými
přípravky, které výrazně
neinhibují, nebo
neindukují
glukuronidaci
lamotriginu
25 mg/den
(jednou denně)
50 mg/den
(jednou denně)
100 – 200 mg/den
(jednou denně nebo rozděleně
ve dvou dílčích dávkách)
K dosažení udržovací dávky
lze denní dávku postupně
zvyšovat každý týden až každé
dva týdny o 50 až 100 mg,
dokud není dosaženo optimální
odpovědi.

U pacientů užívajících léky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem v současnosti není
známá (viz bod 4.5), se má léčebný režim lamotriginu užívat způsobem doporučeným pro kombinaci
lamotriginu s valproátem.
Tab. 2: Děti a dospívající ve věku od 2 do 12 let - doporučený léčebný režim u epilepsie (vyjádřený jako
celkové denní dávky v mg/kg tělesné hmotnosti/den) **:
Léčebný režim 1. a 2. týden 3. a 4. týden Obvyklá udržovací dávka
Monoterapie u záchvatů
v podobě absencí

0,3 mg/kg/den
(jednou denně
nebo rozděleně
ve dvou dílčích
dávkách)
0,6 mg/kg/den
(jednou denně
nebo rozděleně
ve dvou dílčích
dávkách)
- 15 mg/kg/den(jednou denně
nebo rozděleně do dvou denních
dávek)

K dosažení udržovací dávky
mohou být dávky zvýšené o
maximálně 0,6 mg/kg/den
každý týden až každé dva týdny,
dokud není dosaženo optimální
odpovědi. Maximální udržovací
dávka je 200 mg/den.
Přídavná terapie S valproátem (inhibitor glukuronidace lamotriginu – viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim se
má použít s valproátem
bez ohledu na další
současně podávanou
léčbu
0,15 mg/kg/den
(jednou denně)
0,3 mg/kg/den
(jednou denně)
- 5 mg/kg/den
(jednou denně nebo rozděleně
do dvou denních dávek)
K dosažení udržovací dávky
mohou být dávky zvýšené o
maximálně 0,3 mg/kg/den každý
týden až každé dva týdny, dokud
není dosaženo optimální
odpovědi, s maximální
udržovací dávkou do mg/den.
Přídavná terapie BEZ valproátu a S induktory glukuronidace lamotriginu (viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim
má být použit bez
valproátu, ale s těmito
látkami:
fenytoin
karbamazepin
fenobarbital
primidon
rifampicin
lopinavir/ritonavir

0,6 mg/kg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
1,2 mg/kg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
- 15 mg/kg/den
(jednou denně nebo rozděleně
do dvou denních dávek)
K dosažení udržovací dávky
mohou být dávky zvýšené o
maximálně 1,2 mg/kg/den každý
týden až každé dva týdny, dokud
není dosaženo optimální
odpovědi, s maximální
udržovací dávkou do mg/den.
Přídavná terapie BEZ valproátu a BEZ induktorů glukuronidace lamotriginu (viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim se
má použít s jinými
přípravky, které výrazně
neinhibují, nebo
neindukují
glukuronidaci
lamotriginu
0,3 mg/kg/den
(jednou denně
nebo rozděleně
ve dvou dílčích
dávkách)
0,6 mg/kg/den
(jednou denně
nebo rozděleně
ve dvou dílčích
dávkách)
- 10 mg/kg/den
(jednou denně nebo rozděleně
do dvou denních dávek)
K dosažení udržovací dávky
mohou být dávky zvýšené o
maximálně 0,6 mg/kg/den každý
týden až každé dva týdny, dokud
není dosaženo optimální
odpovědi, s maximální
udržovací dávkou 200 mg/den.
U pacientů užívajících přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem v současnosti
není známá (viz bod 4.5), se má léčebný režim lamotriginu užívat způsobem doporučeným pro
kombinaci lamotriginu s valproátem.
Pokud je vypočtená denní dávka u dětí menší než 25 mg, má být podávána alternativní léková forma.
NEPODÁVEJTE částečná množství tablet.

*Pokud je vypočtená denní dávka menší než 1 mg, lamotrigin se nemá podávat.
**Pokud nelze vypočtené dávky lamotriginu dosáhnout pomocí celých tablet, dávka by měla být
zaokrouhlena dolů na nejbližší celou tabletu.

Aby se u dětí zajistily přesné terapeutické dávky, je nutné průběžně sledovat tělesnou hmotnost a při její
změně revidovat dávkování. Je pravděpodobné, že pacienti ve věku dvou až šesti let budou potřebovat
udržovací dávky na horní hranici doporučeného dávkového rozmezí.

Je-li při přídatné léčbě dosaženo kontroly epilepsie, současné užívání dalších antiepileptik může být
ukončeno, a pacienti mohou pokračovat v monoterapii přípravkem Lamotrigin Actavis.

Děti ve věku do 2 let
Údaje o účinnosti a bezpečnosti podávání lamotriginu jako přídatné léčby epilepsie s parciálními
záchvaty dětem ve věku od 1 měsíce do 2 let jsou omezené (viz bod 4.4). Nejsou k dispozici žádná data
o podávání u dětí do 1 měsíce. Lamotrigin Actavis se tedy nedoporučuje podávat dětem do 2 let. Pokud
je na základě klinické potřeby rozhodnuto přípravek podat, postupuje se podle bodů 4.4, 5.1 a 5.2.

Bipolární porucha

Doporučené zvyšování dávek a udržovací dávky u dospělých pacientů od 18 let jsou uvedeny níže
v tabulkách. Režim přechodu zahrnuje zvyšování dávek lamotriginu k udržovací stabilizující dávce za
více než šest týdnů (viz tabulka 3), po které jiné psychotropní přípravky a/nebo antiepileptika mohou
být vysazeny, je-li to z klinického hlediska indikováno (viz tabulka 4). Úprava dávky následující po
přidání dalších psychotropních přípravků a/nebo antiepileptik je rovněž uvedena níže (viz tabulka 5).
Vzhledem k riziku výskytu vyrážky by úvodní dávka a následné zvyšování dávky nemělo být
překročeno (viz bod 4.4).

Tab. 3: Dospělí od 18 let - doporučené zvyšování dávek až po celkovou denní stabilizační dávku u
léčených pro bipolární poruchu
Léčebný režim 1. a 2.
týden
3. a 4. týden 5. týden Cílová stabilizační
dávka (6. týden)*
Monoterapie s lamotriginem, NEBO přídatnou terapií BEZ valproátu a BEZ induktorů
glukuronidace lamotriginu (viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
se má použít s jinými
přípravky, které
výrazně neinhibují,
nebo neindukují
glukuronidaci
lamotriginu

25 mg/den
(jednou
denně)
50 mg/den
(jednou
denně nebo
rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
100 mg/den
(jednou
denně, nebo
rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
200 mg/den – obvyklá
cílová dávka pro
optimální odpověď
(jednou denně, nebo
rozděleně ve dvou
dílčích dávkách)

Dávky v rozmezí až 400 mg/den použité
v klinických studiích
Přídavná terapie S valproátem (inhibitor glukuronidace lamotriginu – viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
se má použít
s valproátem bez
ohledu na jinou
podpůrnou léčbu

12,mg/den
(podává se
25 mg
obden)
25 mg/den
(jednou
denně)
50 mg/den
(jednou
denně, nebo
rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
100 mg/den - obvyklá
cílová dávka pro
optimální odpověď
(jednou denně, nebo
rozděleně ve dvou
dílčích dávkách)

Maximální denní
dávka 200 mg může
být podána v závislosti
na klinické odpovědi
Přídavná terapie BEZ valproátu a S induktory glukuronidace lamotriginu – viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
se má použít bez
valproátu, ale s těmito
látkami:
fenytoin
karbamazepin
fenobarbital
primidon
rifampicin
lopinavir/ritonavir
50 mg/den
(jednou
denně)
100 mg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
200 mg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
V 6. týdnu mg/den a je-li potřeba
k dosažení optimální
odpovědi, dávka se
zvýší v 7. týdnu na
obvyklou cílovou
dávku 400 mg/den
(rozdělené ve dvou
dílčích dávkách)
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem
v současnosti není známa (viz bod 4.5), se má zvyšovat dávkování lamotriginu způsobem
doporučeným pro kombinaci lamotriginu s valproátem.

*Cílová stabilizační dávka závisí na klinické odpovědi.

