IVABRADINE AUXILTO - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ivabradine Auxilto 5 mg potahované tablety
Ivabradine Auxilto 7,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ivabradine Auxilto 5 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg ivabradinu (což odpovídá 5,390 mg ivabradin-hydrochloridu).

Ivabradine Auxilto 7,5 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 7,5 mg ivabradinu (což odpovídá 8,085 mg ivabradin-
hydrochloridu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Ivabradine Auxilto 5 mg potahované tablety:
Podlouhlá, bílá tableta s půlicí rýhou na jedné straně a obou bocích, o rozměru 4,8±0,3 × 8,8±0,4 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Ivabradine Auxilto 7,5 mg potahované tablety:
Bílá až téměř bílá, kulatá tableta o průměru 7,1±0,4 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatická léčba chronické stabilní anginy pectoris
Ivabradin je indikován k symptomatické léčbě chronické stabilní anginy pectoris u dospělých s
ischemickou chorobou srdeční s normálním sinusovým rytmem a srdeční frekvencí ≥ 70 tepů/min.
Ivabradin je indikován:
– u dospělých, u kterých nejsou tolerovány nebo jsou kontraindikovány betablokátory, nebo
– v kombinaci s betablokátory u pacientů, kteří jsou nedostatečně kontrolováni optimální
dávkou betablokátoru.

Léčba chronického srdečního selhání
Ivabradin je indikován u chronického srdečního selhání třídy NYHA II až IV se systolickou dysfunkcí,
u pacientů se sinusovým rytmem, jejichž srdeční frekvence je ≥ 75 tepů/min, v kombinaci se
standardní terapií včetně léčby betablokátory, nebo pokud je léčba betablokátory kontraindikována
nebo není tolerována (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pro různé dávky jsou dostupné potahované tablety obsahující 5 mg a 7,5 mg ivabradinu.

Symptomatická léčba chronické stabilní anginy pectoris
Doporučuje se, aby rozhodnutí o zahájení nebo titraci léčby bylo provedeno na základě dostupných
opakovaných měření srdeční frekvence, EKG nebo ambulantního 24hodinového monitorování.
U pacientů ve věku do 75 let nemá úvodní dávka ivabradinu překročit 5 mg dvakrát denně.
Pokud je pacient nadále symptomatický, dobře toleruje úvodní dávku a klidová srdeční frekvence
zůstává vyšší než 60 tepů za minutu, po třech až čtyřech týdnech léčby je možno dávku zvýšit na
následující vyšší dávku u pacientů léčených 2,5 mg dvakrát denně nebo 5 mg dvakrát denně.
Udržovací dávka nemá překročit 7,5 mg dvakrát denně.
Pokud do 3 měsíců od zahájení léčby nedojde ke zlepšení symptomů anginy pectoris, léčba
ivabradinem má být ukončena.
Kromě toho má být ukončení léčby zváženo, pokud je dosaženo pouze omezené symptomatické
odpovědi a pokud nedojde ke klinicky relevantnímu poklesu klidové srdeční frekvence během tří
měsíců. Pokud se během léčby tepová frekvence v klidu sníží pod 50 tepů za minutu (bpm) nebo se u
pacienta objeví symptomy vztahující se k bradykardii jako závratě, únava nebo hypotenze, dávka musí
být titrována směrem dolů až na nejnižší dávku 2,5 mg dvakrát denně (půl 5mg tablety dvakrát denně).
Po snížení dávky je třeba monitorovat srdeční frekvenci (viz bod 4.4). Pokud i po snížení dávky
zůstává srdeční frekvence nižší než 50 tepů za minutu nebo pokud přetrvávají symptomy bradykardie,
léčba musí být ukončena.

Léčba chronického srdečního selhání
Léčba smí být zahájena pouze u pacientů se stabilním srdečním selháním.
Doporučuje se, aby ošetřující lékař měl zkušenosti s léčbou chronického srdečního selhání.
Obvyklá doporučená úvodní dávka ivabradinu je 5 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech léčby může
být dávka zvýšena na 7,5 mg dvakrát denně, pokud je klidová srdeční frekvence trvale vyšší než tepů/min nebo snížena na 2,5 mg dvakrát denně (polovina 5mg tablety dvakrát denně), pokud je
klidová srdeční frekvence trvale nižší než 50 tepů/min, nebo při výskytu symptomů vztahujících se k
bradykardii jako závratě, únava nebo hypotenze. Je-li srdeční frekvence mezi 50 až 60 tepů/min, má
být udržována dávka 5 mg dvakrát denně.
Pokud se v průběhu léčby srdeční frekvence trvale sníží pod 50 tepů/min (bpm) v klidu nebo pacient
zaznamená symptomy vztahující se k bradykardii, dávka musí být snížena na nejbližší nižší dávku u
pacientů užívajících 7,5 mg dvakrát denně nebo 5 mg dvakrát denně. Pokud se srdeční frekvence
trvale zvýší nad 60 tepů za minutu v klidu, dávka může být zvýšena na nejbližší vyšší dávku u
pacientů užívajících 2,5 mg dvakrát denně nebo 5 mg dvakrát denně.
Léčba musí být ukončena, pokud srdeční frekvence zůstává nižší než 50 tepů/min nebo přetrvávají
symptomy bradykardie (viz bod 4.4).

Zvláštní populace
Starší pacienti
U pacientů ve věku 75 let nebo více má být zvážena nižší úvodní dávka (2,5 mg dvakrát denně, tj. půl
5mg tablety dvakrát denně), před titrací dávky, pokud je to nezbytné.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin a clearance kreatininu nad 15 ml/min není nutná úprava
dávkování (viz bod 5.2).
Údaje od pacientů s clearance kreatininu nižší než 15 ml/min nejsou k dispozici. Ivabradin proto má
být u této populace používán s opatrností.

Porucha funkce jater
U mírné poruchy funkce jater není nutná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater má být ivabradin používán s opatrností. Použití ivabradinu je kontraindikováno u pacientů


s těžkou poruchou funkce jater, jelikož v této populaci nebyl studován a lze očekávat velké zvýšení
systémové expozice (viz body 4.3 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost ivabradinu u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné
údaje týkající se léčby chronického srdečního selhání jsou uvedeny v bodě 5.1 a 5.2, ale na jejich
základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se symptomatické léčby chronické stabilní anginy pectoris.

