KAFTRIO - souhrn údajů a příbalový leták

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg potahované tablety
Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje ivacaftorum 37,5 mg, tezacaftorum 25 mg a elexacaftorum 50 mg.

Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje ivacaftorum 75 mg, tezacaftorum 50 mg a elexacaftorum 100 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg potahované tablety

Světle oranžová tableta ve tvaru tobolky s vyraženým označením „T50“ na jedné straně a hladká na
druhé straně
Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety

Oranžová tableta ve tvaru tobolky s vyraženým označením „T100“ na jedné straně a hladká na druhé
straně

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Kaftrio je v kombinovaném režimu s ivakaftorem indikován k léčbě cystické fibrózy fibrosis, CFtransmembránový regulátor vodivosti

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Kaftrio smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou CF. Pokud je genotyp
pacienta neznámý, je nutné použít přesnou a validovanou metodu genotypizace, aby bylo možné
potvrdit přítomnost alespoň jedné mutace F508del pomocí genotypizační analýzy
Dávkování

Dávky pro dospělé a pediatrické pacienty ve věku od 6 let se podávají podle tabulky 1.

Tabulka 1: Doporučené dávkování pro pacienty ve věku od 6 let
Věk/tělesná
hmotnost Ranní dávka Večerní dávka
let až < 12 let,
< 30 kg
Dvě tablety, každá obsahující 37,5 mg
ivakaftoru / 25 mg tezakaftoru / 50 mg elexakaftoru
Jedna tableta
obsahující 75 mg
ivakaftoru
let až < 12 let,
≥ 30 kg
Dvě tablety, každá obsahující 75 mg
ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru
Jedna tableta
obsahující 150 mg
ivakaftoru
• 12 let Dvě tablety, každá obsahující 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru
Jedna tableta
obsahující 150 mg
ivakaftoru

Ranní a večerní dávka se užívají s časovým odstupem přibližně 12 hodin, s jídlem s obsahem tuku Způsob podání
Vynechaná dávka
Pokud od doby, kdy pacient ranní nebo večerní dávku obvykle užívá, uplynulo 6 hodin nebo méně, má
pacient vynechanou dávku užít co nejdříve a dále pokračovat v původním schématu.

Pokud uplynulo více než 6 hodin od:
• vynechané ranní dávky, má pacient vynechanou dávku užít co nejdříve a nemá užít večerní
dávku. Další plánovanou ranní dávku má užít v obvyklém čase.
• vynechané večerní dávky, nemá pacient vynechanou dávku užít. Další plánovanou ranní dávku
má užít v obvyklém čase.
Ranní a večerní dávky se nesmí užívat ve stejnou dobu.

Souběžné použití inhibitorů CYP3A
Při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A verapamilemvorikonazolem, telithromycinem a klarithromycinembody 4.4 a 4.5
Tabulka 2: Doporučené dávkování při souběžném použití se středně silnými a silnými
inhibitory CYP3A 
Středně silné inhibitory CYP3A 
Ranní
dávka
Dvě tabIVA/TEZ/ELX 
Jedna
tableta IVA 
Dvě tabIVA/TEZ/ELX 
Jedna tableta
IVA
Večerní
dávka蘀 Bez dávky
* V ostatních dnech pokračujte střídavě dávkou dvě tablety IVA/TEZ/ELXdalší den.
† Večerní dávka tablety IVA se neužívá. 
 
Silné inhibitory CYP3A 
Ranní
dávka
Dvě tabIVA/TEZ/ELXDvě tabIVA/TEZ/ELX 
Večerní
dávka蘀 Bez dávky
‡ Pokračujte dávkou dvě tablety IVA/TEZ/ELX dvakrát týdně, s蘀 
Zvláštní populace

Starší pacienti
U starších pacientů není doporučena žádná úprava dávky
Porucha funkce jater
Léčba pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se má použití přípravku Kaftrio zvážit pouze
v případě, že je to z lékařského hlediska nutné a pokud očekávané přínosy léčby převáží nad jejími
riziky. Pokud je použit, má se používat s opatrností a ve snížené dávce
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater studie, ale očekává se u nich vyšší expozice než u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater.
Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nemají být přípravkem Kaftrio léčeni.

Pro pacienty s lehkou poruchou funkce jater úprava dávky
Tabulka 3: Doporučené dávkování pro pacienty s poruchou funkce jater
Lehká Childa-PughaStředně těžká Childa-PughaTěžká podle
Childa-3XJKD
5iQR
Žádná úprava dávky
IVA/TEZ/ELXPoužití se nedoporučuje⨀. 
Pokud je použit: střídejte dvě tablety
IVA/TEZ/ELX jeden den a jednu
tabletu IVA/TEZ/ELX další GHQ
1HPiVečer Žádná úprava dávky * U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se má použití přípravku IVA/TEZ/ELXv 
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin není doporučená žádná úprava dávky.
S použitím u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů v konečném stádiu renálního
onemocnění nejsou žádné zkušenosti

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Kaftrio v kombinaci s ivakaftorem u dětí ve věku do 6 let nebyly
dosud stanoveny.
Nejsou dostupné žádné údaje
Způsob podání

Perorální podání. Pacienty je nutné poučit, aby polykali tablety vcelku. Tablety se před spolknutím
nemají žvýkat, drtit ani lámat, jelikož v současné době nejsou k dispozici žádné klinické údaje, které
by podpořily jiné způsoby podání; žvýkání ani drcení tablety se nedoporučuje.

Tablety přípravku Kaftrio se musí užívat s jídlem s obsahem tuku. Příkladem jídel nebo svačin, které
obsahují tuk, jsou ty připravené s máslem nebo oleji nebo obsahující vejce, sýry, ořechy, plnotučné
mléko nebo maso
V průběhu léčby přípravkem Kaftrio je třeba se vyhnout jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku / léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvýšené hladiny aminotransferáz a poškození jater
U pacienta s cirhózou a portální hypertenzí bylo při užívání ivakaftoru/tezakaftoru/elexakaftoru
s preexistujícím pokročilým onemocněním jater IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA používán s opatrností a pouze v případě, kdy očekávané přínosy
léčby převáží nad riziky. Pokud dojde k použití u těchto pacientů, mají být po zahájení léčby pečlivě
sledováni
U pacientů s CF jsou často zvýšené hladiny aminotransferáz a byly pozorovány u některých pacientů
léčených IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. U pacientů užívajících IVA/TEZ/ELX v kombinaci
s IVA byla tato zvýšení někdy spojována se současným zvýšením hladiny celkového bilirubinu.
U všech pacientů se doporučuje stanovit hladiny aminotransferáz bilirubinu před zahájením léčby, každé 3 měsíce v průběhu prvního roku léčby, a poté pravidelně
každý rok. U pacientů s anamnézou onemocnění jater nebo se zvýšenými hladinami aminotransferáz
v anamnéze je nutné zvážit častější sledování. V případě, že je ALT nebo AST > 5x horní hranice
normálních hodnot bilirubinu > 2x ULN, má se podávání přerušit a má následovat pečlivá analýza laboratorních vyšetření,
dokud abnormality nevymizí. Po snížení zvýšených hladin aminotransferáz je nutné zvážit přínosy
a rizika další léčby
Porucha funkce jater

Léčba pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje. U pacientů se středně těžkou
poruchou funkce jater se má použití IVA/TEZ/ELX zvážit pouze v případě, že je to z lékařského
hlediska nutné a pokud očekávané přínosy léčby převáží nad jejími riziky. Pokud je použit, má se
používat s opatrností a ve snížené dávce Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nemají být IVA/TEZ/ELX léčeni
Porucha funkce ledvin

S použitím u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stádiu renálního
onemocnění nejsou žádné zkušenosti, proto se u této populace doporučuje postupovat oparně body 4.2 a 5.2
Pacienti po transplantaci orgánů

Podávání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA nebylo hodnoceno u pacientů s CF, kteří podstoupili
transplantaci orgánů. Proto se použití u pacientů po transplantaci nedoporučuje. Interakce s běžně
používanými imunosupresivy viz bod 4.5.

