JULUCA - souhrn údajů a příbalový leták
Tabulka obsahu pro lék Juluca
Generikum: dolutegravir and rilpivirineÚčinná látka: sodnÁ sŮl dolutegraviru, rilpivirin-hydrochlorid
ATC skupina: J05AR21 - dolutegravir and rilpivirine
Obsah účinných látek: 50MG/25MG
Balení: Obal na tablety
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Juluca 50 mg/25 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru ve formě sodné soli dolutegraviru a 25 mg
rilpivirinu ve formě rilpivirin-hydrochloridu.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 52 mg laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Potahovaná tableta
Růžové oválné bikonvexní tablety o rozměru přibližně 14x7 mm s označením „SV J3T“ na jedné
straně.
Juluca je indikována k léčbě infekce virem lidské imunodeficience typu 1 jsou virologicky suprimováni dobu minimálně šesti měsíců bez anamnézy virologického selhání a bez známé nebo předpokládané
rezistence k jakémukoli nenukleosidovému inhibitoru reverzní transkriptázy nebo inhibitoru integrázy
Terapii kombinací dolutegravir/rilpivirin má zahajovat lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce
HIV.
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Juluca je jedna tableta jednou denně. Tabletu je nutno užívat s jídlem
V případě indikace ukončení léčby jednou z léčivých látek nebo úpravy dávky jedné z léčivých látek
jsou k dispozici přípravky obsahující zvlášť dolutegravir nebo rilpivirin případech se lékař má řídit souhrnem údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.
Zmeškaná dávka
Zapomene-li pacient užít dávku přípravku Juluca, má užít vynechanou dávku spolu s jídlem, jakmile je
to možné za předpokladu, že další dávka není plánována během 12 hodin. Je-li další dávka plánována
během 12 hodin, pacient zmeškanou dávku vynechá a pokračuje v obvyklém dávkovacím schématu.
Zvrací-li pacient během 4 hodin po užití dolutegraviru/rilpivirinu, je nutno užít další tabletu
dolutegraviru/rilpivirinu spolu s jídlem. Zvrací-li pacient po více než 4 hodinách po užití
dolutegraviru/rilpivirinu, není třeba až do další plánované dávky užít další dávku
dolutegraviru/rilpivirinu.
Starší pacienti
O užívání přípravku Juluca u pacientů od věku 65 let jsou omezené údaje. Neexistuje důkaz, že starší
pacienti potřebují odlišnou dávku než mladší dospělí pacienti
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. U pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin nebo terminálním stadiem onemocnění ledvin se má
dolutegravir/rilpivirin užívat s opatrností, protože plazmatické koncentrace rilpivirinu mohou být
vzhledem k renální dysfunkci zvýšené žádné údaje, ačkoli se neočekává, že by hemodialýza nebo peritoneální dialýza měly vliv na expozici
dolutegraviru nebo rilpivirinu
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater nutná úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je nutno kombinaci
dolutegravir/rilpivirin užívat s opatrností. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater skóre C
stanoveny. Dosud dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.2, ale nelze dát žádné doporučení
k dávkování.
Způsob podání
Perorální podání
Juluca se užívá perorálně jednou denně spolu s jídlem potahovanou tabletu celou spolu s vodou, nežvýkat ji ani nedrtit.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Současné podávání s následujícími léčivými přípravky:
- fampridin - karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin;
- rifampicin, rifapentin;
- inhibitory protonové pumpy, jako je omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
- systémově podávaný dexamethason, s výjimkou léčby jednorázovou dávkou;
- třezalka tečkovaná
Hypersenzitivní reakce
U dolutegraviru byly hlášeny hypersenzitivní reakce, které byly charakterizovány vyrážkou,
konstitucionálními nálezy a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně závažných jaterních reakcí. Jakmile se
objeví známky nebo příznaky hypersenzitivních reakcí vyrážku doprovázenou vzestupem hodnot jaterních enzymů, horečku, celkovou malátnost, únavu,
bolest svalů nebo kloubů, puchýře, orální léze, konjunktivitidu, otok obličeje, eozinofilii, angioedémje nutno léčbu dolutegravirem/rilpivirinem okamžitě ukončit. Je nutno monitorovat klinický stav
včetně jaterních aminotransferáz a bilirubinu. Prodlení ukončení léčby dolutegravirem/rilpivirinem po
nástupu hypersenzitivity může vést k život ohrožujícím alergickým reakcím.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů a tělesné hmotnosti existují v některých případech důkazy souvislosti s léčbou. Při
monitorování hladin lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedená doporučení pro léčbu infekce
HIV. Poruchy lipidů mají být léčeny dle klinického nálezu.
Kardiovaskulární systém
Při supraterapeutických dávkách intervalu na elektrokardiogramu 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným účinkem na QTc. Dolutegravir/rilpivirin je
nutno užívat s opatrností při současném podávání s léčivými přípravky se známým rizikem arytmie
torsade de pointes.
Oportunní infekce
Pacienty je nutné upozornit, že užívání dolutegraviru/rilpivirinu infekci HIV nevyléčí a že se u nich
mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti proto mají zůstat pod
pečlivým klinickým dohledem lékařů se zkušenostmi s léčbou těchto nemocí spojených s infekcí HIV.
Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální konzumaci alkoholu, závažnou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostiosteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé
expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti
kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Pacienti s hepatitidou B nebo C
Pro pacienty se současnou infekcí virem hepatitidy B nejsou dostupné žádné klinické údaje. Ke
zvládnutí infekce HIV u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B se lékaři mají řídit
platnými doporučeními pro léčbu. Pro pacienty se současnou infekcí virem hepatitidy C je dostupné
omezené množství údajů. U pacientů léčených dolutegravirem a rilpivirinem současně infikovaných
virem hepatitidy C byla pozorována vyšší incidence zvýšení jaterních enzymů s pacienty bez této současné infekce. U pacientů se současnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C se
doporučuje monitorování funkce jater.
Interakce s jinými léčivými přípravky
Dolutegravir/rilpivirin se nemá podávat s jinými antiretrovirotiky pro léčbu infekce HIV
Juluca se nemá užívat s jakýmkoli jiným léčivým přípravkem obsahujícím dolutegravir nebo rilpivirin,
s výjimkou současného podávání s rifabutinem
Antagonisté H2-receptorů
Dolutegravir/rilpivirin se nemá podávat v tutéž dobu jako antagonisté H2-receptorů. Tyto léčivé
přípravky se doporučuje podávat 12 hodin před podáním dolutegraviru/rilpivirinu nebo 4 hodiny po
něm
Antacida
Dolutegravir/rilpivirin se nemá podávat v tutéž dobu jako antacida. Tyto léčivé přípravky se
doporučuje podávat 6 hodin před podáním dolutegraviru/rilpivirinu nebo 4 hodiny po něm bod 4.5
Doplňky stravy a multivitaminy
Doplňky vápníku nebo doplňky železa nebo multivitaminy se mají podávat v tutéž dobu jako
dolutegravir/rilpivirin spolu s jídlem. Nelze-li doplňky vápníku nebo železa nebo multivitaminy užít
v tutéž dobu jako dolutegravir/rilpivirin, doporučuje se podávat tyto doplňky 6 hodin před podáním
dolutegraviru/rilpivirinu nebo 4 hodiny po něm
Metformin
Dolutegravir zvýšil koncentrace metforminu. Při zahájení nebo ukončování podávání
dolutegraviru/rilpivirinu spolu s metforminem je třeba zvážit úpravu dávky metforminu, aby se
udržela kontrola glykemie dolutegravirem/rilpivirinem důležité monitorovat funkci ledvin. Tato kombinace může u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu riziko laktátové acidózy, doporučuje se tedy opatrnost. Je nutno důsledně zvážit snížení dávky
metforminu.
Syndrom imunitní rekonstituce
U pacientů nakažených HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované
antiretrovirové léčby oportunní patogeny a vést k závažnému klinickému stavu nebo zhoršení symptomů. Většinou byly
takové reakce pozorovány během prvních několika týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantní
příklady jsou cytomegalovirová retinitida, generalizované a/nebo lokální mykobakteriální infekce
a pneumonie způsobená patogenem Pneumocystis jiroveci. Jakékoli symptomy zánětu je nutno
vyhodnotit a je-li to nutné, zahájit léčbu. Ve stavu imunitní reaktivace byl hlášen také výskyt
autoimunitních onemocnění však variabilnější a k těmto příhodám může dojít mnoho měsíců po zahájení léčby.
Pomocné látky
Juluca obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
Juluca je určena pro užívání jako komplexní léčebný režim pro léčbu infekce HIV-1, a proto se nemá
podávat s jinými antiretrovirotiky pro léčbu infekce HIV. Proto se neuvádějí informace týkající se
interakcí s jinými antiretrovirotiky. Juluca obsahuje dolutegravir a rilpivirin, proto kterákoli interakce
identifikovaná u některé z těchto látek je relevantní i pro přípravek Juluca. Studie interakcí byly
provedeny pouze u dospělých.
Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku dolutegraviru a rilpivirinu
Dolutegravir je eliminován zejména metabolismem zprostředkovaným
uridindifosfátglukuronosyltransferázou UGT1A9, cytochromu P450 prsu dolutegraviru v plazmě a snižovat jeho terapeutický účinek dolutegraviru/rilpivirinu s jinými léčivými přípravky, které inhibují tyto enzymy, může zvýšit
koncentraci dolutegraviru v plazmě
Absorpce dolutegraviru je snižována některými antacidy
Rilpivirin je primárně metabolizován prostřednictvím CYP3A. Léčivé přípravky, které indukují nebo
inhibují CYP3A, mohou tedy ovlivňovat clearance rilpivirinu dolutegraviru/rilpivirinu s léčivými přípravky, které indukují CYP3A, může vést ke snížení
koncentrací rilpivirinu v plazmě, což může snížit terapeutický účinek dolutegraviru/rilpivirinu tabulka 1může vést ke zvýšení koncentrace rilpivirinu v plazmě funkce ledvin nebo terminálním stadiem onemocnění ledvin se má dolutegravir/rilpivirin v kombinaci
se silným inhibitorem CYP3A užívat pouze v případě, že přínos převáží riziko
Současné podávání dolutegraviru/rilpivirinu s léčivými přípravky, které zvyšují pH žaludku, může
vést ke snížení koncentrace rilpivirinu v plazmě, což může potenciálně snížit terapeutický účinek
dolutegraviru/rilpivirinu.
Účinek dolutegraviru a rilpivirinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Na základě in vivo a/nebo in vitro údajů se neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku
léčivých přípravků, jež jsou substráty důležitých enzymů nebo transportérů, jako např. CYP3A4,
CYP2C9 a P-gp
Dolutegravir inhibuje in vitro renální transportér organických kationtů 2 vylučování léčiv a toxinů 1 kreatininu zvyšovat koncentrace léčivých přípravků v plazmě, jejichž exkrece je závislá na OCT2 a/nebo
MATE-1
In vitro inhiboval dolutegravir transportéry zpětného vstřebávání v ledvinách, transportéry
organických aniontů OAT tenofoviru in vivo je inhibice OAT1 in vivo nepravděpodobná. Inhibice OAT3 nebyla studována
in vivo. Dolutegravir může zvyšovat koncentrace léčivých přípravků v plazmě, jejichž exkrece je
závislé na OAT3.
Rilpivirin v dávce 25 mg jednou denně pravděpodobně nemá klinicky významný účinek na expozici
léčivým přípravkům metabolizovaným enzymy CYP.
Rilpivirin inhibuje P-gp in vitro farmakokinetiku digoxinu. Nelze však úplně vyloučit, že rilpivirin může zvyšovat expozici jiným
léčivým přípravkům transportovaným P-gp, které jsou citlivější k intestinální inhibici P-gp, např.
dabigatran-etexilátu.
Rilpivir je in vitro inhibitorem transportéru MATE-2K s IC50 ˂ 2,7 nM. Klinický význam tohoto
nálezu není zatím znám.
Tabulka interakcí
Vybrané stanovené a teoretické interakce mezi dolutegravirem, rilpivirinem a současně podávanými
léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 změny jako „↔“, plocha pod křivkou koncentrace v čase jako „AUC“, maximální pozorovaná
koncentrace jako „Cmax“, minimální pozorovaná koncentrace jako „Cmin“koncentrace na konci
dávkovacího intervalu jako „Cτ“.
Tabulka 1 Lékové interakce
Léčiva podle
terapeutické oblasti
Interakce
Změna geometrického
průměru ' R S R U X þ H Q t $ Q W L Y L U R W L N D
Tenofovir-disoproxil/
dolutegravir
Tenofovir-disoproxil/
rilpivirin1,Dolutegravir ↔
† Cmax ↓ 3 %
Cτ ↓ 8 %
Tenofovir ↔
Rilpivirin
AUC ↔
Cmin ↔
Cmax ↔
Tenofovir
AUC ↑ 23 %
Cmin ↑ 24 %
Cmax ↑ 19Není požadována吀搀潬
吀⠀一
刀楬瀀楶
Není požadovánaLamivudin一
搀潬
Lamivudin/rilpivirin
Dolutegravir ↔
刀楬瀀楶Není požadována䔀湴搀潬
䕮⠀一
刀楬瀀楶Není požadována搀潬
† Cmax ↑ 29 %
Cτ ↑ 45 %
Daklatasvir ↔
Rilpivirin ↔
Není požadovánaSimeprevir/
dolutegravir
Simeprevir/rilpivirin
Dolutegravir ↔
刀楬瀀楶 AUC ↔
Cmin ↑ 25 %
Cmax ↔
Simeprevir ↔
AUC ↔
Cmin ↔
CmaxNení požadovánaSofosbuvir/
搀潬
Sofosbuvir/rilpivirin
Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶 AUC ↔
Cmin ↔
Cmax ↔
Sofosbuvir ↔
AUC ↔
Cmax ↑ 21 %
Metabolit sofosbuviru
GS-331007 ↔
AUC ↔
CmaxNení požadovánaLedipasvir/
Ledipasvir/sofosbuvir/
rilpivirin
Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶 AUC ↓ 5 %
Cmin ↓ 7 %
Cmax ↓ 3 %
Ledipasvir ↔
AUC ↑ 2 %
Cmin ↑ 2 %
Cmax ↑ 1 %
Sofosbuvir ↔
AUC ↑ 5 %
Cmax ↓ 4 %
Metabolit sofosbuviru
GS-331007 ↔
AUC ↑ 8 %
Cmin ↑ 10 %
CmaxNení požadována úprava dávky.
Sofosbuvir/
velpatasvir/
dolutegravir
Sofosbuvir/
velpatasvir/
rilpivirin
Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶 AUC ↔
Cmin ↔
Cmax ↔
Sofosbuvir ↔
AUC ↔
Cmax ↔
Metabolit sofosbuviru
GS-331007 ↔
AUC ↔
Cmin ↔
Cmax ↔
Velpatasvir ↔
AUC ↔
Cmin ↔
CmaxNení požadována刀楢
刀楢⠀一
刀楬瀀楶Není požadovánaJiné léčivé látky
Antiarytmika
Digoxin/搀潬畴
Digoxin/rilpivirinDolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶
Digoxin
AUC ↔
Cmin NA
CmaxNení požadovánaAntiepileptika
Karbamazepin/
dolutegravir
Karbamazepin/
rilpivirin
Dolutegravir ↓
† Cmax ↓ 33 %
Cτ ↓ 73 %
Rilpivirin ↓
Nebylo studováno. Očekává
se významné snížení
koncentrace rilpivirinu
v plazmě CYP3A 0 H W D E R O L F N p koncentrace dolutegravir/rilpivirinu v plazmě, což
vede ke ztrátě terapeutického účinku. Současné
podávání dolutegraviru/rilpivirinu s těmito
metabolickými induktory je kontraindikováno bod 4.3Oxkarbazepin
Fenytoin
fenobarbital/
dolutegravir
Oxkarbazepin
Fenytoin
fenobarbital/
rilpivirin
Dolutegravir ↓
Nebylo studováno. Očekává
se pokles vzhledem
k indukci enzymů UGT1Aa CYP3A, očekává se
podobné snížení expozice,
jako bylo pozorováno
u karbamazepinu.
Rilpivirin ↓
Nebylo studováno. Očekává
se významné snížení
koncentrace rilpivirinu
v plazmě CYP3A 0 H W D E R O L F N p koncentrace dolutegraviru/rilpivirinu v plazmě, což
vede ke ztrátě terapeutického účinku. Současné
podávání dolutegraviru/rilpivirinu s těmito
metabolickými induktory je kontraindikováno bod 4.3Azolová antimykotika
Ketokonazol/
dolutegravir
Ketokonazol/
rilpivirin1,Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶† Cmin ↑ 76 %
Cmax ↑ 30 %
Ketokonazol
AUC ↓ 24 %
Cmin ↓ 66 %
Cmax ↔
vysokou dávkou rilpivirinu
ve studiiNení požadována䘀Vorikonazol/
dolutegravir
Flukonazol
Itrakonazol
Isavukonazol
Posakonazol
Vorikonazol/
rilpivirin
Dolutegravir ↔
⠀一
Rilpivirin ↑
Nebylo studováno. Může
způsobit zvýšení
koncentrace rilpivirinu
v plazmě CYP3ANení požadovánaRostlinné přípravky
Třezalka tečkovaná/
dolutegravir
Třezalka tečkovaná/
rilpivirin
Dolutegravir ↓
Nebylo studováno. Očekává
se snížení vzhledem
k indukci enzymů UGT1Aa CYP3A, očekávají se
podobná snížení expozice,
jaká byla pozorována
u karbamazepinu.
Rilpivirin ↓
Nebylo studováno.
Očekávají se významná
snížení koncentrace
rilpivirinu v plazmě
6 R X þ D V Q p pokles koncentrace rilpivirinu v plazmě. To může
vést ke ztrátě terapeutického účinku
dolutegraviru/rilpivirinu. Současné podávání
dolutegraviru/rilpivirinu s třezalkou tečkovanou je
kontraindikováno Blokátor draslíkových kanálů
Fampridin známý jako
dalfampridindolutegravir
Fampridin ↑
Souběžné竡捨koncentrace fampridinu cestou inhibice
transportéru OCT2; souběžné podávání nebylo
studováno. Souběžné podávání fampridinu
s dolutegravirem/rilpivirinem je kontraindikováno
hibitory protonové pumpy
Omeprazol
Lansoprazol
Rabeprazol
Pantoprazol
Esomeprazol/
dolutegravir
Omeprazol/
rilpivirin1,
Lansoprazol
Rabeprazol
Pantoprazol
Esomeprazol/
rilpivirin
Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶† Cmin ↓ 33 %
Cmax ↓ 40 %
ke zvýšení pH žaludku
Omeprazol
AUC ↓ 14 %
Cmin NA
Cmax ↓ 14 %
Rilpivirin ↓
Nebylo studováno. Očekává
se významné snížení
koncentrace rilpivirinu
v plazmě vzhledem ke zvýšení pH
žaludku 6 R X þ D V Q p koncentraci rilpivirinu v plazmě. To může vést ke
ztrátě terapeutického účinku
dolutegraviru/rilpivirinu. Současné podávání
dolutegraviru/rilpivirinu s inhibitory protonové
pumpy je kontraindikováno Antagonisté H2-receptorů
Famotidin
Cimetidin
Nizatidin
Ranitidin/
dolutegravir
Famotidin/
rilpivirin1,40 mg jednorázová
dávka užitá 12 hodin
po rilpivirinu
Famotidin/
rilpivirin1,40 mg jednorázová
dávka užitá 2 hodiny
před rilpivirinem
Famotidin/
rilpivirin1,40 mg jednorázová
dávka užitá 4 hodiny
po rilpivirinu
Cimetidin
Nizatidin
Ranitidin/
rilpivirin
Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶† Cmin NA
Cmax ↔
Rilpivirin
AUC ↓ 76 %
Cmin NA
Cmax ↓ 85 %
ke zvýšení pH žaludku
Rilpivirin
AUC ↑ 13 %
Cmin NA
Cmax ↑ 21 %
Rilpivirin ↓
Nebylo studováno. Očekává
se významné snížení
koncentrace rilpivirinu
v plazmě vzhledem ke zvýšení pH
žaludkuKombinace dolutegraviru/rilpivirinu a D Q W D J R Q L V W$
H2-receptorů se má užívat se zvýšenou opatrností.
Mají se používat pouze antagonisté H2-receptorů,
které lze dávkovat jednou denně.