Způsob podání

Tablety se užívají dvakrát denně perorálně, tj. jedna tableta ráno a jedna tableta večer, během jídla (viz
bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

– hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
– klidová tepová frekvence před léčbou pod 70 tepů za minutu,
– kardiogenní šok,
– akutní infarkt myokardu,
– těžká hypotenze (< 90/50 mmHg),
– těžká porucha funkce jater,
– sick sinus syndrom,
– sino-atriální blokáda,
– nestabilní nebo akutní srdeční selhání,
– závislost na kardiostimulátoru (srdeční frekvence udávaná výhradně kardiostimulátorem),
– nestabilní angina pectoris,
– AV blokáda 3. stupně,
– kombinace se silnými inhibitory cytochromu P450 3A4 jako azolová antimykotika
(ketokonazol, itrakonazol), makrolidová antibiotika (klarithromycin, erythromycin per os,
josamycin, telithromycin), inhibitory HIV proteáz (nelfinavir, ritonavir) a nefazodon (viz body
4.5 a 5.2),
– kombinace s verapamilem nebo diltiazemem, což jsou středně silné inhibitory CYP3Asnižující srdeční frekvenci (viz bod 4.5),
– těhotenství, kojení a ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci (viz bod
4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

Nedostatečný přínos na klinické výsledky u pacientů se symptomatickou chronickou stabilní anginou
pectoris
Ivabradin je indikován pouze k symptomatické léčbě chronické stabilní anginy pectoris, protože nemá
příznivý vliv na kardiovaskulární výsledky (např. infarkt myokardu nebo kardiovaskulární úmrtí), (viz
bod 5.1).

Měření srdeční frekvence
Jelikož srdeční frekvence může mít významné výkyvy v průběhu času, je třeba zvážit opakované
měření srdeční frekvence, EKG nebo ambulantní 24hodinové monitorování před zahájením léčby
ivabradinem a u pacientů již léčených ivabradinem, u nichž se uvažuje o titraci dávky. Platí to i pro
pacienty s nízkou srdeční frekvencí, zejména pokud srdeční frekvence klesne pod 50 tepů/min, nebo
po snížení dávky (viz bod 4.2).



Srdeční arytmie
Ivabradin není účinný v léčbě nebo prevenci srdečních arytmií a pravděpodobně ztrácí svou účinnost,
pokud se objeví tachyarytmie (např. ventrikulární nebo supraventrikulární tachykardie). Ivabradin tedy
není doporučován u pacientů s fibrilací síní nebo jinými srdečními arytmiemi, které zasahují do funkce
sinusového uzlu.
U pacientů léčených ivabradinem je riziko vzniku fibrilace síní vyšší (viz bod 4.8). Fibrilace síní byla
častější u pacientů, kteří současně užívali amiodaron nebo silná antiarytmika I. třídy. Doporučuje se
pravidelně klinicky monitorovat pacienty léčené ivabradinem ohledně výskytu fibrilace síní (trvalé
nebo paroxysmální), což má také zahrnovat monitoring EKG, pokud je klinicky indikováno (např. v
případě obnovení anginy pectoris, palpitací, nepravidelného tepu).
Pacienti mají být informováni o projevech a příznacích fibrilace síní a mají být poučeni, aby při jejich
výskytu kontaktovali svého lékaře.
Pokud se během léčby objeví fibrilace síní, je třeba pečlivě přehodnotit poměr přínosů a rizik při
pokračování léčby ivabradinem.
Pacienti s chronickým srdečním selháním s poruchami intraventrikulárního vedení (blokáda levého
Tawarova raménka, blokáda pravého Tawarova raménka) a komorovou dyssynchronií mají být pečlivě
sledováni.

Použití u pacientů s AV blokádou 2. stupně
Ivabradin není doporučován u pacientů s AV blokádou 2. stupně.

Použití u pacientů s nízkou tepovou frekvencí
Léčba ivabradinem nesmí být zahájena u pacientů s klidovou tepovou frekvencí před léčbou pod tepů za minutu (viz bod 4.3).
Pokud se během léčby tepová frekvence v klidu trvale sníží pod 50 tepů/min nebo se u pacienta objeví
symptomy vztahující se k bradykardii jako závratě, únava nebo hypotenze, dávka musí být titrována
směrem dolů a pokud přetrvává tepová frekvence nižší než 50 tepů/min nebo pokud přetrvávají
symptomy bradykardie, léčba musí být ukončena (viz bod 4.2).

Kombinace s blokátory kalciových kanálů
Současné podávání ivabradinu s blokátory kalciového kanálu snižujícími tepovou frekvenci jako
verapamil nebo diltiazem je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Při kombinaci ivabradinu s nitráty
a blokátory kalciového kanálu dihydropyridinového typu jako amlodipin nebyly zjištěny problémy
týkající se bezpečnosti. Zvýšená účinnost ivabradinu v kombinaci s blokátory kalciového kanálu
dihydropyridinového typu nebyla prokázána (viz bod 5.1).

Chronické srdeční selhání
Pro zvážení léčby ivabradinem musí být srdeční selhání stabilní. Ivabradin musí být používán s
opatrností u pacientů se srdečním selháním s funkční klasifikací NYHA IV vzhledem k omezenému
množství údajů u této populace pacientů.

Cévní mozková příhoda
Použití ivabradinu se nedoporučuje bezprostředně po cévní mozkové příhodě, protože nejsou k
dispozici údaje týkající se těchto situací.

Vizuální funkce
Ivabradin ovlivňuje retinální funkci. Toxický účinek dlouhodobé léčby ivabradinem na retinu nebyl
zaznamenán (viz bod 5.1). Pokud se objeví jakékoli neočekávané zhoršení vizuální funkce, má být
zváženo ukončení léčby. Opatrnosti je zapotřebí u pacientů s retinitis pigmentosa.