Případy vyrážky

Incidence případů vyrážky byla vyšší u žen než u mužů, zvláště u žen používajících hormonální
antikoncepci. Při výskytu vyrážky nelze vyloučit roli hormonální antikoncepce. U pacientek
užívajících hormonální antikoncepci, u kterých se objeví vyrážka, se má zvážit přerušení léčby
IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA a hormonální antikoncepcí. Po ústupu vyrážky se má zvážit, zda je
vhodné opětovné užívání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA bez hormonální antikoncepce. Pokud se
vyrážka znovu neobjeví, lze zvážit opětovné užívání hormonální antikoncepce
Starší pacienti

Klinické studie s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA nezahrnovaly dostatečný počet pacientů starších
65 let, aby bylo možné určit, zda je odpověď u těchto pacientů odlišná od odpovědi u mladších
dospělých. Doporučené dávkování je založeno na farmakokinetickém profilu a znalostech ze studií
s tezakaftorem/ivakaftorem v kombinaci s ivakaftorem a s ivakaftorem v monoterapii
Interakce s léčivými přípravky

Induktory CYP3A
Při souběžném použití induktorů CYP3A se expozice IVA významně snižuje a očekává se, že se sníží
expozice ELX a TEZ, což může vést ke snížené účinnosti IVA/TEZ/ELX a IVA. Proto se souběžné
užívání se silnými induktory CYP3A nedoporučuje
Inhibitory CYP3A
Při souběžném použití silných a středně silných inhibitorů CYP3A se expozice ELX, TEZ a IVA
zvyšuje. Při souběžném použití se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku
IVA/TEZ/ELX a IVA upravit
Katarakta

U pediatrických pacientů léčených postupy zahrnujícími IVA byly pozorovány případy získaného
zákalu čočky bez vlivu na zrak. Přestože v některých případech byly přítomny další rizikové faktory
U pediatrických pacientů, u kterých se zahajuje léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, se
doporučují vstupní a následná oftalmologická vyšetření
Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky ovlivňující farmakokinetiku ELX, TEZ a/nebo IVA

Induktory CYP3A
ELX, TEZ a IVA jsou substráty CYP3A silných induktorů CYP3A může vést ke sníženým expozicím, a tedy snížené účinnosti IVA/TEZ/ELX.
Souběžné podávání IVA s rifampicinem, silným induktorem CYP3A, významně snížilo plochu pod
křivkou souběžném podávání se silnými induktory CYP3A také sníží; proto se souběžné podávání se silnými
induktory CYP3A nedoporučuje
Příklady silných induktorů CYP3A:
• rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná perforatum
Inhibitory CYP3A
Souběžné podávání s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP3A, zvýšilo AUC ELX 2,8násobně
a AUC TEZ 4,0- až 4,5násobně. Při souběžném podávání s itrakonazolem a ketokonazolem se AUC
IVA zvýšila 15,6násobně, respektive 8,5násobně. Při souběžném použití se silnými inhibitory CYP3A
je nutné dávku IVA/TEZ/ELX a IVA snížit
Příklady silných inhibitorů CYP3A:
• ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a vorikonazol
• telithromycin a klarithromycin

Simulace naznačily, že při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A flukonazolem,
erythromycinem a verapamilem, se může AUC ELX a TEZ zvýšit přibližně 1,9- až 2,3násobně. Při
souběžném podávání s flukonazolem se AUC IVA zvýšila 2,9násobně. Při souběžném použití se
středně silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku IVA/TEZ/ELX a IVA snížit
Příklady středně silných inhibitorů CYP3A:
• flukonazol
• erythromycin

Při souběžném podávání s grapefruitovou šťávou, která obsahuje jednu nebo více složek, jenž středně
silně inhibují CYP3A, se může zvýšit expozice ELX, TEZ a IVA. V průběhu léčby IVA/TEZ/ELX
a IVA je třeba se vyhnout jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu
Potenciál pro interakce s transportéry
Studie in vitro ukázaly, že ELX je substrátem efluxních transportérů glykoproteinu P rezistence karcinomu prsu transportujících organické anionty OATP1B3. Neočekává se, že by expozice ELX byla významně ovlivněna souběžným podáváním
inhibitorů P-gp a BCRP vzhledem k jeho vysokému součiniteli propustnosti a nízké pravděpodobnosti
vyloučení v intaktní formě.

Studie in vitro prokázaly, že TEZ je substrátem OATP1B1, efluxních transportérů P-gp a BCRP. TEZ
není substrátem OATP1B3. Neočekává se, že by expozice TEZ byla významně ovlivněna souběžně
podávanými inhibitory OATP1B1, P-gp nebo BCRP vzhledem k jeho vysokému součiniteli
propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě. Expozice M2-TEZ TEZcyklosporinu
Studie in vitro prokázaly, že IVA není substrátem OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. IVA a jeho
metabolity jsou substráty BCRP v podmínkách in vitro. Vzhledem k jeho vysokému součiniteli
propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě se neočekává, že by souběžné
podávání inhibitorů BCRP měnilo expozici IVA a M1-IVA a obdobně se neočekává, že by jakékoliv
potenciální změny v expozici M6-IVA mohly být klinicky relevantní.

Léčivé přípravky ovlivněné působením ELX, TEZ a/nebo IVA

Substráty CYP2CIVA může inhibovat CYP2C9, proto se při souběžném podávání warfarinu s IVA/TEZ/ELX a IVA
doporučuje sledovat mezinárodní normalizovaný poměr další léčivé přípravky, jejichž expozice může být zvýšená, patří glimepirid a glipizid; tyto léčivé
přípravky je nutné používat s opatrností.

Potenciál pro interakce s transportéry
Souběžné podávání IVA nebo TEZ/IVA s digoxinem, citlivým substrátem P-gp, zvýšilo AUC
digoxinu 1,3násobně, což odpovídá slabé inhibici P-gp IVA. Podávání IVA/TEZ/ELX a IVA může
zvýšit systémovou expozici léčivých přípravků, které jsou citlivými substráty P-gp, což může zvyšovat
nebo prodlužovat jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Při souběžném podávání s digoxinem
nebo jinými substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem, např. cyklosporinem, everolimem,
sirolimem a takrolimem, je třeba postupovat s opatrností a doporučuje se vhodný monitoring.

ELX a M23-ELX inhibují vychytávání OATP1B1 a OATP1B3 in vitro. TEZ/IVA zvýšily AUC
pitavastatinu, substrátu OATP1B1, 1,2násobně. Souběžné podávání s IVA/TEZ/ELX v kombinaci
s IVA může zvýšit expozici léčivých přípravků, které jsou substráty těchto transportérů, např. statinů,
glyburidu, nateglinidu a repaglinidu. Při souběžném použití se substráty OATP1B1 nebo OATP1B3 se
má postupovat s opatrností za využití vhodného monitoringu. Bilirubin je substrát OATP1Ba OATP1B3. Ve studii 445-102 bylo pozorováno mírné zvýšení průměrné hodnoty celkového
bilirubinu bilirubinových transportérů OATP1B1 a OATP1B3 ELX a M23-ELX.

ELX a IVA jsou inhibitory BCRP. Souběžné podávání IVA/TEZ/ELX a IVA může zvýšit expozici
léčivých přípravků, které jsou substráty BCRP, např. rosuvastatinu. Při souběžném použití se substráty
BCRP využijte vhodný monitoring.

Hormonální antikoncepce

IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA byl hodnocen s ethinylestradiolem/levonorgestrelem a bylo
zjištěno, že nemá žádný klinicky relevantní vliv na expozice perorální antikoncepce. Neočekává se, že
by měly IVA/TEZ/ELX a IVA vliv na účinnost perorální antikoncepce.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání ELX, TEZ nebo IVA těhotným ženám jsou omezené těhotenstvínepřímé škodlivé účinky důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se ELX, TEZ, IVA nebo jejich metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Dostupné farmakokinetické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly u laktujících samic potkanů
vylučování ELX, TEZ a IVA do mléka vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno
rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání IVA/TEZ/ELX.

Fertilita

Údaje týkající se účinku ELX, TEZ a IVA na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. TEZ neměl
u samců a samic potkana žádný vliv na parametry fertility a reprodukční výkonnosti při klinicky
relevantních expozicích. ELX a IVA měly vliv na fertilitu u potkanů