Antagonisty H2-receptorů je nutno užívat
s významným časovým odstupem od podání
dolutegraviru/rilpivirinu podání nebo 12 hodin před nímAntacida a potravinové doplňky
Antacida hydroxid
hlinitohořečnatý,
a/nebo uhličitan
vápenatýdolutegravir
Antacida hydroxid
hlinitohořečnatý,
a/nebo uhličitan
vápenatýDolutegravir ↓
† Cmax ↓ 72 %
C24 ↓ 74 %
polyvalentní ionty
Rilpivirin ↓
Nebylo studováno. Očekává
se významné snížení
koncentrace rilpivirinu
v plazmě vzhledem ke zvýšení pH
žaludkuKombinace dolutegraviru/rilpivirinu a antacid se
P i X å t Y D W dolutegraviru/rilpivirinu podáním nebo 4 hodiny po němDoplňky
vápníku/dolutegravirDolutegravir ↓
† Cmax ↓ 37 %
C24 ↓ 39 %
polyvalentní iontyKombinace dolutegraviru/rilpivirinu a G R S O N$ P i Y i S Q t N X mají podávat v tutéž dobu jako
dolutegravir/rilpivirin spolu s jídlem.
Doplňky
železa/dolutegravirDolutegravir ↓
† Cmax ↓ 57 %
C24 ↓ 56 %
polyvalentní iontyNelze- O L multivitaminy užívat v tutéž dobu jako
dolutegravir/rilpivirin, je nutno je užít
s dostatečným časovým odstupem od podání
dolutegraviru/rilpivirinu podáním nebo 4 hodiny po němMultivitamin一
搀潬† Cmax ↓ 35 %
C24 ↓ 32 %
polyvalentní iontyKortikosteroidy
Prednison/
dolutegravir
Prednison/rilpivirin
Dolutegravir ↔
† Cmax ↑ 6 %
Cτ ↑ 17 %
Rilpivirin ↔
Není požadovánaDexamethason/
搀潬
Dexamethason/
rilpivirin
s výjimkou
jednorázové dávkyDolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶Nebylo studováno. Očekává
se snížení koncentrace
rilpivirinu v plazmě
Současné podávání může významně snižovat
歯湣ztrátě terapeutického účinku
dolutegraviru/rilpivirinu. Současné podávání
dolutegraviru/rilpivirinu se systémově podávaným
dexamethasonem je kontraindikováno možné alternativy, zejména pro dlouhodobé
podání.
Antidiabetika
Metformin一
搀潬
Metformin/
rilpivirinMetformin ↑
† Cmin NA
Cmax ↑ 66 %
Metformin
AUC ↔
Cmin NA
CmaxPři zahajování nebo ukončování současného
podávání dolutegraviru/rilpivirinu s metforminem
je nutno zvážit úpravu dávky metforminu, aby se
udržela kontrola glykemie. U pacientů se středně
těžkou poruchou ledvin je při současném podávání
s dolutegravirem nutno zvážit úpravu dávky
metforminu vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku
laktátové acidózy kvůli zvýšené koncentraci
metforminu Antituberkulotika
Rifampicin/
dolutegravir
Rifampicin/
rilpivirin1,Dolutegravir ↓
† Cmax ↓ 43 %
Cτ ↓72 %
Rilpivirin
AUC ↓ 80 %
Cmin ↓ 89 %
Cmax ↓ 69 %
Rifampicin
AUC ↔
Cmin NA
Cmax ↔
25-desacetyl-rifampicin
AUC ↓ 9 %
Cmin NA
Cmax ↔
Současné podávání může významně snižovat
歯湣ztrátě terapeutického účinku
dolutegraviru/rilpivirinu. Současné podávání
dolutegraviru/rilpivirinu s rifampicinem je
kontraindikováno Rifabutin/
dolutegravir
Rifabutin/rilpivirin300 mg jednou denně
300 mg jednou denně
jednou denně
300 mg jednou denně
jednou denněDolutegravir ↔
† Cmax ↑ 16 %
Cτ ↓ 30 %
Rifabutin
AUC ↔
Cmin ↔
Cmax ↔
25-O-desacetyl-rifabutin
AUC ↔
Cmin ↔
Cmax ↔
Rilpivirin
AUC ↓ 42 %
Cmin ↓ 48 %
Cmax ↓ 31 %
Rilpivirin
AUC ↑ 16 %*
Cmin ↔*
Cmax ↑ 43 %*
* ve srovnání se
samostatnými 25 mg
rilpivirinu jednou denně
Současné podávání může významně snižovat
歯湣CYP3As rifabutinem, je nutno po celou dobu současného
podávání s rifabutinem užívat navíc 25mg tabletu
rilpivirinu denně ve stejnou dobu, jako se užívá
Juluca samostatná léková forma rilpivirinu, viz bod 4.2Rifapentin/
dolutegravir
Rifapentin/rilpivirin
Dolutegravir ↓
⠀一
Rilpivirin ↓
Nebylo studováno. Očekává
se významné snížení
koncentrace rilpivirinu
v plazmě.
Současné podávání může významně snižovat
歯湣ztrátě terapeutického účinku
dolutegraviru/rilpivirinu CYP3Adolutegraviru/rilpivirinu s rifapentinem je
kontraindikováno Antimalarika
Artemether/
lumefantrin/
dolutegravir
Artemether/
lumefantrin/
rilpivirin
Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶Nebylo studováno. Očekává
se snížení expozice
rilpivirinu CYP3AKombinaci dolutegraviru/rilpivirinu
a artemetheru/lumefantrinu je nutno užívat
s opatrností.
Atovachon/
proguanil/
dolutegravir
Atovachon/
proguanil/
rilpivirin
Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶Není požadována úprava 擡癫礮
Makrolidová antibiotika
Klarithromycin
Erythromycin
/dolutegravir
Klarithromycin
Erythromycin
/rilpivirin
Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶Nebylo studováno. Očekává
se zvýšená expozice
rilpivirinu
jako např. azithromycin.
Perorální antikoncepce
Ethinylestradiol dolutegravir
Ethinylestradiol rilpivirin
Dolutegravir ↔
䕅 AUC ↑ 3 %
Cmax ↓ 1 %
NGMN ↔
AUC ↓ 2 %
Cmax ↓ 11 %
Rilpivirin ↔*
EE ↔
AUC ↔
Cmin ↔
Cmax ↑ 17 %
Norethisteron ↔
AUC ↔
Cmin ↔
Cmax ↔
*na základě historických
kontrol.
' R O X W H J U D Y L U ethinylestradiolu a norelgestrominu nebo norethisteronu významným způsobem. Při současném podávání
perorální antikoncepce s přípravkem Juluca není
požadována úprava dávkování.
Analgetika
Methadon/
dolutegravir
Methadon/rilpivirinDolutegravir ↔
Methadon ↔
AUC ↓ 2 %
Cmax ↔ 0 %
Cτ ↓ 1 %
Rilpivirin:
AUC: ↔*
Cmin: ↔*
Cmax: ↔*
R AUC: ↓ 16 %
Cmin: ↓ 22 %
Cmax: ↓ 14 %
*na základě historických
kontrol.
3 L s dolutegravirem/rilpivirinem není požadována
úprava dávky. Je však doporučeno klinické
monitorování, protože u některých pacientů může
být nutná úprava udržovací terapie methadonem.
Paracetamol/
dolutegravir
Paracetamol/
rilpivirin1,Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶† Cmin ↑ 26 %
Cmax ↔
Paracetamol
AUC ↔
Cmin NA
Cmax ↔
Není požadovánaAntikoagulancia
Dabigatran-etexilát/
dolutegravir
Dabigatran-etexilát/
rilpivirin
Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶Nebylo studováno.
Dabigatran-etexilát ↑
Nelze vyloučit riziko
zvýšení koncentrace
dabigatranu v plazmě
gpKombinaci
dolutegraviru/rilpivirinua dabigatran-etexilátu je
nutno užívat s opatrností.
Inhibitory reduktázy HMG CO-A
Atorvastatin/
dolutegravir
Atorvastatin
/rilpivirin1,Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶† Cmin ↔
Cmax ↓ 9 %
Atorvastatin
AUC ↔
Cmin ↓ 15 %
Cmax ↑ 35Není požadovánaInhibitory fosfodiesterázy typu 5 Sildenafil一
搀潬
Sildenafil/rilpivirin1,Dolutegravir ↔
刀楬瀀楶† Cmin ↔
Cmax ↔
Sildenafil
AUC ↔
Cmin NA
Cmax ↔
Není požadovánaVardenafil
吀
Vardenafil
Tadalafil/
rilpivirin
Dolutegravir ↔
⠀一
Rilpivirin ↔
Není požadovánastudii. Všechny další lékové interakce jsou předpokládané.
Tato studie interakcí byla provedena s vyšší dávkou, než je doporučená dávka rilpivirinu, aby se
posoudil maximální účinek na společně podávaný léčivý přípravek.
NA = není aplikovatelné
Léčivé přípravky prodlužující QT
O potenciálu farmakodynamické interakce mezi rilpivirinem a léčivými přípravky, které prodlužují
QTc interval na EKG, je dostupné omezené množství informací. Ve studii se zdravými dobrovolníky
se ukázalo, že supraterapeutické dávky rilpivirinu prodloužily QTc interval na EKG u nichž je známé riziko arytmie torsade de pointes, nutno užívat s opatrností.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny o možném riziku vzniku defektu neurální trubice při užívání
dolutegraviru antikoncepčních opatření.
Pokud žena plánuje otěhotnět, má být informována o rizicích a přínosech pokračující léčby
přípravkem Juluca.
Těhotenství
Během těhotenství byly pozorovány nižší expozice dolutegraviru a rilpivirinu studiích fáze III souvisela nižší expozice rilpivirinu podobná té během těhotenství se zvýšeným
rizikem virologického selhání. Použití přípravku Juluca během těhotenství se nedoporučuje.
Bezpečnost a účinnost duálního režimu nebyly v těhotenství studovány.
Humánní zkušenosti ze studie vedené v Botswaně za účelem sledování výsledků porodů ukazují malý
nárůst počtu defektů neurální trubice; 7 případů na 3 591 porodů u matek, které dostávaly léčbu obsahující dolutegravir od doby početí oproti 21 případům na
19 361 porodů doby početí.
Incidence defektů neurální trubice u běžné populace se pohybuje v rozmezí 0,5–1 případ na 1 000 živě
narozených dětí embryonálního vývoje plodu po početí
Údaje analyzované z antiretrovirového registru těhotných nenaznačují zvýšené riziko výskytu
závažných vrozených vad u více než 600 žen exponovaných dolutegraviru v průběhu těhotenství, ale
v současné době tyto údaje nepostačují k řešení rizika výskytu defektů neurální trubice.
Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat nebyly zjištěny žádné nežádoucí výsledky vývoje včetně
defektů neurální trubice
Více než 1 000 výsledků po expozici dolutegraviru během druhého a třetího trimestru neukazuje žádné
známky zvýšeného rizika toxicity pro plod/novorozence.
Dolutegravir prostupuje lidskou placentou. U těhotných žen infikovaných HIV byl medián
koncentrace dolutegraviru v pupečníku plodu přibližně 1,3krát vyšší než periferní plazmatická
koncentrace u matky.
Informace o vlivu dolutegraviru na novorozence jsou nedostatečné.
Studie na zvířatech s rilpivirinem nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na
reprodukční toxicitu
Kojení
Není známo, zda se rilpivirin vylučuje do mateřského mléka. Dostupné toxikologické údaje na
zvířatech ukázaly na exkreci rilpivirinu do mléka. Dolutegravir se vylučuje v malém množství do
mateřského mléka a v plazmě matky byl 0,033u kojených dětí.
Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti
nekojily.
Fertilita
O účincích dolutegraviru nebo rilpivirinu na mužskou nebo ženskou fertilitu nejsou dostupné žádné
údaje. Studie na zvířatech neukazují na klinicky relevantní účinek na mužskou nebo ženskou fertilitu
Přípravek Juluca nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Pacienti mají být informováni, že při léčbě složkami přípravku Juluca byly hlášeny únava, závrať
a somnolence. Při posuzování pacientovy schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje je nutno vzít v úvahu
pacientův klinický stav a profil nežádoucích účinků.
Souhrnný bezpečnostní profil
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky přípravku Juluca průjem
Nejzávažnějším nežádoucím účinkem spojeným s léčbou dolutegravirem a fáze III klinických studiízahrnovala vyrážku a závažné účinky na játra
Nežádoucí účinky v tabulce
Zdroje informací pro bezpečnostní databázi zahrnují 2 identické, randomizované, otevřené studie
SWORD-1 a SWORD-2, souhrnné studie jednotlivých složek přípravku a postmarketingové
zkušenosti.
Nežádoucí účinky, které byly pravděpodobně spojeny s léčbou složkami přípravku Juluca z klinických
studií a postmarketingových zkušeností, jsou uvedeny v tabulce 2 podle orgánových systémů,
orgánových tříd a frekvence výskytu. Frekvence jsou definovány jako velmi časté vzácné
Tabulka 2 Seznam nežádoucích účinků přípravku Juluca na základě klinické studie
a postmarketingové zkušenosti s přípravkem Juluca a jeho jednotlivými složkami
Třída orgánového
systému Kategorie
frekvence⨀
Nežádoucí účinek léčiva
Poruchy krve
a lymfatického
systému
č慳
snížení koncentrace hemoglobinu
snížení počtu trombocytů
Poruchy imunitního
méně časténení známoPoruchy metabolismu
a výživy
velmi časté
zvýšení 栀č慳
zvýšení 桬časté
depresivní nálada
úzkost
méně časté⠀穥psychické poruchyonemocněnívelmi časté
závratě
č慳Gastrointestinální
velmi časté
zvýšení hladiny pankreatické amylázy
průjem
č慳
zvracení
flatulence
zvýšení hladiny lipázy
břišní diskomfort
bolest v nadbřišku
sucho v ústech
Poruchy jater
a žlučových cest
velmi časté嬀zvýšení hladiny alaninaminotransferázy a/nebo zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy
č慳méně častéPoruchy kůže
č慳
灲畲Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a S R M L Y R Y p P p Q myalgie
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
þasté únava
9 \ ã H W H Q t þasté ] Y ê ã H Q t W O H V Q p
Frekvence E \ O \ V W X G L t SWORD nebo studiích s jednotlivými složkami
** Tento nežádoucí účinek byl identifikován při pozorování po uvedení na trh u dolutegraviru
v kombinaci s jinými ARV. Kategorie frekvence jako vzácné byla určena na základě hlášení po
uvedení na trh.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Laboratorní abnormality
Dolutegravir nebo rilpivirin byly spojeny se zvýšením hladiny sérového kreatininu, které se vyskytlo
v prvním týdnu léčby při podávání s jinými antiretrovirotiky. Zvýšení hladiny sérového kreatininu se
vyskytovala během prvních čtyř týdnů léčby dolutegravirem/rilpivirinema přetrvávala po 148 týdnů.
Průměrná změna od výchozího stavu o 9,86 μmol/l léčby. Tyto změny jsou spojeny s inhibicí aktivního transportu a nejsou považovány za klinicky
relevantní, protože se nepromítají do změny rozsahu glomerulární filtrace.
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
Po akutním předávkování dolutegravirem nebo rilpivirinem nebyly identifikovány specifické
symptomy kromě symptomů uvedených jako nežádoucí účinky.
Další opatření mají být zavedena podle klinického stavu nebo doporučení národního toxikologického
centra, je-li k dispozici. Neexistuje specifická léčba předávkování dolutegravirem/rilpivirinem.
Dojde-li k předávkování, je nutno nasadit podpůrnou léčbu a pacienta dle potřeby monitorovat, včetně
monitorování vitálních funkcí a EKG vysoce vážou na bílkoviny v plazmě, není pravděpodobné, že by byly významně odstraněny dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace, ATC kód: J05AR21
Mechanismus účinku
Dolutegravir inhibuje HIV integrázu vazbou na aktivní místo integrázy a blokováním transferových
postupů integrace retrovirové deoxyribonukleové kyseliny cyklus HIV.
Rilpivirin je diarylpyrimidin nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy Účinnost rilpivirinu je způsobena nekompetitivní inhibicí reverzní transkriptázy Rilpivirin neinhibuje lidské buněčné DNA polymerázy α, β a γ.
Farmakodynamické účinky
Antivirová účinnost v buněčných kulturách
IC50 pro dolutegravir proti různým laboratorním kmenům byla 0,5 nmol za použití PBMC; za použití
MT-4 buněk byla v rozmezí 0,7–2 nmol. Podobné IC50 byly pozorovány u klinických izolátů bez
velkého rozdílu mezi subtypy; v panelu 24 izolátů HIV-1 subtypů A, B, C, D, E, F a G a skupiny O
byla průměrná hodnota IC50 0,2 nmol 0,18 nmol
Rilpivirin vykazoval účinnost proti laboratorním kmenům divokého typu viru HIV-1 v skutečně
infikovaných T-buněčných liniích s mediánem IC50 pro HIV-1/IIIB 0,73 nM in vitro vykázal omezenou účinnost proti HIV-2 s hodnotou IC50 v rozmezí 2 510 až 10 830 nM.
U rilpivirinu se prokázala také antivirová účinnost proti širokému spektru HIV-1 primárních izolátů
skupiny M skupiny O s IC50 v rozmezí 2,88 až 8,45 nM.
Účinky lidského séra a sérových proteinů
Ve 100% lidském séru byla průměrná bílkovinná změna dolutegraviru 75násobná, což vedlo
k hodnotě IC90 upravené pro bílkoviny 0,064 μg/ml.
Snížení antivirové účinnosti rilpivirinu bylo pozorováno v přítomnosti 1 mg/ml alfa-1-kyselého
glykoproteinu, lidského sérového albuminu o koncentraci 45 mg/ml a 50% lidského séra, což
prokazuje poměr mediánů IC50 1,8; 39,2, resp. 18,5.
Rezistence
Rezistence in vitro
Pro zhodnocení rezistence in vitro bylo použito sériové pasážování. U dolutegraviru se vybrané
mutace se substitucí na pozicích S153Y a F během 112denního pasážování laboratorních kmenů
HIV-1 IIIB objevovaly pomalu. Tyto mutace nebyly selektovány u pacientů léčených dolutegravirem
v klinických studiích. Při použití kmene NL432 byly selektovány mutace integrázy E92Q [násobná
změna s dříve existující rezistencí k raltegraviru
V dalších selekčních pokusech za použití klinických izolátů subtypu B byla u všech 5 izolátů 20 týdnů dáleintegrázová substituce R263K u jednoho izolátu a G118R u dvou izolátů. R263K byla v klinickém
programu fáze III hlášena od dvou již dříve antiretrovirotiky léčených, INI dosud neléčených
jednotlivých jedinců se subtypy B a C, avšak bez vlivu na citlivost k dolutegraviru in vitro. G118R
snižuje citlivost k dolutegraviru při cílené mutagenezi dostávajících dolutegravir v programu fáze III.
Primární mutace pro raltegravir/elvitegravir neovlivňují jako jednotlivé mutace in vitro citlivost k dolutegraviru. Jsou-li v experimentu při cílené
mutagenezi k těmto primárním mutacím mutace spojené s inhibitory integrázy nezměněna na úrovni divokého typu. V případě mutací Q148 je zvyšování FC dolutegraviru
pozorováno se zvýšením počtu sekundárních mutací. Vliv mutace Q148 vitro pokusy s pasážováním kmenů s cílenou mutagenezí. V sériovém pasážování s kmenem NLs cílenou mutací N155H nebo E92Q nebyla pozorována další selekce rezistence přibližně 1různé sekundární mutace s následným zvýšením FC na hodnoty > 10.
Klinicky relevantní hodnota fenotypové hranice genotypová rezistence byla lepším parametrem pro predikci výstupu.
Kmeny rezistentní k rilpivirinu byly vyselektovány v buněčných kulturách počínaje divokým typem
HIV-1 různých původů a subtypů až po NNRTI rezistentní HIV-1. Nejčastěji pozorované
aminokyselinové mutace, které se vyskytly, zahrnovaly: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F,
Y181C, H221Y, F227C a M230I. Rezistence k rilpivirinu byla stanovena jako násobná změna
v hodnotě EC50
Rezistence in vivo
Během 48 týdnů v souhrnu studií SWORD-1 splnily kritéria virologického selhání vedoucího k ukončení léčby kombinací dolutegraviru a rilpivirinu a dva subjekty, které pokračovaly v léčbě stávajícím
antiretrovirovým režimem kombinaci dolutegraviru s rilpivirinem, viz tabulka 3. E138E/A a M230M/L, substituce spojené
s NNRTI byly v době ukončení léčby detekovány u tří a u dvou subjektů.
Tabulka 3: Souhrn rezistencí podle lékové skupiny u subjektů ze studií SWORD
s potvrzeným virologickým selháním vedoucím k ukončení léčby, ze skupin s časnou i pozdní
změnou léčby
Režim léčby /
Délka
expozice
HIV-1 RNA Mutace podle lékové skupiny
INI NNRTI
SVWDTG+RPV /
UNSG193E G193E DTG+RPV /
059 ⠀㌶. týden,
UNS å i G Q p žádné žádné K101K/E DTG+RPV /
ᆭDTG+RPV /
UNSN155N/H
G163G/R
V151V/I
DTG+RPV /
E138E/A
DTG+RPV /
UNSND žádné NR K103N DTG+RPV /
㔀
280
DTG+RPV /
UNSG193E NR K101E, E138A
K101E,
E138A,
M230M/L
Režim léčby /
Délka
expozice
HIV-1 RNA Mutace podle lékové skupiny
INI NNRTI
SVWDTG+RPV /
118
230
UNSE157Q
G193E,
T97T/A
E157Q,
G193E
žádné M230M/L DTG+RPV /
⠀ᆪ㘀. týden,
UNSNR NR NR
E138A,
L100L/I
* 唀** CVW byla splněna, když byla virová nálož měřená po 1. dnu studie ve 2 konsekutivních
stanoveních ≥ 50 kopií/ml, a při druhém z nich > 200 kopií/ml.