Tab. 4: Dospělí od 18 let - udržovací stabilizační celková denní dávka u bipolární poruchy po vysazení
souběžné léčby
Jakmile je dosažena cílová udržovací stabilizační denní dávka, ostatní přípravky mohou být vysazeny,
jak je uvedeno níže.
Léčebný režim Současná
stabilizační
dávka
lamotriginu
(před
vysazením)
1. týden
(začátek
vysazování
léčby)
2. týden 3. a další týden*
Vysazování léčby valproátem (inhibitor glukuronidace lamotriginu - viz bod 4.5), závisející na
původní dávce lamotriginu:
Když je valproát
vysazen, zdvojnásobí
se stabilizační dávka,
přičemž zvýšení není
větší než o
100 mg/týden
100 mg/den 200 mg/den

Udržovací dávka (200 mg/den)
(rozděleně ve dvou dílčích dávkách)

200 mg/den 300 mg/den 400 mg/den Udržovací dávka
(400 mg/den)


Vysazování induktorů glukuronidace lamotriginu (viz bod 4.5), v závislosti na původní dávce
lamotriginu:
Tento dávkovací režim
se má použít při
vysazení následujících
látek:
fenytoinu
karbamazepinu
fenobarbitalu
primidonu
rifampicinu
lopinaviru/ritonaviru

400 mg/den 400 mg/den 300 mg/den 200 mg/den
300 mg/den 300 mg/den 225 mg/den 150 mg/den
200 mg/den 200 mg/den 150 mg/den 100 mg/den
Vysazování přípravků, které významně NEinhibují ani NEindukují glukuronidaci
lamotriginu (viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
se má použít při
vysazení přípravků,
které výrazně
neinhibují, ani
neindukují
glukuronidaci
lamotriginu
Udržovat cílovou dávku dosaženou při zvyšování dávky (dávka mg/den rozdělená ve dvou dílčích dávkách)
(dávkovací rozmezí 100 až 400 mg/den)


U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem v
současnosti není známá (viz bod 4.5), je doporučený léčebný režim dávkování lamotriginu tento:
zpočátku udržovat stávající dávku a léčbu lamotriginem upravovat v závislosti na klinické odpovědi.

* Je-li třeba, může být dávka zvýšena až na 400 mg/den.


Tab. 5: Dospělí od 18 let – nastavení denní dávky lamotriginu po přidání jiných přípravků u bipolární
poruchy:
S nastavením denní dávky lamotriginu při přidání jiných přípravků nejsou klinické zkušenosti. Nicméně,
na základě interakčních studií s jinými přípravky, byla vytvořena následující doporučení:

Léčebný režim

Současná
stabilizační
dávka
lamotriginu
(před nasazením
přídavné léčby)
1. týden
(začátek s
přídavnou
léčbou)
2. týden 3. a další týden
Přidání valproátu (inhibitor glukuronidace lamotriginu – viz bod 4.5), v závislosti na původní
dávce lamotriginu:
Tento dávkovací
režim se má použít
s valproátem bez
ohledu na další
současně podávanou
léčbu
200 mg/den 100 mg/den Udržovací dávkování (100 mg/den)
300 mg/den 150 mg/den Udržovací dávkování (150 mg/den)
400 mg/den 200 mg/den Udržovací dávkování (200 mg/den)
Přidání induktorů glukuronidace lamotriginu pacientům NEUŽÍVAJÍCÍM valproát (viz bod
4.5), závisející na původní dávce lamotriginu:
Tento dávkovací
režim se má použít při
přidání
následujících látek bez
valproátu:
fenytoin
karbamazepin
fenobarbital
primidon
rifampicin
lopinavir/ritonavir
200 mg/den 200 mg/den 300 mg/den 400 mg/den
150 mg/den 150 mg/den 225 mg/den 300 mg/den
100 mg/den 100 mg/den 150 mg/den 200 mg/den
Přidání přípravků BEZ signifikantní inhibice nebo indukce glukuronidace lamotriginu (viz
bod 4.5):
Tento dávkovací
režim se má použít,
při přidání jiných
přípravků bez
signifikantní inhibice
nebo indukce
glukuronidace
lamotriginu
Udržovat cílovou dávku dosaženou při zvyšování dávky (200 mg/den;
dávkovací rozmezí 100 - 400 mg/den)


U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem v
současnosti není známá (viz bod 4.5), se má léčebný režim lamotriginu řídit způsobem doporučeným
pro kombinaci s valproátem.

Ukončení podávání přípravku Lamotrigin Actavis pacientům s bipolární poruchou
Při náhlém vysazení lamotriginu se v klinických studiích v porovnání s placebem neprokázal zvýšený
výskyt zhoršení nebo vzniku nežádoucích účinků. Proto pacienti mohou ukončit léčbu přípravkem
Lamotrigin Actavis bez postupného snižování dávek.

Děti a dospívajíc do 18 let
Přípravek Lamotrigin Actavis se nedoporučuje podávat dětem do 18 let, protože randomizovaná
vyřazovací studie nedemonstrovala významnou účinnost a ukázala zvýšené hlášení suicidality (viz bod
4.4 a 5.1).

Obecná doporučení pro dávkování přípravku Lamotrigin Actavis u zvláštních skupin pacientů

Ženy užívající hormonální antikoncepci
U kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) bylo prokázano přibližně dvojnásobné
zvýšení clearance lamotriginu vedoucí ke sníženým hladinám lamotriginu. Po titraci může být nutná
vyšší udržovací dávka lamotriginu (až dvojnásobně) k docílení maximální terapeutické odpovědi.
V průběhu týdne bez medikace („týden bez tablet“) bylo pozorováno dvojnásobné zvýšení hladiny
lamotriginu. Není možné vyloučit výskyt nežádoucích účinků souvisejících s dávkou, proto by se mělo
zvažovat užívání antikoncepce bez týdne bez medikace, jako léčbu první volby (např. kontinuální
hormonální antikoncepce, nebo nehormonální metody antikoncepce; viz body 4.4 a 4.5).

Začátek léčby hormonální antikoncepcí u pacientek, které již užívají udržovací dávky lamotriginu a
NEUŽÍVAJÍ induktory glukuronidace lamotriginu
Ve většině případů je třeba udržovací dávku lamotriginu zvýšit až na dvojnásobek (viz body 4.4 a 4.5).
Doporučuje se, aby se od doby zahájení podávání hormonální antikoncepce dávka lamotriginu zvýšila
každý týden o 50 až 100 mg/den, podle individuální klinické odpovědi. Zvýšení dávky by nemělo
překročit toto rozmezí, pokud klinická odpověď nepodpoří výraznější zvýšení. Stanovení sérových
koncentrací lamotriginu před a po zahájení užívání hormonální antikoncepce mohou být brána jako
potvrzení, že je původní koncentrace lamotriginu udržována. Je-li to nutné, dávka by měla být upravena.
Ženám užívajícím hormonální antikoncepci, jejichž režim zahrnuje jeden týden bez léčby („týden bez
tablet“), by monitorování plazmatické hladiny lamotriginu mělo být provedeno během 3. týdne aktivní
léčby, tj. 15. až 21. den cyklu antikoncepce. Proto by jako lék první volby měla být zvažována
antikoncepce bez týdne bez medikace (např. kontinuální hormonální antikoncepce, nebo nehormonální
metody antikoncepce; viz body 4.4 a 4.5).

Ukončení léčby hormonální antikoncepcí u pacientek, které již užívají udržovací dávky lamotriginu a
NEUŽÍVAJÍ induktory glukuronidace lamotriginu
Ve většině případů je třeba udržovací dávku lamotriginu snížit až o 50 % (viz body 4.4 a 4.5).
Doporučuje se postupné snižování denní dávky lamotriginu o 50 – 100 mg každý týden (rychlostí
nepřesahující 25 % celkové denní dávky týdně) během třítýdenního období, jestliže klinická odpověď
neukazuje na jiný postup. Stanovení plazmatických koncentrací lamotriginu před a po ukončení užívání
hormonální antikoncepce může být bráno jako potvrzení udržení původní koncentrace lamotriginu.
Ženám, které si přejí ukončit užívání hormonální antikoncepce zahrnující jeden týden bez léčby („týden
bez tablet“), by mělo být provedeno monitorování plazmatické hladiny lamotriginu během 3. týdne
aktivní léčby, tj. 15. až 21. den cyklu antikoncepce. Vzorky na stanovení hladin lamotriginu po trvalém
ukončení užívání antikoncepčních tablet by neměly být odebírány v průběhu prvního týdne po ukončení
antikoncepce.

Začátek léčby lamotriginem u pacientek, které již užívají hormonální antikoncepci
Zvyšování dávky by mělo sledovat normální doporučené dávkování popsané v tabulkách.

Zahájení a ukončení léčby hormonální antikoncepcí u pacientek, které již užívají udržovací dávky
lamotriginu a UŽÍVAJÍ induktory glukuronidace lamotriginu
Úprava doporučené udržovací dávky lamotriginu nemusí být nutná.

Užívání s atazanavirem/ritonavirem
Pokud se lamotrigin přidává k zavedené léčbě atazanavirem/ritonavirem, není nutná žádná úprava
doporučeného postupného zvyšování dávky lamotriginu. U pacientů, kteří již dostávají udržovací dávky
lamotriginu a neužívají induktory glukuronidace, může být nutné dávku lamotriginu zvýšit, pokud se k
léčbě přidává atazanavir/ritonavir, nebo snížit, pokud se atazanavir/ritonavir vysazuje. Před a v průběhu
2 týdnů po zahájení nebo ukončení léčby atazanavirem/ritonavirem je třeba provádět kontroly hladiny
lamotriginu v plazmě, aby bylo možné sledovat, zda není nutné dávku lamotriginu upravit (viz bod 4.5).

Užívání s lopinavirem/ritonavirem
Pokud se lamotrigin přidává k zavedené léčbě lopinavirem/ritonavirem, není nutná žádná úprava
doporučeného postupného zvyšování dávky lamotriginu. U pacientů, kteří již dostávají udržovací dávky
lamotriginu a neužívají induktory glukuronidace, může být nutné dávku lamotriginu zvýšit, pokud se k
léčbě přidává lopinavir/ritonavir, nebo snížit, pokud se lopinavir/ritonavir vysazuje. Před a v průběhu týdnů po zahájení nebo ukončení léčby lopinavirem/ritonavirem je třeba provádět kontroly hladiny
lamotriginu v plazmě, aby bylo možné sledovat, zda není nutné dávku lamotriginu upravit (viz bod 4.5).