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientů
léčených IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, TEZ/IVA v kombinaci s IVA, stejně jako u pacientů
léčených IVA, byly hlášeny případy závratě být poučeni, aby neřídili dopravní prostředky ani neobsluhovali stroje, dokud příznaky neodezní.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vyskytly u pacientů ve věku od 12 let užívajících
IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, byly bolest hlavy dýchacích
Závažné nežádoucí účinky ve formě vyrážky byly hlášeny u 3 IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s 1
Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 4 shrnuje nežádoucí účinky pozorované při užívání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA,
TEZ/IVA v kombinaci s IVA a IVA v monoterapii. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd
orgánových systémů databáze MedDRA a frekvence: velmi časté méně časté známo uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky 
Třída orgánových systémů
podle databáze MedDRA Nežádoucí účinky Frekvence
Infekce a infestace
Infekce horních cest dýchacích*,
nazofaryngitida velmi časté
Rinitida⨀, chřipka⨀Poruchy metabolismu a výživy Hypoglykemie* časté 
Poruchy nervového systému Bolest hlavy*Poruchy ucha a labyrintu
Bolest ucha, ušní diskomfort, tinitus,
překrvení bubínku, vestibulární
porucha
þDVWp
.RQJHVFHRespirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Orofaryngeální bolest, nazální
kongesce* velmi časté
Rinorea⨀, kongescedutin, faryngeální erytém, abnormální
dýchání*
časté
Sípání⨀Gastrointestinální poruchy
Průjem*, bolest břicha* velmi časté
Nauzea, bolest horní části břicha*,
flatulence* časté
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšené hladiny aminotransferáz velmi časté
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy,* zvýšená
hladina aspartátaminotransferázy*
časté
Poškození jater蘀Zvýšení hladiny celkového bilirubinu蘀Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka* velmi časté Akné*, pruritus* časté
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Útvar v prsu časté
Zánět prsu, gynekomastie, porucha
bradavky, bolest bradavky méně časté
Vyšetření
Bakterie ve sputu velmi časté
Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy
v krvi* časté
Tabulka 4: Nežádoucí účinky
Třída orgánových systémů
podle databáze MedDRA Nežádoucí účinky Frekvence
Zvýšený krevní tlak* méně časté
* Nežádoucí účinky pozorované během klinických studií s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA.
† Poškození jater v kombinaci s IVA z údajů po uvedení na trh. Zahrnuje též případ selhání jater vedoucí k transplantaci
u SDFLHQWD
Údaje o bezpečnosti z následujících studií odpovídaly údajům o bezpečnosti zjištěným ve studii 102.
• Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie u 107 pacientů v délce 4 týdnů
• Otevřená studie bezpečnosti a účinnosti v délce 192 týdnů přesunutých ze studií 445-102 a 445-103, s prozatímní analýzou provedenou na 506 pacientech
v 96. týdnu.
• Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie u 258 pacientů v délce 8 týdnů
• Otevřená studie v délce 24 týdnů 12 let.
• Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů u 121 pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Zvýšené hladiny aminotransferáz
Ve studii 445-102 byly incidence maximálních hladin aminotransferáz odpovídajících > 8násobku, > 5násobku nebo > 3násobku ULN 1,5 %, 2,5 %, respektive 7,9 %
u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX a 1,0 %, 1,5 %, respektive 5,5 % u pacientů léčených placebem.
Incidence nežádoucích účinků zvýšení hladin aminotransferáz byla 10,9 % u pacientů léčených
IVA/TEZ/ELX a 4,0 % u pacientů léčených placebem.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy ukončení léčby kvůli zvýšeným hladinám
aminotransferáz
Případy vyrážky
Ve studii 445-102 byla incidence případů vyrážky u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX a 6,5 % u pacientů léčených placebem. Závažnost byla u vyrážek
obvykle mírná až středně závažná. Incidence případů vyrážky podle pohlaví pacientů byla 5,8 %
u mužů a 16,3 % u žen v případě pacientů léčených IVA/TEZ/ELX a 4,8 % u mužů a 8,3 % u žen
v případě pacientů léčených placebem. U pacientů léčených IVA/TEZ/ELX byla incidence případů
vyrážky 20,5 % u žen užívajících hormonální antikoncepci a 13,6 % u žen neužívajících hormonální
antikoncepci
Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy
Ve studii 445-102 byla incidence maximální hladiny kreatinfosfokinázy odpovídající > 5× ULN 10,% u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX a 5,0 % u pacientů léčených placebem. Pozorovaná zvýšení
hladin kreatinfosfokinázy byla všeobecně přechodná a asymptomatická a mnohým z nich předcházelo
cvičení. U žádného pacienta léčeného IVA/TEZ/ELX nebyla přerušena léčba z důvodu zvýšené
hladiny kreatinfosfosfinázy.

Zvýšený krevní tlak
Ve studii 445-102 bylo maximální zvýšení průměrného systolického a diastolického krevního tlaku
oproti výchozí hodnotě 3,5 mmHg, respektive 1,9 mmHg u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX
u pacientů léčených placebem
Podíl pacientů, kteří měli systolický krevní tlak > 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg
při alespoň dvou příležitostech, byl 5,0 %, respektive 3,0 % u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX, ve
srovnání s 3,5 %, respektive 3,5 % u pacientů léčených placebem.

Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA ve studiích 102, 103, 104 a 106 byly
hodnoceny u 138 pacientů ve věku od 6 let do méně než 18 let. Bezpečnostní profil je celkově
konzistentní u dospívajících a dospělých pacientů.

Během studie 445-106 u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let byly incidence maximálních
hladin aminotransferáz ULN 0,0 %, 1,5 %, respektive 10,6 %. U žádného z pacientů léčených IVA/TEZ/ELX nebyly hladiny
aminotransferáz zvýšené na > 3násobek ULN spojeny se zvýšenou hladinou celkového bilirubinu na
> 2násobek ULN ani nedošlo k přerušení léčby z důvodu zvýšení hladin aminotransferáz
Jiné zvláštní populace

S výjimkou rozdílu podle pohlaví u případů vyrážky byl bezpečnostní profil IVA/TEZ/ELX
v kombinaci s IVA všeobecně podobný u všech podskupin pacientů, včetně analýzy podle věku,
hodnoty usilovně vydechnutého objemu vzduchu za 1 sekundu vyjádřené v procentech předpokládané
hodnoty a zeměpisných oblastí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování IVA/TEZ/ELX není dostupné žádné specifické antidotum. Léčba
předávkování sestává z obecných podpůrných opatření zahrnujících sledování životních funkcí
a klinického stavu pacienta.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX
Mechanismus účinku

ELX a TEZ jsou korektory CFTR, které se váží na různá místa proteinu CFTR a mají aditivní účinek
při usnadnění zpracování a přenosu F508del-CFTR v buňce, čímž zvyšují množství proteinu CFTR na
buněčném povrchu, ve srovnání s jednotlivými molekulami samostatně. IVA umocňuje
pravděpodobnost otevírání kanálu tvořeného CFTR proteinem
Kombinovaným účinkem ELX, TEZ a IVA je zvýšené množství a funkce F508del-CFTR na
buněčném povrchu, což vede ke zvýšené aktivitě CFTR, měřeno transportem chloridových iontů
zprostředkovaným CFTR. S ohledem na variantu non-F508del-CFTR na druhé alele není jasné, zda
a do jaké míry kombinace ELX, TEZ a IVA také zvyšuje množství těchto mutovaných variant CFTR
na buněčném povrchu a potencuje pravděpodobnost otevírání jeho kanálu
Farmakodynamické účinky

Účinky na množství chloridových iontů v potu
Ve studii 445-102 buď žádnou produkci CFTR proteinu, nebo CFTR protein, který netransportuje chloridové ionty
a neodpovídá na jiné modulátory CFTR [IVA a TEZ/IVA] in vitrosnížení hladiny chloridových iontů v potu oproti výchozí hodnotě a toto snížení přetrvalo po dobu
24 týdnů léčby. Léčebný rozdíl v průměrné absolutní změně množství chloridových iontů v potu ve
24. týdnu oproti výchozí hodnotě IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s placebem
byl -41,8 mmol/l
Ve studii 445-103 absolutní změně množství chloridových iontů v potu ve 4. týdnu oproti výchozí hodnotě
IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s TEZ/IVA v kombinaci s IVA -45,1 mmol/l

Ve studii 445-104 otevírání kanálu nebo reziduální aktivitou CFTRchloridových iontů v potu v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě ve skupině užívající IVA/TEZ/ELX
v kombinaci s IVA -22,3 mmol/l v kombinaci s IVA v porovnání s kontrolní skupinou s IVA
Ve studii 445-106 F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcíabsolutní změna množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu v potu ve 12. týdnu * Ne všichni účastníci zahrnutí do analýzy měli k dispozici údaje pro všechny následné návštěvy,
především od 16. týdne dále. Možnost shromažďovat údaje ve 24. týdnu byla ztížena pandemií
COVID-19. Údaje z 12. týdne byly pandemií ovlivněny méně.

Ve studii 445-116 mutace F508del a mutace s minimální funkcív porovnání s placebem za následek pokles množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu.
Průměrný léčebný rozdíl chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě ve skupině s IVA/TEZ/ELX
v kombinaci s IVA oproti skupině s placebem byl -51,2 mmol/l hodnota p < 0,0001
Účinky na kardiovaskulární systém

Účinek na QT interval
Při dávkách do 2násobku maximální doporučené dávky ELX a do 3násobku maximální doporučené
dávky TEZ a IVA nebyl u zdravých jedinců interval QT/QTc prodloužen v klinicky významném
rozsahu.