*** Základní stanovení poskytuje jen genotypová data, nikoli fenotypová.
CAR = stávající antiretrovirový režim; DTG+RPV = dolutegravir plus rilpivirin
SVW = podezření na splnění kritérií virologického selhání pro ukončení léčby; CVW = potvrzené
splnění kritérií virologického selhání pro ukončení léčby; BL = výsledky testů rezistence při zařazení
do studie; VW = výsledky testů rezistence v době dosažení CVW; UNS = neplánovaná návštěva
krve; žádné = nebyla pozorována žádná rezistence; NR = data nejsou reportována kvůli selhání testu
nebo nedostupnosti vzorku.
U dříve neléčených pacientů dostávajících dolutegravir + 2 NRTI ve fázích IIb a III nebyl pozorován
vývoj rezistence ke skupině inhibitorů integrázy nebo k NRTI
U pacientů, u nichž léčba dříve selhala, ale kteří dosud nebyli léčeni třídou inhibitorů integrázy SAILING48 týdnůzákladním režimem s maximem FC 1,93; jeden jedinec měl polymorfní integrázovou substituci V151V/I s maximem FC
0,92 a jeden jedinec měl preexistující integrázové mutace a předpokládá se, že byl již dříve léčen
inhibitorem integrázy nebo byl při přenosu nakažen virem rezistentním k inhibitorům integrázy.
Mutace R263K byla selektována také in vitro
Podle souhrnné analýzy rezistence ve 48. týdnu z klinických studií fáze III provedených u dříve
neléčených pacientů mělo 62 o rezistenci na počátku a v době selhání. V této analýze byly mutace spojené s rezistencí k NNRTI, které se vyvinuly alespoň při 2 virologických selháních rilpivirinu: V90I, K101E, E138K,
E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Ve studiích přítomnost mutací V90I a V189I na
počátku neovlivňovala odpověď. Substituce E138K se objevila nejčastěji během léčby rilpivirinem
obvykle v kombinaci se substitucí M184I. V analýze ve 48. týdnu mělo 31 ze 62 virologických selhání
rilpivirinu současně RAM k NNRTI a NRTI; 17 z těchto 31 mělo kombinaci E138K a M184I.
Nejčastější mutace byly totožné v analýzách ve 48. týdnu a v 96. týdnu. Podle souhrnné analýzy od
48. do 96. týdne se vyskytlo 24
Zkřížená rezistence
INI cíleně mutované viry
Účinnost dolutegraviru byla stanovena proti panelu 60 INI rezistentních cíleně mutovaných virů
HIV-1 T66K, I151L a S153Y vykázaly více než dvojnásobné snížení citlivosti k dolutegraviru 2,3násobné až 3,6násobné od porovnáníE92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R nebo K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Qa substituce na E138/G140/Q148 vykázaly více než dvojnásobné snížení citlivosti k dolutegraviru
NNRTI cíleně mutované viry
V panelu 67 HIV-1 rekombinantních laboratorních kmenů s jednou aminokyselinovou substitucí na
pozici RT spojenou s NNRTI rezistencí zahrnujícím nejčastěji nacházené K103N a Y181C vykázal
rilpivirin antivirovou účinnost aminokyselinové substituce spojené se ztrátou citlivosti k rilpivirinu byly: K101P, Y181I a Y181V.
Substituce K103N nevedla sama o sobě ke snížení citlivosti k rilpivirinu, ale kombinace K103N
a L100I vedla k sedminásobnému snížení citlivosti k rilpivirinu.
Po zvážení všech dostupných in vitro a in vivo údajů ovlivňují účinek rilpivirinu pravděpodobně
následné aminokyselinové substituce, jsou-li přítomné na počátku: K101E, K101P, E138A, E138G,
E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I nebo
M230L.
Rekombinantní klinické izoláty
Sedm set pět izolátů rezistentních k raltegraviru izolovaných od pacientů léčených raltegravirem bylo
analyzováno na citlivost k dolutegraviru. Dolutegravir měl ˂ 10 FC proti 94 % ze 705 klinických
izolátů.
Rilpivirin si zachoval citlivost izolátů rezistentních k efavirenzu a/nebo nevirapinu.
Dříve neléčení dospělí pacienti infikovaní HIV-V 96. týdnu souhrnné analýzy virologických selhání s výchozí virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml
a rezistencí k rilpivirinu
Účinky na EKG
Vliv rilpivirinu v doporučené dávce 25 mg jednou denně na interval QTcF byl hodnocen
v randomizované placebem a aktivně studii u 60 zdravých dobrovolníků s 13 měřeními v rovnovážném stavu během 24 hodin. Rilpivirin
v doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným vlivem na QTc.
Při hodnocení supraterapeutických dávek rilpivirinu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně
u zdravých dobrovolníků byly maximální průměrné rozdíly časově shodné spolehlivostiPodání rilpivirinu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně v rovnovážném stavu vedlo k navýšení
průměrné Cmax přibližně 2,6násobně, resp. 6,7násobně, oproti průměrné Cmax pozorované
s doporučenou dávkou rilpivirinu 25 mg jednou denně
Pro dolutegravir nebyly pozorovány žádné relevantní účinky na QTc interval u dávek přesahujících
klinickou dávku přibližně trojnásobně.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost při přechodu z antiretrovirového režimu NNRTI nebo PIhodnoceny ve 2 identických 48týdenních randomizovaných otevřených multicentrických
noninferiorních studiích v paralelním uspořádání SWORD-1 byli zařazeni, pokud dostávali jejich první nebo druhý antiretrovirový režim bez anamnézy
virologického selhání, nebylo-li podezření na rezistenci nebo známá rezistence k jakémukoli
antiretrovirotiku a byli stabilně suprimováni screeningem. Jedinci byly randomizováni 1:1, aby pokračovali v jejich CAR nebo jim byla léčba
změněna na dvousložkový režim dolutegravir+ rilpivirin podávaný jednou denně. Primárním
ukazatelem účinnosti ve studiích SWORD byl podíl jedinců s hladinou HIV-1 RNA v plazmě
˂50 kopií/ml ve 48. týdnu
Podle souhrnné analýzy byly charakteristiky podobné mezi léčebnými rameny s mediánem výchozího
věku jedinců 43 let jiných než bělochů, a 77 % bylo CDC třídy A. Medián počtu CD4+ buněk byl asi 600 buněk/mms 11 % jedinců majícími počet CD4+ buněk méně než 350 buněk/mm3. Podle souhrnné analýzy
dostávalo před randomizací 54 % jedinců NNRTI, 26 % PI a 20 % INI jako výchozí třetí léčivo.
Souhrnná primární analýza prokázala, že dolutegravir + rilpivirin jsou noninferiorní ke CAR s tím, že
95 % jedinců v obou ramenech dosáhlo primárního výsledku ˂ 50 kopií/ml HIV-1 RNA ve 48. týdnu
podle Snapshot algoritmu
Primární výstupy a jiné výsledky souhrnu studií SWORD-1 a SWORD-2 jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4 Virologické výstupy z randomizované léčby ve 48. týdnu algoritmus
Souhrnné údaje SWORDaDTG + RPV
N = n CAR
N = n HIVRozdíl vBez virologické odpovědi** 3 DůvodyÚdaje v okně ne < 50 kopií/ml 0 2 Ukončení kvůli nedostatečné účinnosti 2 Ukončení z jiných důvodů, když ne < 50 kopií/ml 1 Změna ART 0 1 Bez virologických údajů ve 48.DůvodyUkončení účasti ve studii/užívání studovaného
léku kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí 17 UkončeníChybějící údaje při návštěvě, ale stále ve studiiHIV-1 RNA < 50 kopií/ml podle výchozích charakteristik
n/N Výchozí hodnota CD4+ < 350 51/58 Výchozí třetí třída léčby
INI 99/105 Pohlaví
Muži 375/Rasa
Běloši 395/421 Věk < 50 350/366 ≥ 50 136/147 * Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů a posuzováno s použitím noninferiorního
limitu – 8 %.
** Noninferiorita dolutegraviru plus rilpivirinu k CAR v podílu jedinců klasifikovaných jako
virologicky neodpovídající byla prokázána s použitím noninferiorního limitu 4 %. Upravený
rozdíl *** Výsledky souhrnné analýzy jsou v souladu s jednotlivými studiemi, pro něž byly rozdíly
v podílu dosažení primárního výstupu HIV-1 RNA v plazmě ˂ 50 kopií/ml ve 48. týdnu základě Snapshot algoritmuSWORD-1 a 0,2 noninferiority -10 %.
N = počet jedinců v každém rameni
CAR = současný antiretrovirový režim; DTG + RPV = dolutegravir plus rilpivirin;
INI = inhibitor integrázy; NNRTI = nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy;
PI = inhibitor proteázy
V souhrnu studií SWORD-1 a SWORD-2 mělo ve 148. týdnu na základě Snapshot algoritmu
84 % subjektů, které od začátku studie užívaly dolutegravir s rilpivirinem, v plazmě HIV-1 RNA
< 50 kopií/ml. Ze subjektů, které nejprve zůstaly na stávajícím antiretrovirovém režimu a byly
převedeny na kombinaci dolutegraviru a rilpivirinu v 52. týdnu, mělo na základě Snapshot algoritmu
90 % ve 148. týdnu v plazmě HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, což je údaj srovnatelný s mírou odpovědi na
léčbu dolutegravir s rilpivirinem od začátku studie.
Účinek na kosti
V substudii DEXA u jedinců, kteří přešli na léčbu dolutegravirem a rilpivirinem, se průměrná kostní
minerální denzita lumbální páteřTDF nebyl studován.
Těhotenství
Pro kombinaci dolutegraviru a rilpivirinu v těhotenství nejsou dostupné žádné údaje o účinnosti
a bezpečnosti. Rilpivirin v kombinaci se základním režimem byl hodnocen v klinické studii
u 19 těhotných žen během druhého a třetího trimestru a po porodu. Farmakokinetické údaje prokázaly,
že celková expozice nižší během těhotenství ve srovnání s obdobím po porodu studii, bylo 10 jedinců na konci studie suprimovaných; u dalších dvou jedinců byl vzestup virové
nálože pozorován po porodu, u 1 jedince v souvislosti s podezřením na suboptimální adherenci. Ani
u jednoho z 10 dětí narozených matkám, které dokončily studii a pro něž byl dostupný výsledek na
přítomnost viru HIV, se nevyskytl přenos z matky na dítě. Ve srovnání se známým profilem
bezpečnosti rilpivirinu u dospělých infikovaných HIV-1 nebyly zjištěny nové bezpečnostní nálezy.
Podle omezených údajů od malého počtu žen, které dostávaly 50 mg dolutegraviru jednou denně
v kombinaci se základním režimem, byla celková expozice 2. trimestru těhotenství a o 29 % nižší ve 3. trimestru těhotenství ve srovnání s expozici po porodu
identifikován žádný přenos z matky na dítě. Zatímco u 24 kojenců bylo potvrzeno, že nejsou
infikováni, u 5 nebylo možno stav stanovit vzhledem k nekompletnímu testování, viz bod 5.2.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Juluca u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV
Juluca je bioekvivalentní k 50mg tabletě dolutegraviru a 25mg tabletě rilpivirinu podaným spolu
s jídlem.
Farmakokinetika dolutegraviru je podobná u zdravých osob a jedinců nakažených HIV. Variabilita
farmakokinetiky dolutegraviru je nízká až střední. Ve studiích fáze I u zdravých dobrovolníků byly
CVb% mezi jedinci u AUC a Cmax mezi ~ 20 až 40 % a u Cτ mezi 30 až 65 % ve všech studiích.
Variabilita farmakokinetiky dolutegraviru mezi jedinci byla vyšší u jedinců nakažených HIV oproti
zdravým dobrovolníkům. Variabilita u jedné osoby jedinci.
Farmakokinetické vlastnosti rilpivirinu byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a u dosud
neléčených dospělých pacientů nakažených HIV-1. Systémová expozice rilpivirinu byla obecně nižší
u pacientů nakažených HIV-1 než u zdravých dobrovolníků.
Absorpce
Dolutegravir se po perorálním podání rychle absorbuje s mediánem Tmax po podání dávky tablet 2 až
hodiny. Po perorálním podání je maximální koncentrace rilpivirinu v plazmě většinou dosaženo
během 4-5 hodin.
Přípravek Juluca je nutno užívat s jídlem, aby bylo dosaženo optimální absorpce rilpivirinu bod 4.2a vysoce tučná potrava zvýšily AUCAUCresp. vysoce tučné potravy ve srovnání se stavem nalačno. Užívání přípravku Juluca nalačno nebo
pouze s nápojem bohatým na bílkoviny může vést ke snížení koncentrace rilpivirinu v plazmě, což
může potenciálně snížit terapeutický účinek přípravku Juluca.
Absolutní biologické dostupnosti dolutegraviru ani rilpivirinu nebyly stanoveny.
Distribuce
Dolutegravir se podle in vitro údajů vysoce váže farmakokinetiky v populaci je zdánlivý distribuční objem u pacientů nakažených HIV 17 l až 20 l.
Vazba dolutegraviru na bílkoviny v plazmě je nezávislá na koncentraci dolutegraviru. Podíly
koncentrace celkové radioaktivity v plné krvi a plazmě spojené s léčivem byly mezi 0,441 až 0,535,
což ukazuje na minimální spojení radioaktivity s krevními komponentami. Volná frakce dolutegraviru
v plazmě se zvyšuje při nízkých hladinách sérového albuminu u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater.
Dolutegravir je přítomen v mozkomíšním moku režimu dolutegravir plus abakavir/lamivudin byly koncentrace dolutegraviru v CSF průměrně
18 ng/ml
Dolutegravir je přítomen v mužském i ženském genitálním traktu. AUC v cervikovaginální tekutině,
cervikální tkáni a vaginální tkáni byly 6–10 % odpovídajících AUC v plazmě v rovnovážném stavu.
AUC v semeni byla 7 % a v rektální tkáni 17 % odpovídajících AUC v plazmě v rovnovážném stavu.
Rilpivirin se in vitro váže přibližně z 99,7 % na bílkoviny plazmy, primárně na albumin. Distribuce
rilpivirinu do jiných kompartmentů než plazma hodnocena.
Biotransformace
Dolutegravir je primárně metabolizován glukuronidací prostřednictvím UGT1A1 s nízkým podílem
CYP3A. Dolutegravir je hlavní cirkulující složkou v plazmě; eliminace nezměněné léčivé látky
ledvinami je nízká stolicí. Není známo, zda je to částečně nebo úplně způsobeno díky neabsorbované léčivé látce nebo
díky biliární exkreci glukuronidového konjugátu, který se ve střevním luminu může přeměnit na
původní látku. Třicet dva procent celkové perorální dávky se vyloučí močí, převážně ve formě
glukuronidu dolutegraviru dávky
Pokusy in vitro ukazují, že rilpivirin podléhá primárně oxidačnímu metabolismu zprostředkovanému
systémem cytochromu CYP3A.
Lékové interakce
In vitro dolutegravir nevykázal přímou inhibici nebo vykázal jen slabou inhibici enzymů cytochromu P450 CYP3A, uridindifosfátglukuronosyltransferázy BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 nebo MRP4. In vitro neindukoval
dolutegravir CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4. Na základě těchto údajů se neočekává, že by
dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty důležitých enzymů
nebo transportérů
In vitro nebyl dolutegravir substrátem lidského OATP 1B1, OATP 1B3 nebo OCT 1.
Eliminace
Dolutegravir má terminální poločas ~ 14 hodin. Podle analýzy farmakokinetiky v populaci je
u pacientů nakažených HIV zdánlivá clearance
Terminální eliminační poločas rilpivirinu je přibližně 45 hodin. Po jednorázovém perorálním podání
14C-rilpivirinu se průměrně 85 % radioaktivity objevilo ve stolici a 6,1 % v moči. Ve stolici tvořil
nezměněný rilpivirin průměrně 25 % podané dávky. V moči byly detekovány pouze stopy
nezměněného rilpivirinu
Zvláštní populace
populace studovány. Vzhledem k nedostatečným údajům nelze vydat doporučení pro dávku
u pediatrických pacientů
Farmakokinetika dolutegraviru u 10 již dříve léčených dospívajících infikovaných HIV-1 ˂ 18 let věku a s tělesnou hmotností ≥ 40 kgjednou denně vedlo k expozici dolutegraviru srovnatelné s expozicí pozorovanou u dospělých
dostávajících dolutegravir 50 mg perorálně jednou denně. Farmakokinetika byla hodnocena u 11 dětí
ve věku 6 až 12 let a ukázalo se, že 25 mg jednou denně u pacientů s tělesnou hmotností alespoň 20 kg
a 35 mg jednou denně u pacientů s tělesnou hmotností alespoň 30 kg vedlo k expozicím dolutegraviru
srovnatelným s dospělými.
Farmakokinetika 25 mg rilpivirinu jednou denně u 36 dosud neléčených dospívajících infikovaných
HIV-1 pozorován vliv tělesné hmotnosti na farmakokinetiku rilpivirinu, podobně jako tomu bylo u dospělých.
Starší pacienti
Údaje od pacientů infikovaných HIV-1 z analýzy farmakokinetiky v populaci ukázaly, že věk nemá
klinicky významný účinek na expozici dolutegraviru nebo rilpivirinu. Farmakokinetické údaje pro
jedince ˃ 65 let jsou velmi omezené.
Porucha funkce ledvin
Renální clearance nezměněné léčivé látky je minoritní cestou vylučování dolutegraviru. Studie
farmakokinetiky dolutegraviru byla provedena u jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin < 30 ml/minexpozice dolutegraviru snížena o přibližně 40 %. Mechanismus tohoto snížení není znám.
Farmakokinetika rilpivirinu nebyla u osob s poruchou funkce ledvin studována.
Eliminace rilpivirinu ledvinami je zanedbatelná. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou
funkce ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo
v terminálním stádiu ledvinového onemocnění je nutno dolutegravir/rilpivirin užívat s opatrností,
protože koncentrace rilpivirinu v plazmě mohou být zvýšeny kvůli změnám v absorpci léčiva, jeho
distribuci a/nebo metabolismu sekundárně k poruše ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin nebo v terminálním stádiu ledvinového onemocnění lze kombinaci dolutegraviru/rilpivirinu
s účinným inhibitorem CYP3A užívat pouze, pokud přínos převáží riziko. Kombinace
dolutegravir/rilpivirin nebyla studována u pacientů na dialýze. Vzhledem k tomu, že se dolutegravir
a rilpivirin silně vážou na bílkoviny plazmy, není pravděpodobné, že by je bylo možno odstranit
hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou
Porucha funkce jater
Dolutegravir i rilpivirin jsou primárně metabolizovány a vylučovány játry. Osmi jedincům se středně
těžkou poruchou funkce jater podána jednorázová dávka 50 mg dolutegraviru. Zatímco celková koncentrace dolutegraviru v plazmě
byla podobná, bylo u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými
kontrolami pozorováno 1,5 až 2násobné zvýšení expozice nevázanému dolutegraviru.
Ve studii s rilpivirinem srovnávající 8 pacientů s lehkou poruchou funkce jater s 8 kontrolními pacienty a 8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater s 8 kontrolními pacienty byla expozice rilpivirinu po opakovaném podání o 47 % vyšší u lehké
poruchy funkce jater a o 5 % vyšší u středně těžké poruchy funkce jater. Nelze však vyloučit, že
u středně těžké poruchy funkce jater je farmakologicky aktivní expozice nevázanému rilpivirinu
významně zvýšena.
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je nutno dolutegravir/rilpivirin
užívat s opatrností. Vliv těžké poruchy funkce jater dolutegraviru nebo rilpivirinu nebyl studován, proto se dolutegravir/rilpivirin u této skupiny pacientů
nedoporučuje.
Pohlaví
Analýza farmakokinetiky v populaci ze studií s jednotlivými složkami ukázala, že pohlaví nemá žádný
klinicky významný vliv na farmakokinetiku dolutegraviru nebo rilpivirinu.
Rasa
Pro dolutegravir ani rilpivirin nebyly identifikovány žádné klinicky významné rozdíly ve
farmakokinetice způsobené rasou.