Opatření pro použití
Pacienti s hypotenzí
Údaje u pacientů s mírnou až středně těžkou hypotenzí jsou omezené a ivabradin proto má být u těchto
pacientů používán s opatrností. Ivabradin je kontraindikován u pacientů s těžkou hypotenzí (krevní
tlak < 90/50 mmHg) (viz bod 4.3).



Fibrilace síní - srdeční arytmie
Pokud je u pacientů léčených ivabradinem zahajována farmakologická kardioverze, nebylo prokázáno
riziko (nadměrné) bradykardie při návratu k sinusovému rytmu. Nicméně vzhledem k tomu, že nejsou
k dispozici dostatečné údaje, neurgentní DC-kardioverze má být zvažována 24 h po poslední dávce
ivabradinu.

Použití u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT nebo léčených přípravky prodlužujícími QT
interval
Ivabradin nemá být použit u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT nebo léčených přípravky
prodlužujícími QT interval (viz bod 4.5). Pokud se taková kombinace jeví jako nezbytná, je potřeba
pečlivě sledovat srdeční funkce.
Snížení tepové frekvence způsobené ivabradinem může vyvolat prodloužení intervalu QT, což může
způsobit závažné arytmie, zvláště Torsade de pointes.

Hypertonici vyžadující změnu léčby krevního tlaku
Pokud u pacientů s chronickým srdečním selháním léčených ivabradinem dochází ke změně léčby, je
třeba monitorovat krevní tlak ve vhodném intervalu (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce
Nedoporučené současné použití
Léčivé přípravky prodlužující QT interval
– kardiovaskulární léčivé přípravky prodlužující QT interval (např. chinidin, disopyramid,
bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron).
– nekardiovaskulární léčivé přípravky prodlužující QT interval (např. pimozid, ziprasidon,
sertindol, meflochin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, intravenózní erythromycin).
Současnému podávání kardiovaskulárních a nekardiovaskulárních léčivých přípravků prodlužujících
QT interval a ivabradinu je třeba se vyhnout, protože prodloužení QT intervalu může být znovu
vyvoláno snížením tepové frekvence. Pokud se taková kombinace jeví nezbytná, je potřebné pečlivé
sledování srdeční funkce (viz bod 4.4).

Opatrnost při současném použití
Diuretika snižující hladinu draslíku (thiazidová diuretika a kličková diuretika)
Hypokalemie může zvyšovat riziko vzniku arytmií. Protože ivabradin může způsobit bradykardii,
následná kombinace hypokalemie a bradykardie je predisponujícím faktorem vzniku závažných
arytmií zvláště u pacientů se syndromem dlouhého QT, vrozeným nebo vyvolaným.

Farmakokinetické interakce
Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradin je metabolizován pouze prostřednictvím CYP3A4 a je velmi slabým inhibitorem tohoto
cytochromu. U ivabradinu bylo prokázáno, že nemá vliv na metabolismus a plazmatické koncentrace
jiných substrátů CYP3A4 (mírných, středně silných a silných inhibitorů). Inhibitory a induktory
CYP3A4 mohou interagovat s ivabradinem a klinicky významně ovlivňovat jeho metabolismus a
farmakokinetiku. Studie lékových interakcí prokázaly, že inhibitory CYP3A4 zvyšují plazmatické
koncentrace ivabradinu, zatímco induktory je snižují. Zvýšené plazmatické koncentrace ivabradinu
mohou být spojeny s rizikem nadměrné bradykardie (viz bod 4.4).

Kontraindikace současného použití
Současné použití silných inhibitorů CYP3A4 jako azolová antimykotika (ketokonazol, itrakonazol),
makrolidová antibiotika (klarithromycin, erythromycin per os, josamycin, telithromycin), inhibitory
HIV proteáz (nelfinavir, ritonavir) a nefazodon je kontraindikováno (viz bod 4.3). Silné inhibitory
CYP3A4 ketokonazol (200 mg jednou denně) a josamycin (1 g dvakrát denně) zvýšily průměrnou
plazmatickou expozici ivabradinu 7 až 8 násobně.



Středně silné inhibitory CYP3A4: specifické studie interakcí na zdravých dobrovolnících a pacientech
prokázaly, že kombinace ivabradinu s látkami snižujícími tepovou frekvenci diltiazemem nebo
verapamilem vedla ke zvýšení expozice ivabradinu (2 až 3násobné zvýšení AUC) a dalšímu snížení
tepové frekvence o 5 tepů za minutu. Současné použití ivabradinu s těmito léčivými přípravky je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Nedoporučené současné používání
Grapefruitová šťáva: expozice ivabradinu byla dvojnásobně zvýšena po současném podání s
grapefruitovou šťávou. Proto je třeba se vyvarovat konzumace grapefruitové šťávy.

Opatrnost při současném použití
– středně silné inhibitory CYP3A4: současné použití ivabradinu s ostatními středně silnými
inhibitory CYP3A4 (např. flukonazol) může být zváženo při zahájení dávkou 2,5 mg dvakrát
denně a pokud je klidová tepová frekvence nad 70 tepů za minutu, se sledováním tepové
frekvence.
– induktory CYP3A4: induktory CYP3A4 (např. rifampicin, barbituráty, fenytoin, Hypericum
perforatum [třezalka tečkovaná]) mohou snížit expozici ivabradinu a jeho účinnost. Současné
použití léčivých přípravků indukujících CYP3A4 může vyžadovat úpravu dávek ivabradinu.
Bylo prokázáno, že kombinace ivabradinu 10 mg dvakrát denně s třezalkou tečkovanou
snižuje AUC ivabradinu o polovinu. Používání třezalky tečkované má být během léčby
ivabradinem omezeno.