Srdeční frekvence
Ve studii 445-102 bylo u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX pozorováno průměrné snížení srdeční
frekvence o 3,7 až 5,8 tepů za minutu
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA u pacientů s CF byla prokázána ve třech studiích fáze 3.
Pacienti zahrnutí v těchto studiích byli homozygotními nosiči mutace F508del nebo heterozygotními
nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí aktivitou CFTR na druhé alele. Během posuzování IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA nebyli
hodnoceni všechni heterozygotní nosiči mutace F508del.

Studie 445-102 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce
24 týdnů u pacientů s mutací F508del na jedné alele a MF mutací na druhé alele. Pacienti s CF vhodní
pro účely této studie museli být buď nositeli mutací třídy I předurčující nulovou produkci CFTR
spočívající v malém nebo missense mutací, které vedou k produkci CFTR proteinu, který neumožňuje transport
chloridových iontů a neodpovídá na IVA a TEZ/IVA in vitro. Nejčastější alely s minimální funkcí
hodnocené ve studii byly G542X, W1282X, R553X a R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A
a 1898+1G→A; 3659delC a 394delTT; CFTRdele2,3; a N1303K, I507del, G85E, R347P a R560T. Pro
podávání placeba nebo IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA bylo randomizováno celkem 403 pacientů
ve věku od 12 let 40 - 90 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 61,4 %
Studie 445-103 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v délce 4 týdnů
u pacientů, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del. Celkem 107 pacientům ve věku od 12 let
v kombinaci s IVA, nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA během dvojitě zaslepeného období léčby
v délce 4 týdnů. Pacienti měli ppFEV1 při screeningu mezi 40-90 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na
začátku studie, po zaváděcím období užívání, byla 60,9 %
Studie 445-104 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v délce 8 týdnů
u pacientů, kteří byli heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace na druhé alele s defektem
otevírání kanálků 12 let léčbě buď IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, nebo pokračující léčbě modulátorem CFTR, který
dostávali během zaváděcího období. Pacienti s genotypem F/R117H dostávali během zaváděcího
období IVA. Průměrná výchozí hodnota ppFEV1, po zaváděcím období, byla 67,6 % 29,7 %, 113,5 %
Studie 445-106 byla otevřená studie v délce 24 týdnů u 66 pacientů ve věku od 6 let do méně než
12 let heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí. Pacientům s tělesnou hmotností
< 30 kg na začátku studie byly podávány dvě tablety IVA 37,5 mg / TEZ 25 mg / ELX 50 mg ráno
a jedna tableta IVA 75 mg večer. Pacientům s tělesnou hmotností ≥ 30 kg na začátku studie byly
podávány dvě tablety IVA 75 mg / TEZ 50 mg / ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer.
Hodnota ppFEV1 na začátku studie byla u pacientů ≥ 40 % [průměrná hodnota ppFEV1 na začátku
studie 88,8 %
Studie 445-116 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce
24 týdnů u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let byli heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí. Celkem 121 pacientů bylo
randomizováno do skupiny buď s placebem nebo s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Pacientům,
kterým byl podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA a na začátku studie vážili < 30 kg, byly
podávány dvě tablety IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ráno a jedna tableta IVA 75 mg večer.
Pacientům, kteří na začátku studie vážili ≥ 30 kg, byly podávány dvě tablety
IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer. Při screeningu měli
pacienti hodnotu ppFEV1 ≥ 70 % [průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie 89,3 % 44,6 %; 121,8 %18,36
Pacienti v těchto studiích pokračovali v léčbě CF dornázou alfa a hypertonickým roztokem chloridu sodnéhomodulátory CFTR s výjimkou hodnocených léčivých přípravků. Pacienti měli potvrzenou diagnózu
CF.

Pacienti, kteří měli infekci plic s kolonizací mikroorganismy přispívajícími k rychlejšímu zhoršení
stavu plic, včetně, ale ne výhradně, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa nebo
Mycobacterium abscessus, nebo kteří měli při screeningu zvýšenou hodnotu jaterních testů AST, ALP nebo GGT ≥ 3x ULN nebo celkový bilirubin ≥ 2x ULNstudiích 445-102 a 445-103 byli způsobilí k převedení do otevřené prodloužené studie v délce
96 týdnů do samostatných otevřených prodloužených studií.

Studie 445-Ve studii 445-102 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEVve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě. Léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA ve srovnání
s placebem měla za následek statisticky významné zlepšení hodnoty ppFEV1 o 14,3 procentního bodu
prvním hodnocení 15. den a bylo zachováno po celé léčebné období trvající 24 týdnů. Zlepšení hodnot
ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, hodnotu ppFEV1 na začátku studie, pohlaví
a zeměpisnou oblast.

Celkem 18 pacientů užívajících IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA mělo na začátku studie ppFEV< 40 procentních bodů. Bezpečnost a účinnost v této podskupině byly shodné s těmi, které byly
pozorovány v celkové populaci. Průměrný léčebný rozdíl v této podskupině u pacientů léčených
IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s pacienty s placebem pro absolutní změnu hodnoty
ppFEV1 do 24. týdne byl 18,4 procentního bodu
Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků naleznete v tabulce 5.

Tabulka 5: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor
Analýza Statistika Placebo n = IVA/TEZ/ELX
v kombinaci
s IVA
nPrimární
Výchozí hodnota ppFEV1 Průměr Absolutní změna hodnoty
ppFEV1 od výchozí
hodnoty do 24. týdne
LéčebnýHodnota p
Změna v rámci skupiny
1$
1$
-0,4 14,3 p < 0,13,9 Klíčová sekundární
Absolutní změna hodnoty
ppFEV1 ve 4. týdnu oproti
výchozí hodnotě bodyLéčebný rozdílHodnota p
Změna v rámci skupiny
1$
1$
-0,2 13,7 p < 0,13,5 Počet případů plicní
exacerbace od začátku
studie do 24. týdne*
Počet příhod za rok†Poměr frekvence Hodnota113  
NA
NA 
41  
0,37 p
3U
$P
UTabulka 5: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor
Analýza Statistika Placebo n = IVA/TEZ/ELX
v kombinaci
s IVA
nAbsolutní změna hladiny
chloridových iontů v potu
od začátku studie do
24. têGQHLéčebný rozdíl Hodnota p
Změna v rámci skupiny
1$
1$
-0,4 -41,8 p < 0,-42,2 Absolutní změna hladiny
chloridových iontů ve
4. týdnu oproti výchozí
hodnotě 
Léčebný rozdíl Hodnota p
Změna v rámci skupiny
1$
1$
0,1 -41,2 p < 0,-41,2 Výchozí skóre respirační
domény CFQAbsolutní změna skóre
respirační domény CFQ-R
od začátku studie do
24. WêGQH/pþHEQê+RGQRWD p
Změna v rámci skupiny
1$
1$
-2,7 20,2 p < 0,17,5 Absolutní změna skóre
respirační domény CFQ-R
ve 4. týdnu oproti výchozí
hodnotě
/pþHEQê+RGQRWD p
Změna v rámci skupiny
1$
1$
-1,9 20,1 p < 0,18,1 VýchozíAbsolutní změna v hodnotě
BMI od začátku studie do
24. týdne Léčebný rozdíl Hodnota p
Změna v rámci skupiny
1$
1$
0,09 1,04 p < 0,1,13 ppFEV㄀: hodnota objemu usilovného výdechu za 1směrodatná odchylka applicableindex tělesné hmotnosti * Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků.
† Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z 
Studie 445-Ve studii 445-103 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEVve 4. týdnu dvojitě zaslepeného léčebného období oproti výchozí hodnotě. Léčba IVA/TEZ/ELX
v kombinaci s IVA ve srovnání s TEZ/IVA v kombinaci s IVA měla za následek statisticky významné
zlepšení hodnoty ppFEV1 o 10,0 procentních bodů Zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, pohlaví, hodnotu ppFEV1 na začátku
studie a zeměpisnou oblast.

Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků v celkové hodnocené populaci viz tabulka 6.