Pacienti nad 65 let
Těmto pacientům není nutné upravovat doporučené dávkování. Farmakokinetika lamotriginu není v této
věkové skupině významně odlišná od farmakokinetiky mladších dospělých (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů se selháním ledvin je podávání přípravku Lamotrigin Actavis možné se zvýšenou
obezřetností. U pacientů s terminálním stádiem renálního selhání se úvodní dávky lamotriginu mají řídit
souběžnou medikací. U pacientů s výrazným snížením renálních funkcí je nutné snížení udržovací dávky
(viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Obecně mají být úvodní, postupně zvyšované i udržovací dávky u pacientů se středně těžkou hepatální
dysfunkcí (stupně B podle Child-Pughovy klasifikace) sníženy přibližně o 50 %, u pacientů s těžkou
hepatální dysfunkcí (stupně C podle Child-Pughovy klasifikace) přibližně o 75 %. Zvyšované a
udržovací dávky mají být upraveny podle klinické odezvy (viz bod 5.2).

Způsob podání
Perorální podání.
Tablety přípravku Lamotrigin Actavis se polykají celé, nemají se žvýkat ani drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kožní vyrážka

Byly hlášeny nežádoucí kožní reakce, jež se obvykle vyskytly v průběhu prvních osmi týdnů po zahájení
terapie lamotriginem. Ve většině případů šlo o mírné a samovolně odeznívající exantémy, byly však
hlášeny také závažné kožní reakce vyžadující hospitalizaci a ukončení podávání lamotriginu.

Mezi ně patří život potenciálně život ohrožující vyrážky jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom (SJS),
toxická epidermální nekrolýza (TEN) a léková vyrážka spojená s eosinofilií a celkovými příznaky
(DRESS), také známá jako hypersensitivní syndrom (HSS) (viz bod 4.8).

Incidence závažných kožních reakcí při užívání doporučených dávek lamotriginu u dospělých s epilepsií
ve studiích byla přibližně 1 : 500. Přibližně polovina z těchto případů byla hlášena jako Stevens-
Johnsonův syndrom (1 z 1000 pacientů). V klinických studiích u pacientů s bipolární poruchou se výskyt
závažných kožních reakcí pohyboval přibližně 1 : 1000.

U dětí je riziko závažných kožních reakcí vyšší než u dospělých. Dostupná data z řady studií naznačují,
že incidence kožních reakcí vyžadujících hospitalizaci je u dětí 1 : 300 až 1 : 100.

Výskyt exantému u dětí může být zpočátku mylně interpretován jako exantém infekčního původu, a
proto je zapotřebí, aby u dětí, u kterých se během prvních osmi týdnů terapie lamotriginem vyvinou
kožní erupce s horečkou, lékaři pomýšleli na možné nežádoucí reakce na lamotrigin.

Dále se zdá, že celkové riziko exantému silně souvisí:

- s vysokými úvodními dávkami lamotriginu a s překročením doporučeného zvyšování jeho
dávkování (viz bod 4.2)
- se současným používáním valproátu (viz bod 4.2).

Doporučuje se opatrnost u pacientů s anamnézou alergie nebo kožní vyrážky po jiných antiepilepticích,
jelikož četnost nezávažných kožních vyrážek při léčbě lamotriginem byla u těchto pacientů přibližně 3x
vyšší než u pacientů bez této anamnézy.

Všechny pacienty (děti i dospělé), u kterých se vyvine exantém, je nutno bez průtahů vyšetřit a okamžitě
jim vysadit Lamotrigin Actavis, dokud není zcela jasné, že exantém nesouvisí s tímto lékem.
Doporučuje se, aby se Lamotrigin Actavis znovu nepodával pacientům, kterým byl vysazen lamotrigin
z důvodu výskytu vyrážky, vzniklé při léčbě tímto lékem, pokud případný přínos jasně nepřesahuje
možné riziko.
Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS, TEN nebo DRESS po užití lamotriginu, lamotrigin nesmí být u
pacienta nikdy znovu nasazen.

Byl hlášen také exantém jako součást DRESS; rovněž známým jako syndrom přecitlivělosti. Tento stav
je charakterizován proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku, lymfadenopatii,
otok obličeje, patologické nálezy při vyšetření krve, jater a ledvin a aseptickou meningitidu (viz bod
4.8). Tento syndrom může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést
k diseminované intravaskulární koagulaci a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že
časná manifestace přecitlivělosti (např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného
exantému. Vzniknou-li tyto známky a příznaky, má být pacient okamžitě vyšetřen, a jestliže nelze
prokázat jejich jinou příčinu, má se podávání přípravku Lamotrigin Actavis zastavit.

Aseptická meningitida byla ve většině případů po vysazení léku reverzibilní, ale v mnoha případech se
při opakované expozici lamotriginu znovu objevila. Opakovaná expozice vedla k rychlému návratu
příznaků, které byly často závažnější. Pacientům, kteří ukončili léčbu z důvodu aseptické meningitidy
související s předchozí léčbou lamotriginem, by se lamotrigin již neměl znovu podávat.

Rovněž byly hlášeny fotosenzitivní reakce spojené s užíváním lamotriginu (viz bod 4.8). V několika
případech k této reakci došlo při vysoké dávce (400 mg či vyšší), po zvýšení dávky nebo rychlé titraci
směrem nahoru. Pokud je podezření na fotosenzitivitu spojenou s lamotriginem u pacienta vykazujícího
známky fotosenzitivity (jako je nadměrné spálení od slunce), je třeba zvážit přerušení léčby. Jestliže se
pokračování v léčbě lamotriginem považuje za klinicky odůvodněné, má být pacientovi doporučeno,
aby se nevystavoval slunečnímu záření a umělému UV záření a přijal ochranná opatření (např. aby
používal ochranný oděv a opalovací krém).

Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH)
U pacientů užívajících lamotrigin byla hlášena HLH (viz bod 4.8). HLH je charakterizována známkami
a příznaky jako jsou horečka, vyrážka, neurologické příznaky, hepatosplenomegalie, lymfadenopatie,
cytopenie, vysoká hladina feritinu v séru, hypertriglyceridemie a abnormality funkce jater a koagulace.
Obecně se symptomy vyskytují během 4 týdnů od zahájení léčby, HLH může být život ohrožující.

Při léčbě lamotriginem mají být pacienti informováni o příznacích spojených s HLH a mají být poučeni,
že v případě výskytu těchto příznaků, mají ihned vyhledat lékařskou pomoc.

Pacienti, u nichž se tyto známky a příznaky vyvinuly, musí být okamžitě vyšetřeni a zvážena diagnóza
HLH. Podávání lamotriginu má být okamžitě přerušeno, pokud nebude možné stanovit jinou příčinu.

Klinické zhoršení a riziko sebevraždy
Během léčby antiepileptiky v některých indikacích byl u některých pacientů hlášen výskyt
sebevražedných myšlenek a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných
klinických studií s antiepileptiky rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedného chování.
Mechanizmus vzniku není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika pro přípravek
Lamotrigin Actavis. Je proto třeba během léčby přípravkem Lamotrigin Actavis sledovat pacienty
z hlediska známek sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou léčbu. Pacientům (a jejich
pečovatelům) je nutné doporučit, aby v případě výskytu známek sebevražedných myšlenek nebo
chování vyhledali lékařskou pomoc.

U pacientů s bipolární poruchou může dojít ke zhoršování příznaků deprese a/nebo k náhlému vzniku
suicidality bez ohledu na to, zda užívají nebo neužívají přípravky k léčbě bipolární poruchy, včetně
přípravku Lamotrigin Actavis. Proto by pacienti užívající Lamotrigin Actavis k léčbě bipolární poruchy
měli být pečlivě sledováni se zaměřením na klinické zhoršení (včetně vzniku nových příznaků) a
suicidalitu, hlavně na začátku léčby, nebo v době změny dávky. Někteří pacienti, zvláště s anamnézou
sebevražedného chování nebo myšlenek, mladí dospělí a pacienti, u kterých se před začátkem léčby
význačnou měrou vyskytují sebevražedné představy, jsou vystaveni většímu riziku sebevražedných
myšlenek, nebo sebevražedných pokusů, a proto by měli být během léčby pečlivě sledováni.

U pacientů, u kterých dochází ke klinickému zhoršení (včetně vzniku nových příznaků) a/nebo náhlému
vzniku sebevražedných představ/chování zvláště, když jsou tyto příznaky závažné, vznikly náhle, nebo
nebyly součástí jejich symptomů při zahájení léčby, je třeba zvážit změnu léčebného režimu včetně
možnosti ukončení podávání přípravku.

Hormonální antikoncepce

Vliv hormonální antikoncepce na účinnost lamotriginu
U kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) bylo prokázano přibližně dvojnásobné
zvýšení clearance lamotriginu, které mělo za následek jeho snížené hladiny (viz bod 4.5). Snížení hladin
lamotriginu bylo spojeno se ztrátou kontroly záchvatů. Po titraci může být k docílení maximální
terapeutické odpovědi nutná vyšší udržovací dávka lamotriginu (až dvojnásobně). Při ukončení
používání hormonální antikoncepce může být clearance lamotriginu poloviční. Zvýšení koncentrace
lamotriginu může být spojeno s nežádoucími příhodami závislými na dávce. Pacientky by měly být
sledovány s ohledem na tuto skutečnost.