Současná infekce virem hepatitidy B nebo C
Analýza farmakokinetiky v populaci naznačuje, že infekce virem hepatitidy C nemá klinicky
významný vliv na expozici dolutegraviru nebo rilpivirinu. Jedinci se současnou infekcí virem
hepatitidy B nebo hepatitidy C, kteří potřebovali léčbu proti HCV, byli ze studií s duální kombinací
dolutegraviru a rilpivirinu vyloučeni.
Těhotenství a období po porodu
Pro kombinaci dolutegraviru a rilpivirinu v těhotenství nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje.
Podle omezených údajů od malého množství žen ve studii IMPAACT P1026, které dostávaly
dolutegravir 50 mg jednou denně během 2. trimestru, byly průměrné intraindividuální hodnoty
celkového dolutegraviru Cmax, AUC24h a C24h o 26 %, 37 %, resp. 51 % nižší ve srovnání s obdobím po
porodu; hodnoty Cmax, AUC24h a C24h při léčbě během 3. trimestru těhotenství byly o 25 %, 29 %, resp.
34 % nižší ve srovnání s obdobím po porodu
U žen dostávajících rilpivirin 25 mg jednou denně během 2. trimestru těhotenství byly průměrné
intraindividuální hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin pro celkový rilpivirin o 21 %, 29 %, resp, 35 % nižší ve
srovnání s obdobím po porodu; během 3. trimestru těhotenství byly hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin ve
srovnání s obdobím po porodu nižší o 20 %, 31 %, resp. 42 %
Neklinické údaje o dolutegraviru a rilpivirinu získané na základě konvenčních farmakologických
studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko
pro člověka. Zatímco dolutegravir nebyl v dlouhodobých studiích na zvířatech kancerogenní, rilpivirin
u myší způsoboval zvýšení výskytu hepatocelulárních neoplazmat; tento účinek může být druhově
specifický.
Studie reprodukční toxicity
Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat bylo prokázáno, že dolutegravir prostupuje placentou.
Dolutegravir neovlivňoval samčí nebo samičí fertilitu u potkanů při 33násobně vyšších expozicích,
než je expozice u člověka podle AUC při klinické dávce 50 mg.
Perorální podávání dolutegraviru březím samicím potkanů nezpůsobilo maternální toxicitu, vývojovou
toxicitu nebo teratogenitu
Perorální podávání dolutegraviru březím samicím králíků nezpůsobilo vývojovou toxicitu nebo
teratogenitu
Studie s rilpivirinem na potkanech a králících neprokázaly žádnou teratogenitu a relevantní
embryotoxicitu nebo fetotoxicitu nebo vliv na reprodukční funkce při expozicích 15krát a 70krát
vyšších, než je expozice u lidí při doporučené dávce 25 mg jednou denně.
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Mannitol Magnesium-stearát
Mikrokrystalická celulóza
Povidon Sodná sůl karboxymethylškrobu
Natrium-stearyl-fumarát
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelózy
Povidon Polysorbát Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza
Potahová vrstva tablety
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Oxid titaničitý Makrogol
Mastek
Žlutý oxid železitý Červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku dobře
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Bílé lahvičky z HDPE polypropylenovým uzávěrem, zapečetěné polyethylenovou folií. Jedno balení se skládá z lahvičky
obsahující 30 potahovaných tablet a vysoušedlo.
Vícečetné balení obsahuje 90 potahovaných tablet 30 tablet a vysoušedlo.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/18/EU/1/18/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. května
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 09400 Aranda De Duero
Burgos
Španělsko
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Juluca 50 mg/25 mg potahované tablety
dolutegravir/rilpivirin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru ve formě sodné soli dolutegraviru a 25 mg
rilpivirinu ve formě rilpivirin-hydrochloridu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje monohydrát laktózy.
Další podrobnosti jsou uvedeny v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku dobře
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/18/1282/001
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
juluca
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Juluca 50 mg/25 mg potahované tablety
dolutegravir/rilpivirin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru ve formě sodné soli dolutegraviru a 25 mg
rilpivirinu ve formě rilpivirin-hydrochloridu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje monohydrát laktózy.
Další podrobnosti jsou uvedeny v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Vícečetné balení: 90 tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku dobře
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/18/1282/002
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
juluca
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Juluca 50 mg/25 mg potahované tablety
dolutegravir/rilpivirin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru ve formě sodné soli dolutegraviru a 25 mg
rilpivirinu ve formě rilpivirin-hydrochloridu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje monohydrát laktózy.
Další podrobnosti jsou uvedeny v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 tablet. Součást vícečetného balení, nesmí se prodávat jednotlivě.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku dobře
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/18/1282/002
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
juluca
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Juluca 50 mg/25 mg potahované tablety
dolutegravir/rilpivirin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru ve formě sodné soli dolutegraviru a 25 mg
rilpivirinu ve formě rilpivirin-hydrochloridu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje monohydrát laktózy.
Další podrobnosti jsou uvedeny v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku dobře
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/18/EU/1/18/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Juluca 50 mg/25 mg potahované tablety
dolutegravir/rilpivirin
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je Juluca a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Juluca užívat
3. Jak se Juluca užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Juluca uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je Juluca a k čemu se používá
Juluca je léčivý přípravek, které obsahuje dvě léčivé látky užívané k léčbě nákazy virem lidské
nedostatečnosti léčivých přípravků nazývaných inhibitory integrázy antiretrovirových přípravků nazývaných nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy
Juluca se užívá k léčbě infekce HIV u dospělých ve věku od 18 let, kteří užívají jiné antiretrovirové
přípravky a jejichž infekce HIV-1 je pod kontrolou alespoň 6 měsíců. Juluca může nahradit dosavadní
antiretrovirovou léčbu.
Juluca udržuje množství viru HIV ve Vašem těle na nízké úrovni. To pomáhá udržet počet CD4 buněk
v krvi. CD4 buňky jsou typem bílých krvinek, který významně pomáhá Vašemu tělu bojovat s infekcí.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Juluca užívat
Neužívejte přípravek Juluca:
- jestliže jste alergickýpřípravku
Neužívejte přípravek Juluca, pokud užíváte některý z dále uvedených léčivých přípravků,
protože ty mohou ovlivnit, jak Juluca účinkuje:
• fampridin • karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin záchvatů křečí• rifampicin, rifapentin • omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol [pomáhají předcházet žaludečním
vředům, pálení žáhy nebo refluxní chorobě je];
• dexamethason užíván perorálně • přípravky obsahující třezalku tečkovanou u depresí
Užíváte-li cokoli z výše uvedeného, poraďte se s lékařem o jiné možnosti.
Upozornění a opatření
Před užitím tohoto léčivého přípravku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Alergické reakce
Juluca obsahuje dolutegravir. Dolutegravir může způsobit závažnou alergickou reakci známou jako
hypersenzitivní reakce a příznacích, které máte během užívání přípravku Juluca sledovat.
→ Přečtěte si informaci „Alergické reakce“ v bodu 4 této příbalové informace.
Problémy s játry včetně hepatitidy Informujte svého lékaře, pokud máte nebo jste mělVáš lékař posoudí, jak závažné tyto problémy s játry jsou před tím, než rozhodne, zda máte začít
užívat tento léčivý přípravek.
Sledujte důležité příznaky
U některých osob užívajících léčivé přípravky k léčbě infekce HIV se vyvinou stavy, které mohou být
závažné. Jde o:
• příznaky infekce a zánětu;
• bolest kloubů, ztuhlost a problémy s kostmi.
Je třeba, abyste znalsledovat.
→ Přečtěte si informaci „Další možné nežádoucí účinky“ v bodu 4 této příbalové informace.
Děti a dospívající
Tento léčivý přípravek není určen pro užívání dětmi nebo dospívajícími mladšími než 18 let, protože
u těchto pacientů nebyl studován.
Další léčivé přípravky a Juluca
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat.
S některými léčivými přípravky se Juluca nesmí užívat v bodu 2
Některé léčivé přípravky mohou ovlivnit, jak Juluca funguje, nebo přispět k výskytu nežádoucích
účinků. Také Juluca může ovlivnit, jak fungují jiné léčivé přípravky.
Oznamte svému lékaři, užíváte-li jakýkoli léčivý přípravek z následujícího seznamu:
• metformin, k léčbě diabetu • léčivé přípravky, které mohou způsobit nepravidelný tlukot srdce ohrožující život pointesporaďte se s lékařem nebo lékárníkem, pokud si nejste jist• léčivé přípravky nazývané antacida k léčbě zažívacích problémů a pálení žáhy. Neužívejte
antacidum během 6 hodin před užitím přípravku Juluca a alespoň 4 hodiny po jeho užití také bod 3 „Jak se Juluca užívá“• doplňky vápníku, doplňky železa a multivitaminy je nutno užívat v tutéž dobu jako přípravek
Juluca spolu s jídlem. Neužívejte doplněk vápníku, doplněk železa nebo multivitamin během
hodin před užitím přípravku Juluca a alespoň 4 hodiny po jeho užití Juluca užívá“• léčivé přípravky zvané antagonisté H2 receptorů ranitidinžáhy způsobené refluxem kyselého žaludečního obsahu. Neužívejte tyto přípravky během
12 hodin před užitím přípravku Juluca a alespoň 4 hodiny po jeho užití Juluca užívá“• jakýkoli přípravek k léčbě infekce HIV;
• rifabutin k léčbě tuberkulózy Vám může předepsat dodatečnou dávku rilpivirinu k léčbě Vaší infekce HIV • artemether/lumefantrin užívané k prevenci malárie;
• klarithromycin a erythromycin k léčbě bakteriálních infekcí;
• methadon užívaný k léčbě závislosti na opiátech;
• dabigatran-etexilát užívaný k léčbě nebo prevenci srážení krve.
→ Oznamte svému lékaři nebo lékárníkovi, pokud cokoli z výše uvedeného užíváte. Váš lékař
může rozhodnout o potřebě mimořádných kontrol.
Těhotenství
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
→ užívání přípravku Juluca se nedoporučuje. Poraďte se se svým lékařem.
Užívání přípravku Juluca v době, kdy otěhotníte nebo během prvních šesti týdnů těhotenství, může
také zvýšit riziko určitého typu vrozené vady, který se nazývá defekt neurální trubice, např. spina
bifida
Pokud byste během užívání přípravku Juluca mohla otěhotnět:
→ Poraďte se se svým lékařem o tom, zda je potřeba použít antikoncepci, jako je kondom, nebo
perorální antikoncepci
Pokud otěhotníte nebo plánujete otěhotnět, informujte okamžitě svého lékaře. Lékař zkontroluje Vaši
léčbu. Přípravek Juluca nepřestávejte užívat bez předchozí porady s lékařem, protože by to mohlo
poškodit Vás i Vaše nenarozené dítě.
Kojení
U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může
přenést na dítě.
Malé množství dolutegraviru, složky přípravku Juluca, může přecházet do mateřského mléka. Není
známo, zda další složka rilpivirin, může přecházet do mateřského mléka.
Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Juluca může způsobit závratě, únavu, ospalost a další nežádoucí účinky, které sníží Vaši pozornost.
→ Neřiďte dopravní prostředky nebo neobsluhujte stroje, pokud si nejste jistýovlivněn
Juluca obsahuje laktózu
Pokud Vám Váš lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete
tento léčivý přípravek užívat.
3. Jak se Juluca užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.
• Doporučená dávka přípravku Juluca je jedna tableta jednou denně. Přípravek Juluca je nutno
užívat s jídlem. Jídlo je důležité, aby se do Vašeho těla dostala správná dávka přípravku. Pouze
výživný bílkovinný nápoj nenahrazuje jídlo.
• Tabletu nekousejte, nedrťte ani nelámejte, aby se zajistilo podání celé dávky.
Rifabutin
Rifabutin, léčivá látka k léčbě některých bakteriálních infekcí, může snížit množství přípravku Juluca
ve Vašem těle, a tím snížit jeho účinnost.
Užíváte-li rifabutin, lékař Vám může předpsat dodatečnou dávku rilpivirinu. Užívejte tabletu
rilpivirinu v tutéž dobu jako přípravek Juluca.
→ Poraďte se s lékařem, jak užívat rifabutin spolu s přípravkem Juluca.
Antacida
Antacida k léčbě zažívání nebo pálení žáhy mohou zabránit přípravku Juluca ve vstřebávání, a tím
snížit jeho účinnost.
Neužívejte antacidum během 6 hodin před užitím přípravku Juluca a alespoň 4 hodiny po jeho užití.
→ Poraďte se s lékařem, jak užívat antacida spolu s přípravkem Juluca.
Doplňky vápníku, železa nebo multivitaminy
Doplňky vápníku, železa nebo multivitaminy mohou zabránit přípravku Juluca ve vstřebávání, a tím
snížit jeho účinnost.
Doplňky vápníku, doplňky železa nebo multivitaminy je nutno užívat v tutéž dobu jako přípravek
Juluca. Přípravek Juluca je nutno užívat spolu s jídlem.
Nemůžete-li užít tyto doplňky v tutéž dobu jako přípravek Juluca, neužívejte doplňky vápníku, železa
nebo multivitaminy během 6 hodin před užitím přípravku Juluca a alespoň 4 hodiny po jeho užití.
→ Poraďte se s lékařem, jak užívat doplňky vápníku, železa nebo multivitaminy spolu
s přípravkem Juluca.
Antagonisté H2 receptorů Antagonisté H2 receptorů mohou zabránit přípravku Juluca ve vstřebávání, a tím snížit jeho účinnost.
Neužívejte tyto přípravky během 12 hodin před užitím přípravku Juluca a alespoň 4 hodiny po jeho
užití.
→ Poraďte se s lékařem, jak užívat tyto přípravky spolu s přípravkem Juluca.
Jestliže jste užilUžijete-li více tablet přípravku Juluca, okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka. Je-li to
možné, ukažte jim balení přípravku Juluca.
Jestliže jste zapomnělVzpomenete-li si během 12 hodin od obvyklé doby užívání přípravku Juluca, musíte si vzít tabletu,
jakmile je to možné. Tabletu přípravku Juluca je nutno užít s jídlem. Následující dávku potom užijte
v obvyklém čase. Vzpomenete-li si po více než 12 hodinách, vynechejte dávku a následující dávku
užijte jako obvykle.
→ Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Zvracíte-li během 4 hodin po užití přípravku Juluca, vezměte si jinou tabletu spolu s jídlem. Zvracíte-li
po více než 4 hodinách po užití přípravku Juluca, není nutné užívat jinou tabletu až do následující
plánované dávky.
Nepřestávejte užívat přípravek Juluca bez porady s lékařem.
Užívejte tento léčivý přípravek, dokud Vám to lékař doporučuje. Nepřestávejte ho užívat, dokud Vám
to lékař neřekne.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého, proto je velmi důležité hovořit s Vaším lékařem o jakékoli změně Vašeho
zdravotního stavu.
Alergické reakce
Juluca obsahuje dolutegravir. Dolutegravir může způsobit závažnou alergickou reakci známou jako
hypersenzitivní reakce. U osob užívajících dolutegravir se jedná o méně častou reakci postihnout až 1 ze 100 osob• kožní vyrážka;
• vysoká teplota • ztráta energie • otok, někdy obličeje nebo úst, způsobující obtíže s dýcháním;
• bolest svalů nebo kloubů;
→ okamžitě vyhledejte lékaře. Lékař může rozhodnout o provedení testů k vyšetření jater,
ledvin nebo krve a může Vám říci, abyste přestal
Velmi časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout více než 1 z 10 osob:
• bolest hlavy;
• závratě;
• průjem;
• pocit na zvracení;
• potíže se spánkem.
Velmi časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
• zvýšení hladiny jaterních enzymů • zvýšení cholesterolu;
• zvýšení pankreatické amylázy
Časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 z 10 osob:
• ztráta chuti k jídlu;
• vyrážka;
• svědění;
• zvracení;
• bolest břicha nebo nepříjemný pocit v břiše;
• zvýšení tělesné hmotnosti;
• plynatost;
• pocit ospalosti;
• poruchy spánku;
• abnormální sny;
• ztráta energie • deprese • depresivní nálada;
• úzkost;
• sucho v ústech.
Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
• zvýšení hladiny enzymů tvořených ve svalech • snížení počtu krevních destiček podílejících se na srážení krve;
• nízký počet bílých krvinek;
• snížení hladiny hemoglobinu;
• zvýšení hladiny triacylglycerolů • zvýšení hladiny lipázy • zvýšení hladiny bilirubinu
Méně časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 ze 100 osob:
• alergická • zánět jater;
• sebevražedné myšlenky a sebevražedné chování nebo psychické problémy• záchvat paniky;
• bolest kloubů;
• bolest svalů.
Vzácné nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 z 1 000 osob:
• selhání jater tmavou moč• sebevražda
→ Poraďte se okamžitě s lékařem, pokud se u Vás objeví jakékoli psychické problémy také další psychické problémy uvedené výše
Není známo
Četnost nelze z dostupných údajů určit:
• známky nebo příznaky zánětu nebo infekce, například horečka, zimnice, pocení.
Další možné nežádoucí účinky
U osob užívajících kombinovanou léčbu infekce HIV se mohou objevit další nežádoucí účinky.
Příznaky infekce a zánětu
Osoby s pokročilou infekcí HIV závažných infekcí a nerozpoznané slabým imunitním systémem. Po zahájení léčby imunitní systém posílí a může
s infekcemi bojovat, což může vyvolat příznaky infekce nebo zánětu. Příznaky obvykle zahrnují
horečku a něco z dále uvedeného:
• bolest hlavy;
• bolest břicha;
• obtíže s dýcháním.
Ve vzácných případech, protože imunitní systém posílí, může také napadnout zdravou tělesnou tkáň
poté, co jste začal• bušení srdce • hyperaktivitu • slabost začínající v rukách a nohách a postupující směrem k trupu.
Objeví-li se u Vás jakýkoli příznak infekce nebo zaznamenáte jakýkoli z výše uvedených příznaků,
→ poraďte se okamžitě s lékařem. Bez porady s lékařem neužívejte žádné další léčivé
přípravky k léčbě infekce.
Bolest kloubů, ztuhlost a problémy s kostmi
U některých osob užívajících kombinovanou léčbu infekce HIV se vyvine stav zvaný osteonekróza.
Při tomto stavu odumírají části kostní tkáně kvůli sníženému zásobení kosti krví. Větší
pravděpodobnost objevení se tohoto stavu u pacientů je:
• pokud užívají kombinovanou léčbu delší dobu;
• užívají-li zároveň protizánětlivé léčivé přípravky zvané kortikosteroidy;
• konzumují-li alkohol;
• je-li jejich imunitní systém velmi slabý;
• pokud mají nadváhu.
Příznaky osteonekrózy zahrnují:
• ztuhlost kloubů;
• bolesti kloubů • obtíže při pohybu.
Objeví-li se u Vás kterýkoli z těchto příznaků,
→ oznamte to svému lékaři.
Tělesná hmotnost, hladina lipidů a glukózy v krvi
Během léčby infekce HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu, životním stylem a někdy se
samotnou léčbou infekce HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Juluca uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku dobře
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co Juluca obsahuje
- Léčivými látkami jsou dolutegravir a rilpivirin. Jedna tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru ve
formě sodné soli dolutegraviru a 25 mg rilpivirinu ve formě rilpivirin-hydrochloridu.
- Dalšími složkami jsou mannitol povidon laktózy, sodná sůl kroskarmelózy, povidon mikrokrystalická celulóza, částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý makrogol, mastek, žlutý oxid železitý Viz „Neužívejte přípravek Juluca“ a „Juluca obsahuje laktózu“ v části 2.
- Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku že je v podstatě „bez sodíku“.
Jak Juluca vypadá a co obsahuje toto balení
Juluca potahované tablety jsou růžové oválné bikonvexní tablety s označením „SV J3T“ na jedné
straně.
Potahované tablety jsou dodávány v lahvičkách uzavřených dětským bezpečnostním uzávěrem. Jedna
lahvička obsahuje 30 potahovaných tablet a vysoušedlo ke snížení vlhkosti. Po otevření lahvičky
ponechejte vysoušedlo v lahvičce, neodstraňujte ho.
Dostupná jsou také vícečetná balení obsahující 90 potahovaných tablet tabletáchNa trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko
Výrobce
Glaxo Wellcome, S.A
Avda. Extremadura, 09400 Aranda De Duero
Burgos
Španělsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 ViiV Healthcare BV
Tel: +370
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: +359
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: ⬀′′Česká republika
GlaxoSmithKline, s.r.o.