Další současné použití
Specifické studie lékových interakcí neprokázaly klinicky významné účinky následujících léčivých
přípravků na farmakokinetiku a farmakodynamiku ivabradinu: inhibitory protonové pumpy
(omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitory HMG CoA reduktázy (simvastatin), blokátory
kalciového kanálu dihydropyridinového typu (amlodipin, lacidipin), digoxin a warfarin. Navíc nebyl
pozorován klinicky významný efekt ivabradinu na farmakokinetiku simvastatinu, amlodipinu,
lacidipinu, na farmakokinetiku a farmakodynamiku digoxinu, warfarinu ani na farmakodynamiku
kyseliny acetylsalicylové.
V pivotních klinických studiích III. fáze byly následující léčivé přípravky rutinně kombinovány s
ivabradinem, aniž by byla ovlivněna bezpečnost: inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu,
antagonisté angiotenzinu II, betablokátory, diuretika, antagonisté aldosteronu, krátkodobě a
dlouhodobě působící nitráty, inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, inhibitory protonové pumpy,
perorální antidiabetika, kyselina acetylsalicylová a ostatní antiagregancia.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají používat během léčby vhodnou antikoncepci (viz bod 4.3).

Těhotenství
Údaje o podávání ivabradinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Tyto studie prokázaly embryotoxické a teratogenní
účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Proto je ivabradin v těhotenství
kontraindikován (viz bod 4.3).



Kojení
Studie na zvířatech ukazují, že ivabradin se vylučuje do mléka. Proto je podávání ivabradinu během
kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).
Ženy, které potřebují léčbu ivabradinem, musí přestat kojit a zvolit jiný způsob výživy dítěte.

Fertilita
Studie na potkanech neprokázaly žádný účinek na fertilitu u mužů ani u žen (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U zdravých dobrovolníků byla provedena specifická studie ke zhodnocení možného vlivu ivabradinu
na schopnost řídit, ve které nebylo prokázáno ovlivnění této schopnosti. Nicméně v postmarketingové
praxi byly hlášeny případy zhoršení schopnosti řídit následkem zrakových symptomů. Ivabradin může
vyvolat přechodné světelné jevy, zejména zrakové vjemy (viz bod 4.8).
Možný výskyt těchto světelných jevů má být vzat v úvahu při řízení nebo obsluze strojů v situacích,
kdy může dojít k náhlým změnám v intenzitě světla, zejména při řízení v noci.
Ivabradin nemá vliv na schopnost obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu
Nejčastější nežádoucí účinky ivabradinu jsou světelné jevy (zrakové vjemy tzv. fosfény) (14,5%) a
bradykardie (3,3%). Jsou závislé na dávce a souvisí s farmakologickým účinkem léčivého přípravku.

Do tabulky sestavený přehled nežádoucích účinků
Během klinických studií byly zaznamenány následující nežádoucí účinky a jsou řazeny podle následující
frekvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

MedDRA Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté Eosinofilie
Poruchy metabolismu a výživy Méně časté Hyperurikemie
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy, obecně během prvního měsíce
léčby
Závrať, možná v souvislosti s bradykardií
Méně časté * Synkopa, možná v souvislosti s bradykardií
Poruchy oka Velmi časté Světelné jevy (fosfény)
Časté Rozmazané vidění
Méně časté * Diplopie
Zhoršené vidění
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Vertigo
Srdeční poruchy Časté Bradykardie
AV blokáda 1. stupně (EKG: prodloužený
interval PQ)
Komorové extrasystoly
Fibrilace síní
Méně časté Palpitace, supraventrikulární extrasystoly
Velmi vzácné AV blokáda 2. a 3. stupně
Sick sinus syndrom
Cévní poruchy Časté Neupravený vysoký krevní tlak


Méně časté * Hypotenze, možná v souvislosti s
bradykardií
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Méně časté Dušnost
Gastrointestinální poruchy Méně časté Nauzea
Zácpa
Průjem
Bolest břicha*
Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté * Angioedém
Vyrážka
Vzácné* Erythém
Svědění
Kopřivka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Méně časté Svalové křeče
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Méně časté * Astenie, možná v souvislosti s bradykardií
Únava, možná v souvislosti s bradykardií
Vzácné* Nevolnost, možná v souvislosti s bradykardií
Vyšetření Méně časté Zvýšení kreatininu v krvi
EKG: Prodloužený interval QT
*Frekvence počítána z klinických studií, kde nežádoucí účinky byly zaznamenány ze spontánních
hlášení.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Světelné jevy (fosfény) byly zaznamenány u 14,5 % pacientů, popsané jako přechodné zvýšení jasu na
omezené ploše zrakového pole. Obvykle jsou spouštěny náhlou změnou intenzity světla. Fosfény
mohou také být popsány jako kruh stínu kolem osvětleného bodu (halo), rozložení obrazu
(stroboskopické nebo kaleidoskopické efekty), barevné záblesky nebo mnohočetný obraz (retinální
perzistence). Fosfény se obvykle objevují během prvních dvou měsíců léčby, poté se mohou
vyskytnout opakovaně. Fosfény byly obecně hlášeny jako mírně až středně intenzivní. Všechny
fosfény vymizely během léčby nebo po jejím ukončení, většina z nich (77,5 %) vymizela během léčby.
Méně než 1 % pacientů změnilo své každodenní návyky nebo přerušilo léčbu v důsledku výskytu
fosfén.

Bradykardie byla hlášena u 3,3 % pacientů zejména během prvních 2 až 3 měsíců od zahájení léčby.
0,5 % pacientů mělo těžkou bradykardii nižší nebo rovno 40 tepů za minutu.

Ve studii SIGNIFY byla pozorována fibrilace síní u 5,3 % pacientů užívajících ivabradin v porovnání
s 3,8 % ve skupině užívající placebo. V souhrnné analýze všech dvojitě zaslepených, kontrolovaných
klinických studií fáze II/III v délce trvání nejméně 3 měsíců, které zahrnuly více než 40 000 pacientů,
byl výskyt fibrilace síní 4,86 % u pacientů léčených ivabradinem v porovnání s 4,08 % v kontrolní
skupině, což odpovídá poměru rizik 1,26, 95% CI [1,15-1,39].

Ve studii SHIFT zaznamenalo více pacientů epizody zvýšeného krevního tlaku během léčby
ivabradinem (7,1 %) v porovnání s pacienty léčenými placebem (6,1 %). Tyto epizody se nejčastěji
vyskytovaly krátce po změně léčby krevního tlaku, byly přechodné a neovlivnily účinek léčby
ivabradinem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:


Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Předávkování může vést k závažné a dlouhotrvající bradykardii (viz bod 4.8).