U žen, které ještě neužívají induktor glukuronizace lamotriginu, a které užívají hormonální antikoncepci
zahrnující týden bez medikace („týden bez tablet“), dojde k postupnému přechodnému zvýšení hladin
lamotriginu v průběhu tohoto týdne (viz bod 4.2). Rozdíly hladin lamotriginu v tomto řádu mohou
souviset s nežádoucími účinky. Proto by mělo být zváženo podávání hormonální antikoncepce bez týdne
bez medikace jako antikoncepce první volby (např. kontinuální hormonální antikoncepce, nebo
nehormonální metody).

Interakce mezi jinými druhy perorální antikoncepce, nebo léčbou HRT a lamotriginem nebyly
sledovány, nicméně farmakokinetické parametry lamotriginu mohou ovlivnit podobně.

Vliv lamotriginu na účinnost hormonální antikoncepce
V interakční klinické studii u 16 zdravých dobrovolnic bylo prokázáno, že při kombinaci lamotriginu a
hormonální antikoncepce (kombinace ethinylestradiol/ levonorgestrel) došlo k mírnému zvýšení
clearance levonorgestrelu a změnám sérových hladin FSH a LH (viz bod 4.5). Dopad těchto změn na
ovariální ovulační aktivitu není znám. Není možné vyloučit, že tyto změny mohou vést ke snížení
účinnosti antikoncepce u některých pacientek užívajících hormonální preparáty spolu s lamotriginem.
Pacientky by proto měly být poučeny, aby okamžitě hlásily změny menstruačního cyklu, jako je
krvácení ze spádu.

Dihydrofolátreduktáza
Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, takže při dlouhodobé terapii existuje možnost
interference s metabolizmem folátů (viz bod 4.6). Během sledování při užívání až 1 rok však lamotrigin
u lidí nevyvolal významné změny koncentrace hemoglobinu, průměrného objemu erytrocytů (MCV)
ani koncentrace folátů v séru ani v erytrocytech; významné změny koncentrace folátů v erytrocytech
lamotrigin nevyvolal ani během užívání trvajícím až 5 let.

Selhání ledvin
Ve studiích s jednorázovými dávkami lamotriginu subjektům se selháním ledvin v terminálním stádiu
nebyly zjištěny významně odlišné plazmatické koncentrace lamotriginu. U pacientů se selháním ledvin
je však nutné očekávat kumulaci glukuronidovaných metabolitů lamotriginu, a proto je při léčbě těchto
nemocných potřebná zvláštní opatrnost.

Pacienti užívající jiné přípravky obsahující lamotrigin
Bez doporučení lékaře nelze podávat přípravek Lamotrigin Actavis pacientům léčeným jinými
přípravky obsahujícími lamotrigin.

EKG typu Brugada
U pacientů léčených lamotriginem byly hlášeny arytmogenní abnormality úseku ST-T a typickým EKG
typu Brugada. U pacientů se syndromem Brugadových se má použití lamotriginu pečlivě zvážit.

Vývoj u dětí
Nejsou k dispozici údaje o vlivu lamotriginu na růst, sexuální dospívání, kognitivní a emocionální vývoj
a na vývoj týkající se chování u dětí.

Bezpečnostní opatření při epilepsii
Tak jako u ostatních antiepileptik, může náhlé vysazení přípravku Lamotrigin Actavis znovu
vyprovokovat (rebound) epileptické záchvaty. Pokud nejsou urgentní bezpečnostní důvody (například
exantém) k náhlému vysazení tohoto léčiva, má se Lamotrigin Actavis vysazovat postupným
snižováním dávky v průběhu dvou týdnů.

Existují literární údaje o tom, že těžké konvulzivní záchvaty, včetně status epilepticus, mohou vést
k rabdomyolýze, multiorgánové dysfunkci a diseminované intravaskulární koagulaci, které jsou někdy
až smrtelné. Podobné případy se vyskytly v souvislosti s léčbou lamotriginem.

Může být pozorováno klinicky významné zhoršení četností záchvatů místo zlepšení. U pacientů s více
než jedním typem záchvatu by měl být zvážen přínos kontroly jednoho typu záchvatu oproti
pozorovanému zhoršení u jiného typu záchvatu.

Lamotrigin může zhoršit myoklonické křeče.

Dosavadní údaje poukazují na to, že klinická odpověď na kombinaci s induktory enzymů je menší, než
u kombinace bez enzymů indukujícího antiepileptika. Příčina je neznámá.

U dětí užívajících lamotrigin k léčbě záchvatů typu absencí nemusí být účinnost setrvalá u všech
pacientů.

Bezpečnostní opatření při bipolární poruše

Děti a dospívající do 18 let
U dětí a dospívajících s depresivní poruchou a jinými psychiatrickými poruchami je léčba antidepresivy
spojená se zvýšeným rizikem výskytu sebevražedného myšlení a chování.

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Bylo prokázáno, že za metabolismus lamotriginu jsou odpovědné enzymy uridin 5‘-difosfo (UDP)-
glukuronyl transferázy (UGT). Léky, které indukují nebo inhibují glukuronidaci, mohou proto zřetelně
ovlivnit vylučování lamotriginu. Silné nebo středně silné induktory enzymu cytochrom P450 3A(CYP3A4), o kterých je rovněž známo, že indukují UGT, mohou také zvýšit metabolismus lamotriginu.

Není prokázáno, že by lamotrigin způsoboval klinicky významnou indukci nebo inhibici enzymů
cytochromu P450. Lamotrigin může indukovat svou vlastní metabolizaci, avšak tento efekt je mírný a
není pravděpodobné, že by měl významné klinické důsledky.

Tato léčiva, u kterých bylo prokázáno, že mají klinicky relevantní vliv na hladinu lamotriginu, jsou
uvedena v tabulce 6. Specifické pokyny pro dávkování těchto léčiv jsou uvedeny v bodě 4.2. Navíc tato
tabulka uvádí také léčiva, u nichž bylo prokázáno, že mají malý nebo žádný vliv na hladinu lamotriginu.
Obecně se neočekává, že souběžné podávání těchto léčiv bude mít jakýkoli klinický dopad. Je to však
třeba zvážit u pacientů, jejichž epilepsie je obzvláště citlivá na kolísání hladiny lamotriginu.

Tabulka 6: Působení léčivých přípravků na hladinu lamotriginu

Přípravky, které zvyšují
hladinu lamotriginu
Přípravky, které snižují
hladinu lamotriginu
Přípravky, které mají malý
nebo žádný vliv na hladinu
lamotriginu
valproát atazanavir/ritonavir* aripiprazol
karbamazepin bupropion
kombinace
ethinylestradiol/levonorgestrel*
felbamát
lopinavir/ritonavir gabapentin
fenobarbital lakosamid
fenytoin levetiracetam
primidon lithium
rifampicin olanzapin
oxkarazepin
paracetamol
perampanel
pregabalin
topiramát
zonisamid
*Doporučení pro dávkování (viz bod 4.2) a pro ženy užívající hormonální antikoncepci, viz Hormonální
antikoncepce v bodu 4.
Interakce s antiepileptiky
Valproát, jenž inhibuje glukuronidaci lamotriginu, snižuje metabolizmus lamotriginu a přibližně na
dvojnásobek prodlužuje průměrný poločas lamotriginu. U pacientů užívajících souběžně valproát je
třeba použít vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Antiepileptika s vlastnostmi induktorů enzymů cytochromu P450 rovněž indukují UGT (jako je
fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a primidon), a proto urychlují metabolizaci lamotriginu. U
pacientů souběžně užívajících fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo primidon je třeba použít
vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

U pacientů užívajících karbamazepin byly po zavedení přídavné terapie lamotriginem hlášeny nežádoucí
příhody ze strany centrálního nervového systému jako jsou závratě, ataxie, diplopie, rozmazané vidění
a nauzea. Tyto příhody obvykle ustoupí po snížení dávky karbamazepinu. Podobné účinky byly
pozorovány během studií s lamotriginem a oxkarbazepinem u zdravých dospělých dobrovolniků, ale
snížené dávkování nebylo zkoumáno.

Z literárních údajů vyplývá, že při užívání lamotriginu v kombinaci s oxkarbazepinem dochází ke
snížení hladiny lamotriginu. V prospektivní studii u zdravých dospělých dobrovolníků užívajících dávky
200 mg lamotriginu a 1200 mg oxkarbazepinu se však prokázalo, že oxkarbazepin neovliňuje
metabolizmus lamotriginu a lamotrigin neovlivňuje metabolizmus oxkarbazepinu. Proto u pacientů
užívajících souběžně oxkarbazepin by se měl použít léčebný režim pro lamotrigin v podpůrné léčbě bez
valproátu a bez induktorů glukoronidace lamotriginu (viz bod 4.2).

Ve studi u zdravých dobrovolníků se současné užívání felbamátu (1200 mg dvakrát denně)
s lamotriginem (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dnů) neprojevilo klinicky významným účinkem na
farmakokinetiku lamotriginu.