V post hoc analýze pacientů s nedávným použitím modulátoru CFTR bylo pozorováno zlepšení ppFEV1 o 7,8 procentního bodu respektive 13,2 procentního bodu
Tabulka 6: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor
Analýza* Statistika
TeEZ一IVA
v kombinaci
s IVA
nIVA/TEZ/ELX 
v kombinaci
s IVA
nPrimární
Výchozí hodnota ppFEV1 Průměr Absolutní změna hodnoty
ppFEV1 ve 4. týdnu oproti
výchozí hodnotě body/pþHEQê+RGQRWD p
Změna v rámci skupiny NA 
NA
0,4 10,0 p < 0,10,4 Klíčová sekundární 
Výchozíiontů vAbsolutní změna hladiny
chloridových iontů ve
4. týdnu oproti výchozí
hodnotěLéčebný rozdílHodnota p
Změna v rámci skupiny NA 
NA
1,7 -45,1 p < 0,-43,4 Výchozí skóre respirační
domény CFQ-R Absolutní změna skóre
respirační domény CFQ-R ve
4. týdnu oproti výchozí
hodnotěLéčebný rozdílHodnota p
Změna v rámci skupiny NA 
NA
-1,4 17,㐠p < 0,16,0 ppFEV㄀: hodnota objemu usilovného výdechu za 1SD: směrodatná odchylka * Výchozí hodnoty pro primární a klíčové sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na
konci zaváděcího
Studie 445-Ve studii 445-104 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEVv 8. týdnu oproti výchozí hodnotě v rámci skupiny IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Léčba
IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA měla za následek statisticky významné zlepšení hodnoty ppFEVoproti výchozí hodnotě o 3,7 procentního bodu hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, pohlaví, hodnotu ppFEV1 na začátku studie,
zeměpisnou oblast a skupiny genotypů
Souhrn primárních a sekundárních výsledků v celkové hodnocené populaci viz tabulka 7.

V analýze podskupiny pacientů s genotypem F/gating byl léčebný rozdíl IVA/TEZ/ELX v kombinaci
s IVA léčebný rozdíl IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA Výsledky podskupin genotypů F/gating a F/RF pro zlepšení hladiny chloridových iontů v potu a skóre
respirační domény CFQ-R byly v souladu s celkovými výsledky.

Tabulka 7: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor 445-104Analýza* Statistika
Kontrolní
skupina†
n = IVA/TEZ/ELX
v kombinaci
s IVA
nPrimární
Výchozí hodnota ppFEV1 Průměr Absolutní změna hodnoty
ppFEV1 v 8. týdnu oproti
výchozí hodnotě body=P
QD CIHodnota p
0,2  
NA
3,7  
p < 0,Klíčová a další sekundární 
Absolutní změna hodnoty
ppFEV1 v 8. týdnu oproti
výchozí hodnotě v porovnání
s kontrolní skupinou
/pþHEQê+RGQRWD p
NA 
NA
3,5 p < 0.Výchozí hladina chloridových
iontů vAbsolutní změna hladiny
chloridových iontů v potu
v 8. týdnu oproti výchozí
hodnotě =P
QD CIHodnota p
0,7  
NA
-22,p < 0.Absolutní změna hladiny
chloridových iontů v potu
v 8. týdnu oproti výchozí
hodnotě v porovnání
s NRQWUROQt/pþHEQê
Hodnota p
NA 
 
NA
-23,p < 0.Výchozí skóre respirační
domény CFQAbsolutní změna skóre
respirační domény CFQ-R
v 8. týdnu oproti výchozí
hodnotě =P
QD CI
1,10,Absolutní změna skóre
respirační domény CFQ-R
v 8. týdnu oproti výchozí
hodnotě s NRQWUROQt/pþHEQê
NAppFEV㄀: hodnota objemu usilovného výdechu za 1hodnoty intervalrevidovaný dotazník pro cystickou fibrózu * Výchozí hodnoty pro primární a sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na konci
zaváděcího † Skupina IVA nebo TEZ/IVA v 
Studie 445-Probíhající otevřená prodloužená studie v délce 192 týdnů, která hodnotí bezpečnost a účinnost
dlouhodobé léčby IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, je prováděna u pacientů, kteří přešli ze
studií 445-102 a 445-103. V této otevřené prodloužené studii byl všem pacientům podáván
IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. U pacientů, kteří přešli ze studií 445-102 a 445-103 studie 445-105.

Ve studii 445-105 bylo u pacientů z kontrolních skupin v základních studiích zjištěno zlepšení
cílových parametrů účinnosti, které odpovídalo zlepšení pozorovanému u osob, kterým byl
v základních studiích podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Pacienti z kontrolních skupin
i pacienti, kterým byl podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v základních studiích, vykazovali
trvalé zlepšení. Sekundární cílové parametry účinnosti jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8: Sekundární analýza účinnosti ve studii 445-105 v 96. týdnu prodloužení s F/MF a F/FAnalýza Statistika
96. týden prodloužení* ve studii 445-Placebo ve
445-nIVA/TEZ/ELX
ve 445-nve 445-nIVA/TEZ一ELX 
ve 445-nAbsolutní změna
hodnoty ppFEVoproti výchozí
hodnotě † bodyn 161 169Průměr
stanovený
metodou
nejmenšíc
h čtverců
2 3 4 95% CI Absolutní změna
hladiny
chloridových iontů
v potu oproti
výchozí hodnotě †
n 157 166 42 Průměr
stanovený
metodou
nejmenšíc
h čtverců
- -8 -3 -95% CI Počet případů
plicní exacerbace
během
kumulativního
období účinnosti
trojkombinace‡
Počet
příhod伀dhadnutá 
frekvence
výskytu
příhod za
rok
Absolutní změna
hodnoty BMI
oproti výchozí
hodnotě † n 177 176 46 Průměr
stanovený
metodou
nejmenšíc
h čtverců
87 58 28 95% CI Absolutní změna
tělesné hmotnosti
oproti výchozí
hodnotě † n 177 176 46 Průměr
stanovený
metodou
nejmenšíc
h þWYHUF
$
3 3 4 95% CI Absolutní změna
skóre respirační
domény CFQ-R
oproti výchozí
hodnotě† n 187Průměr
stanovený
metodou
nejmenšíc
h čtverců
1 7  95% CI ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu spolehlivosti * Okno v 96. týdnu prodloužení zahrnovalo údaje z návštěvy v 96. týdnu a údaje z plánovaných nebo
neplánovaných návštěv, které se uskutečnily po 96. týdnu u osob s chybějícími údaji v 96. týdnu.
† Výchozí hodnota = výchozí hodnota v základní studii
‡ U subjektů, které byly randomizovány do skupiny IVA/TEZ/ELX, zahrnuje kumulativní období účinnosti
trojkombinace údaje ze základních studií až po 96 týdnů léčby ve studii 445-105. U osob, které byly
randomizovány do skupiny placebo nebo TEZ/IVA, zahrnuje kumulativní období účinnosti trojkombinace
pouze údaje za 9㘀 

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti ve věku 6 let až < 12 let

Studie 445-Ve studii 445-106 byly primární cílové parametry bezpečnost a snášenlivost hodnoceny po dobu
24 týdnů. Sekundárními cílovými parametry bylo hodnocení farmakokinetiky a účinnosti.

Souhrn výsledků sekundárních výsledků účinnosti naleznete v tabulce 9.

Tabulka 9: Sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor Analýza Výchozí hodnoty Průměr Absolutní změna
v rámci skupiny
12. týdnu
Absolutní změna
v rámci skupiny
24. týdnu*
ppFEV1 80,3 㔀,6 7,0 Počet případů plicní exacerbace†† N/A N/A n = 66 4 LCI2,5 n = 53 9,77 SD: směrodatná odchylka hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty predicted forced expiratory volume in 1 secondfibrosis questionnaire - revisedapplicable* Ne všichni účastníci zahrnutí do analýzy měli k dispozici údaje pro všechny následné návštěvy, především
od 16. týdne dále. Možnost shromažďovat údaje ve 24. týdnu byla ztížena pandemií COVID-19. Údaje z 12.
týdne byly pandemií ovlivněny méně.
† Vyšetření ve 12. týdnu.
‡ Vyšetření ve 24. týdnu.
†† Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků.
§ Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z údajů ze 48 týdnů za rok.


Studie 445-Ve studii 445-116 měla léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA za následek statisticky významné
zlepšení primárního cílového parametru ve skupině IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA oproti placebu byl -2,26 p < 0,0001
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace
s cystickou fibrózou

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ELX, TEZ a IVA je u zdravých dospělých osob a pacientů s CF podobná. Po
zahájení podávání ELX a TEZ jednou denně a IVA dvakrát denně dosáhly plazmatické koncentrace
ELX, TEZ a IVA ustáleného stavu přibližně za 7 dnů u ELX, za 8 dnů u TEZ a za 3 až 5 dnů u IVA.
Při podávání IVA/TEZ/ELX po dosažení ustáleného stavu je akumulační poměr ELX přibližně 3,6,
TEZ přibližně 2,8 a IVA přibližně 4,7. Klíčové farmakokinetické parametry ELX, TEZ a IVA
v ustáleném stavu u pacientů s CF ve věku od 12 let jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10: Průměrné hodnoty v ustáleném stavu u pacientů s CF ve věku od 12 let
Dávka Léčivá látka Cmax
,9$12 hodin / TEZ 100 mg
a ELX 9,15 TEZ 7,67 IVA 1,24 SD: směrodatná odchylka $8&SS: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu state*AUC　
Absorpce

Absolutní biologická dostupnost ELX při perorálním podání po jídle je přibližně 80 %. ELX se
absorbuje s mediánem hodiny
Expozice ELX množstvím tuku v porovnání s podmínkami nalačno. Expozice IVA 2,5násobně až 4násobně při podání s jídlem s obsahem tuku v porovnání s podmínkami nalačno,
zatímco podání jídla nemělo žádný účinek na expozici TEZ
Distribuce

ELX se z > 99 % váže na bílkoviny krevní plazmy a TEZ se váže na bílkoviny krevní plazmy
přibližně z 99 %, v obou případech převážně na albumin. IVA se přibližně z 99 % váže na bílkoviny
krevní plazmy, převážně na albumin a také na alfa-1-kyselý glykoprotein a lidský gamaglobulin. Po
perorálním podávání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA byla průměrná hodnota odchylka [standard deviation, SD]82,0 l erytrocytů.