Tel: + 420 222 001 cz.info@gsk.com
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: +36
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 dk-info@gsk.com
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: +356
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 viiv.med.info@viivhealthcare.com
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: +372
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 es-ci@viivhealthcare.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48
France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tel: + 351 21 094 08 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: +385
România
ViiV Healthcare BV
Tel: +40
Ireland
GlaxoSmithKline Tel: + 353 Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: +386
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: +421
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358
Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ: +357
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: +371
United Kingdom ViiV Healthcare BV
Tel: + 44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Juluca 50 mg/25 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru ve formě sodné soli dolutegraviru a 25 mg
rilpivirinu ve formě rilpivirin-hydrochloridu.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 52 mg laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Růžové oválné bikonvexní tablety o rozměru přibližně 14x7 mm s označením „SV J3T“ na jedné
straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Juluca je indikována k léčbě infekce virem lidské imunodeficience typu 1 jsou virologicky suprimováni dobu minimálně šesti měsíců bez anamnézy virologického selhání a bez známé nebo předpokládané
rezistence k jakémukoli nenukleosidovému inhibitoru reverzní transkriptázy nebo inhibitoru integrázy
4.2 Dávkování a způsob podání
Terapii kombinací dolutegravir/rilpivirin má zahajovat lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce
HIV.
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Juluca je jedna tableta jednou denně. Tabletu je nutno užívat s jídlem
V případě indikace ukončení léčby jednou z léčivých látek nebo úpravy dávky jedné z léčivých látek
jsou k dispozici přípravky obsahující zvlášť dolutegravir nebo rilpivirin případech se lékař má řídit souhrnem údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.
Zmeškaná dávka
Zapomene-li pacient užít dávku přípravku Juluca, má užít vynechanou dávku spolu s jídlem, jakmile je
to možné za předpokladu, že další dávka není plánována během 12 hodin. Je-li další dávka plánována
během 12 hodin, pacient zmeškanou dávku vynechá a pokračuje v obvyklém dávkovacím schématu.
Zvrací-li pacient během 4 hodin po užití dolutegraviru/rilpivirinu, je nutno užít další tabletu
dolutegraviru/rilpivirinu spolu s jídlem. Zvrací-li pacient po více než 4 hodinách po užití
dolutegraviru/rilpivirinu, není třeba až do další plánované dávky užít další dávku
dolutegraviru/rilpivirinu.
Starší pacienti
O užívání přípravku Juluca u pacientů od věku 65 let jsou omezené údaje. Neexistuje důkaz, že starší
pacienti potřebují odlišnou dávku než mladší dospělí pacienti
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. U pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin nebo terminálním stadiem onemocnění ledvin se má
dolutegravir/rilpivirin užívat s opatrností, protože plazmatické koncentrace rilpivirinu mohou být
vzhledem k renální dysfunkci zvýšené žádné údaje, ačkoli se neočekává, že by hemodialýza nebo peritoneální dialýza měly vliv na expozici
dolutegraviru nebo rilpivirinu
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater nutná úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je nutno kombinaci
dolutegravir/rilpivirin užívat s opatrností. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater skóre C
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Juluca u dětí a dospívajících ve věku méně než 18 let nebyly dosudstanoveny. Dosud dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.2, ale nelze dát žádné doporučení
k dávkování.
Způsob podání
Perorální podání
Juluca se užívá perorálně jednou denně spolu s jídlem potahovanou tabletu celou spolu s vodou, nežvýkat ji ani nedrtit.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Současné podávání s následujícími léčivými přípravky:
- fampridin - karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin;
- rifampicin, rifapentin;
- inhibitory protonové pumpy, jako je omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
- systémově podávaný dexamethason, s výjimkou léčby jednorázovou dávkou;
- třezalka tečkovaná
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hypersenzitivní reakce
U dolutegraviru byly hlášeny hypersenzitivní reakce, které byly charakterizovány vyrážkou,
konstitucionálními nálezy a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně závažných jaterních reakcí. Jakmile se
objeví známky nebo příznaky hypersenzitivních reakcí vyrážku doprovázenou vzestupem hodnot jaterních enzymů, horečku, celkovou malátnost, únavu,
bolest svalů nebo kloubů, puchýře, orální léze, konjunktivitidu, otok obličeje, eozinofilii, angioedémje nutno léčbu dolutegravirem/rilpivirinem okamžitě ukončit. Je nutno monitorovat klinický stav
včetně jaterních aminotransferáz a bilirubinu. Prodlení ukončení léčby dolutegravirem/rilpivirinem po
nástupu hypersenzitivity může vést k život ohrožujícím alergickým reakcím.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů a tělesné hmotnosti existují v některých případech důkazy souvislosti s léčbou. Při
monitorování hladin lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedená doporučení pro léčbu infekce
HIV. Poruchy lipidů mají být léčeny dle klinického nálezu.
Kardiovaskulární systém
Při supraterapeutických dávkách intervalu na elektrokardiogramu 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným účinkem na QTc. Dolutegravir/rilpivirin je
nutno užívat s opatrností při současném podávání s léčivými přípravky se známým rizikem arytmie
torsade de pointes.
Oportunní infekce
Pacienty je nutné upozornit, že užívání dolutegraviru/rilpivirinu infekci HIV nevyléčí a že se u nich
mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti proto mají zůstat pod
pečlivým klinickým dohledem lékařů se zkušenostmi s léčbou těchto nemocí spojených s infekcí HIV.
Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální konzumaci alkoholu, závažnou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostiosteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé
expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti
kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Pacienti s hepatitidou B nebo C
Pro pacienty se současnou infekcí virem hepatitidy B nejsou dostupné žádné klinické údaje. Ke
zvládnutí infekce HIV u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B se lékaři mají řídit
platnými doporučeními pro léčbu. Pro pacienty se současnou infekcí virem hepatitidy C je dostupné
omezené množství údajů. U pacientů léčených dolutegravirem a rilpivirinem současně infikovaných
virem hepatitidy C byla pozorována vyšší incidence zvýšení jaterních enzymů s pacienty bez této současné infekce. U pacientů se současnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C se
doporučuje monitorování funkce jater.
Interakce s jinými léčivými přípravky
Dolutegravir/rilpivirin se nemá podávat s jinými antiretrovirotiky pro léčbu infekce HIV
Juluca se nemá užívat s jakýmkoli jiným léčivým přípravkem obsahujícím dolutegravir nebo rilpivirin,
s výjimkou současného podávání s rifabutinem
Antagonisté H2-receptorů
Dolutegravir/rilpivirin se nemá podávat v tutéž dobu jako antagonisté H2-receptorů. Tyto léčivé
přípravky se doporučuje podávat 12 hodin před podáním dolutegraviru/rilpivirinu nebo 4 hodiny po
něm
Antacida
Dolutegravir/rilpivirin se nemá podávat v tutéž dobu jako antacida. Tyto léčivé přípravky se
doporučuje podávat 6 hodin před podáním dolutegraviru/rilpivirinu nebo 4 hodiny po něm bod 4.5
Doplňky stravy a multivitaminy
Doplňky vápníku nebo doplňky železa nebo multivitaminy se mají podávat v tutéž dobu jako
dolutegravir/rilpivirin spolu s jídlem. Nelze-li doplňky vápníku nebo železa nebo multivitaminy užít
v tutéž dobu jako dolutegravir/rilpivirin, doporučuje se podávat tyto doplňky 6 hodin před podáním
dolutegraviru/rilpivirinu nebo 4 hodiny po něm
Metformin
Dolutegravir zvýšil koncentrace metforminu. Při zahájení nebo ukončování podávání
dolutegraviru/rilpivirinu spolu s metforminem je třeba zvážit úpravu dávky metforminu, aby se
udržela kontrola glykemie dolutegravirem/rilpivirinem důležité monitorovat funkci ledvin. Tato kombinace může u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu riziko laktátové acidózy, doporučuje se tedy opatrnost. Je nutno důsledně zvážit snížení dávky
metforminu.
Syndrom imunitní rekonstituce
U pacientů nakažených HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované
antiretrovirové léčby oportunní patogeny a vést k závažnému klinickému stavu nebo zhoršení symptomů. Většinou byly
takové reakce pozorovány během prvních několika týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantní
příklady jsou cytomegalovirová retinitida, generalizované a/nebo lokální mykobakteriální infekce
a pneumonie způsobená patogenem Pneumocystis jiroveci. Jakékoli symptomy zánětu je nutno
vyhodnotit a je-li to nutné, zahájit léčbu. Ve stavu imunitní reaktivace byl hlášen také výskyt
autoimunitních onemocnění však variabilnější a k těmto příhodám může dojít mnoho měsíců po zahájení léčby.
Pomocné látky
Juluca obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Juluca je určena pro užívání jako komplexní léčebný režim pro léčbu infekce HIV-1, a proto se nemá
podávat s jinými antiretrovirotiky pro léčbu infekce HIV. Proto se neuvádějí informace týkající se
interakcí s jinými antiretrovirotiky. Juluca obsahuje dolutegravir a rilpivirin, proto kterákoli interakce
identifikovaná u některé z těchto látek je relevantní i pro přípravek Juluca. Studie interakcí byly
provedeny pouze u dospělých.
Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku dolutegraviru a rilpivirinu
Dolutegravir je eliminován zejména metabolismem zprostředkovaným
uridindifosfátglukuronosyltransferázou UGT1A9, cytochromu P450 prsu dolutegraviru v plazmě a snižovat jeho terapeutický účinek dolutegraviru/rilpivirinu s jinými léčivými přípravky, které inhibují tyto enzymy, může zvýšit
koncentraci dolutegraviru v plazmě
Absorpce dolutegraviru je snižována některými antacidy
Rilpivirin je primárně metabolizován prostřednictvím CYP3A. Léčivé přípravky, které indukují nebo
inhibují CYP3A, mohou tedy ovlivňovat clearance rilpivirinu dolutegraviru/rilpivirinu s léčivými přípravky, které indukují CYP3A, může vést ke snížení
koncentrací rilpivirinu v plazmě, což může snížit terapeutický účinek dolutegraviru/rilpivirinu tabulka 1může vést ke zvýšení koncentrace rilpivirinu v plazmě funkce ledvin nebo terminálním stadiem onemocnění ledvin se má dolutegravir/rilpivirin v kombinaci
se silným inhibitorem CYP3A užívat pouze v případě, že přínos převáží riziko
Současné podávání dolutegraviru/rilpivirinu s léčivými přípravky, které zvyšují pH žaludku, může
vést ke snížení koncentrace rilpivirinu v plazmě, což může potenciálně snížit terapeutický účinek
dolutegraviru/rilpivirinu.
Účinek dolutegraviru a rilpivirinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Na základě in vivo a/nebo in vitro údajů se neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku
léčivých přípravků, jež jsou substráty důležitých enzymů nebo transportérů, jako např. CYP3A4,
CYP2C9 a P-gp
Dolutegravir inhibuje in vitro renální transportér organických kationtů 2 vylučování léčiv a toxinů 1 kreatininu zvyšovat koncentrace léčivých přípravků v plazmě, jejichž exkrece je závislá na OCT2 a/nebo
MATE-1
In vitro inhiboval dolutegravir transportéry zpětného vstřebávání v ledvinách, transportéry
organických aniontů OAT tenofoviru in vivo je inhibice OAT1 in vivo nepravděpodobná. Inhibice OAT3 nebyla studována
in vivo. Dolutegravir může zvyšovat koncentrace léčivých přípravků v plazmě, jejichž exkrece je
závislé na OAT3.
Rilpivirin v dávce 25 mg jednou denně pravděpodobně nemá klinicky významný účinek na expozici
léčivým přípravkům metabolizovaným enzymy CYP.
Rilpivirin inhibuje P-gp in vitro farmakokinetiku digoxinu. Nelze však úplně vyloučit, že rilpivirin může zvyšovat expozici jiným
léčivým přípravkům transportovaným P-gp, které jsou citlivější k intestinální inhibici P-gp, např.
dabigatran-etexilátu.
Rilpivir je in vitro inhibitorem transportéru MATE-2K s IC50 ˂ 2,7 nM. Klinický význam tohoto
nálezu není zatím znám.
Tabulka interakcí
Vybrané stanovené a teoretické interakce mezi dolutegravirem, rilpivirinem a současně podávanými
léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 změny jako „↔“, plocha pod křivkou koncentrace v čase jako „AUC“, maximální pozorovaná
koncentrace jako „Cmax“, minimální pozorovaná koncentrace jako „Cmin“koncentrace na konci
dávkovacího intervalu jako „Cτ“.
Tabulka 1 Lékové interakce
Léčiva podle
terapeutické oblasti
Interakce
Změna geometrického
průměru ' R S R U X þ H Q t $ Q W L Y L U R W L N D
Tenofovir-disoproxil/
dolutegravir
Tenofovir-disoproxil/
rilpivirin1,Dolutegravir ↔
† Cmax ↓ 3 %
Cτ ↓ 8 %
Tenofovir ↔
Rilpivirin
AUC ↔
Cmin ↔
Cmax ↔
Tenofovir
AUC ↑ 23 %
Cmin ↑ 24 %
Cmax ↑ 19Není požadována吀搀潬
吀⠀一
刀楬瀀楶
Není požadovánaLamivudin一
搀潬
Lamivudin/rilpivirin
Dolutegravir ↔
刀楬瀀楶Není požadována䔀湴搀潬
䕮⠀一
刀楬瀀楶Není požadována搀潬
† Cmax ↑ 29 %
Cτ ↑ 45 %
Daklatasvir ↔
Rilpivirin ↔
Není požadovánaSimeprevir/
dolutegravir
Simeprevir/rilpivirin
Dolutegravir ↔
刀楬瀀楶 AUC ↔
Cmin ↑ 25 %
Cmax ↔
Simeprevir ↔
AUC ↔
Cmin ↔
CmaxNení požadovánaSofosbuvir/
搀潬
Sofosbuvir/rilpivirin
Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶 AUC ↔
Cmin ↔
Cmax ↔
Sofosbuvir ↔
AUC ↔
Cmax ↑ 21 %
Metabolit sofosbuviru
GS-331007 ↔
AUC ↔
CmaxNení požadovánaLedipasvir/
Ledipasvir/sofosbuvir/
rilpivirin
Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶 AUC ↓ 5 %
Cmin ↓ 7 %
Cmax ↓ 3 %
Ledipasvir ↔
AUC ↑ 2 %
Cmin ↑ 2 %
Cmax ↑ 1 %
Sofosbuvir ↔
AUC ↑ 5 %
Cmax ↓ 4 %
Metabolit sofosbuviru
GS-331007 ↔
AUC ↑ 8 %
Cmin ↑ 10 %
CmaxNení požadována úprava dávky.
Sofosbuvir/
velpatasvir/
dolutegravir
Sofosbuvir/
velpatasvir/
rilpivirin
Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶 AUC ↔
Cmin ↔
Cmax ↔
Sofosbuvir ↔
AUC ↔
Cmax ↔
Metabolit sofosbuviru
GS-331007 ↔
AUC ↔
Cmin ↔
Cmax ↔
Velpatasvir ↔
AUC ↔
Cmin ↔
CmaxNení požadována刀楢
刀楢⠀一
刀楬瀀楶Není požadovánaJiné léčivé látky
Antiarytmika
Digoxin/搀潬畴
Digoxin/rilpivirinDolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶
Digoxin
AUC ↔
Cmin NA
CmaxNení požadovánaAntiepileptika
Karbamazepin/
dolutegravir
Karbamazepin/
rilpivirin
Dolutegravir ↓
† Cmax ↓ 33 %
Cτ ↓ 73 %
Rilpivirin ↓
Nebylo studováno. Očekává
se významné snížení
koncentrace rilpivirinu
v plazmě CYP3A 0 H W D E R O L F N p koncentrace dolutegravir/rilpivirinu v plazmě, což
vede ke ztrátě terapeutického účinku. Současné
podávání dolutegraviru/rilpivirinu s těmito
metabolickými induktory je kontraindikováno bod 4.3Oxkarbazepin
Fenytoin
fenobarbital/
dolutegravir
Oxkarbazepin
Fenytoin
fenobarbital/
rilpivirin
Dolutegravir ↓
Nebylo studováno. Očekává
se pokles vzhledem
k indukci enzymů UGT1Aa CYP3A, očekává se
podobné snížení expozice,
jako bylo pozorováno
u karbamazepinu.
Rilpivirin ↓
Nebylo studováno. Očekává
se významné snížení
koncentrace rilpivirinu
v plazmě CYP3A 0 H W D E R O L F N p koncentrace dolutegraviru/rilpivirinu v plazmě, což
vede ke ztrátě terapeutického účinku. Současné
podávání dolutegraviru/rilpivirinu s těmito
metabolickými induktory je kontraindikováno bod 4.3Azolová antimykotika
Ketokonazol/
dolutegravir
Ketokonazol/
rilpivirin1,Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶† Cmin ↑ 76 %
Cmax ↑ 30 %
Ketokonazol
AUC ↓ 24 %
Cmin ↓ 66 %
Cmax ↔
vysokou dávkou rilpivirinu
ve studiiNení požadována䘀Vorikonazol/
dolutegravir
Flukonazol
Itrakonazol
Isavukonazol
Posakonazol
Vorikonazol/
rilpivirin
Dolutegravir ↔
⠀一
Rilpivirin ↑
Nebylo studováno. Může
způsobit zvýšení
koncentrace rilpivirinu
v plazmě CYP3ANení požadovánaRostlinné přípravky
Třezalka tečkovaná/
dolutegravir
Třezalka tečkovaná/
rilpivirin
Dolutegravir ↓
Nebylo studováno. Očekává
se snížení vzhledem
k indukci enzymů UGT1Aa CYP3A, očekávají se
podobná snížení expozice,
jaká byla pozorována
u karbamazepinu.
Rilpivirin ↓
Nebylo studováno.
Očekávají se významná
snížení koncentrace
rilpivirinu v plazmě
6 R X þ D V Q p pokles koncentrace rilpivirinu v plazmě. To může
vést ke ztrátě terapeutického účinku
dolutegraviru/rilpivirinu. Současné podávání
dolutegraviru/rilpivirinu s třezalkou tečkovanou je
kontraindikováno Blokátor draslíkových kanálů
Fampridin známý jako
dalfampridindolutegravir
Fampridin ↑
Souběžné竡捨koncentrace fampridinu cestou inhibice
transportéru OCT2; souběžné podávání nebylo
studováno. Souběžné podávání fampridinu
s dolutegravirem/rilpivirinem je kontraindikováno
hibitory protonové pumpy
Omeprazol
Lansoprazol
Rabeprazol
Pantoprazol
Esomeprazol/
dolutegravir
Omeprazol/
rilpivirin1,
Lansoprazol
Rabeprazol
Pantoprazol
Esomeprazol/
rilpivirin
Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶† Cmin ↓ 33 %
Cmax ↓ 40 %
ke zvýšení pH žaludku
Omeprazol
AUC ↓ 14 %
Cmin NA
Cmax ↓ 14 %
Rilpivirin ↓
Nebylo studováno. Očekává
se významné snížení
koncentrace rilpivirinu
v plazmě vzhledem ke zvýšení pH
žaludku 6 R X þ D V Q p koncentraci rilpivirinu v plazmě. To může vést ke
ztrátě terapeutického účinku
dolutegraviru/rilpivirinu. Současné podávání
dolutegraviru/rilpivirinu s inhibitory protonové
pumpy je kontraindikováno Antagonisté H2-receptorů
Famotidin
Cimetidin
Nizatidin
Ranitidin/
dolutegravir
Famotidin/
rilpivirin1,40 mg jednorázová
dávka užitá 12 hodin
po rilpivirinu
Famotidin/
rilpivirin1,40 mg jednorázová
dávka užitá 2 hodiny
před rilpivirinem
Famotidin/
rilpivirin1,40 mg jednorázová
dávka užitá 4 hodiny
po rilpivirinu
Cimetidin
Nizatidin
Ranitidin/
rilpivirin
Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶† Cmin NA
Cmax ↔
Rilpivirin
AUC ↓ 76 %
Cmin NA
Cmax ↓ 85 %
ke zvýšení pH žaludku
Rilpivirin
AUC ↑ 13 %
Cmin NA
Cmax ↑ 21 %
Rilpivirin ↓
Nebylo studováno. Očekává
se významné snížení
koncentrace rilpivirinu
v plazmě vzhledem ke zvýšení pH
žaludkuKombinace dolutegraviru/rilpivirinu a D Q W D J R Q L V W$
H2-receptorů se má užívat se zvýšenou opatrností.
Mají se používat pouze antagonisté H2-receptorů,
které lze dávkovat jednou denně.
Antagonisty H2-receptorů je nutno užívat
s významným časovým odstupem od podání
dolutegraviru/rilpivirinu podání nebo 12 hodin před nímAntacida a potravinové doplňky
Antacida hydroxid
hlinitohořečnatý,
a/nebo uhličitan
vápenatýdolutegravir
Antacida hydroxid
hlinitohořečnatý,
a/nebo uhličitan
vápenatýDolutegravir ↓
† Cmax ↓ 72 %
C24 ↓ 74 %
polyvalentní ionty
Rilpivirin ↓
Nebylo studováno. Očekává
se významné snížení
koncentrace rilpivirinu
v plazmě vzhledem ke zvýšení pH
žaludkuKombinace dolutegraviru/rilpivirinu a antacid se
P i X å t Y D W dolutegraviru/rilpivirinu podáním nebo 4 hodiny po němDoplňky
vápníku/dolutegravirDolutegravir ↓
† Cmax ↓ 37 %
C24 ↓ 39 %
polyvalentní iontyKombinace dolutegraviru/rilpivirinu a G R S O N$ P i Y i S Q t N X mají podávat v tutéž dobu jako
dolutegravir/rilpivirin spolu s jídlem.