Na základě retrospektivních analýz plazmatických hladin u pacientů, kteří užívali lamotrigin
s gabapentinem, nebo pouze lamotrigin, nevedl gabapentin ke zjevné změně clearance lamotriginu.

V průběhu placebem kontrolovaných klinických studií byly posouzeny potenciální lékové interakce
mezi levetiracetamem a lamotriginem pomocí sledování plazmatických koncentrací obou látek. Tato
data ukazují, že lamotrigin neovlivňuje farmakokinetiku levetiracetamu a levetiracetam neovlivňuje
farmakokinetiku lamotriginu.

Plazmatická koncentrace lamotriginu v ustáleném stavu nebyla ovlivněna soubežným podáváním
pregabalinu (200 mg třikrát denně). Mezi lamotriginem a pregabalinem nedochází k farmakokinetickým
interakcím.

Topiramát nezměnil plazmatickou koncentraci lamotriginu. Podání lamotriginu mělo za následek 15%
zvýšení koncentrace topiramátu.

Ve studii u pacientů s epilepsií při soubežném užívání zonisamidu (200 až 400 mg/den) s lamotriginem
(150 až 500 mg/den) po dobu 35 dnů, nebyl pozorován signifikantní účinek na farmakokinetiku
lamotriginu.

Plazmatické koncentrace lamotriginu nebyly v placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů
s parciálními záchvaty ovlivněny souběžným podáváním lakosamidu (200, 400 nebo 600 mg/den).

V souhrnné analýze dat získaných ze tří placebem kontrolovaných klinických studiích sledujících
podpůrnou léčbu perampanelem u pacientů s parciálními a primárně generalizovanými tonicko-
klonickými křečemi, zvýšila nejvyšší hodnocená dávka perampanelu (12 mg/den) vylučování
lamotriginu o méně než 10 %.

I když byly hlášeny změny plazmatických koncentrací jiných antiepileptik, v kontrolovaných studiích
nebylo zjištěno, že by lamotrigin ovlivňoval plazmatické koncentrace souběžně užívaných antiepileptik.
Výsledky studií in vitro ukazují, že lamotrigin nevytěsňuje jiná antiepileptika z jejich vazby na
plazmatické proteiny.

Interakce s jinými psychoaktivními přípravky
Farmakokinetika lithia podávaného 20 zdravým dobrovolníkům ve formě 2 g bezvodého glukonátu
lithia dvakrát denně po dobu šesti dnů nebyla ovlivněna podáním lamotriginu v dávce 100 mg/den.

Opakované podání perorální dávky bupropionu nemělo statisticky významný efekt na farmakokinetiku
jednorázové dávky lamotriginu u 12 dobrovolníků a vedlo pouze k mírnému vzestupu hodnot AUC
glukuronidovaného metabolitu lamotriginu.

Ve studiích u zdravých dospělých dobrovolnílů se prokázalo, že 15 mg olanzapinu snižuje AUC
lamotriginu průměrně o 24 % a Cmax o 20 %. Lamotrigin v dávce 200 mg neovlivnil farmakokinetiku
olanzapinu.

Opakované podání perorální dávky lamotriginu 400 mg denně 14 zdravým dospělým dobrovolnikům
nemělo klinicky významný efekt na farmakokinetiku jednorázové dávky 2 mg risperidonu. Při
souběžném užití 2 mg risperidonu s lamotriginem, 12 ze 14 dobrovolníků udávalo ospalost ve srovnání
s 1 z 20 dobrovolníků, kdy risperidon byl podán samostatně a žádným subjektem, pokud byl lamotrigin
podán samostatně.

Ve studii hodnotící 18 dospělých pacientů s bipolární afektivní poruchou I, kteří dostávali lamotrigin
podle zavedeného dávkovacího režimu (100 – 400 mg/den), byly dávky aripiprazolu zvýšeny z mg/den na cílovou dávku 30 mg/den v průběhu 7 dnů a poté se aripiprazol podával jednou denně po
dobu dalších 7 dnů. Bylo pozorováno průměrné snížení Cmax a AUC lamotriginu přibližně o 10 %.

In vitro studie ukázaly, že vznik primárního metabolitu lamotriginu, 2-N-glukuronidu je minimálně
inhibován amitriptylinem, bupropionem, klonazepamem, haloperidolem nebo lorazepamem. Výsledky
těchto provedených studií rovněž prokazují, že metabolizmus lamotriginu není pravděpodobně
inhibován klozapinem, fluoxetinem, fenelzinem, risperidonem, sertralinem nebo trazodonem. Údaje o
metabolizmu bufuralolu získaného z lidských jaterních mikrozomů prokazují, že lamotrigin nevede
k redukci clearance léčiv vylučovaných převážně pomocí CYP2D6.

Interakce s hormonálními antikonceptivy

Účinek hormonálních antikonceptiv na farmakokinetiku lamotriginu
Ve studiích na 16 dobrovolnicích, kterým byla podávána perorální antikoncepce s obsahem 30 μg
ethinylestradiolu/150 μg levonorgestrelu v jedné tabletě, došlo přibližně k dvojnásobnému zvýšení
clearance perorálně podávaného lamotriginu, který se projevil průměrným poklesem AUC lamotriginu
o 52 % a Cmax lamotriginu o 39 %. Koncentrace sérového lamotriginu se postupně zvyšovaly v průběhu
týdne bez aktivní medikace (“týden bez tablet”), přičemž byly koncentrace na konci týdne bez aktivní
medikace před podáním další dávky dvojnásobně vyšší než při současném podávání lamotriginu a
perorálních kontraceptiv (viz bod 4.4). Nemělo by být nutné upravovat doporučení pro zvyšování dávek
lamotriginu pouze na základě užívání hormonální antikoncepce, ale udržovací dávku lamotriginu bude
třeba zvýšit, nebo snížit ve většině případů na začátku, nebo při ukončení podávání hormonální
antikoncepce (viz bod 4.2).

Účinek lamotriginu na farmakokinetiku hormonálních antikonceptiv
Ve studiích na 16 dobrovolnicích neměla dávka 300 mg lamotriginu při ustáleném stavu žádný účinek
na farmakokinetiku ethinylestradiolové složky kombinovaných perorálních antikonceptiv. Byl však
pozorován mírný vzestup perorální clearance levonorgestrelu vedoucí ke snížení AUC levonorgestrelu
v průměru o 19 % a Cmax levonorgestrelu o 12 %. Plazmatické hodnoty FSH, LH a estradiolu během
studie ukazovaly u některých žen na částečnou ztrátu suprese ovariální hormonální aktivity, ačkoliv
sérové hodnoty progesteronu ukazovaly, že nebyl přítomen hormonální důkaz ovulace u žádné z dobrovolnic. Dopad mírného zvýšení clearance levonorgestrelu a změny FSH a LH v séru na ovariální
ovulační aktivitu není znám (viz bod 4.4). Účinky dávek lamotriginu jiných než 300 mg/den nebyly
studovány a studie s jinými ženskými hormonálními přípravky nebyly prováděny.

Interakce s jinými léčivy

Ve studii na 10 mužských dobrovolnících zvyšoval rifampicin clearance lamotriginu a snižoval poločas
lamotriginu vzhledem k indukci jaterních enzymů odpovědných za glukuronidaci. U pacientů, kterým
je současně podáván rifampicin, by měl být použit vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Ve studii u zdravých dobrovolníků snížily lopinavir/ritonavir přibližně na polovinu plazmatické
koncentrace lamotriginu pravděpodobně indukcí glukuronidace. U pacientů užívajících současně
lopinavir/ritonavir by měl být použit vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg),
podávaný po dobu 9 dnů, plasmatické AUC a Cmax lamotriginu (jednotlivá dávka 100 mg) průměrně o
32 % resp. 6 %. U pacientů, kteří dostávají souběžnou léčbu atazanavirem/ritonavirem, je třeba použít
vhodný režim léčby (viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval paracetamol 1 g (čtyřikrát denně) plazmatickou
AUC a Cmin lamotriginu v průměru o 20 %, resp. 25 %.

Údaje z hodnocení in vitro ukazují, že lamotrigin, nikoliv však metabolit N(2)-glukuronid, je při
potenciálně klinicky významných koncentracích inhibitorem organických kationtových transportérů (organic cationic transporter 2, OCT 2). Tyto údaje ukazují, že lamotrigin je inhibitor OCT 2, s hodnotou
IC50: 53,8 μmol. Společné podávání lamotriginu s léčivými přípravky vylučovanými ledvinami, které
jsou substráty OCT 2 (např. metformin, gabapentin a vareniklin), může mít za následek zvýšení
plazmatických hladin těchto léčivých přípravků.

Klinický význam tohoto nálezu nebyl jasně stanovený, avšak u pacientů, kterým jsou tyto léčivé
přípravky podávány současně, je třeba postupovat s opatrností.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Riziko spojené s antiepileptiky obecně

Ženám ve fertilním věku by měl podání doporučit specialista. V případě, že žena plánuje otěhotnět, je
třeba přehodnotit potřebu antiepileptické léčby. U žen léčených pro epilepsii je třeba se vyhnout
náhlému přerušení antiepileptické léčby, vzhledem k možnému výskytu křečí, které mohou mít závažné
důsledky pro ženu a plod. Kdykoliv je to možné, má být preferována monoterapie, protože kombinovaná
antiepileptická léčba může být spojena s vyšším rizikem výskytu vrozených malformací, než je tomu u
monoterapie, v závislosti na dalších použitých antiepilepticích.