Management
Závažná bradykardie má být léčena symptomaticky ve specializovaném zařízení. V případě
bradykardie se špatnou hemodynamickou tolerancí může být zvážena symptomatická léčba včetně
intravenózního podání beta-stimulačních léčivých přípravků jako např. isoprenalin. V případě nutnosti
může být zavedena dočasná kardiostimulace.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaka, jiná kardiaka
ATC kód: C01EB17.

Mechanismus účinku
Ivabradin je látkou výhradně snižující tepovou frekvenci, která působí prostřednictvím selektivní a
specifické inhibice kardiálního pacemakerového If proudu, který kontroluje spontánní diastolickou
depolarizaci v sinusovém uzlu a reguluje tepovou frekvenci. Účinky na srdce jsou specifické na
sinusový uzel bez účinku na intraatriální, atrioventrikulární nebo intraventrikulární časy vedení nebo
na myokardiální kontraktilitu nebo ventrikulární repolarizaci.

Ivabradin může ovlivňovat také retinální Ih proud, který je velmi podobný kardiálnímu If proudu.
Podílí se na přechodné změně rozlišení zrakového systému zkrácením retinální odpovědi na jasné
světelné stimuly. V situacích, které působí jako spouštěče (např. rychlé změny intenzity světla),
způsobuje částečná inhibice Ih ivabradinem světelné jevy, které pacient může příležitostně
zaznamenat. Světelné jevy (fosfény) jsou popsány jako přechodné zvýšení jasu na omezené ploše
zrakového pole (viz bod 4.8).

Farmakodynamické účinky
Hlavní farmakodynamickou vlastností ivabradinu u člověka je specifické snížení tepové frekvence
závislé na dávce. Analýza snížení tepové frekvence s dávkami až 20 mg dvakrát denně ukazuje
tendenci k plató efektu, což odpovídá snížení rizika těžké bradykardie pod 40 tepů za minutu (viz bod
4.8).
V obvyklých doporučených dávkách dochází ke snížení tepové frekvence o přibližně 10 tepů/min v
klidu a během zátěže. To vede ke snížení srdeční práce a spotřeby kyslíku myokardem. Ivabradin
neovlivňuje intrakardiální vedení, kontraktilitu (nemá negativní inotropní účinek) nebo ventrikulární
repolarizaci:
– v klinických elektrofyziologických studiích ivabradin neovlivňoval dobu atrioventrikulárního
nebo intraventrikulárního vedení nebo korigované QT intervaly;
– u pacientů s dysfunkcí levé komory (ejekční frakce levé komory (LVEF) mezi 30 až 45 %)
ivabradin neměl žádný nepříznivý vliv na LVEF.

Klinická účinnost a bezpečnost


Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla studována v pěti dvojitě slepých
randomizovaných studiích (tři vs. placebo, jedna vs. atenolol a jedna vs. amlodipin). Tyto studie
zahrnuly celkem 4111 pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, z nichž 2617 pacientů užívalo
ivabradin.

Ivabradin v dávkách 5 mg dvakrát denně byl účinný na parametry zátěžového testu po 3 až 4 týdnech
léčby. Účinnost byla potvrzena v dávce 7,5 mg dvakrát denně. Dodatečný přínos dávek nad 5 mg
dvakrát denně byl potvrzen zejména v referenční kontrolované studii ve srovnání s atenololem:
celková doba zátěže v době nejnižšího účinku se zvýšila asi o 1 min po jednom měsíci léčby v
dávkách 5 mg dvakrát denně a dále se zlepšila téměř o 25 vteřin po dalším 3 měsíčním období nucené
titrace dávek na 7,5 mg dvakrát denně. V této studii byl antianginózní a antiischemický přínos
ivabradinu potvrzen u pacientů ve věku 65 let a starších. Účinnost dávek 5 a 7,5 mg dvakrát denně
byla shodná ve studiích na parametrech zátěžového testu (celková doba zátěže, doba do limitní anginy
pectoris, doba do objevení se anginy pectoris a doba do objevení se 1mm deprese ST úseku) a byla
spojena se snížením počtu záchvatů anginy pectoris přibližně o 70 %. Dávkovací režim ivabradinu
dvakrát denně poskytl rovnoměrnou účinnost po celých 24 h.

V randomizované, placebem kontrolované studii u 889 pacientů prokázal ivabradin přidaný k
atenololu 50 mg jednou denně zvýšení účinnosti ve všech parametrech zátěžového testu hodnoceného
v době nejnižšího účinku (at trough) (12 hodin po perorálním podání).

V randomizované, placebem kontrolované studii na 725 pacientech ivabradin přidaný k amlodipinu
10 mg jednou denně neprokázal přidanou účinnost v době nejnižšího účinku léku (12 h po perorálním
podání), zatímco přidaná účinnost byla prokázána v době maximálního účinku léku (3 - 4 h po
perorálním podání).

V randomizované, placebem kontrolované studii u 1277 pacientů ivabradin v kombinaci s
amlodipinem 5 mg jednou denně nebo nifedipinem GITS 30 mg jednou denně vykázal v průběhu
6-týdenní léčebné periody statisticky signifikantní zvýšení účinnosti v terapeutické odpovědi
(definované jako snížení počtu záchvatů anginy pectoris o nejméně 3 za týden a/nebo prodloužení
doby do nástupu deprese ST úseku o 1 mm alespoň o 60 sekund během zátěžového testu na běžícím
pásu) měřené v době nejnižšího účinku léku (12 h po perorálním podání ivabradinu) (OR = 1,3, 95%
CI [1,0-1,7]; p = 0,012.Ivabradin neprokázal přidanou účinnost u sekundárních cílových parametrů
zátěžového testu (ETT) v době nejnižšího účinku léku, nicméně přidaná účinnost byla prokázána v
době maximálního účinku léku (3-4 h po perorálním podání ivabradinu).

