ISTURISA - souhrn údajů a příbalový leták

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Isturisa 1 mg potahované tablety
Isturisa 5 mg potahované tablety
Isturisa 10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Isturisa 1 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje osilodrostatum 1 mg
Isturisa 5 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje osilodrostatum 5 mg
Isturisa 10 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje osilodrostatum 10 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Isturisa 1 mg potahované tablety

Světle žluté, kulaté, bikonvexní tablety se zkosenými hranami, bez půlicí rýhy, označené „1“ na jedné
straně, o průměru přibližně 6,1 mm.

Isturisa 5 mg potahované tablety

Žluté, kulaté, bikonvexní tablety se zkosenými hranami, bez půlicí rýhy, označené „5“ na jedné straně,
o průměru přibližně 7,1 mm.

Isturisa 10 mg potahované tablety

Světle oranžovohnědé, kulaté, bikonvexní tablety se zkosenými hranami, bez půlicí rýhy, označené
„10“ na jedné straně, o průměru přibližně 9,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Isturisa je indikován k léčbě endogenního Cushingova syndromu u dospělých pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a vedena lékařem se zkušenostmi v oboru endokrinologie nebo interní
medicíny dostatečně vybaveného pro monitorování biochemické odpovědi, protože dávkování je nutné
upravit podle léčebných potřeb pacienta na základě normalizace hladiny kortizolu.

Dávkování

Doporučená zahajovací dávka je 2 mg osilodrostatu dvakrát denně. Pacientům asijského původů je
doporučeno užívat sníženou zahajovací dávku 1 mg dvakrát denně
Dávka může být postupně titrována odpovědi a snášenlivosti, s cílem dosažení normálních hladin kortizolu. Je doporučeno monitorovat
hladiny kortizolu jednou za 1-2 týdny, dokud není dosaženo dostatečné klinické odpovědi. Poté lze zvážit méně časté
monitorování, pokud je to klinicky indikované a pokud nejsou důvody pro další sledování body 4.4 a 4.5výsledky stanovení kortizolu a individuální klinickou odpovědí.

Dávka osilodrostatu má být snížena nebo léčba dočasně přerušena, pokud hladiny kortizolu klesnou
pod dolní hranicí normálních hodnot, pokud dojde k náhlému poklesu hladin kortizolu na dolní hranici
normálních hodnot, nebo když pacient vykazuje známky či příznaky svědčící pro hypokortikalismus
příznaků za předpokladu, že hladiny kortizolu jsou při nepřítomnosti substituce glukokortikoidy nad
dolní hranicí normálních hodnot. Léčba jiných možných nežádoucích účinků kdykoli v průběhu léčby
může také vyžadovat snížení dávky nebo dočasné přerušení léčby.

Obvyklá udržovací dávka se v klinických studiích pohybovala mezi 2 až 7 mg dvakrát denně.

Maximální doporučená dávka přípravku Isturisa je 30 mg dvakrát denně.

Pokud dojde k vynechání dávky, má pacient užít následující plánovanou dávku, tato následující dávka
nemá být zdvojována.

Starší pacienti K dispozici nejsou žádné důkazy svědčící o nutnosti úpravy dávky u pacientů ve věku 65 let a starších.
Nicméně, údaje o použití osilodrostatu v této populaci jsou omezené a přípravek Isturisa musí být
používán v této věkové skupině s opatrností.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin mají být hodnoty hladin volného kortizolu v moči free cortisol má být zváženo použití alternativní metody pro stanovení kortizolu.

Porucha funkce jater
Úprava dávky není nutná u pacientů s lehkou poruchou funkce jater středně těžkou poruchou funkce jater denně. U pacientů se těžkou poruchou funkce jater mg jednou denně večer s postupnou titrací na 1 mg dvakrát denně
Údaje o použití u pacientů s poruchou funkce jater jsou omezené. U pacientů s poruchou funkce jater
může být v průběhu titrace dávky zapotřebí častější sledování funkce nadledvin.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Isturisa u dětí ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Isturisa může být užíván s jídlem, nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypokortikalismus

Inhibice syntézy kortizolu osilodrostatem vedla k příhodám souvisejícím s hypokortikalismem jako je
syndrom z vysazení kortizolu normálních hodnot
Hladiny kortizolu mají být monitorovány v pravidelných intervalech hypokortikalismus a související příhody se mohou objevit kdykoliv v průběhu léčby. Dodatečné
sledování se doporučuje zejména v podmínkách zvýšené potřeby kortizolu, jako je fyzický nebo
psychický stres nebo během změn souběžné léčby, které mohou ovlivnit expozici osilodrostatu bod 4.5s prekurzory kortizolu jako je 11-deoxykortizol, jehož hladiny mohou být v průběhu léčby
osilodrostatem zvýšené.

Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky spojené s hypokortikalismem zvracení, únava, bolest břicha, ztráta chuti k jídlu a závraťpro možný výskyt hypotenze, hyponatremie, hyperkalemie a/nebo hypoglykemie. Pokud existuje
podezření na hypokortikalismus, je nutné změřit hladiny kortizolu a zvážit dočasné snížení dávky nebo
přerušení léčby osilodrostatu. V případě potřeby má být zahájena substituční léčba kortikosteroidy. Po
odeznění všech příznaků může být léčba přípravkem Isturisa znovu zahájena v nižší dávce a za
předpokladu, že hladiny kortizolu jsou nad dolní hranicí normálních hodnot a pacient nedostává
substituční léčbu glukokortikoidy.

Prodloužení QTc intervalu

V podrobné QT studii byl osilodrostat spojen s prodloužením QT intervalu, závislém na dávce
způsobit srdeční arytmie s prodloužením QT intervalu a klinicky významnými nálezy na EKG.

Před zahájením léčby přípravkem Isturisa má být provedeno EKG vyšetření, další do jednoho týdne od
začátku léčby, a dále dle klinické potřeby. Pokud QTc interval překročí hodnotu 480 ms před nebo
v průběhu léčby, je doporučená kardiologická konzultace. Může být nutné dočasné snížení dávky nebo
přerušení léčby.

Jakákoli hypokalemie, hypokalcemie nebo hypomagnesemie mají být vyřešeny před zahájením léčby
přípravkem Isturisa a v průběhu léčby mají být pravidelně sledovány hladiny elektrolytů.

Přípravek Isturisa se má používat s opatrností a po pečlivém zvážení poměru prospěchu/rizika u
pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu jako jsou:
- vrozený syndrom dlouhého QT,
- významné kardiovaskulární onemocnění prodělaného infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, trvalé komorové tachykardie,
pokročilé AV blokády a klinicky významných bradyarytmií- současné užívání přípravků prodlužujících QT interval Pokud je přípravek Isturisa používán u pacientů s těmito rizikovými faktory, doporučuje se častější
EKG vyšetření.

Rostoucí kortikotropní nádor

U pacientů, u nichž se během léčby objeví MRI vyšetřením potvrzená invazivita kortikotropního
nádoru, je nutné zvážit přerušení léčby osilodrostatem.

Současné použití se silnými inhibitory a induktory enzymů

Pokud jsou během léčby osilodrostatem zavedeny nebo vysazeny souběžné podávané léčivé přípravky,
které silně inhibují nebo indukují více enzymů, doporučuje se opatrnost a pečlivější sledování bod 4.5účinků expozice
Ženy ve fertilním věku

Přípravek Isturisa může způsobit poškození plodu. Před zahájením léčby přípravkem Isturisa u žen ve
fertilním věku je nutné vyloučit těhotenství. Pacientky mají být poučeny o potencionálním riziku pro
plod a o nutnosti používat účinnou formu antikoncepce v průběhu léčby a alespoň 1 týden po ukončení
léčby

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Možné farmakodynamické interakce

Současné podávání osilodrostatu s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že ovlivňují QT
interval, může vést k prodloužení QT intervalu u pacientů se známými poruchami srdečního rytmu
je pasireotid nebo ketokonazol, má být zváženo washout období.