Riziko spojené s užíváním lamotriginu

Těhotenství
Velké množství dat u těhotných žen, které dostávaly lamotrigin v monoterapii v průběhu prvního
trimestru těhotenství (vice než 8 700), nenasvědčuje zásadnímu zvýšení rizika závažných
kongenitálních malformací včetně rozštěpových vad v oblasti úst. Studie na zvířatech prokázaly
vývojovou toxicitu (viz bod 5.3).

Je-li léčba přípravkem Lamotrigin Actavis v období těhotenství považována za nezbytnou, doporučuje
se podat nejnižší možnou terapeutickou dávku.

Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, a proto teoreticky může vést ke zvýšení rizika
poškození embrya či plodu cestou snížení hladiny kyseliny listové. Při plánování těhotenství a v časném
období těhotenství by mělo být zváženo podávání kyseliny listové.

Fyziologické změny během těhotenství mohou ovlivnit hladiny lamotriginu a/nebo jeho léčebné účinky.
V průběhu těhotenství bylo pozorováno snížení hladiny lamotriginu v plazmě s možným rizikem ztráty
kontroly epileptických záchvatů. Po porodu se hladiny lamotriginu mohou rychle zvýšit s rizikem
výskytu na dávce závislých nežádoucích účinků . Sérové hladiny lamotriginu by proto měly být
sledovány před, v průběhu a po ukončení těhotenství a dále v krátkém období po porodu. Pokud je to
nutné, dávka má být upravena tak, aby udržela sérové koncentrace lamotriginu na stejné úrovni jako
před otěhotněním, nebo přizpůsobena klinické odpovědi. Navíc by po porodu měly být sledovány na
dávce závislé nežádoucí účinky.

Kojení
Bylo hlášeno, že lamotrigin prochází do mateřského mléka ve velmi proměnlivých koncentracích, což
má za následek celkovou hladinu lamotriginu u kojenců až do přibližně 50% matčiny koncentrace. Proto
u některých kojených dětí mohou sérové koncentrace lamotriginu dosáhnout úrovní, při kterých lze
očekávat farmakologické účinky.

Potenciální přínos kojení by měl být zvážen vzhledem k potenciálnímu riziku nežádoucích účinků na
kojence. Pokud se žena během léčby lamotriginem rozhodne kojit, kojenec má být sledován pro
nežádoucí účinky jako jsou sedace, vyrážka a nízký přírůstek tělesné hmotnosti.

Fertilita
V reprodukčních studiích u pokusných zvířat podávání lamotriginu nenarušilo fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Jelikož odezva na jakoukoli antiepileptickou farmakoterapii bývá individuálně variabilní, pacienti léčení
připravkem Lamotrigin Actavis mají specifické záležitosti týkající se řízení vozidel a epilepsie
konzultovat se svým lékařem.

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Dvě studie u
dobrovolníků prokázaly, že vliv lamotriginu na jemnou vizuálně motorickou koordinaci, pohyby očí,
kývání těla a subjektivně pociťované sedativní účinky se nelišil od vlivu placeba. V klinických studiích
s lamotriginem byly hlášeny nežádoucí účinky neurologického charakteru, jako závratě a diplopie. Před
řízením motorového vozidla nebo obsluhou strojů si proto pacienti musí zjistit individuální vnímavost
na léčbu přípravkem Lamotrigin Actavis.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky pro indikace epilepsie a bipolární poruchy vycházejí z dostupných údajů z
kontrolovaných klinických studií a dalších klinických zkušeností a jsou uvedeny v tabulce níže.
Kategorie četností jsou odvozené z kontrolovaných klinických studií [monoterapie epilepsie (označené
†) a bipolární porucha (označené §)]. Tam, kde se kategorie četností liší mezi údaji z klinických studií
s epilepsií a bipolární poruchou, je zobrazena nejvíce konzervativní četnost. Tam, kde nejsou k dispozici
údaje z kontrolovaných klinických studií, jsou kategorie četností odvozeny z dalších klinických
zkušeností.

Pro přehlednost byla použita následující klasifikace nežádoucích účinků:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 až< 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Četnost
Poruchy krve a lymfatického
systému
Hematologické abnormalityvčetně neutropenie, leukopenie,
anémie, trombocytopenie,
pancytopenie, aplastické
anémie, agranulocytózy

Velmi vzácné
Hemofagocytující
lymfohistiocytóza (HLH)
(viz bod 4.4)
Velmi vzácné
Lymfadenopatie1 Není známo
Poruchy imunitního systému Hyperpersenzitivní syndrom2

Velmi vzácné
Hypogamaglobulinémie

Není známo
Psychiatrické poruchy Agresivita, podrážděnost Časté
Zmatenost, halucinace, tiky Velmi vzácné
Noční můry Není známo
Poruchy nervového systému Bolest hlavy†§

Velmi časté
Somnolence†§, závrať†§,
tremor†, nespavost†,
agitovanost§

Časté
Ataxie† Méně časté
Nystagmus†, aseptická
meningitida (viz bod 4.4)
Vzácné
Labilita, pohybové poruchy,
zhoršení Parkinsonovy
choroby3, extrapyramidové
účinky, choreoatetóza†, zvýšení
četnosti záchvatů

Velmi vzácné
Poruchy oka Diplopie†, rozmazané vidění†

Méně časté
Konjunktivitida Vzácné
Gastrointestinální poruchy Nevolnost†, zvracení†, průjem†,
sucho v ústech§

Časté
Poruchy jater a žlučových cest Jaterní selhání, jaterní
dysfunkce4, zvýšení hodnot
jaterních testů

Velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně Kožní vyrážka5†§

Velmi časté
Alopecie, fotosenzitivní reakce Méně časté
Stevens-Johnsonův syndrom§

Vzácné
Toxická epidermální nekrolýza

Velmi vzácné
Léková reakce s eosinofilií a
systémovými příznaky

Velmi vzácné
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně

Artralgie§ Časté
Lupoidní reakce Velmi vzácné
Poruchy ledvin a močových
cest
Tubulointersticiální nefritida,
syndrom tubulointersticiální
nefritidy a uveitidy
Není známo
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Únava†, bolest§, bolest zad§

Časté


Popis vybraných nežádoucích účinků

1Abnormální hematologické nálezy a lymfadenopatie mohou, ale nemusí, být spojeny s lékovou reakcí
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)/syndromem přecitlivělosti (viz Zvláštní upozornění a
opatření pro použití a Poruchy imunitního systému).

2Exantém byl hlášen také jako součást tohoto syndromu, který je známý tako jako DRESS. Tento stav
je charakterizován proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku, lymfadenopatii,
faciální edém a abnormální hematologické, jaterní a ledvinové nálezy. Tento syndrom může nabýt
nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést k diseminované intravaskulární koagulaci
a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že časná manifestace přecitlivělosti (např.
horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného exantému. Objeví-li se takovéto příznaky,
má být pacient okamžitě vyšetřen, a jestliže nelze prokázat jejich jinou příčinu, má se zastavit aplikace
lamotriginu (voz bod 4.4).

3Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny během jiných klinických zkušeností. Existují údaje o tom, že
lamotrigin může zhoršit parkinsonské symptomy u pacientů s již dříve existující Parkinsonovou
chorobou, a ojedinělá hlášení extrapyramidových účinků a choreoatetózy u pacientů bez této diagnózy.

4Jaterní dysfunkci lze obvykle očekávat společně s reakcí přecitlivělosti, ale byl hlášen výskyt
izolovaných případů bez zjevných příznaků přecitlivělosti.

5V klinických studiích u dospělých pacientů se kožní vyrážka objevovala až u 8 – 12 % pacientů
užívajících lamotrigin a u 5 – 6 % pacientů užívajících placebo. Kožní vyrážky vedly k ukončení léčby
lamotriginem u 2 % pacientů. Vyrážka, obvykle makulopapulózní, se obvykle objevovala během osmi
týdnů po zahájení léčby lamotriginem a vymizela po ukončení této léčby (viz bod 4.4).

Byly hlášeny závažné potenciálně život ohrožující kožní reakce zahrnující Stevens-Johnsonův syndrom
a toxickou epidermální nekrolýzu (Lyellův syndrom) a léková reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky (DRESS). I když se většina postižených po vysazení lamotriginu uzdravila, u některých
pacientů zůstalo ireverzibilní zjizvení a vyskytly se vzácné případy úmrtí v souvislosti s touto
komplikací (viz bod 4.4).

Celkové riziko exantému zřejmě úzce souvisí:
- s vysokými úvodními dávkami lamotriginu a s překročením doporučeného zvyšování jeho
dávkování (viz bod 4.2)
- se současnou aplikací valproátu (viz bod 4.2).

U pacientů dlouhodobě léčených lamotriginem byly hlášeny případy snížené kostní denzity, osteopenie,
osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým lamotrigin ovlivňuje kostní metabolismus, nebyl
rozpoznán.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky a projevy
Bylo popsáno akutní požití dávek odpovídajících deseti- až dvacetinásobku maximální terapeutické
dávky, včetně smrtelných případů. Předávkování se projevovalo jako nystagmus, ataxie, poruchy
vědomí, epileptické záchvaty typu grand-mal a kóma. U předávkovaných pacientů bylo také pozorováno
prodloužení komplexu QRS (zpoždění přenosu komorového vzruchu). Prodloužení komplexu QRS na
více než 100 ms může být spojeno se závažnější toxicitou.