Účinnost ivabradinu byla ve studiích účinnosti po dobu 3 až 4 měsíců léčby plně zachována.
Neprojevila se farmakologická tolerance (ztráta účinnosti) rozvíjející se během léčby ani rebound
fenomén po náhlém přerušení léčby. Antianginózní a antiischemické účinky ivabradinu byly spojeny
se snížením tepové frekvence v závislosti na dávce a se statisticky významným snížením dvojproduktu
(tepová frekvence x systolický krevní tlak) v klidu a během zátěže. Účinky na krevní tlak a periferní
cévní rezistenci byly minimální a nebyly klinicky významné.

Trvalé snížení tepové frekvence bylo prokázáno u pacientů léčených ivabradinem nejméně jeden rok
(n = 713). Nebyl pozorován vliv na metabolismus glukosy nebo lipidů.

Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla zachována i u diabetických pacientů
(n = 457) s podobným profilem bezpečnosti jako u celkové populace.

Rozsáhlé studie BEAUTIFUL se zúčastnilo 10 917 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a
poruchou funkce levé komory (LVEF < 40 %), kdy 86,9 % pacientů užívalo zároveň i betablokátory
jako optimální standardní terapii. Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující úmrtí z
kardiovaskulárních příčin, hospitalizace z důvodu akutního infarktu myokardu nebo hospitalizace z
důvodu nového nebo zhoršeného srdečního selhání. Studie neprokázala rozdíl v počtu výskytu


primárního kombinovaného ukazatele ve skupině užívající ivabradin ve srovnání se skupinou užívající
placebo (relativní riziko (RR) ivabradin:placebo: 1,00; p = 0,945).
V následné analýze podskupiny pacientů se symptomatickou anginou pectoris při randomizaci
(n = 1507) nebyl identifikován žádný bezpečnostní signál týkající se úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
hospitalizace z důvodu akutního infarktu myokardu nebo srdečního selhání (ivabradin 12,0 % vs.
placebo 15,5 %; p = 0,05).

Rozsáhlá studie zaměřená na klinické výstupy SIGNIFY byla provedena u 19 102 pacientů s
ischemickou chorobou srdeční, bez klinického srdečního selhání (LVEF > 40 %), užívajících
optimální standardní terapii. Bylo použito terapeutické schéma s vyšším dávkováním, než je schválené
(úvodní dávka 7,5 mg 2x denně (5 mg 2x denně u pacientů ve věku ≥ 75 let) a titrace až na 10 mg 2x
denně). Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin
nebo nefatální infarkt myokardu. Studie neprokázala rozdíl v ovlivnění primárního kombinovaného
ukazatele ve skupině užívající ivabradin ve srovnání se skupinou užívající placebo (RR
ivabradin/placebo 1,08,;p = 0,197). Bradykardie byla hlášena u 17,9 % pacientů ve skupině užívající
ivabradin (2,1 % ve skupině užívající placebo). Verapamil, diltiazem nebo silné inhibitory CYP 3Aužívalo během studie 7,1 % pacientů.

V předem specifikované podskupině pacientů s anginou pectoris stupně II nebo vyššího podle CCS na
začátku studie (n = 12 049) bylo pozorováno malé, statisticky signifikantní zvýšení primárního
kombinovaného ukazatele (roční incidence 3,4 % vs. 2,9 %, RR ivabradin/placebo 1,18; p = 0,018),
nikoli však v podskupině celkové populace s anginou pectoris stupeň ≥ I podle CCS (n = 14 286), (RR
ivabradin/placebo 1,11; p = 0,110).

Použítí vyšších než schválených dávek v průběhu studie plně nevysvětlilo tato zjištění.

Studie SHIFT byla rozsáhlá multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie provedená u 6505 dospělých pacientů se stabilním chronickým srdečním selháním
(≥ 4 týdny) třídy NYHA II až IV, se sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF ≤ 35%) a klidovou
srdeční frekvencí ≥ 70 tepů/min.
Pacienti dostávali standardní léčbu včetně betablokátorů (89 %), ACE inhibitorů a/nebo antagonistů
angiotensinu II (91 %), diuretik (83 %) a antagonistů aldosteronu (60 %). Ve skupině léčené
ivabradinem užívalo 67 % pacientů dávku 7,5 mg dvakrát denně. Průměrná délka sledování činila 22,měsíců. Léčba ivabradinem byla spojena s průměrným snížením srdeční frekvence o 15 tepů/min ze
vstupní hodnoty 80 tepů/min. Rozdíl srdeční frekvence mezi ivabradinovou a placebovou větví byl
10,8 tepů/min po 28 dnech, 9,1 tepů/min po 12 měsících a 8,3 tepů/min po 24 měsících.
Studie prokázala klinicky a statisticky signifikantní snížení RR o 18 % u primárního kombinovaného
cílového parametru účinnosti kardiovaskulární mortality a hospitalizace z důvodu zhoršení srdečního
selhání (poměr rizika: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90], p<0,0001), které bylo patrné za 3 měsíce po zahájení
léčby. Snížení absolutního rizika bylo 4,2 %. Výsledky primárního cílového parametru účinnosti se
odvíjí zejména od cílových parametrů účinnosti srdečního selhání, hospitalizace z důvodu zhoršení
srdečního selhání (absolutního riziko sníženo o 4,7 %), a úmrtí následkem srdečního selhání
(absolutního riziko sníženo o 1,1 %).

Účinek léčby na primární kombinovaný cílový parametr účinnosti, jeho složky a sekundární cílové
parametry
Ivabradin
(N = 3241)
n (%)
Placebo
(N = 3264)
n (%)
Poměr rizika
[95% CI]
Hodnota
p
Primární kombinovaný cílový
parameter účinnosti
793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] < 0,Složky kombinovaného cílového
parametru účinnosti
‒ KV úmrtí


449 (13,85)


491 (15,04)


0,91 [0,80; 1,03]


0,

‒ hospitalizace z důvodu
zhoršení srdečního selhání
514 (15,86) 672 (20,59) 0,74 [0,66; 0,83] < 0,Další sekundární cílové parametry
účinnosti

‒ úmrtí z jakékoliv příčiny
‒ úmrtí z důvodu srdečního
selhání
‒ hospitalizace z jakékoli příčiny
‒ hospitalizace z KV příčiny
503 (15,52)
113 (3,49)

1,231 (37,98)
977 (30,15)
552 (16,91)
151 (4,63)

1,356 (41,54)
1,122 (34,38)
0,90 [0,80; 1,02]
0.74 [0,58; 0,94]

0,89 [0,82; 0,96]
0,85 [0,78; 0,92]
0,0,
0,0,
Snížení hodnot primárního cílového parametru účinnosti bylo pozorováno stejnoměrně bez ohledu na
pohlaví, třídu NYHA, ischemickou nebo neischemickou etiologii srdečního selhání a anamnézu
diabetu či hypertenze.