Vliv ostatních léčivých přípravků na farmakokinetiku osilodrostatu

Potenciál pro klinické lékové interakce inhibují transportéry nebo jednotlivé CYP nebo UGT enzymy, je nízký
Silné inhibitory enzymů
Během léčby osilodrostatem je nutná opatrnost při zavádění nebo vysazování souběžně podávaných
léčivých přípravků, které silně inhibují více enzymů
Silné induktory enzymů
Během léčby osilodrostatem je nutná opatrnost při zavádění nebo vysazování souběžně podávaných
léčivých přípravků, které silně indukují více enzymů
Vliv osilodrostatu na farmakokinetiku ostatních léčivých přípravků

Protože osilodrostat a jeho hlavní metabolit M34.5 mohou inhibovat a/nebo indukovat více enzymů a
transportérů, doporučuje se obecně opatrnost při současném podávání osilodrostatu s citlivými
enzymovými substráty nebo transportéry s úzkým terapeutickým indexem. Dostupné údaje o
interakcích jsou shrnuty níže
Klinické studie
Ve studii se zdravými dobrovolníky testovaných léků byl osilodrostat považován za mírný inhibitor CYP2D6 a CYP3A4/5, mírný až
střední inhibitor CYP2C19 a střední inhibitor CYP1A2.
- CYP2D6 - poměr geometrických průměrů AUC 1,5 pro dextromethorfan podání s osilodrostatem v porovnání se samostatným podáním.
- CYP3A4 - poměr geometrických průměrů AUC 1,5 pro midazolam podání s osilodrostatem v porovnání se samostatným podáním.
- CYP2C19 - poměr geometrických průměrů AUC 1,9 pro omeprazol podání s osilodrostatem v porovnání se samostatným podáním. Byl však pozorován in vitro
signál časově závislé inhibice, takže výsledek po opakovaném dávkování není jasný. Při
souběžném podávání s citlivými substráty CYP2C19 s úzkým terapeutickým indexem má být
osilodrostat používán s opatrností.
- CYP1A2 - poměr geometrických průměrů AUC 2,5 pro kofein osilodrostatem v porovnání se samostatným podáním. Byl však pozorován in vitro signál
indukce CYP1A2, takže výsledek po opakovaném podání není jasný. Při souběžném podávání s
citlivými substráty CYP1A2 s úzkým terapeutickým indexem, jako je theofylin a tizanidin, má
být osilodrostat používán s opatrností.

Ve studii se zdravými dobrovolníky před současným podáváním kombinované perorální antikoncepce obsahující 0,03 mg ethinylestradiolu
a 0,15 mg levonorgestrelu a s pokračováním dalších 5 dníethinylestradiolu bioekvivalence delší indukční periody a interakce s jinými perorálními kontraceptivy nebyly studovány body 4.4 a 4.6
Údaje in vitro
Údaje in vitro pro osilodrostat a jeho hlavní metabolit M34.5 naznačují potenciál pro inhibici a indukci
CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4/5 a potenciál pro na čase závislou inhibici CYP2C19 a inhibiční
potenciál pro CYP2E1 and UGT1A1. Nelze vyloučit, že osilodrostat může ovlivnit expozici citlivých
substrátů pro tyto enzymy.

Údaje in vitro pro osilodrostat a jeho hlavní metabolit M34.5 naznačují inhibiční potenciál pro
OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 a MATE1. Nelze vyloučit, že osilodrostat může ovlivnit
expozici citlivých substrátů pro transportéry.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Na základě preklinických údajů bylo zjištěno, že osilodrostat může způsobit poškození plodu, pokud
je podán těhotné ženě. Před zahájením léčby se doporučuje provést těhotenský test. Ženy ve fertilním
věku musí během léčby a ještě alespoň 1 týden po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci.
V případě použití jiných hormonálních kontraceptiv než je kombinace ethinylestradiolu a
levonorgestrelu se doporučuje další bariérová metoda antikoncepce
Těhotenství

Údaje o podávání osilodrostatu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nemá používat.