Terapie
Pacient, u něhož došlo k předávkování, má být hospitalizován a má mu být poskytnuta náležitá podpůrná
terapie. Má být poskytnuta léčba s cílem snížení absorpce (aktivované živočišné uhlí). Další léčba se
odvíjí od klinického stavu pacienta. Nejsou zkušenosti s hemodialýzou v léčbě předávkování. U šesti
dobrovolníků se selháním ledvin bylo během čtyřhodinové hemodialýzy odstraněno z organizmu 20 %
lamotriginu (viz bod 5.2).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antiepileptika.
ATC kód: N03AX

Mechanizmus účinku
Výsledky farmakologických studií svědčí o tom, že lamotrigin je frekvenčně a napěťově závislým („use-
and voltage- dependent”) blokátorem napěťově řízených sodíkových kanálů. Způsobem závislým na
frekvenci a napětí blokuje rychle opakované výboje akčních potenciálů na neuronech a inhibuje
uvolňování glutamátu (neurotransmiter, který hraje klíčovou úlohu ve vzniku epileptických záchvatů).
Tyto účinky se pravděpodobně podílejí na antikonvulzívních vlastnostech lamotriginu.

Mechanizmus kterým je lamotrigin účinný v léčbě bipolární poruchy nebyl stanoven, ačkoliv je patrně
důležitá interakce se sodíkovými kanály ovládanými napětím.

Farmakodynamické účinky
Ve studiích uspořádaných ke zhodnocení účinků léčiv na centrální nervový systém se výsledky získané
po podání dávek 240 mg lamotriginu zdravým dobrovolníkům nelišily od výsledků po podání placeba,
zatímco jak fenytoin v dávce 1000 mg, tak diazepam v dávce 10 mg významně narušily jemnou vizuálně
motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a navodily subjektivní sedativní příznaky.

V jiné studii jednorázově podané perorální dávky 600 mg karbamazepinu významně zhoršily jemnou
vizuálně motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a zrychlily srdeční frekvenci, zatímco
výsledky získané po podání lamotriginu v dávkách 150 mg a 300 mg se nelišily od výsledků po aplikaci
placeba.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická účinnost a bezpečnost u dětí ve věku 1 až 24 měsíců
Účinnost a bezpečnost přídatné léčby u pacientů ve věku 1 až 24 měsíců s parciálními záchvaty byla
sledována v malé dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s vysazováním léku. Léčba byla
zahájena u 177 dětí s dávkovacím titračním schémetem podobným jako u dětí ve věku 2 až 12 let.
Vzhledem k tomu, že nejnižší dostupnou silou lamotriginu jsou 2 mg tablety, bylo v některých případech
během titrační fáze použito standardní dávkovací schéma (například podání 2 mg tablet obden byla-li
vypočtená dávka nižší než 2 mg). Plazmatické hladiny byly měřeny na konci 2. týdne titrace, a
následující dávka byla buď snížena, nebo nebyla zvýšena, pokud koncentrace přesáhla 0,41 μg/ml, tj.
očekávanou koncentraci u dospělých ve stejném čase. Snížení dávky až o 90 % bylo nutné u některých
pacientů na konci 2. týdne. Celkem 38 respondérů (> 40 % snížení četnosti výskytu křečí) bylo
randomizováno k léčbě placebem, nebo k pokračování léčby lamotriginem. Poměr jedinců, u kterých
došlo k selhání léčby byla 84% (16/19 jedinců) ve skupině s placebem a 58% (11/19 jedinců) ve skupině
s lamotriginem. Rozdíl nebyl statisticky významný: 26,3 %, CI95 % - 2,6 % <> 50,2 %; p=0,07.

Celkem 256 dětem ve věku mezi 1 až 24 měsíci byl podáván lamotrigin v dávkách 1 až 15 mg/kg/den
během období až 72 týdnů. Bezpečnostní profil lamotriginu byl u dětí ve věku 1 měsíce až 2 roky
podobný profilu u starších dětí kromě toho, že bylo klinicky signifikantní zhoršení křečí ( ≥ 50%)
hlášeno častěji u dětí mladších 2 let (26 %) ve srovnání se staršími dětmi (14 %).

Klinická účinnost a bezpečnost u Lennox-Gastautova syndromu
Nejsou dostupná data ohledně monoterapie u křečí při Lennox-Gastautově syndromu.

Klinická účinnost v prevenci výskytu epizod poruchy nálady u pacientů s bipolární poruchou
Účinnost lamotriginu v prevenci výskytu epizod poruchy nálady u pacientů s bipolární poruchou typu I
byly hodnoceny ve dvou klinických studiích.

Studie SCAB2003 byla multicentrická, dvojitě zaslepená, s dvojitým podáním placeba i aktivní látky,
placebem a lithiem kontrolovaná, randomizovaná s fixní dávkou zaměřenou na dlouhodobou prevenci
relapsů a rekurencí výskytu depresí a/nebo výskytu manických projevů u pacientů s bipolární poruchou
typu I, kteří v nedávné době prodělali nebo měli současně probíhající depresivní epizodu. Po úvodní
stabilizaci lamotriginem v monoterapii nebo přídatné léčbě byli pacienti náhodně zařazeni do jedné z
pěti terapeutických skupin: lamotrigin (50, 200, 400 mg/den), lithium (hladina v séru od 0,8 do 1,mmol/l) nebo placebo po dobu maximálně 76 týdnů (18 měsíců).
Primárním výsledným parametrem byla “doba do intervence pro poruchu nálady” (TIME), kde
intervencí byla buď přídatná farmakoterapie, nebo léčba elektrošoky (ECT). Studie SCAB2006 měla
podobné uspořádání jako studie SCAB2003, ale od studie SCAB2003 se lišila hodnocením flexibilní
dávky lamotriginu (100 až 400 mg/den) a zařazením pacientů s bipolární poruchou typu I, u kterých se
v nedávné době vyskytla, nebo právě probíhala manická epizoda. Výsledek je znázorněn v tabulce
7.

Tab. 7: Souhrn výsledků ze studií hodnotících účinnost lamotriginu v prevenci výskytu epizod poruchy
nálady u pacientů s bipolární poruchou typu I

„Podíl“ pacientů bez příznaků v 76. týdnu
Studie SCABBipolární porucha typu I
Studie SCABBipolární porucha typu I
Vstupní kritéria Depresivní epizoda Manická epizoda
lamotrigin lithium placebo lamotrigin lithium placebo
bez intervence 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,hodnota p, log rank
test
0,004 0,006 - 0,023 0,006 -

bez depresí 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,hodnota p, log rank
test
0,047 0,209 - 0,015 0,167 -

bez mánie 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,hodnota p, log rank
test
0,339 0,026 - 0,280 0,006 -

Podpůrné analýzy doby do výskytu první depresivní epizody a doby do výskytu prvních příznaků
mánie/hypománie nebo smíšené epizody prokázaly, že pacienti léčení lamotriginem mají výrazně delší
dobu k výskytu první epizody deprese, než pacienti s placebem, a rozdíly léčby z hlediska času do
výskytu mánie/hypománie, nebo smíšených epizod nebyly statisticky významné.

Účinnost lamotriginu v kombinaci se stabilizátory nálady nebyla adekvátně studována.

Děti (10 – 12 let věku) a dospívající (13 – 17 let)

Multicentrická, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, randomizovaná, vyřazovací studie s
paralelními skupinami hodnotila účinnost a bezpečnost lamotriginu IR jako přídatné udržovací léčby k
oddálení epizod poruch nálady dětí a dospívajících mužského a ženského pohlaví (ve věku 10 – 17 let),
které byly diagnostikovány s bipolární poruchou typu I a u kterých byla zaznamenána úleva nebo
zlepšení bipolární epizody během léčby lamotriginem v kombinaci s jiným současně podávaným
antipsychotikem nebo jinými náladu stabilizujícími léky. Výsledek primární analýzy účinnosti (doba do
výskytu bipolární epizody - TOBE) nedosáhl statistické významnosti (p = 0,0717), takže účinnost nebyla
prokázána. Kromě toho bezpečnostní výsledky ukázaly nárůst hlášení sebevražedného chování u
lamotriginem léčených pacientů: 5 % (4 pacienti) v lamotriginové větvi v porovnání s 0 u placeba (viz
bod 4.2).
Studie účinnosti lamotriginu na srdeční převodní systém

Studie u zdravých dospělých dobrovolníků hodnotily vliv opakovaných dávek lamotriginu (až mg/den) na srdeční převodní systém pomocí 12svodového EKG. Ve srovnání s placebem nedošlo ke
klinicky signifikantním účinkům lamotriginu na interval QT.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Lamotrigin se rychle a beze zbytku vstřebává ze střeva a nepodléhá významné metabolizaci při prvním
průchodu játry. Vrcholových plazmatických koncentrací dosahuje lamotrigin asi za 2,5 hodiny po
perorálním podání. Po jídle se doba nutná k dosažení maximálních koncentrací poněkud prodlouží,
avšak rozsah vstřebávání není ovlivněn.
Existuje značné kolísání v hodnotách maximálních koncentrací v ustáleném stavu mezi jednotlivými
osobami, na druhé straně se však koncentrace u daného jednotlivce mění velmi vzácně.