V podskupině pacientů se srdeční frekvencí ≥ 75 tepů/min (n = 4150) bylo zaznamenáno větší snížení
u primárního kombinovaného cílového parametru o 24 % (poměr rizika: 0,76; 95% CI [0,68; 0,85]
p<0,0001) a pro ostatní sekundární cílové parametry včetně úmrtí z jakékoliv příčiny (poměr rizika:
0,83; 95% CI [0,72; 0,96], p = 0,0109) a KV mortality (poměr rizika: 0,83; 95% CI [0,71; 0,97],
p = 0,0166). V této podskupině pacientů je profil bezpečnosti ivabradinu stejný jako v celé populaci.
Signifikantní účinek na primární kombinovaný cílový parametr účinnosti byl zaznamenán v celé
skupině pacientů užívající betablokátory (poměr rizika: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). V podskupině
pacientů se srdeční frekvencí ≥ 75 tepů/min a léčených doporučenou cílovou dávkou betablokátorů
nebyl zaznamenán statisticky významný účinek na primární kombinovaný cílový parametr účinnosti
(poměr rizika: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) a další sekundární hodnocené parametry včetně hospitalizace
z důvodu zhoršení srdečního selhání (poměr rizika: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) nebo úmrtí na srdeční
selhání (poměr rizika: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]).

Došlo k signifikantnímu zlepšení třídy NYHA u poslední zaznamenané hodnoty, u 887 (28 %)
pacientů léčených ivabradinem došlo ke zlepšení v porovnání se 776 (24 %) pacienty užívajícími
placebo (p = 0,001).

Data shromážděná v průběhu specifického oftalmologického zkoumání v rámci
randomizované, placebem kontrolované studie u 97 pacientů, zaměřené na zdokumentování
funkce systémů čípků a tyčinek a hlavní zrakové cesty (tj. elektroretinogram, statické a
kinetické zorné pole, barevné vidění, zraková ostrost), u pacientů léčených ivabradinem pro
chronickou stabilní anginu pectoris v průběhu 3 let, neprokázala toxicitu na retinu.

Pediatrická populace

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 116 pediatrických
pacientů (17 ve věku [6-12] měsíců, 36 ve věku [1-3] roky a 63 ve věku [3-18] let) s chronickým
srdečním selháním a dilatační kardiomyopatií při optimální standardní terapii. 74 pacientů dostávalo
ivabradin (poměr 2:1). Počáteční dávka byla 0,02 mg/kg dvakrát denně u věkové kategorie [6-12]
měsíců; 0,05 mg/kg dvakrát denně u věkové kategorie [1-3] roky a [3-18] let < 40 kg; a 2,5 mg
dvakrát denně u věkové kategorie [3-18] let a ≥ 40 kg. Dávka byla přizpůsobena terapeutické
odpovědi s maximální dávkou 0,2 mg/kg dvakrát denně; 0,3 mg/kg dvakrát denně a 15 mg dvakrát
denně. V této studii byl ivabradin podáván jako perorální tekutý přípravek nebo tableta dvakrát denně.
Absence farmakokinetického rozdílu mezi 2 lékovými formami byla prokázána v otevřené
randomizované dvoufázové studii s překříženým designem u 24 dospělých zdravých dobrovolníků.
20% poklesu srdeční frekvence bez bradykardie bylo dosaženo u 69,9 % u pacientů užívajících
ivabradin vs. 12,2 % v placebové skupině během titrační periody od 2 do 8 týdnů (poměr šancí:
E = 17,24, 95% CI [5,91; 50,30]).
Průměrné dávky ivabradinu dovolující dosáhnout 20% HRR byly 0,13 ± 0,04 mg/kg dvakrát denně,
0,10 ± 0,04 mg/kg dvakrát denně a 4,1 ± 2,2 mg dvakrát denně ve věkových kategoriích [1-3] roky [18] let a < 40 kg a [3-18] let a ≥ 40 kg.


Průměrná LVEF se zvýšila z 31,8 % na 45,3 % v M012 v ivabradinové skupině vs. zvýšení z 35,4 %
na 42,3 % v placebové skupině. Zde bylo zlepšení třídy NYHA u 37,7 % pacientů užívajících
ivabradin vs. 25,0 % v placebové skupině. Tato zlepšení nebyla statisticky významná.
Bezpečnostní profil byl v průběhu jednoho roku podobný bezpečnostnímu profilu popsanému u
dospělých pacientů s chronickým srdečním selháním.

Dlouhodobé účinky ivabradinu na růst, pubertu a celkový vývoj stejně tak jako dlouhodobá účinnost
léčby ivabradinem v dětství na redukci kardiovaskulární morbidity a mortality nebyly studovány.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Ivabradine Auxilto u všech podskupin pediatrické populace při léčbě anginy pectoris.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Ivabradine Auxilto u dětí ve věku 0 až 6 měsíců při léčbě chronického srdečního selhání.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Za fyziologických podmínek se ivabradin rychle uvolňuje z tablet a je ve vodě vysoce rozpustný
(>10 mg/ml). Ivabradin je S-enantiomer, in vivo nebyla prokázána biokonverze. Jako hlavní aktivní
metabolit u člověka byl identifikován N-demethyl derivát ivabradinu.