Doplňky
železa/dolutegravirDolutegravir ↓
† Cmax ↓ 57 %
C24 ↓ 56 %
polyvalentní iontyNelze- O L multivitaminy užívat v tutéž dobu jako
dolutegravir/rilpivirin, je nutno je užít
s dostatečným časovým odstupem od podání
dolutegraviru/rilpivirinu podáním nebo 4 hodiny po němMultivitamin一
搀潬† Cmax ↓ 35 %
C24 ↓ 32 %
polyvalentní iontyKortikosteroidy
Prednison/
dolutegravir
Prednison/rilpivirin
Dolutegravir ↔
† Cmax ↑ 6 %
Cτ ↑ 17 %
Rilpivirin ↔
Není požadovánaDexamethason/
搀潬
Dexamethason/
rilpivirin
s výjimkou
jednorázové dávkyDolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶Nebylo studováno. Očekává
se snížení koncentrace
rilpivirinu v plazmě
Současné podávání může významně snižovat
歯湣ztrátě terapeutického účinku
dolutegraviru/rilpivirinu. Současné podávání
dolutegraviru/rilpivirinu se systémově podávaným
dexamethasonem je kontraindikováno možné alternativy, zejména pro dlouhodobé
podání.
Antidiabetika
Metformin一
搀潬
Metformin/
rilpivirinMetformin ↑
† Cmin NA
Cmax ↑ 66 %
Metformin
AUC ↔
Cmin NA
CmaxPři zahajování nebo ukončování současného
podávání dolutegraviru/rilpivirinu s metforminem
je nutno zvážit úpravu dávky metforminu, aby se
udržela kontrola glykemie. U pacientů se středně
těžkou poruchou ledvin je při současném podávání
s dolutegravirem nutno zvážit úpravu dávky
metforminu vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku
laktátové acidózy kvůli zvýšené koncentraci
metforminu Antituberkulotika
Rifampicin/
dolutegravir
Rifampicin/
rilpivirin1,Dolutegravir ↓
† Cmax ↓ 43 %
Cτ ↓72 %
Rilpivirin
AUC ↓ 80 %
Cmin ↓ 89 %
Cmax ↓ 69 %
Rifampicin
AUC ↔
Cmin NA
Cmax ↔
25-desacetyl-rifampicin
AUC ↓ 9 %
Cmin NA
Cmax ↔
Současné podávání může významně snižovat
歯湣ztrátě terapeutického účinku
dolutegraviru/rilpivirinu. Současné podávání
dolutegraviru/rilpivirinu s rifampicinem je
kontraindikováno Rifabutin/
dolutegravir
Rifabutin/rilpivirin300 mg jednou denně
300 mg jednou denně
jednou denně
300 mg jednou denně
jednou denněDolutegravir ↔
† Cmax ↑ 16 %
Cτ ↓ 30 %
Rifabutin
AUC ↔
Cmin ↔
Cmax ↔
25-O-desacetyl-rifabutin
AUC ↔
Cmin ↔
Cmax ↔
Rilpivirin
AUC ↓ 42 %
Cmin ↓ 48 %
Cmax ↓ 31 %
Rilpivirin
AUC ↑ 16 %*
Cmin ↔*
Cmax ↑ 43 %*
* ve srovnání se
samostatnými 25 mg
rilpivirinu jednou denně
Současné podávání může významně snižovat
歯湣CYP3As rifabutinem, je nutno po celou dobu současného
podávání s rifabutinem užívat navíc 25mg tabletu
rilpivirinu denně ve stejnou dobu, jako se užívá
Juluca samostatná léková forma rilpivirinu, viz bod 4.2Rifapentin/
dolutegravir
Rifapentin/rilpivirin
Dolutegravir ↓
⠀一
Rilpivirin ↓
Nebylo studováno. Očekává
se významné snížení
koncentrace rilpivirinu
v plazmě.
Současné podávání může významně snižovat
歯湣ztrátě terapeutického účinku
dolutegraviru/rilpivirinu CYP3Adolutegraviru/rilpivirinu s rifapentinem je
kontraindikováno Antimalarika
Artemether/
lumefantrin/
dolutegravir
Artemether/
lumefantrin/
rilpivirin
Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶Nebylo studováno. Očekává
se snížení expozice
rilpivirinu CYP3AKombinaci dolutegraviru/rilpivirinu
a artemetheru/lumefantrinu je nutno užívat
s opatrností.
Atovachon/
proguanil/
dolutegravir
Atovachon/
proguanil/
rilpivirin
Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶Není požadována úprava 擡癫礮
Makrolidová antibiotika
Klarithromycin
Erythromycin
/dolutegravir
Klarithromycin
Erythromycin
/rilpivirin
Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶Nebylo studováno. Očekává
se zvýšená expozice
rilpivirinu
jako např. azithromycin.
Perorální antikoncepce
Ethinylestradiol dolutegravir
Ethinylestradiol rilpivirin
Dolutegravir ↔
䕅 AUC ↑ 3 %
Cmax ↓ 1 %
NGMN ↔
AUC ↓ 2 %
Cmax ↓ 11 %
Rilpivirin ↔*
EE ↔
AUC ↔
Cmin ↔
Cmax ↑ 17 %
Norethisteron ↔
AUC ↔
Cmin ↔
Cmax ↔
*na základě historických
kontrol.
' R O X W H J U D Y L U ethinylestradiolu a norelgestrominu nebo norethisteronu významným způsobem. Při současném podávání
perorální antikoncepce s přípravkem Juluca není
požadována úprava dávkování.
Analgetika
Methadon/
dolutegravir
Methadon/rilpivirinDolutegravir ↔
Methadon ↔
AUC ↓ 2 %
Cmax ↔ 0 %
Cτ ↓ 1 %
Rilpivirin:
AUC: ↔*
Cmin: ↔*
Cmax: ↔*
R AUC: ↓ 16 %
Cmin: ↓ 22 %
Cmax: ↓ 14 %
*na základě historických
kontrol.
3 L s dolutegravirem/rilpivirinem není požadována
úprava dávky. Je však doporučeno klinické
monitorování, protože u některých pacientů může
být nutná úprava udržovací terapie methadonem.
Paracetamol/
dolutegravir
Paracetamol/
rilpivirin1,Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶† Cmin ↑ 26 %
Cmax ↔
Paracetamol
AUC ↔
Cmin NA
Cmax ↔
Není požadovánaAntikoagulancia
Dabigatran-etexilát/
dolutegravir
Dabigatran-etexilát/
rilpivirin
Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶Nebylo studováno.
Dabigatran-etexilát ↑
Nelze vyloučit riziko
zvýšení koncentrace
dabigatranu v plazmě
gpKombinaci
dolutegraviru/rilpivirinua dabigatran-etexilátu je
nutno užívat s opatrností.
Inhibitory reduktázy HMG CO-A
Atorvastatin/
dolutegravir
Atorvastatin
/rilpivirin1,Dolutegravir ↔
⠀一
刀楬瀀楶† Cmin ↔
Cmax ↓ 9 %
Atorvastatin
AUC ↔
Cmin ↓ 15 %
Cmax ↑ 35Není požadovánaInhibitory fosfodiesterázy typu 5 Sildenafil一
搀潬
Sildenafil/rilpivirin1,Dolutegravir ↔
刀楬瀀楶† Cmin ↔
Cmax ↔
Sildenafil
AUC ↔
Cmin NA
Cmax ↔
Není požadovánaVardenafil
吀
Vardenafil
Tadalafil/
rilpivirin
Dolutegravir ↔
⠀一
Rilpivirin ↔
Není požadovánastudii. Všechny další lékové interakce jsou předpokládané.
Tato studie interakcí byla provedena s vyšší dávkou, než je doporučená dávka rilpivirinu, aby se
posoudil maximální účinek na společně podávaný léčivý přípravek.
NA = není aplikovatelné
Léčivé přípravky prodlužující QT
O potenciálu farmakodynamické interakce mezi rilpivirinem a léčivými přípravky, které prodlužují
QTc interval na EKG, je dostupné omezené množství informací. Ve studii se zdravými dobrovolníky
se ukázalo, že supraterapeutické dávky rilpivirinu prodloužily QTc interval na EKG u nichž je známé riziko arytmie torsade de pointes, nutno užívat s opatrností.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny o možném riziku vzniku defektu neurální trubice při užívání
dolutegraviru antikoncepčních opatření.
Pokud žena plánuje otěhotnět, má být informována o rizicích a přínosech pokračující léčby
přípravkem Juluca.
Těhotenství
Během těhotenství byly pozorovány nižší expozice dolutegraviru a rilpivirinu studiích fáze III souvisela nižší expozice rilpivirinu podobná té během těhotenství se zvýšeným
rizikem virologického selhání. Použití přípravku Juluca během těhotenství se nedoporučuje.
Bezpečnost a účinnost duálního režimu nebyly v těhotenství studovány.
Humánní zkušenosti ze studie vedené v Botswaně za účelem sledování výsledků porodů ukazují malý
nárůst počtu defektů neurální trubice; 7 případů na 3 591 porodů u matek, které dostávaly léčbu obsahující dolutegravir od doby početí oproti 21 případům na
19 361 porodů doby početí.
Incidence defektů neurální trubice u běžné populace se pohybuje v rozmezí 0,5–1 případ na 1 000 živě
narozených dětí embryonálního vývoje plodu po početí
Údaje analyzované z antiretrovirového registru těhotných nenaznačují zvýšené riziko výskytu
závažných vrozených vad u více než 600 žen exponovaných dolutegraviru v průběhu těhotenství, ale
v současné době tyto údaje nepostačují k řešení rizika výskytu defektů neurální trubice.
Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat nebyly zjištěny žádné nežádoucí výsledky vývoje včetně
defektů neurální trubice
Více než 1 000 výsledků po expozici dolutegraviru během druhého a třetího trimestru neukazuje žádné
známky zvýšeného rizika toxicity pro plod/novorozence.
Dolutegravir prostupuje lidskou placentou. U těhotných žen infikovaných HIV byl medián
koncentrace dolutegraviru v pupečníku plodu přibližně 1,3krát vyšší než periferní plazmatická
koncentrace u matky.
Informace o vlivu dolutegraviru na novorozence jsou nedostatečné.
Studie na zvířatech s rilpivirinem nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na
reprodukční toxicitu
Kojení
Není známo, zda se rilpivirin vylučuje do mateřského mléka. Dostupné toxikologické údaje na
zvířatech ukázaly na exkreci rilpivirinu do mléka. Dolutegravir se vylučuje v malém množství do
mateřského mléka a v plazmě matky byl 0,033u kojených dětí.
Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti
nekojily.
Fertilita
O účincích dolutegraviru nebo rilpivirinu na mužskou nebo ženskou fertilitu nejsou dostupné žádné
údaje. Studie na zvířatech neukazují na klinicky relevantní účinek na mužskou nebo ženskou fertilitu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Juluca nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Pacienti mají být informováni, že při léčbě složkami přípravku Juluca byly hlášeny únava, závrať
a somnolence. Při posuzování pacientovy schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje je nutno vzít v úvahu
pacientův klinický stav a profil nežádoucích účinků.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrnný bezpečnostní profil
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky přípravku Juluca průjem
Nejzávažnějším nežádoucím účinkem spojeným s léčbou dolutegravirem a fáze III klinických studiízahrnovala vyrážku a závažné účinky na játra
Nežádoucí účinky v tabulce
Zdroje informací pro bezpečnostní databázi zahrnují 2 identické, randomizované, otevřené studie
SWORD-1 a SWORD-2, souhrnné studie jednotlivých složek přípravku a postmarketingové
zkušenosti.
Nežádoucí účinky, které byly pravděpodobně spojeny s léčbou složkami přípravku Juluca z klinických
studií a postmarketingových zkušeností, jsou uvedeny v tabulce 2 podle orgánových systémů,
orgánových tříd a frekvence výskytu. Frekvence jsou definovány jako velmi časté vzácné
Tabulka 2 Seznam nežádoucích účinků přípravku Juluca na základě klinické studie
a postmarketingové zkušenosti s přípravkem Juluca a jeho jednotlivými složkami
Třída orgánového
systému Kategorie
frekvence⨀
Nežádoucí účinek léčiva
Poruchy krve
a lymfatického
systému
č慳
snížení koncentrace hemoglobinu
snížení počtu trombocytů
Poruchy imunitního
méně časténení známoPoruchy metabolismu
a výživy
velmi časté
zvýšení 栀č慳
zvýšení 桬časté
depresivní nálada
úzkost
méně časté⠀穥psychické poruchyonemocněnívelmi časté
závratě
č慳Gastrointestinální
velmi časté
zvýšení hladiny pankreatické amylázy
průjem
č慳
zvracení
flatulence
zvýšení hladiny lipázy
břišní diskomfort
bolest v nadbřišku
sucho v ústech
Poruchy jater
a žlučových cest
velmi časté嬀zvýšení hladiny alaninaminotransferázy a/nebo zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy
č慳méně častéPoruchy kůže
č慳
灲畲Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a S R M L Y R Y p P p Q myalgie
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
þasté únava
9 \ ã H W H Q t þasté ] Y ê ã H Q t W O H V Q p
Frekvence E \ O \ V W X G L t SWORD nebo studiích s jednotlivými složkami
** Tento nežádoucí účinek byl identifikován při pozorování po uvedení na trh u dolutegraviru
v kombinaci s jinými ARV. Kategorie frekvence jako vzácné byla určena na základě hlášení po
uvedení na trh.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Laboratorní abnormality
Dolutegravir nebo rilpivirin byly spojeny se zvýšením hladiny sérového kreatininu, které se vyskytlo
v prvním týdnu léčby při podávání s jinými antiretrovirotiky. Zvýšení hladiny sérového kreatininu se
vyskytovala během prvních čtyř týdnů léčby dolutegravirem/rilpivirinema přetrvávala po 148 týdnů.
Průměrná změna od výchozího stavu o 9,86 μmol/l léčby. Tyto změny jsou spojeny s inhibicí aktivního transportu a nejsou považovány za klinicky
relevantní, protože se nepromítají do změny rozsahu glomerulární filtrace.
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Po akutním předávkování dolutegravirem nebo rilpivirinem nebyly identifikovány specifické
symptomy kromě symptomů uvedených jako nežádoucí účinky.
Další opatření mají být zavedena podle klinického stavu nebo doporučení národního toxikologického
centra, je-li k dispozici. Neexistuje specifická léčba předávkování dolutegravirem/rilpivirinem.
Dojde-li k předávkování, je nutno nasadit podpůrnou léčbu a pacienta dle potřeby monitorovat, včetně
monitorování vitálních funkcí a EKG vysoce vážou na bílkoviny v plazmě, není pravděpodobné, že by byly významně odstraněny dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace, ATC kód: J05AR21
Mechanismus účinku
Dolutegravir inhibuje HIV integrázu vazbou na aktivní místo integrázy a blokováním transferových
postupů integrace retrovirové deoxyribonukleové kyseliny cyklus HIV.
Rilpivirin je diarylpyrimidin nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy Účinnost rilpivirinu je způsobena nekompetitivní inhibicí reverzní transkriptázy Rilpivirin neinhibuje lidské buněčné DNA polymerázy α, β a γ.
Farmakodynamické účinky
Antivirová účinnost v buněčných kulturách
IC50 pro dolutegravir proti různým laboratorním kmenům byla 0,5 nmol za použití PBMC; za použití
MT-4 buněk byla v rozmezí 0,7–2 nmol. Podobné IC50 byly pozorovány u klinických izolátů bez
velkého rozdílu mezi subtypy; v panelu 24 izolátů HIV-1 subtypů A, B, C, D, E, F a G a skupiny O
byla průměrná hodnota IC50 0,2 nmol 0,18 nmol
Rilpivirin vykazoval účinnost proti laboratorním kmenům divokého typu viru HIV-1 v skutečně
infikovaných T-buněčných liniích s mediánem IC50 pro HIV-1/IIIB 0,73 nM in vitro vykázal omezenou účinnost proti HIV-2 s hodnotou IC50 v rozmezí 2 510 až 10 830 nM.
U rilpivirinu se prokázala také antivirová účinnost proti širokému spektru HIV-1 primárních izolátů
skupiny M skupiny O s IC50 v rozmezí 2,88 až 8,45 nM.
Účinky lidského séra a sérových proteinů
Ve 100% lidském séru byla průměrná bílkovinná změna dolutegraviru 75násobná, což vedlo
k hodnotě IC90 upravené pro bílkoviny 0,064 μg/ml.
Snížení antivirové účinnosti rilpivirinu bylo pozorováno v přítomnosti 1 mg/ml alfa-1-kyselého
glykoproteinu, lidského sérového albuminu o koncentraci 45 mg/ml a 50% lidského séra, což
prokazuje poměr mediánů IC50 1,8; 39,2, resp. 18,5.
Rezistence
Rezistence in vitro
Pro zhodnocení rezistence in vitro bylo použito sériové pasážování. U dolutegraviru se vybrané
mutace se substitucí na pozicích S153Y a F během 112denního pasážování laboratorních kmenů
HIV-1 IIIB objevovaly pomalu. Tyto mutace nebyly selektovány u pacientů léčených dolutegravirem
v klinických studiích. Při použití kmene NL432 byly selektovány mutace integrázy E92Q [násobná
změna s dříve existující rezistencí k raltegraviru
V dalších selekčních pokusech za použití klinických izolátů subtypu B byla u všech 5 izolátů 20 týdnů dáleintegrázová substituce R263K u jednoho izolátu a G118R u dvou izolátů. R263K byla v klinickém
programu fáze III hlášena od dvou již dříve antiretrovirotiky léčených, INI dosud neléčených
jednotlivých jedinců se subtypy B a C, avšak bez vlivu na citlivost k dolutegraviru in vitro. G118R
snižuje citlivost k dolutegraviru při cílené mutagenezi dostávajících dolutegravir v programu fáze III.
Primární mutace pro raltegravir/elvitegravir neovlivňují jako jednotlivé mutace in vitro citlivost k dolutegraviru. Jsou-li v experimentu při cílené
mutagenezi k těmto primárním mutacím mutace spojené s inhibitory integrázy nezměněna na úrovni divokého typu. V případě mutací Q148 je zvyšování FC dolutegraviru
pozorováno se zvýšením počtu sekundárních mutací. Vliv mutace Q148 vitro pokusy s pasážováním kmenů s cílenou mutagenezí. V sériovém pasážování s kmenem NLs cílenou mutací N155H nebo E92Q nebyla pozorována další selekce rezistence přibližně 1různé sekundární mutace s následným zvýšením FC na hodnoty > 10.
Klinicky relevantní hodnota fenotypové hranice genotypová rezistence byla lepším parametrem pro predikci výstupu.
Kmeny rezistentní k rilpivirinu byly vyselektovány v buněčných kulturách počínaje divokým typem
HIV-1 různých původů a subtypů až po NNRTI rezistentní HIV-1. Nejčastěji pozorované
aminokyselinové mutace, které se vyskytly, zahrnovaly: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F,
Y181C, H221Y, F227C a M230I. Rezistence k rilpivirinu byla stanovena jako násobná změna
v hodnotě EC50
Rezistence in vivo
Během 48 týdnů v souhrnu studií SWORD-1 splnily kritéria virologického selhání vedoucího k ukončení léčby kombinací dolutegraviru a rilpivirinu a dva subjekty, které pokračovaly v léčbě stávajícím
antiretrovirovým režimem kombinaci dolutegraviru s rilpivirinem, viz tabulka 3. E138E/A a M230M/L, substituce spojené
s NNRTI byly v době ukončení léčby detekovány u tří a u dvou subjektů.
Tabulka 3: Souhrn rezistencí podle lékové skupiny u subjektů ze studií SWORD
s potvrzeným virologickým selháním vedoucím k ukončení léčby, ze skupin s časnou i pozdní
změnou léčby
Režim léčby /
Délka
expozice
HIV-1 RNA Mutace podle lékové skupiny
INI NNRTI
SVWDTG+RPV /
UNSG193E G193E DTG+RPV /
059 ⠀㌶. týden,
UNS å i G Q p žádné žádné K101K/E DTG+RPV /
ᆭDTG+RPV /
UNSN155N/H
G163G/R
V151V/I
DTG+RPV /
E138E/A
DTG+RPV /
UNSND žádné NR K103N DTG+RPV /
㔀
280
DTG+RPV /
UNSG193E NR K101E, E138A
K101E,
E138A,
M230M/L
Režim léčby /
Délka
expozice
HIV-1 RNA Mutace podle lékové skupiny
INI NNRTI
SVWDTG+RPV /
118
230
UNSE157Q
G193E,
T97T/A
E157Q,
G193E
žádné M230M/L DTG+RPV /
⠀ᆪ㘀. týden,
UNSNR NR NR
E138A,
L100L/I
* 唀** CVW byla splněna, když byla virová nálož měřená po 1. dnu studie ve 2 konsekutivních
stanoveních ≥ 50 kopií/ml, a při druhém z nich > 200 kopií/ml.