Distribuce
Na plazmatické bílkoviny se váže přibližně 55 % lamotriginu. Je velmi nepravděpodobné, že by
uvolnění z vazby na plazmatické bílkoviny mohlo navodit toxické projevy.
Distribuční objem představuje 0,92 až 1,22 l/kg.

Biotransformace
UDP-glukuronyltransferázy byly identifikovány jako enzymy odpovědné za metabolizmus lamotriginu.

Lamotrigin navozuje svůj vlastní metabolizmus v mírném na dávce závislém rozsahu. Neexistuje však
důkaz o tom, že by lamotrigin ovlivňoval farmakokinetiku ostatních antiepileptik, a údaje svědčí o tom,
že pravděpodobně nedochází k interakci mezi lamotriginem a přípravky metabolizovanými enzymy
cytochromu P450.

Eliminace
Clearance za ustáleného stavu představuje u zdravých dospělých 30 ml/min. Clearance lamotriginu je
hlavně metabolická s následným vylučováním glukuronidovaných metabolitů do moči. Méně než
10 % lamotriginu se vylučuje močí beze změny. Pouze asi 2 % metabolitů lamotriginu se vylučuje
stolicí. Clearance a poločas rozpadu nezávisejí na dávce. Průměrný poločas eliminace u zdravého
dospělého člověka je přibližně 33 hodin (v rozsahu 14 až 103 hodin). Ve studii jedinců s Gilbertovým
syndromem se průměrná clearance snížila v porovnání s kontrolními osobami o 32 %, avšak hodnoty
byly v rozmezí pozorovaném u obecné populace.

Poločas eliminace lamotriginu je do značné míry ovlivňován souběžnou léčbou. Průměrný poločas se
při souběžném podávání lamotriginu a léčiv indukujících glukuronidaci, jakými jsou karbamazepin a
fenytoin, snižuje přibližně na 14 hodin a při podávání lamotriginu pouze s valproátem se zvyšuje v
průměru na 70 hodin (viz bod 4.2).

Linearita
Farmakokinetika lamotriginu je lineární až do 450 mg, což byla nejvyšší jednorázová testovaná dávka.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Clearance lamotriginu přepočtena na tělesnou hmotnost je vyšší u dětí než u dospělých. Nejvyšší
hodnoty clearance je dosaženo u dětí mladších než 5 let.
Poločas lamotriginu je obecně kratší u dětí než u dospělých, s průměrnou hodnotou přibližně 7 hodin,
pokud se lamotrigin podává spolu s léčivy stimulujícími jaterní enzymy, jakými jsou karbamazepin a
fenytoin. Při současném podávání pouze valproátu se u dětí poločas zvyšuje na 45 až 50 hodin (viz bod
4.2).

Kojenci ve věku 2 až 26 měsíců
U 143 pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců, vážících 3 až 16 kg, byla clearance snížena ve
srovnání se staršími dětmi se stejnou tělesnou váhou užívajícími podobné perorální dávky přepočtené
na kg tělesné hmotnosti jako děti starší 2 let. Průměrný poločas vylučování byl odhadnut na 23 hodin u
kojenců mladších než 26 měsíců léčených induktory enzymů, 136 hodin při souběžném užívání
s valproátem a 38 hodin u jedinců léčených bez induktorů/inhibitorů enzymů. Odlišnost perorální
clearance mezi jednotlivci byla u skupiny dětských pacientů ve věku 2 až 26 měsíců vysoká (47 %).
Předpokládané sérové koncentrace u dětí od 2 do 26 měsíců byly obecně ve stejném rozsahu, jako u
starších dětí, ačkoliv je pravděpodobné, že vyšší hladiny Cmax budou pozorovány u některých dětí
vážících méně než 10 kg.

Starší pacienti
Výsledky farmakokinetických analýz mladších a starších pacientů s epilepsií, zařazených do stejných
studií ukazují, že se clearance lamotriginu v klinicky významném rozsahu nezměnila. Po jednorázových
dávkách klesla clearance o 12 % z 35 ml/min ve věkové skupině 20 let a na 31 ml/min ve věkové skupině
70 let. Pokles po 48 týdenní léčbě byl 10 %, z 41 na 37 ml/min ve skupině mladších i starších pacientů.
Farmakokinetika lamotriginu byla dále studována u 12 zdravých starších dobrovolníků po jednorázovém
použití 150 mg lamotriginu. Průměrná clearance u starších pacientů (0,39 ml/min/kg) se pohybuje v
rozsahu průměrných hodnot clearance (od 0,31 do 0,65 ml/min/kg) získaných z proběhlých devíti
klinických studií na mladších pacientech po podání jednorázové dávky v rozmezí 30 až 450 mg.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
V jedné studii byla 12 dobrovolníkům s chronickou renální insuficiencí a dalším šesti
hemodialyzovaným pacientům podána jednorázová dávka 100 mg lamotriginu. Průměrná clearance byla
0,42 ml/min/kg (u pacientů s chronickou renální insuficiencí), 0,33 ml/min/kg (v období mezi
hemodialýzami) a 1,57 ml/min/kg (během hemodialýzy) ve srovnání se zdravými dobrovolníky, kde
byla tato hodnota 0,58 ml/min/kg. Průměrný plazmatický poločas byl 42,9 hodin (u pacientů s
chronickou renální insuficiencí), 57,4 hodin (v období mezi hemodialýzami) a 13 hodin (během
hemodialýzy) ve srovnání se zdravými dobrovolníky, kde byla tato hodnota 26,2 hodin. Z celkového
množství lamotriginu v těle bylo v průměru 20 % (rozmezí = 5,6 až 35,1) odstraněno během
čtyřhodinové hemodialýzy. Úvodní dávka pro tyto pacienty by se měla řídit podle souběžně podávaných
léků. U pacientů s významným snížením funkce ledvin by pak mohly být účinné snížené udržovací
dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Byla provedena farmakokinetická studie s jednorázovou dávkou lamotriginu u 24 pacientů s různým
stupněm jaterního poškození a na 12 zdravých dobrovolnících sloužících jako kontrolní skupina. Střední
hodnota clearance lamotriginu byla 0,31 ml/min/kg ve skupině pacientů se stupněm jaterního poškození
A; 0,24 ml/min/kg ve skupině pacientů se stupněm jaterního poškození B a 0,10 ml/min/kg ve skupině
se stupněm jaterního poškození C (podle Childovy–Pughovy klasifikace) jaterního poškození ve
srovnání s 0,34 ml/min/kg ve skupině zdravých dobrovolníků. Úvodní, vzestupné a udržovací dávky by
obecně měly být snížené u pacientů se středně těžkým nebo těžkým poškozením jater (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků neprokázaly teratogenní účinky, ale bylo
pozorováno snížení hmotnosti plodu a opožděná osifikace skeletu při vystavení nižším nebo stejným
dávkám očekávaným u klinické expozice. Vyšší expoziční hladiny nemohly být testovány na zvířatech
vzhledem k závažnosti maternální toxicity. Teratogenní potenciál lamotriginu nebyl určen pro dávky
vyšší než odpovídají klinické expozici.

Při podání lamotriginu v pozdějším období gestace byla pozorována u potkanů zvýšená fetální a
postnatální mortalita. Tyto účinky byly pozorovány při dávkách nižších než očekávané klinické
expozici.

U mladých potkanů byl pozorován vliv na učení v Bielově testu bludiště, mírné zpoždění v oddělení
žaludu od předkožky, na průchodnost vagíny a snížení postnatálního tělesného váhového přírůstku u Fzvířat při expozici nižší než u terapeutických expozicí u dospělých lidí, na základě plochy povrchu těla.

V experimentálních studiích na zvířatech nebylo pozorováno zhoršení fertility způsobené lamotriginem.
Lamotrigin snížil u potkanů hladiny kyseliny listové u plodu. Nedostatek kyseliny listové
pravděpodobně souvisí se zvýšeným rizikem výskytu vrozených malformací u zvířat i u lidí.

Lamotrigin způsobil inhibici závislou na dávce u koncového hERG kanálu u lidských zárodečných
ledvinových buněk. IC50 byla přibližně devětkrát vyšší než je maximální terapeutická volná
koncentrace. Lamotrigin nezpůsobil prodloužení intervalu QT u zvířat při vystavení přibližně
dvojnásobné maximální terapeutické volné koncentraci. V klinických studiích nebyl přítomen žádný
klinicky významný účinek lamitriginu na interval QT u zdravých dospělých dobrovolníků (viz bod 5.1).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Těžký zásaditý uhličitan hořečnatý
Mikrokrystalická celulosa
Povidon
Monohydrát laktosy
Krospovidon
Magnesium-stearát
Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry (Al/PVC): 7, 10, 20, 21, 28, 30, 40, 42, 50, 50 x 1, 56, 60, 98, 98 x 1, 100 a 100 x 1 tablet.

HDPE lahvička s LDPE zamačkávacím uzávěrem: 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.
Swensweg Haarlem, 2031GA
Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Lamotrigin Actavis 25 mg: 21/189/05-C
Lamotrigin Actavis 50 mg: 21/190/05-C
Lamotrigin Actavis 100 mg: 21/191/05-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 13. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 9.