Absorpce a biologická dostupnost
Ivabradin je po perorálním podání rychle a téměř kompletně absorbován, maximálních plazmatických
hladin dosahuje přibližně za 1 h po podání nalačno. Absolutní biologická dostupnost potahovaných
tablet je asi 40 %, z důvodu efektu prvního průchodu střevem a játry.
Jídlo zpomalilo absorpci přibližně o 1 h a zvýšilo expozici v plazmě o 20 až 30 %. Užívání tablet
během jídla je doporučováno proto, aby se snížila intra-individuální variabilita v expozici (viz bod
4.2).

Distribuce
Ivabradin je přibližně ze 70 % vázán na plazmatické bílkoviny a distribuční objem v ustáleném stavu u
pacientů činí téměř 100 l. Maximální plazmatická koncentrace po chronickém podávání v doporučené
dávce 5 mg dvakrát denně je 22 ng/ml (CV = 29 %). Průměrná plazmatická koncentrace v ustáleném
stavu je 10 ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformace
Ivabradin je rozsáhle metabolizován v játrech a ve střevě oxidací pouze prostřednictvím cytochromu
P450 3A4 (CYP3A4). Hlavním aktivním metabolitem je N-demethyl derivát (S 18982), s expozicí
přibližně 40 % mateřské látky. Metabolismu tohoto aktivního metabolitu se také účastní CYP3A4.
Ivabradin má nízkou afinitu vůči CYP3A4, nevykazuje klinicky relevantní indukci nebo inhibici
CYP3A4 a proto je nepravděpodobné, že by modifikoval metabolismus nebo plazmatické koncentrace
substrátů CYP3A4. Na druhou stranu silně účinné inhibitory a induktory mohou výrazně ovlivnit
plazmatické koncentrace ivabradinu (viz bod 4.5).

Eliminace
Ivabradin je eliminován s hlavním poločasem 2 h (70 - 75 % AUC) v plazmě a efektivním poločasem
11 h. Celková clearance je přibližně 400 ml/min a renální clearance je přibližně 70 ml/min. K exkreci
metabolitů dochází v podobné míře stolicí a močí. Přibližně 4 % perorální dávky jsou vyloučena močí
v nezměněné podobě.

Linearita/nelinearita
Kinetika ivabradinu je lineární v rozmezí perorálních dávek 0,5 - 24 mg.

Zvláštní populace
Starší pacienti


Nebyly pozorovány farmakokinetické rozdíly (AUC a Cmax) mezi staršími pacienty (≥ 65 let) nebo
velmi starými pacienty (≥ 75 let) a celkovou populací (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu od 15 až do 60 ml/min) na farmakokinetiku
ivabradinu je minimální, což souvisí s nízkým podílem renální clearance (přibližně 20 %) na celkové
eliminaci ivabradinu a jeho hlavního metabolitu S 18982 (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Childova-Pughovo skóre až 7) byly nevázaná AUC
ivabradinu a hlavního aktivního metabolitu přibližně o 20 % vyšší než u osob s normální funkcí jater.
Pro vyvození závěrů pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater jsou údaje omezené. U
pacientů s těžkou poruchou funkcí jater nejsou data dostupná (viz body 4.2 a 4.3).

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil ivabradinu u pediatrických pacientů s chronickým srdečním selháním ve věku
měsíců až 18 let je podobný farmakokinetice popsané u dospělých, když je použito titrační schéma
založené na věku a váze.

Farmakokinetické/farmakodynamické (FK/FD) vztahy
Analýza FK/FD vztahů ukázala, že se tepová frekvence snižuje téměř lineárně se zvyšujícími se
plazmatickými koncentracemi ivabradinu a S 18982 až do dávek 15 - 20 mg dvakrát denně. Ve
vyšších dávkách již není snížení tepové frekvence proporcionální k plazmatickým koncentracím
ivabradinu a má tendenci dosažení plató. K vysoké expozici ivabradinu může dojít, pokud je ivabradin
podáván v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4, což může vést k výraznému snížení tepové
frekvence, toto riziko je nižší u středně silných inhibitorů CYP3A4 (viz body 4.3, 4.4 a 4.5).
FK/FD vztahy ivabradinu u pediatrických pacientů s chronickým srdečním selháním ve věku 6 měsíců
až 18 let jsou podobné FK/FD vztahům popsaným u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka. Studie reprodukční toxicity neodhalily žádný účinek ivabradinu na plodnost samců
a samic potkanů. Pokud byl březím samicím podáván během organogeneze v dávkách blízkých
dávkám terapeutickým, objevila se vyšší incidence počtu plodů se srdečními vadami u potkanů a malý
počet plodů s ektrodaktylií u králíků.
U psů, kteří dostávali ivabradin (v dávkách 2, 7 nebo 24 mg/kg/den) po dobu jednoho roku, byly
pozorovány reverzibilní změny v retinální funkci, které ale nesouvisely s žádným poškozením
zrakových struktur. Tyto údaje odpovídají farmakologickému účinku ivabradinu ve vztahu k jeho
interakci s hyperpolarizací aktivovaným Ih proudem v retině, který je značně podobný kardiálnímu
pacemakerovému If proudu.
Další dlouhodobé studie opakovaných dávek a kancerogenity neodhalily žádné klinicky relevantní
změny.

Posouzení rizika pro životní prostředí (ERA – Enviromental risk assessment)
Posouzení rizika ivabradinu pro životní prostředí bylo provedeno v souladu s Evropskými
doporučeními.
Výsledky tohoto hodnocení neodhalily žádná rizika ivabradinu pro životní prostředí, ivabradin životní
prostředí neohrožuje.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek



Jádro
Mannitol
Krospovidon
Magnesium-stearát

Potahová vrstva
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Glycerol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC- Al blistry, papírová krabička.

Velikost balení:
Ivabradine Auxilto 5 mg potahované tablety: 14, 28, 56, 84, 98, 100, 112 potahovaných tablet
Ivabradine Auxilto 7,5 mg: 14, 28, 56, 84, 98, 100, 112 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Auxilto Healthcare s.r.o.
Bucharova 2657/12, Stodůlky
158 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Ivabradine Auxilto 5 mg potahované tablety: 41/830/15-C
Ivabradine Auxilto 7,5 mg potahované tablety: 41/831/15-C




9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 22. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

23. 2.