*** Základní stanovení poskytuje jen genotypová data, nikoli fenotypová.
CAR = stávající antiretrovirový režim; DTG+RPV = dolutegravir plus rilpivirin
SVW = podezření na splnění kritérií virologického selhání pro ukončení léčby; CVW = potvrzené
splnění kritérií virologického selhání pro ukončení léčby; BL = výsledky testů rezistence při zařazení
do studie; VW = výsledky testů rezistence v době dosažení CVW; UNS = neplánovaná návštěva
krve; žádné = nebyla pozorována žádná rezistence; NR = data nejsou reportována kvůli selhání testu
nebo nedostupnosti vzorku.
U dříve neléčených pacientů dostávajících dolutegravir + 2 NRTI ve fázích IIb a III nebyl pozorován
vývoj rezistence ke skupině inhibitorů integrázy nebo k NRTI
U pacientů, u nichž léčba dříve selhala, ale kteří dosud nebyli léčeni třídou inhibitorů integrázy SAILING48 týdnůzákladním režimem s maximem FC 1,93; jeden jedinec měl polymorfní integrázovou substituci V151V/I s maximem FC
0,92 a jeden jedinec měl preexistující integrázové mutace a předpokládá se, že byl již dříve léčen
inhibitorem integrázy nebo byl při přenosu nakažen virem rezistentním k inhibitorům integrázy.
Mutace R263K byla selektována také in vitro
Podle souhrnné analýzy rezistence ve 48. týdnu z klinických studií fáze III provedených u dříve
neléčených pacientů mělo 62 o rezistenci na počátku a v době selhání. V této analýze byly mutace spojené s rezistencí k NNRTI, které se vyvinuly alespoň při 2 virologických selháních rilpivirinu: V90I, K101E, E138K,
E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Ve studiích přítomnost mutací V90I a V189I na
počátku neovlivňovala odpověď. Substituce E138K se objevila nejčastěji během léčby rilpivirinem
obvykle v kombinaci se substitucí M184I. V analýze ve 48. týdnu mělo 31 ze 62 virologických selhání
rilpivirinu současně RAM k NNRTI a NRTI; 17 z těchto 31 mělo kombinaci E138K a M184I.
Nejčastější mutace byly totožné v analýzách ve 48. týdnu a v 96. týdnu. Podle souhrnné analýzy od
48. do 96. týdne se vyskytlo 24
Zkřížená rezistence
INI cíleně mutované viry
Účinnost dolutegraviru byla stanovena proti panelu 60 INI rezistentních cíleně mutovaných virů
HIV-1 T66K, I151L a S153Y vykázaly více než dvojnásobné snížení citlivosti k dolutegraviru 2,3násobné až 3,6násobné od porovnáníE92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R nebo K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Qa substituce na E138/G140/Q148 vykázaly více než dvojnásobné snížení citlivosti k dolutegraviru
NNRTI cíleně mutované viry
V panelu 67 HIV-1 rekombinantních laboratorních kmenů s jednou aminokyselinovou substitucí na
pozici RT spojenou s NNRTI rezistencí zahrnujícím nejčastěji nacházené K103N a Y181C vykázal
rilpivirin antivirovou účinnost aminokyselinové substituce spojené se ztrátou citlivosti k rilpivirinu byly: K101P, Y181I a Y181V.
Substituce K103N nevedla sama o sobě ke snížení citlivosti k rilpivirinu, ale kombinace K103N
a L100I vedla k sedminásobnému snížení citlivosti k rilpivirinu.
Po zvážení všech dostupných in vitro a in vivo údajů ovlivňují účinek rilpivirinu pravděpodobně
následné aminokyselinové substituce, jsou-li přítomné na počátku: K101E, K101P, E138A, E138G,
E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I nebo
M230L.
Rekombinantní klinické izoláty
Sedm set pět izolátů rezistentních k raltegraviru izolovaných od pacientů léčených raltegravirem bylo
analyzováno na citlivost k dolutegraviru. Dolutegravir měl ˂ 10 FC proti 94 % ze 705 klinických
izolátů.
Rilpivirin si zachoval citlivost izolátů rezistentních k efavirenzu a/nebo nevirapinu.
Dříve neléčení dospělí pacienti infikovaní HIV-V 96. týdnu souhrnné analýzy virologických selhání s výchozí virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml
a rezistencí k rilpivirinu
Účinky na EKG
Vliv rilpivirinu v doporučené dávce 25 mg jednou denně na interval QTcF byl hodnocen
v randomizované placebem a aktivně studii u 60 zdravých dobrovolníků s 13 měřeními v rovnovážném stavu během 24 hodin. Rilpivirin
v doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným vlivem na QTc.
Při hodnocení supraterapeutických dávek rilpivirinu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně
u zdravých dobrovolníků byly maximální průměrné rozdíly časově shodné spolehlivostiPodání rilpivirinu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně v rovnovážném stavu vedlo k navýšení
průměrné Cmax přibližně 2,6násobně, resp. 6,7násobně, oproti průměrné Cmax pozorované
s doporučenou dávkou rilpivirinu 25 mg jednou denně
Pro dolutegravir nebyly pozorovány žádné relevantní účinky na QTc interval u dávek přesahujících
klinickou dávku přibližně trojnásobně.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost při přechodu z antiretrovirového režimu NNRTI nebo PIhodnoceny ve 2 identických 48týdenních randomizovaných otevřených multicentrických
noninferiorních studiích v paralelním uspořádání SWORD-1 byli zařazeni, pokud dostávali jejich první nebo druhý antiretrovirový režim bez anamnézy
virologického selhání, nebylo-li podezření na rezistenci nebo známá rezistence k jakémukoli
antiretrovirotiku a byli stabilně suprimováni screeningem. Jedinci byly randomizováni 1:1, aby pokračovali v jejich CAR nebo jim byla léčba
změněna na dvousložkový režim dolutegravir+ rilpivirin podávaný jednou denně. Primárním
ukazatelem účinnosti ve studiích SWORD byl podíl jedinců s hladinou HIV-1 RNA v plazmě
˂50 kopií/ml ve 48. týdnu
Podle souhrnné analýzy byly charakteristiky podobné mezi léčebnými rameny s mediánem výchozího
věku jedinců 43 let jiných než bělochů, a 77 % bylo CDC třídy A. Medián počtu CD4+ buněk byl asi 600 buněk/mms 11 % jedinců majícími počet CD4+ buněk méně než 350 buněk/mm3. Podle souhrnné analýzy
dostávalo před randomizací 54 % jedinců NNRTI, 26 % PI a 20 % INI jako výchozí třetí léčivo.
Souhrnná primární analýza prokázala, že dolutegravir + rilpivirin jsou noninferiorní ke CAR s tím, že
95 % jedinců v obou ramenech dosáhlo primárního výsledku ˂ 50 kopií/ml HIV-1 RNA ve 48. týdnu
podle Snapshot algoritmu
Primární výstupy a jiné výsledky souhrnu studií SWORD-1 a SWORD-2 jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4 Virologické výstupy z randomizované léčby ve 48. týdnu algoritmus
Souhrnné údaje SWORDaDTG + RPV
N = n CAR
N = n HIVRozdíl vBez virologické odpovědi** 3 DůvodyÚdaje v okně ne < 50 kopií/ml 0 2 Ukončení kvůli nedostatečné účinnosti 2 Ukončení z jiných důvodů, když ne < 50 kopií/ml 1 Změna ART 0 1 Bez virologických údajů ve 48.DůvodyUkončení účasti ve studii/užívání studovaného
léku kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí 17 UkončeníChybějící údaje při návštěvě, ale stále ve studiiHIV-1 RNA < 50 kopií/ml podle výchozích charakteristik
n/N Výchozí hodnota CD4+ < 350 51/58 Výchozí třetí třída léčby
INI 99/105 Pohlaví
Muži 375/Rasa
Běloši 395/421 Věk < 50 350/366 ≥ 50 136/147 * Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů a posuzováno s použitím noninferiorního
limitu – 8 %.
** Noninferiorita dolutegraviru plus rilpivirinu k CAR v podílu jedinců klasifikovaných jako
virologicky neodpovídající byla prokázána s použitím noninferiorního limitu 4 %. Upravený
rozdíl *** Výsledky souhrnné analýzy jsou v souladu s jednotlivými studiemi, pro něž byly rozdíly
v podílu dosažení primárního výstupu HIV-1 RNA v plazmě ˂ 50 kopií/ml ve 48. týdnu základě Snapshot algoritmuSWORD-1 a 0,2 noninferiority -10 %.
N = počet jedinců v každém rameni
CAR = současný antiretrovirový režim; DTG + RPV = dolutegravir plus rilpivirin;
INI = inhibitor integrázy; NNRTI = nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy;
PI = inhibitor proteázy
V souhrnu studií SWORD-1 a SWORD-2 mělo ve 148. týdnu na základě Snapshot algoritmu
84 % subjektů, které od začátku studie užívaly dolutegravir s rilpivirinem, v plazmě HIV-1 RNA
< 50 kopií/ml. Ze subjektů, které nejprve zůstaly na stávajícím antiretrovirovém režimu a byly
převedeny na kombinaci dolutegraviru a rilpivirinu v 52. týdnu, mělo na základě Snapshot algoritmu
90 % ve 148. týdnu v plazmě HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, což je údaj srovnatelný s mírou odpovědi na
léčbu dolutegravir s rilpivirinem od začátku studie.
Účinek na kosti
V substudii DEXA u jedinců, kteří přešli na léčbu dolutegravirem a rilpivirinem, se průměrná kostní
minerální denzita lumbální páteřTDF nebyl studován.
Těhotenství
Pro kombinaci dolutegraviru a rilpivirinu v těhotenství nejsou dostupné žádné údaje o účinnosti
a bezpečnosti. Rilpivirin v kombinaci se základním režimem byl hodnocen v klinické studii
u 19 těhotných žen během druhého a třetího trimestru a po porodu. Farmakokinetické údaje prokázaly,
že celková expozice nižší během těhotenství ve srovnání s obdobím po porodu studii, bylo 10 jedinců na konci studie suprimovaných; u dalších dvou jedinců byl vzestup virové
nálože pozorován po porodu, u 1 jedince v souvislosti s podezřením na suboptimální adherenci. Ani
u jednoho z 10 dětí narozených matkám, které dokončily studii a pro něž byl dostupný výsledek na
přítomnost viru HIV, se nevyskytl přenos z matky na dítě. Ve srovnání se známým profilem
bezpečnosti rilpivirinu u dospělých infikovaných HIV-1 nebyly zjištěny nové bezpečnostní nálezy.
Podle omezených údajů od malého počtu žen, které dostávaly 50 mg dolutegraviru jednou denně
v kombinaci se základním režimem, byla celková expozice 2. trimestru těhotenství a o 29 % nižší ve 3. trimestru těhotenství ve srovnání s expozici po porodu
identifikován žádný přenos z matky na dítě. Zatímco u 24 kojenců bylo potvrzeno, že nejsou
infikováni, u 5 nebylo možno stav stanovit vzhledem k nekompletnímu testování, viz bod 5.2.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Juluca u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Juluca je bioekvivalentní k 50mg tabletě dolutegraviru a 25mg tabletě rilpivirinu podaným spolu
s jídlem.
Farmakokinetika dolutegraviru je podobná u zdravých osob a jedinců nakažených HIV. Variabilita
farmakokinetiky dolutegraviru je nízká až střední. Ve studiích fáze I u zdravých dobrovolníků byly
CVb% mezi jedinci u AUC a Cmax mezi ~ 20 až 40 % a u Cτ mezi 30 až 65 % ve všech studiích.
Variabilita farmakokinetiky dolutegraviru mezi jedinci byla vyšší u jedinců nakažených HIV oproti
zdravým dobrovolníkům. Variabilita u jedné osoby jedinci.
Farmakokinetické vlastnosti rilpivirinu byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a u dosud
neléčených dospělých pacientů nakažených HIV-1. Systémová expozice rilpivirinu byla obecně nižší
u pacientů nakažených HIV-1 než u zdravých dobrovolníků.
Absorpce
Dolutegravir se po perorálním podání rychle absorbuje s mediánem Tmax po podání dávky tablet 2 až
hodiny. Po perorálním podání je maximální koncentrace rilpivirinu v plazmě většinou dosaženo
během 4-5 hodin.
Přípravek Juluca je nutno užívat s jídlem, aby bylo dosaženo optimální absorpce rilpivirinu bod 4.2a vysoce tučná potrava zvýšily AUCAUCresp. vysoce tučné potravy ve srovnání se stavem nalačno. Užívání přípravku Juluca nalačno nebo
pouze s nápojem bohatým na bílkoviny může vést ke snížení koncentrace rilpivirinu v plazmě, což
může potenciálně snížit terapeutický účinek přípravku Juluca.
Absolutní biologické dostupnosti dolutegraviru ani rilpivirinu nebyly stanoveny.
Distribuce
Dolutegravir se podle in vitro údajů vysoce váže farmakokinetiky v populaci je zdánlivý distribuční objem u pacientů nakažených HIV 17 l až 20 l.
Vazba dolutegraviru na bílkoviny v plazmě je nezávislá na koncentraci dolutegraviru. Podíly
koncentrace celkové radioaktivity v plné krvi a plazmě spojené s léčivem byly mezi 0,441 až 0,535,
což ukazuje na minimální spojení radioaktivity s krevními komponentami. Volná frakce dolutegraviru
v plazmě se zvyšuje při nízkých hladinách sérového albuminu u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater.
Dolutegravir je přítomen v mozkomíšním moku režimu dolutegravir plus abakavir/lamivudin byly koncentrace dolutegraviru v CSF průměrně
18 ng/ml
Dolutegravir je přítomen v mužském i ženském genitálním traktu. AUC v cervikovaginální tekutině,
cervikální tkáni a vaginální tkáni byly 6–10 % odpovídajících AUC v plazmě v rovnovážném stavu.
AUC v semeni byla 7 % a v rektální tkáni 17 % odpovídajících AUC v plazmě v rovnovážném stavu.
Rilpivirin se in vitro váže přibližně z 99,7 % na bílkoviny plazmy, primárně na albumin. Distribuce
rilpivirinu do jiných kompartmentů než plazma hodnocena.
Biotransformace
Dolutegravir je primárně metabolizován glukuronidací prostřednictvím UGT1A1 s nízkým podílem
CYP3A. Dolutegravir je hlavní cirkulující složkou v plazmě; eliminace nezměněné léčivé látky
ledvinami je nízká stolicí. Není známo, zda je to částečně nebo úplně způsobeno díky neabsorbované léčivé látce nebo
díky biliární exkreci glukuronidového konjugátu, který se ve střevním luminu může přeměnit na
původní látku. Třicet dva procent celkové perorální dávky se vyloučí močí, převážně ve formě
glukuronidu dolutegraviru dávky
Pokusy in vitro ukazují, že rilpivirin podléhá primárně oxidačnímu metabolismu zprostředkovanému
systémem cytochromu CYP3A.
Lékové interakce
In vitro dolutegravir nevykázal přímou inhibici nebo vykázal jen slabou inhibici enzymů cytochromu P450 CYP3A, uridindifosfátglukuronosyltransferázy BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 nebo MRP4. In vitro neindukoval
dolutegravir CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4. Na základě těchto údajů se neočekává, že by
dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty důležitých enzymů
nebo transportérů
In vitro nebyl dolutegravir substrátem lidského OATP 1B1, OATP 1B3 nebo OCT 1.
Eliminace
Dolutegravir má terminální poločas ~ 14 hodin. Podle analýzy farmakokinetiky v populaci je
u pacientů nakažených HIV zdánlivá clearance
Terminální eliminační poločas rilpivirinu je přibližně 45 hodin. Po jednorázovém perorálním podání
14C-rilpivirinu se průměrně 85 % radioaktivity objevilo ve stolici a 6,1 % v moči. Ve stolici tvořil
nezměněný rilpivirin průměrně 25 % podané dávky. V moči byly detekovány pouze stopy
nezměněného rilpivirinu
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Ani Juluca ani kombinace dolutegraviru a rilpivirinu jako samostatných entit nebyly u pediatricképopulace studovány. Vzhledem k nedostatečným údajům nelze vydat doporučení pro dávku
u pediatrických pacientů
Farmakokinetika dolutegraviru u 10 již dříve léčených dospívajících infikovaných HIV-1 ˂ 18 let věku a s tělesnou hmotností ≥ 40 kgjednou denně vedlo k expozici dolutegraviru srovnatelné s expozicí pozorovanou u dospělých
dostávajících dolutegravir 50 mg perorálně jednou denně. Farmakokinetika byla hodnocena u 11 dětí
ve věku 6 až 12 let a ukázalo se, že 25 mg jednou denně u pacientů s tělesnou hmotností alespoň 20 kg
a 35 mg jednou denně u pacientů s tělesnou hmotností alespoň 30 kg vedlo k expozicím dolutegraviru
srovnatelným s dospělými.
Farmakokinetika 25 mg rilpivirinu jednou denně u 36 dosud neléčených dospívajících infikovaných
HIV-1 pozorován vliv tělesné hmotnosti na farmakokinetiku rilpivirinu, podobně jako tomu bylo u dospělých.
Starší pacienti
Údaje od pacientů infikovaných HIV-1 z analýzy farmakokinetiky v populaci ukázaly, že věk nemá
klinicky významný účinek na expozici dolutegraviru nebo rilpivirinu. Farmakokinetické údaje pro
jedince ˃ 65 let jsou velmi omezené.
Porucha funkce ledvin
Renální clearance nezměněné léčivé látky je minoritní cestou vylučování dolutegraviru. Studie
farmakokinetiky dolutegraviru byla provedena u jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin < 30 ml/minexpozice dolutegraviru snížena o přibližně 40 %. Mechanismus tohoto snížení není znám.
Farmakokinetika rilpivirinu nebyla u osob s poruchou funkce ledvin studována.
Eliminace rilpivirinu ledvinami je zanedbatelná. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou
funkce ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo
v terminálním stádiu ledvinového onemocnění je nutno dolutegravir/rilpivirin užívat s opatrností,
protože koncentrace rilpivirinu v plazmě mohou být zvýšeny kvůli změnám v absorpci léčiva, jeho
distribuci a/nebo metabolismu sekundárně k poruše ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin nebo v terminálním stádiu ledvinového onemocnění lze kombinaci dolutegraviru/rilpivirinu
s účinným inhibitorem CYP3A užívat pouze, pokud přínos převáží riziko. Kombinace
dolutegravir/rilpivirin nebyla studována u pacientů na dialýze. Vzhledem k tomu, že se dolutegravir
a rilpivirin silně vážou na bílkoviny plazmy, není pravděpodobné, že by je bylo možno odstranit
hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou
Porucha funkce jater
Dolutegravir i rilpivirin jsou primárně metabolizovány a vylučovány játry. Osmi jedincům se středně
těžkou poruchou funkce jater podána jednorázová dávka 50 mg dolutegraviru. Zatímco celková koncentrace dolutegraviru v plazmě
byla podobná, bylo u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými
kontrolami pozorováno 1,5 až 2násobné zvýšení expozice nevázanému dolutegraviru.
Ve studii s rilpivirinem srovnávající 8 pacientů s lehkou poruchou funkce jater s 8 kontrolními pacienty a 8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater s 8 kontrolními pacienty byla expozice rilpivirinu po opakovaném podání o 47 % vyšší u lehké
poruchy funkce jater a o 5 % vyšší u středně těžké poruchy funkce jater. Nelze však vyloučit, že
u středně těžké poruchy funkce jater je farmakologicky aktivní expozice nevázanému rilpivirinu
významně zvýšena.
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je nutno dolutegravir/rilpivirin
užívat s opatrností. Vliv těžké poruchy funkce jater dolutegraviru nebo rilpivirinu nebyl studován, proto se dolutegravir/rilpivirin u této skupiny pacientů
nedoporučuje.
Pohlaví
Analýza farmakokinetiky v populaci ze studií s jednotlivými složkami ukázala, že pohlaví nemá žádný
klinicky významný vliv na farmakokinetiku dolutegraviru nebo rilpivirinu.
Rasa
Pro dolutegravir ani rilpivirin nebyly identifikovány žádné klinicky významné rozdíly ve
farmakokinetice způsobené rasou.
Současná infekce virem hepatitidy B nebo C
Analýza farmakokinetiky v populaci naznačuje, že infekce virem hepatitidy C nemá klinicky
významný vliv na expozici dolutegraviru nebo rilpivirinu. Jedinci se současnou infekcí virem
hepatitidy B nebo hepatitidy C, kteří potřebovali léčbu proti HCV, byli ze studií s duální kombinací
dolutegraviru a rilpivirinu vyloučeni.