Biotransformace

ELX je u člověka výrazně metabolizován, převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání
jedné dávky 200 mg 14C-ELX zdravým mužům byl jediným hlavním cirkulujícím metabolitem
M23-ELX. Metabolit M23-ELX má podobnou účinnost jako ELX a považuje se za farmakologicky
aktivní.

TEZ je u člověka výrazně metabolizován, převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání
jedné dávky 100 mg 14C-TEZ zdravým mužům byly třemi hlavními cirkulujícími metabolity TEZ
u člověka M1-TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ. Metabolit M1-TEZ má podobnou účinnost jako TEZ
a považuje se za farmakologicky aktivní. Metabolit M2-TEZ vykazuje o mnoho méně farmakologické
aktivity než TEZ nebo M1-TEZ a metabolit M5-TEZ se nepovažuje za farmakologicky aktivní. Další
minoritní cirkulující metabolit, M3-TEZ, se tvoří přímou glukuronidací TEZ.

IVA je u člověka také výrazně metabolizován. In vitro a in vivo údaje naznačují, že je IVA převážně
metabolizován prostřednictvím CYP3A4/5. Dvěma hlavními metabolity IVA u člověka jsou M1-IVA
a M6-IVA. M1-IVA má přibližně šestinovou účinnost IVA a považuje se za farmakologicky aktivní.
Metabolit M6-IVA není považován za farmakologicky aktivní.

Účinek heterozygotního genotypu CYP3A4*22 na expozici TEZ, IVA a ELX je konzistentní
s účinkem souběžného podávání slabého inhibitoru CYP3A4, které není klinicky relevantní. Není
nutná žádná úprava dávek TEZ, IVA nebo ELX. Očekává se, že účinek u pacientů s homozygotním
genotypem CYP3A4*22 je silnější. Nicméně, u těchto pacientů nejsou k dispozici žádné údaje.

Eliminace

Po opakovaném podávání dávek po jídle byly průměrné hodnoty v ustáleném stavu ELX 1,18 terminální poločasy ELX, TEZ a IVA po podání tablet s fixní kombinací IVA/TEZ/ELX jsou přibližně
24,7 poločas tablet s fixní kombinací IVA/TEZ/ELX je 11,9
Po perorálním podání samotného 14C-ELX se většina ELX formě metabolitů.

Po perorálním podání samotného 14C-TEZ se většina dávky formě nebo jako M2-TEZnásledek průměrné celkové vyloučení 86 % do 26 dnů po podání dávky.

Po perorálním podání samotného 14C-IVA se většina IVA vylučovala ve stolici.

Exkrece ELX, TEZ a IVA močí v nezměněné formě byla zanedbatelná.

Porucha funkce jater

ELX samotný nebo v kombinaci s TEZ a IVA nebyl studován u osob s těžkou poruchou funkce jater
10 dnů měly osoby se středně těžkou poruchou funkce jater přibližně o 25 % vyšší AUC a 12 % vyšší Cmax pro ELX, o 73 % vyšší AUC a 70 % vyšší Cmax pro
M23-ELX, o 20 % vyšší AUC, ale podobné Cmax pro TEZ, o 22 % nižší AUC a 20 % nižší Cmax pro
M1-TEZ a 1,5násobně vyšší AUC a o 10 % vyšší Cmax pro IVA v porovnání se zdravými osobami ve
skupinách podle demografických parametrů. Účinek středně těžké poruchy funkce jater na celkovou
expozici a o 24 % vyšší Cmax v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů

Tezakaftor a ivakaftor
Po opakovaném podávání TEZ a IVA po dobu 10 dnů měli pacienti se středně těžkou poruchou funkce
jater přibližně o 36 % vyšší AUC a o 10 % vyšší Cmax pro TEZ a 1,5násobně vyšší AUC, ale podobné
Cmax pro IVA v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů.

Ivakaftor
Ve studii se samotným IVA měly osoby se středně těžkou poruchou funkce jater podobné Cmax pro
IVA, ale přibližně 2násobně vyšší AUC0-∞ pro IVA v porovnání se zdravými osobami ve skupinách
podle demografických parametrů.

Porucha funkce ledvin

ELX samotný nebo v kombinaci s TEZ a IVA nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin [odhadovaná rychlost glomerulární filtrace než 30 ml/min] ani u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění.

Ve studii farmakokinetiky s ELX, TEZ a IVA u člověka byla zaznamenána minimální eliminace ELX,
TEZ a IVA močí radioaktivity
Na základě populační farmakokinetické poruchou funkce ledvin u osob s normální funkcí ledvin
Populační farmakokinetická analýza provedená u 817 pacientů, kterým byl podáván TEZ samotný
nebo v kombinaci s IVA v klinických studiích fáze 2 nebo fáze 3, naznačily, že lehká porucha funkce
ledvin eGFR 30 až méně než 60 ml/min
Pohlaví

Farmakokinetické parametry ELX a žen podobné.

Rasa

Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy příslušníků europoidní rasy než europoidní rasy než europoidních rasách bylo zastoupeno 30 osob černošské populace nebo Afroameričanů, 1 osoba
s heterogenním rasovým původem a 14 osob jiného etnického původu
Velmi omezené farmakokinetické údaje naznačují, že u pacientů europoidní rasy europoidní rasy zastoupeno 5 pacientů černošské populace nebo Afroameričanů a 3 původní obyvatelé Havaje nebo
jiných tichomořských ostrovů.

Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy neměla rasa žádný klinicky významný
účinek na farmakokinetiku IVA u pacientů europoidní rasy rasy.

Starší pacienti

Do klinických hodnocení IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA nebyl zařazen dostatečný počet pacientů
starších 65 let, aby mohlo být zjištěno, zda je odpověď u těchto pacientů odlišná od odpovědi
u mladších dospělých pacientů

Pediatrická populace

Expozice ELX, TEZ a IVA zjištěné za pomoci populační farmakokinetické analýzy, které byly
pozorovány ve studiích fáze 3, jsou uvedeny podle věkových skupin v tabulce 11. Expozice ELX, TEZ
a IVA u pacientů ve věku od 6 let do méně než 18 let jsou v rozmezí pozorovném u pacientů ve věku
od 18 let.

Tabulka 11: Průměrné stavu podle věkových skupin a podaných dávek
Věková/
hmotnostní
skupina 
Dávka
ELX  
AUC0-24h,ss
M23AUC0-24h,ss
7$8&0-24h,ss
M1AUC0-24h,ss
IVA 
AUC0-12h,ss
Pacienti ve
věku 6 let
až < 12 let,
< 30 kg
IVA 㜵každých
12 hodin /
TEZ 50 mg
jednou denně /
ELX 100 mg
jednou denně
Pacienti ve
věku 6 let
až < 12 let,
≥ 30 kg
IVA 150každých
12 hodin /
TEZ 100 mg
jednou denně /
ELX 200 mg
jednou denně
Dospívající
pacienti
< 18 letIVA 150každých
12 hodin /
TEZ 100 mg
jednou denně /
ELX 200 mg
jednou denně
Dospělí
pacienti
IVA 150každých
ᄁTEZjednou denně /
ELXjednou denně
SD: směrodatná odchylka VWDYX

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Elexakaftor

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka.

Fertilita a těhotenství
Hladina bez pozorovaného nežádoucího účinku fertilitu byla 55 mg/kg/den recommended human dose, MRHD] na základě součtu AUC ELX a jeho metabolitua 25 mg/kg/den V dávkách převyšujících maximální tolerovanou dávku u potkanů degenerace a atrofie semenných kanálků s oligospermií/aspermií a výskytem zbytků buněk
v nadvarlatech. Ve varlatech psů byla u samců, kterým byl podáván ELX v dávce 14 mg/kg/den
oboustranná degenerace/atrofie semenotvorných kanálků, která během doby zotavení nevymizela,
avšak byla bez dalších následků. Význam těchto nálezů ve vztahu k člověku není znám.