Těhotenství a období po porodu
Pro kombinaci dolutegraviru a rilpivirinu v těhotenství nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje.
Podle omezených údajů od malého množství žen ve studii IMPAACT P1026, které dostávaly
dolutegravir 50 mg jednou denně během 2. trimestru, byly průměrné intraindividuální hodnoty
celkového dolutegraviru Cmax, AUC24h a C24h o 26 %, 37 %, resp. 51 % nižší ve srovnání s obdobím po
porodu; hodnoty Cmax, AUC24h a C24h při léčbě během 3. trimestru těhotenství byly o 25 %, 29 %, resp.
34 % nižší ve srovnání s obdobím po porodu
U žen dostávajících rilpivirin 25 mg jednou denně během 2. trimestru těhotenství byly průměrné
intraindividuální hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin pro celkový rilpivirin o 21 %, 29 %, resp, 35 % nižší ve
srovnání s obdobím po porodu; během 3. trimestru těhotenství byly hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin ve
srovnání s obdobím po porodu nižší o 20 %, 31 %, resp. 42 %
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje o dolutegraviru a rilpivirinu získané na základě konvenčních farmakologických
studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko
pro člověka. Zatímco dolutegravir nebyl v dlouhodobých studiích na zvířatech kancerogenní, rilpivirin
u myší způsoboval zvýšení výskytu hepatocelulárních neoplazmat; tento účinek může být druhově
specifický.
Studie reprodukční toxicity
Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat bylo prokázáno, že dolutegravir prostupuje placentou.
Dolutegravir neovlivňoval samčí nebo samičí fertilitu u potkanů při 33násobně vyšších expozicích,
než je expozice u člověka podle AUC při klinické dávce 50 mg.
Perorální podávání dolutegraviru březím samicím potkanů nezpůsobilo maternální toxicitu, vývojovou
toxicitu nebo teratogenitu
Perorální podávání dolutegraviru březím samicím králíků nezpůsobilo vývojovou toxicitu nebo
teratogenitu
Studie s rilpivirinem na potkanech a králících neprokázaly žádnou teratogenitu a relevantní
embryotoxicitu nebo fetotoxicitu nebo vliv na reprodukční funkce při expozicích 15krát a 70krát
vyšších, než je expozice u lidí při doporučené dávce 25 mg jednou denně.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Mannitol Magnesium-stearát
Mikrokrystalická celulóza
Povidon Sodná sůl karboxymethylškrobu
Natrium-stearyl-fumarát
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelózy
Povidon Polysorbát Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza
Potahová vrstva tablety
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Oxid titaničitý Makrogol
Mastek
Žlutý oxid železitý Červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku dobře
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Bílé lahvičky z HDPE polypropylenovým uzávěrem, zapečetěné polyethylenovou folií. Jedno balení se skládá z lahvičky
obsahující 30 potahovaných tablet a vysoušedlo.
Vícečetné balení obsahuje 90 potahovaných tablet 30 tablet a vysoušedlo.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/18/EU/1/18/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. května
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 09400 Aranda De Duero
Burgos
Španělsko
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Juluca 50 mg/25 mg potahované tablety
dolutegravir/rilpivirin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru ve formě sodné soli dolutegraviru a 25 mg
rilpivirinu ve formě rilpivirin-hydrochloridu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje monohydrát laktózy.
Další podrobnosti jsou uvedeny v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku dobře
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/18/1282/001
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
juluca
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Juluca 50 mg/25 mg potahované tablety
dolutegravir/rilpivirin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru ve formě sodné soli dolutegraviru a 25 mg
rilpivirinu ve formě rilpivirin-hydrochloridu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje monohydrát laktózy.
Další podrobnosti jsou uvedeny v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Vícečetné balení: 90 tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku dobře
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/18/1282/002
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
juluca
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Juluca 50 mg/25 mg potahované tablety
dolutegravir/rilpivirin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru ve formě sodné soli dolutegraviru a 25 mg
rilpivirinu ve formě rilpivirin-hydrochloridu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje monohydrát laktózy.
Další podrobnosti jsou uvedeny v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 tablet. Součást vícečetného balení, nesmí se prodávat jednotlivě.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku dobře
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/18/1282/002
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
juluca
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Juluca 50 mg/25 mg potahované tablety
dolutegravir/rilpivirin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru ve formě sodné soli dolutegraviru a 25 mg
rilpivirinu ve formě rilpivirin-hydrochloridu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje monohydrát laktózy.
Další podrobnosti jsou uvedeny v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku dobře
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/18/EU/1/18/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Juluca 50 mg/25 mg potahované tablety
dolutegravir/rilpivirin
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je Juluca a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Juluca užívat
3. Jak se Juluca užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Juluca uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je Juluca a k čemu se používá
Juluca je léčivý přípravek, které obsahuje dvě léčivé látky užívané k léčbě nákazy virem lidské
nedostatečnosti léčivých přípravků nazývaných inhibitory integrázy antiretrovirových přípravků nazývaných nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy
Juluca se užívá k léčbě infekce HIV u dospělých ve věku od 18 let, kteří užívají jiné antiretrovirové
přípravky a jejichž infekce HIV-1 je pod kontrolou alespoň 6 měsíců. Juluca může nahradit dosavadní
antiretrovirovou léčbu.
Juluca udržuje množství viru HIV ve Vašem těle na nízké úrovni. To pomáhá udržet počet CD4 buněk
v krvi. CD4 buňky jsou typem bílých krvinek, který významně pomáhá Vašemu tělu bojovat s infekcí.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Juluca užívat
Neužívejte přípravek Juluca:
- jestliže jste alergickýpřípravku
Neužívejte přípravek Juluca, pokud užíváte některý z dále uvedených léčivých přípravků,
protože ty mohou ovlivnit, jak Juluca účinkuje:
• fampridin • karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin záchvatů křečí• rifampicin, rifapentin • omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol [pomáhají předcházet žaludečním
vředům, pálení žáhy nebo refluxní chorobě je];
• dexamethason užíván perorálně • přípravky obsahující třezalku tečkovanou u depresí
Užíváte-li cokoli z výše uvedeného, poraďte se s lékařem o jiné možnosti.
Upozornění a opatření
Před užitím tohoto léčivého přípravku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Alergické reakce
Juluca obsahuje dolutegravir. Dolutegravir může způsobit závažnou alergickou reakci známou jako
hypersenzitivní reakce a příznacích, které máte během užívání přípravku Juluca sledovat.
→ Přečtěte si informaci „Alergické reakce“ v bodu 4 této příbalové informace.
Problémy s játry včetně hepatitidy Informujte svého lékaře, pokud máte nebo jste mělVáš lékař posoudí, jak závažné tyto problémy s játry jsou před tím, než rozhodne, zda máte začít
užívat tento léčivý přípravek.
Sledujte důležité příznaky
U některých osob užívajících léčivé přípravky k léčbě infekce HIV se vyvinou stavy, které mohou být
závažné. Jde o:
• příznaky infekce a zánětu;
• bolest kloubů, ztuhlost a problémy s kostmi.
Je třeba, abyste znalsledovat.
→ Přečtěte si informaci „Další možné nežádoucí účinky“ v bodu 4 této příbalové informace.
Děti a dospívající
Tento léčivý přípravek není určen pro užívání dětmi nebo dospívajícími mladšími než 18 let, protože
u těchto pacientů nebyl studován.
Další léčivé přípravky a Juluca
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat.
S některými léčivými přípravky se Juluca nesmí užívat v bodu 2
Některé léčivé přípravky mohou ovlivnit, jak Juluca funguje, nebo přispět k výskytu nežádoucích
účinků. Také Juluca může ovlivnit, jak fungují jiné léčivé přípravky.
Oznamte svému lékaři, užíváte-li jakýkoli léčivý přípravek z následujícího seznamu:
• metformin, k léčbě diabetu • léčivé přípravky, které mohou způsobit nepravidelný tlukot srdce ohrožující život pointesporaďte se s lékařem nebo lékárníkem, pokud si nejste jist• léčivé přípravky nazývané antacida k léčbě zažívacích problémů a pálení žáhy. Neužívejte
antacidum během 6 hodin před užitím přípravku Juluca a alespoň 4 hodiny po jeho užití také bod 3 „Jak se Juluca užívá“• doplňky vápníku, doplňky železa a multivitaminy je nutno užívat v tutéž dobu jako přípravek
Juluca spolu s jídlem. Neužívejte doplněk vápníku, doplněk železa nebo multivitamin během
hodin před užitím přípravku Juluca a alespoň 4 hodiny po jeho užití Juluca užívá“• léčivé přípravky zvané antagonisté H2 receptorů ranitidinžáhy způsobené refluxem kyselého žaludečního obsahu. Neužívejte tyto přípravky během
12 hodin před užitím přípravku Juluca a alespoň 4 hodiny po jeho užití Juluca užívá“• jakýkoli přípravek k léčbě infekce HIV;
• rifabutin k léčbě tuberkulózy Vám může předepsat dodatečnou dávku rilpivirinu k léčbě Vaší infekce HIV • artemether/lumefantrin užívané k prevenci malárie;
• klarithromycin a erythromycin k léčbě bakteriálních infekcí;
• methadon užívaný k léčbě závislosti na opiátech;
• dabigatran-etexilát užívaný k léčbě nebo prevenci srážení krve.
→ Oznamte svému lékaři nebo lékárníkovi, pokud cokoli z výše uvedeného užíváte. Váš lékař
může rozhodnout o potřebě mimořádných kontrol.
Těhotenství
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
→ užívání přípravku Juluca se nedoporučuje. Poraďte se se svým lékařem.
Užívání přípravku Juluca v době, kdy otěhotníte nebo během prvních šesti týdnů těhotenství, může
také zvýšit riziko určitého typu vrozené vady, který se nazývá defekt neurální trubice, např. spina
bifida
Pokud byste během užívání přípravku Juluca mohla otěhotnět:
→ Poraďte se se svým lékařem o tom, zda je potřeba použít antikoncepci, jako je kondom, nebo
perorální antikoncepci
Pokud otěhotníte nebo plánujete otěhotnět, informujte okamžitě svého lékaře. Lékař zkontroluje Vaši
léčbu. Přípravek Juluca nepřestávejte užívat bez předchozí porady s lékařem, protože by to mohlo
poškodit Vás i Vaše nenarozené dítě.
Kojení
U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může
přenést na dítě.
Malé množství dolutegraviru, složky přípravku Juluca, může přecházet do mateřského mléka. Není
známo, zda další složka rilpivirin, může přecházet do mateřského mléka.
Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Juluca může způsobit závratě, únavu, ospalost a další nežádoucí účinky, které sníží Vaši pozornost.
→ Neřiďte dopravní prostředky nebo neobsluhujte stroje, pokud si nejste jistýovlivněn
Juluca obsahuje laktózu
Pokud Vám Váš lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete
tento léčivý přípravek užívat.
3. Jak se Juluca užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.
• Doporučená dávka přípravku Juluca je jedna tableta jednou denně. Přípravek Juluca je nutno
užívat s jídlem. Jídlo je důležité, aby se do Vašeho těla dostala správná dávka přípravku. Pouze
výživný bílkovinný nápoj nenahrazuje jídlo.
• Tabletu nekousejte, nedrťte ani nelámejte, aby se zajistilo podání celé dávky.
Rifabutin
Rifabutin, léčivá látka k léčbě některých bakteriálních infekcí, může snížit množství přípravku Juluca
ve Vašem těle, a tím snížit jeho účinnost.
Užíváte-li rifabutin, lékař Vám může předpsat dodatečnou dávku rilpivirinu. Užívejte tabletu
rilpivirinu v tutéž dobu jako přípravek Juluca.
→ Poraďte se s lékařem, jak užívat rifabutin spolu s přípravkem Juluca.
Antacida
Antacida k léčbě zažívání nebo pálení žáhy mohou zabránit přípravku Juluca ve vstřebávání, a tím
snížit jeho účinnost.
Neužívejte antacidum během 6 hodin před užitím přípravku Juluca a alespoň 4 hodiny po jeho užití.
→ Poraďte se s lékařem, jak užívat antacida spolu s přípravkem Juluca.
Doplňky vápníku, železa nebo multivitaminy
Doplňky vápníku, železa nebo multivitaminy mohou zabránit přípravku Juluca ve vstřebávání, a tím
snížit jeho účinnost.
Doplňky vápníku, doplňky železa nebo multivitaminy je nutno užívat v tutéž dobu jako přípravek
Juluca. Přípravek Juluca je nutno užívat spolu s jídlem.
Nemůžete-li užít tyto doplňky v tutéž dobu jako přípravek Juluca, neužívejte doplňky vápníku, železa
nebo multivitaminy během 6 hodin před užitím přípravku Juluca a alespoň 4 hodiny po jeho užití.
→ Poraďte se s lékařem, jak užívat doplňky vápníku, železa nebo multivitaminy spolu
s přípravkem Juluca.
Antagonisté H2 receptorů Antagonisté H2 receptorů mohou zabránit přípravku Juluca ve vstřebávání, a tím snížit jeho účinnost.
Neužívejte tyto přípravky během 12 hodin před užitím přípravku Juluca a alespoň 4 hodiny po jeho
užití.
→ Poraďte se s lékařem, jak užívat tyto přípravky spolu s přípravkem Juluca.
Jestliže jste užilUžijete-li více tablet přípravku Juluca, okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka. Je-li to
možné, ukažte jim balení přípravku Juluca.
Jestliže jste zapomnělVzpomenete-li si během 12 hodin od obvyklé doby užívání přípravku Juluca, musíte si vzít tabletu,
jakmile je to možné. Tabletu přípravku Juluca je nutno užít s jídlem. Následující dávku potom užijte
v obvyklém čase. Vzpomenete-li si po více než 12 hodinách, vynechejte dávku a následující dávku
užijte jako obvykle.
→ Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Zvracíte-li během 4 hodin po užití přípravku Juluca, vezměte si jinou tabletu spolu s jídlem. Zvracíte-li
po více než 4 hodinách po užití přípravku Juluca, není nutné užívat jinou tabletu až do následující
plánované dávky.
Nepřestávejte užívat přípravek Juluca bez porady s lékařem.
Užívejte tento léčivý přípravek, dokud Vám to lékař doporučuje. Nepřestávejte ho užívat, dokud Vám
to lékař neřekne.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého, proto je velmi důležité hovořit s Vaším lékařem o jakékoli změně Vašeho
zdravotního stavu.
Alergické reakce
Juluca obsahuje dolutegravir. Dolutegravir může způsobit závažnou alergickou reakci známou jako
hypersenzitivní reakce. U osob užívajících dolutegravir se jedná o méně častou reakci postihnout až 1 ze 100 osob• kožní vyrážka;
• vysoká teplota • ztráta energie • otok, někdy obličeje nebo úst, způsobující obtíže s dýcháním;
• bolest svalů nebo kloubů;
→ okamžitě vyhledejte lékaře. Lékař může rozhodnout o provedení testů k vyšetření jater,
ledvin nebo krve a může Vám říci, abyste přestal
Velmi časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout více než 1 z 10 osob:
• bolest hlavy;
• závratě;
• průjem;
• pocit na zvracení;
• potíže se spánkem.
Velmi časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
• zvýšení hladiny jaterních enzymů • zvýšení cholesterolu;
• zvýšení pankreatické amylázy
Časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 z 10 osob:
• ztráta chuti k jídlu;
• vyrážka;
• svědění;
• zvracení;
• bolest břicha nebo nepříjemný pocit v břiše;
• zvýšení tělesné hmotnosti;
• plynatost;
• pocit ospalosti;
• poruchy spánku;
• abnormální sny;
• ztráta energie • deprese • depresivní nálada;
• úzkost;
• sucho v ústech.
Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
• zvýšení hladiny enzymů tvořených ve svalech • snížení počtu krevních destiček podílejících se na srážení krve;
• nízký počet bílých krvinek;
• snížení hladiny hemoglobinu;
• zvýšení hladiny triacylglycerolů • zvýšení hladiny lipázy • zvýšení hladiny bilirubinu
Méně časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 ze 100 osob:
• alergická • zánět jater;
• sebevražedné myšlenky a sebevražedné chování nebo psychické problémy• záchvat paniky;
• bolest kloubů;
• bolest svalů.
Vzácné nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 z 1 000 osob:
• selhání jater tmavou moč• sebevražda
→ Poraďte se okamžitě s lékařem, pokud se u Vás objeví jakékoli psychické problémy také další psychické problémy uvedené výše
Není známo
Četnost nelze z dostupných údajů určit:
• známky nebo příznaky zánětu nebo infekce, například horečka, zimnice, pocení.
Další možné nežádoucí účinky
U osob užívajících kombinovanou léčbu infekce HIV se mohou objevit další nežádoucí účinky.
Příznaky infekce a zánětu
Osoby s pokročilou infekcí HIV závažných infekcí a nerozpoznané slabým imunitním systémem. Po zahájení léčby imunitní systém posílí a může
s infekcemi bojovat, což může vyvolat příznaky infekce nebo zánětu. Příznaky obvykle zahrnují
horečku a něco z dále uvedeného:
• bolest hlavy;
• bolest břicha;
• obtíže s dýcháním.
Ve vzácných případech, protože imunitní systém posílí, může také napadnout zdravou tělesnou tkáň
poté, co jste začal• bušení srdce • hyperaktivitu • slabost začínající v rukách a nohách a postupující směrem k trupu.
Objeví-li se u Vás jakýkoli příznak infekce nebo zaznamenáte jakýkoli z výše uvedených příznaků,
→ poraďte se okamžitě s lékařem. Bez porady s lékařem neužívejte žádné další léčivé
přípravky k léčbě infekce.
Bolest kloubů, ztuhlost a problémy s kostmi
U některých osob užívajících kombinovanou léčbu infekce HIV se vyvine stav zvaný osteonekróza.
Při tomto stavu odumírají části kostní tkáně kvůli sníženému zásobení kosti krví. Větší
pravděpodobnost objevení se tohoto stavu u pacientů je:
• pokud užívají kombinovanou léčbu delší dobu;
• užívají-li zároveň protizánětlivé léčivé přípravky zvané kortikosteroidy;
• konzumují-li alkohol;
• je-li jejich imunitní systém velmi slabý;
• pokud mají nadváhu.
Příznaky osteonekrózy zahrnují:
• ztuhlost kloubů;
• bolesti kloubů • obtíže při pohybu.
Objeví-li se u Vás kterýkoli z těchto příznaků,
→ oznamte to svému lékaři.
Tělesná hmotnost, hladina lipidů a glukózy v krvi
Během léčby infekce HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu, životním stylem a někdy se
samotnou léčbou infekce HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Juluca uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku dobře
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co Juluca obsahuje
- Léčivými látkami jsou dolutegravir a rilpivirin. Jedna tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru ve
formě sodné soli dolutegraviru a 25 mg rilpivirinu ve formě rilpivirin-hydrochloridu.
- Dalšími složkami jsou mannitol povidon laktózy, sodná sůl kroskarmelózy, povidon mikrokrystalická celulóza, částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý makrogol, mastek, žlutý oxid železitý Viz „Neužívejte přípravek Juluca“ a „Juluca obsahuje laktózu“ v části 2.
- Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku že je v podstatě „bez sodíku“.
Jak Juluca vypadá a co obsahuje toto balení
Juluca potahované tablety jsou růžové oválné bikonvexní tablety s označením „SV J3T“ na jedné
straně.
Potahované tablety jsou dodávány v lahvičkách uzavřených dětským bezpečnostním uzávěrem. Jedna
lahvička obsahuje 30 potahovaných tablet a vysoušedlo ke snížení vlhkosti. Po otevření lahvičky
ponechejte vysoušedlo v lahvičce, neodstraňujte ho.
Dostupná jsou také vícečetná balení obsahující 90 potahovaných tablet tabletáchNa trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko
Výrobce
Glaxo Wellcome, S.A
Avda. Extremadura, 09400 Aranda De Duero
Burgos
Španělsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 ViiV Healthcare BV
Tel: +370
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: +359
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: ⬀′′Česká republika
GlaxoSmithKline, s.r.o.
Tel: + 420 222 001 cz.info@gsk.com
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: +36
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 dk-info@gsk.com
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: +356
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 viiv.med.info@viivhealthcare.com
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: +372
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 es-ci@viivhealthcare.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48
France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tel: + 351 21 094 08 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: +385
România
ViiV Healthcare BV
Tel: +40
Ireland
GlaxoSmithKline Tel: + 353 Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: +386
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: +421
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358
Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ: +357
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: +371
United Kingdom ViiV Healthcare BV
Tel: + 44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Juluca Obalová informace
Letak nebyl nalezenVíce o léku Juluca
Juluca souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Juluca
Ostatní nejvíce nakupují
|
Skladem | Doprava od 79 Kč 505 Kč |
|
Skladem | Doprava od 79 Kč 19 Kč |