ELX nebyl v dávce 40 mg/kg/den u potkanů a v dávce 125 mg/kg/den u králíků teratogenní 9násobek, respektive 4násobek, MRHD na základě součtu AUC ELX a jeho metabolitu [pro potkana]
a AUC ELX [pro králíka]tělesnou hmotnost plodu u dávky ≥ 25 mg/kg/den.

U březích potkanů byl pozorován přestup ELX přes placentu.

Tezakaftor

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U březích potkanů byl pozorován přestup TEZ
přes placentu.

Studie juvenilní toxicity na potkanech vystavených působení v 7. až 35. postnatálním dni prokázaly mortalitu a agonii i při nízkých dávkách. Zjištění souvisela s dávkou a obecně byla
závažnější, pokud bylo podávání tezakaftoru zahájeno časněji v postnatálním období. Expozice
u potkanů v období PND 21-49 nevykazovala toxicitu ani při nejvyšší dávce, která byla přibližně
dvojnásobkem zamýšlené expozice u člověka. Tezakaftor a jeho metabolit, M1-TEZ, jsou substráty
P-glykoproteinu. Nižší hladiny aktivity P-glykoproteinu v mozku u mladších potkanů měly za
následek vyšší hladiny tezakaftoru a M1-TEZ v mozku. Tato zjištění nejsou relevantní pro
indikovanou pediatrickou populaci ve věku 6 až11 let, u níž jsou hladiny aktivity P-glykoproteinu
ekvivalentní hladinám pozorovaným u dospělých.

Ivakaftor

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka.

Fertilita a těhotenství
NOAEL fertility byla 100 mg/kg/den a jeho metabolitůa jeho metabolitů
V prenatální a postnatální studii došlo působením IVA ke snížení indexů přežití a laktace a ke snížení
tělesné hmotnosti mláďat. Hodnota NOAEL pro životaschopnost a růst potomků je na úrovni hladiny
expozice odpovídající přibližně 3násobku systémové expozice IVA a jeho metabolitů u dospělých
osob v MRHD. U březích potkanů a králíků byl pozorován přestup IVA přes placentu.

Studie s juvenilními zvířaty
Nálezy katarakty byly pozorovány u juvenilních potkanů, kterým byl od 7. dne do 35. dne po porodu
podáván IVA vyvolávající hladiny expozice odpovídající 0,21násobku MRHD vycházející ze
systémové expozice IVA a jeho metabolitů. Tento nález nebyl pozorován u plodů samic potkanů,
kterým byl podáván IVA od 7. dne do 17. dne březosti, u mláďat potkanů, která byla exponovaná IVA
příjmem mléka do 20. dne po porodu, u potkanů ve věku 7 týdnů ani u psů ve věku 3,5 až 5 měsíců
léčených IVA. Potenciální význam těchto zjištění pro člověka není znám
Ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor
Kombinované studie toxicity po opakovaném podávání u potkanů a psů, jejichž součástí bylo
souběžné podávání ELX, TEZ a IVA za účelem posouzení potenciálu aditivní a/nebo synergické
toxicity, neodhalily žádné neočekávané toxicity ani interakce. Potenciál synergické toxicity na
reprodukci samců nebyl hodnocen.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Hypromelosa Acetát-sukcinát hypromelosy
Natrium-lauryl-sulfát Sodná sůl kroskarmelosy Mikrokrystalická celulosa Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety

Hypromelosa Hyprolosa Oxid titaničitý Mastek Žlutý oxid železitý Červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg potahované tablety

roky

Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr tvořený vrstvou PCTFE
Velikost balení: 56 tablet
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/EU/1/20/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. srpna 2020.


10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Almac Pharma Services Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irsko

Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
Northern Ireland
BT63 5UA
Velká Británie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku

























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE


























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg potahované tablety
ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje ivacaftorum 37,5 mg, tezacaftorum 25 mg a elexacaftorum 50 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

56 tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání

Užívejte tablety s jídlem s obsahem tuku.

S užíváním přípravku Kaftrio můžete začít v kterýkoliv den v týdnu.

Otevřete

Zavřete zasunutím této části


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Kaftrio tablety 37,5/

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

BLISTROVÁ KARTA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg potahované tablety
ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje ivacaftorum 37,5 mg, tezacaftorum 25 mg a elexacaftorum 50 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání

Užívejte tablety s jídlem s obsahem tuku.

S užíváním přípravku Kaftrio můžete začít v kterýkoliv den v týdnu.

Po Út St Čt Pá So Ne


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTROVÁ FÓLIE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg tablety
ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ




ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety
ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje ivacaftorum 75 mg, tezacaftorum 50 mg a elexacaftorum 100 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

56 tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání

Užívejte tablety s jídlem s obsahem tuku.

S užíváním přípravku Kaftrio můžete začít v kterýkoliv den v týdnu.

Otevřete

Zavřete zasunutím této části


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Kaftrio tablety 75/

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

BLISTROVÁ KARTA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety
ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje ivacaftorum 75 mg, tezacaftorum 50 mg a elexacaftorum 100 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání

Užívejte tablety s jídlem s obsahem tuku.

S užíváním přípravku Kaftrio můžete začít v kterýkoliv den v týdnu.

Po Út St Čt Pá So Ne


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTROVÁ FÓLIE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg tablety
ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE


Příbalová informace: informace pro pacienta

Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg potahované tablety
Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety
ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum


Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Kaftrio a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kaftrio užívat
3. Jak se přípravek Kaftrio užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Kaftrio uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Kaftrio a k čemu se používá


Přípravek Kaftrio obsahuje tři léčivé látky: ivakaftor, tezakaftor a elexakaftor. U některých
pacientů s cystickou fibrózou dědičné onemocnění, při kterém se mohou plíce a trávicí systém ucpávat hustým lepkavým hlenem.

Přípravek Kaftrio užívaný s ivakaftorem je určen pro pacienty s CF ve věku 6 let a starší, s alespoň
jednou mutací F508del v genu pro CFTR vodivosti
Přípravek Kaftrio působí na bílkovinu zvanou CFTR. Tato bílkovina je u některých pacientů s CF,
kteří jsou nosiči mutace v genu CFTR, poškozená.

Kaftrio se běžně užívá s jiným lékem zvaným ivakaftor. Ivakaftor způsobuje, že bílkovina funguje
lépe, zatímco tezakaftor a elexakaftor zvyšují množství bílkoviny na povrchu buněk.

Přípravek Kaftrio zaznamenat, že nejste tak často nemocný

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kaftrio užívat

Neužívejte přípravek Kaftrio:
• Jestliže jste alergickýtohoto přípravku Pokud se tato informace na Vás vztahuje, poraďte se se svým lékařem a neužívejte tablety.

Upozornění a opatření
• Poraďte se se svým lékařem, pokud máte poruchu funkce jater nebo jste ji mělv minulosti. Lékař Vám možná bude muset upravit dávku.
• Před zahájením léčby přípravkem Kaftrio a v jejím průběhu bude Váš lékař provádět krevní
testy ke kontrole funkce jater, obzvlášť pokud jste v minulosti při krevním vyšetření mělzvýšené hladiny jaterních enzymů. U pacientů užívajících přípravek Kaftrio může dojít ke
zvýšení hladin jaterních enzymů v krvi.
Pokud máte jakékoli příznaky poruchy funkce jater, informujte ihned svého lékaře. Tyto příznaky
jsou uvedeny v bodě 4.
• Poraďte se se svým lékařem, pokud máte poruchu funkce ledvin nebo jste ji mělv minulosti.

• Před zahájením léčby přípravkem Kaftrio se poraďte se svým lékařem, pokud jste
podstoupil
• Poraďte se se svým lékařem, pokud používáte hormonální antikoncepci – například ženy
užívající antikoncepční pilulky. Může to znamenat, že se u Vás s vyšší pravděpodobností
vyskytne při užívání přípravku Kaftrio vyrážka.

• Před zahájením léčby přípravkem Kaftrio a v jejím průběhu bude lékař možná provádět
vyšetření očí. U některých dětí a dospívajících léčených těmito látkami se objevilo zakalení
oční čočky
Děti ve věku do 6 let
Přípravek Kaftrio nepodávejte dětem mladším 6 let, jelikož není známo, zda je pro tuto věkovou
skupinu bezpečný a účinný.

Další léčivé přípravky a přípravek Kaftrio
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalnebo způsobit vyšší pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků. Zejména informujte svého lékaře,
pokud užíváte níže uvedené léčivé přípravky. Pokud kterýkoli z nich užíváte, může lékař změnit dávku
jednoho z léků.
• Antimykotika ketokonazol, posakonazol a vorikonazol.
• Antibiotika erythromycin, rifampicin, rifabutin a telithromycin.
• Antiepileptika fenobarbital a fenytoin.
• Rostlinné přípravky. Mezi ně patří třezalka tečkovaná • Imunosupresiva sirolimus a takrolimus.
• Srdeční glykosidy • Antikoagulancia • Léčivé přípravky k léčbě cukrovky. Mezi ně patří glimepirid, glipizid, glyburid, nateglinid
a repaglinid.
• Léčivé přípravky ke snížení hladiny cholesterolu. Mezi ně patří pitavastatin a rosuvastatin.
• Léčivé přípravky ke snížení krevního tlaku. Mezi ně patří verapamil.

Přípravek Kaftrio s jídlem a pitím
V průběhu léčby nejezte jídla ani nepijte nápoje s obsahem grapefruitu, protože taková jídla a takové
nápoje mohou zesílit nežádoucí účinky přípravku Kaftrio tím, že se zvýší množství přípravku Kaftrio
v organismu.

Těhotenství a kojení
• Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
• Těhotenství: Může být lepší se užívání tohoto přípravku v těhotenství vyhnout. Lékař Vám
pomůže se rozhodnout, co je pro Vás a Vaše dítě nejlepší.
• Kojení: Není známo, zda se ivakaftor, tezakaftor nebo elexakaftor vylučují do mateřského
mléka. Váš lékař zváží přínos kojení pro Vaše dítě a výhody léčby pro Vás a pomůže Vám
s rozhodnutím, zda ukončit kojení nebo léčbu.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Kaftrio může způsobit závrať. Pokud máte závrať, neřiďte dopravní prostředky, nejezděte
na kole ani neobsluhujte stroje až do odeznění příznaků.

Přípravek Kaftrio obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Kaftrio užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Váš lékař určí, jaká dávka je pro Vás vhodná.

Přípravek Kaftrio se obvykle užívá s ivakaftorem.

Doporučená dávka pro pacienty ve věku 6 let a starší
Věk Ranní dávka Večerní dávka
let až < 12 let
s tělesnou hmotností
< 30 NJ
tablety ivakaftoru 37,5 mg / tezakaftoru
25 mg / elexakaftoru 50 mg 1 tableta ivakaftoru 75 mg
let až ≥50 mg / elexakaftoru 100 mg 1 tableta ivakaftoru 150 mg
≥ 12 let 2 tablety ivakaftoru
Tablety užívejte ráno a večer s časovým odstupem přibližně 12 hodin.

Tablety se užívají perorálně
Tablety přípravku Kaftrio i tablety ivakaftoru užívejte s jídlem, které obsahuje tuk. Jídla nebo
svačiny s obsahem tuku zahrnují pokrmy připravené na másle nebo oleji nebo pokrmy obsahující
vejce. Další jídla s obsahem tuku jsou:
• Sýr, plnotučné mléko, výrobky z plnotučného mléka, jogurt, čokoláda
• Maso, tučné ryby
• Avokádo, hummus, výrobky na bázi sóji • Ořechy, výživové tyčinky nebo nápoje s obsahem tuku

V průběhu užívání přípravku Kaftrio nejezte jídla ani nepijte nápoje s obsahem grapefruitu. Více
informací naleznete v bodě 2 Přípravek Kaftrio s jídlem a pitím.

Tablety spolkněte vcelku. Tablety před spolknutím nežvýkejte, nedrťte ani nelámejte.

Nepřestávejte užívat žádný z léků, které užíváte, pokud Vám k tomu Váš lékař nedá pokyn.

Pokud máte poruchu funkce jater, buď středně těžkou, nebo těžkou, může Vám lékař snížit dávku
tablet nebo může rozhodnout o přerušení léčby přípravkem Kaftrio. Viz také bod 2 Upozornění
a opatření.

Jestliže jste užilPoraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Pokud je to možné, přineste s sebou svůj lék a tuto
příbalovou informaci. Mohou se objevit nežádoucí účinky včetně těch, které jsou uvedeny níže
v bodě 4.

Jestliže jste zapomnělJestliže zapomenete užít dávku, uvědomte si, jak je to dlouho od doby, kdy jste dávku vynechal• Pokud uběhlo méně než 6 hodin od vynechané ranní nebo večerní dávky, užijte zapomenutou
tabletu • Pokud uplynulo více než 6 hodin:
• V případě vynechání ranní dávky přípravku Kaftrio dávku užijte hned, jak si
vzpomenete. Vynechte večerní dávku ivakaftoru. Další ranní dávku užijte v obvyklé
době.
• V případě vynechání večerní dávky ivakaftoru vynechanou dávku neužívejte. Počkejte
do dalšího dne a ranní dávku tablet Kaftrio užijte v obvyklém čase.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalLékař Vám sdělí, jak dlouho budete muset přípravek Kaftrio užívat. Je důležité, abyste tento přípravek
užíval
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky
Možné známky poruchy funkce jater
Poškození jater a zhoršení jaterních funkcí u osob s těžkou poruchou funkce jater. Zhoršení funkce
jater může být závažné a může vyžadovat transplantaci.
Zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi jsou u pacientů s CF časté. Toto mohou být známky poruchy
funkce jater:
• Bolest nebo nepříjemný pocit v pravé horní části břicha
• Zežloutnutí kůže nebo očního bělma
• Ztráta chuti k jídlu
• Pocit na zvracení nebo zvracení
• Tmavě zbarvená moč
Pokud máte kterýkoli z těchto příznaků, informujte ihned svého lékaře.

Velmi časté nežádoucí účinky • Vyrážka Pokud si všimnete vyrážky, informujte ihned svého lékaře.

Další nežádoucí účinky pozorované při podávání přípravku Kaftrio:
Velmi časté • Bolest hlavy
• Závrať
• Infekce horních cest dýchacích • Bolest v dutině ústní či v krku • Zduření nosní sliznice
• Bolest žaludku nebo břicha
• Průjem
• Zvýšené hladiny jaterních enzymů • Změna typu bakterií v hlenu

Časté • Chřipka
• Nezvyklé dýchání • Snížená hladina cukru v krvi • Rýma
• Problémy s vedlejšími nosními dutinami • Zarudnutí nebo bolest v krku
• Problémy v uších: bolest ucha nebo nepříjemný pocit v uchu, zvonění v uších, zánět ušního
bubínku
• Pocit točení • Větry • Pupínky • Svědění kůže
• Útvar v prsu
• Pocit na zvracení
• Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy
Méně časté • Problémy s prsy a bradavkami: zánět, bolest
• Zvětšení prsou u mužů
• Zvýšený krevní tlak
• Sípání
• Ucpané uši
Další nežádoucí účinky u dospívajících
Nežádoucí účinky u dospívajících jsou podobné nežádoucím účinkům pozorovaným u dospělých.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Kaftrio uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na blistru za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Kaftrio obsahuje
• Léčivými látkami jsou ivacaftorum, tezacaftorum a elexacaftorum.

Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje ivacaftorum 37,5 mg, tezacaftorum 25 mg a elexacaftorum 50 mg.

Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje ivacaftorum 75 mg, tezacaftorum 50 mg a elexacaftorum 100 mg.

• Dalšími složkami jsou:
− Jádro tablety: hypromelosa 487stearát − Potahová vrstva tablety: hypromelosa mastek
Důležité informace o tom, co obsahuje přípravek Kaftrio, jsou uvedeny v závěru bodu 2.

Jak přípravek Kaftrio vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg potahované tablety jsou světle oranžové tablety ve tvaru
tobolky, s vyraženým označením „T50“ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Přípravek Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety jsou oranžové tablety ve tvaru tobolky,
s vyraženým označením „T100“ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Přípravek Kaftrio je k dispozici ve velikosti balení 56 tablet
Držitel rozhodnutí o registraci
Vertex Pharmaceuticals Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irsko
Tel: +353 Výrobce
Almac Pharma Services Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irsko

Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
Northern Ireland
BT63 5UA
Velká Británie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien, България, Česká
republika, Danmark, Deutschland, Eesti,
France, Hrvatska, Ireland, Ísland, Κύπρος,
Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg,
Magyarország, Malta, Nederland, Norge,
Österreich, Polska, Portugal, România,
Slovenija, Slovenská republika,
Suomi/Finland, Sverige, United Kingdom
Vertex Pharmaceuticals Tél/Tel/Teл/Tlf/Sími/Τηλ/Puh:
+353 España
Vertex Pharmaceuticals Spain, S.L.
Tel: + 34 91
Ελλάδα 
Vertex Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Ανώνυμη
Εταιρία
Τηλ: +30 Italia
Vertex Pharmaceuticals
Tel: +39

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.