Kojení

Není známo, zda se osilodrostat nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko
pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby a alespoň 1 týden po ukončení
léčby přípravkem Isturisa přerušeno.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné informace o vlivu osilodrostatu na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech
ukázaly vliv na menstruační cyklus a sníženou fertilitu samic potkanů

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Isturisa má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být
upozorněni na riziko vzniku závratě a únavy těchto příznaků neřídili ani neobsluhovali stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější nežádoucí účinky, pozorované v pivotní studii fáze III s osilodrostatem, byly adrenální
insuficience
Nejzávažnějším nežádoucím účinkem spojovaným s užíváním osilodrostatu je adrenální insuficience

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou shrnuty níže podle tříd orgánových systémů MedDRA. V rámci jednotlivých
tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny dle frekvence s tím, že nejčastější jsou
uvedeny jako první. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uváděny sestupně dle
závažnosti. Ke klasifikaci frekvence byla použita následující konvence < 1/1 000
Tabulka 1 Nežádoucí účinky

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek*
Endokrinní poruchyPoruchy metabolismu a výživyPoruchy nervového systémuČastéSrdeční poruchy Cévní poruchyGastrointestinální poruchyPoruchy kůže a podkožní tkáněČastéPoruchy svalové aaVelmi častéArtralgie 
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace 
Velmi častéČastéVyšetřenízvýšení hladin kortikotropinu vČastéhladin aminotransferáz* 
*terminologie MedDRAzahrnuje termíny deficit glukokortikoidů, akutní insuficience kůry nadledvin, syndrom
z vysazení steroidů, snížený volný kortizol v moči, snížený kortizol.
** 
Popis vybraných nežádoucích účinků

Inhibice CYP11B1 osilodrostatem je spojena s akumulací prekurzorů adrenálních steroidů a zvýšením
hladiny testosteronu. V klinické studii s osilodrostatem vzrostla průměrná hladina testosteronu u
pacientek z horní hladiny normálních hodnot před začátkem léčby nad horní hranici normálních
hodnot. Po přerušení léčby došlo k návratu na původní hladinu. Zvýšená hladina testosteronu byla u
podskupiny pacientů spojena se vznikem mírné až středně závažné formy hirsutismu nebo akné.

U některých pacientů s Cushingovou chorobou léčených osilodrostatem v klinických studiích byly
pozorovány hodnoty ACTH nad 10násobkem horní hranice normálních hodnot být spojeny s hodnotami kortizolu pod dolní hranicí normálních hodnot.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování může způsobit závažný hypokortikalismus. Známky a příznaky spojené
s hypokortikalismem zahrnují nauzeu, zvracení, únavu, nízký krevní tlak, bolest břicha, ztrátu chuti
k jídlu, závrať a synkopu.

V případě podezření na předávkování má být léčba přípravkem Isturisa přerušena, mají být
zkontrolovány hladiny kortizolu, a v případě potřeby zahájena suplementace kortikosteroidy. Může
být nutné pečlivé sledování pacienta včetně monitorování QT intervalu, krevního tlaku, hladiny
glukózy a rovnováhy tekutin a elektrolytů, dokud se stav pacienta nestabilizuje.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antikortikosteroidy, ATC kód: H02CA
Mechanismus účinku

Osilodrostat je inhibitor syntézy kortizolu. Silně inhibuje 11β-hydroxylázu zodpovědný za poslední stupeň biosyntézy kortizolu v nadledvinách.

Inhibice CYP11B1 je spojena s akumulací prekurzorů jako 11-deoxykortizol a urychlením biosyntézy
steroidů v kůře nadledvin včetně androgenů. Pokles plazmatických hladin kortizolu u Cushingovy
choroby stimuluje negativní zpětnou vazbou sekreci ACTH, která urychluje biosyntézu steroidů bod 4.8
Farmakodynamické účinky

V podrobné QT studii rozdíly v délce intervalu QTcF 1,73 ms 25,38 ms interpolace těchto výsledků je odhadované maximální prodloužení pro nejvyšší terapeutickou dávku
30 mg +5,3 ms.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost osilodrostatu u pacientů s Cushingovou chorobou byly stanoveny
v prospektivní studii fáze III z 26týdenního otevřeného, jednoramenného období léčby osilodrostatem, po kterém následovalo
8týdenní randomizované vysazení léčby, ve kterém byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 buď do
skupiny užívající osilodrostat, nebo do skupiny užívající placebo, následované otevřenou fází léčby
osilodrostatem.

Kritéria způsobilosti zahrnovala Cushingovu chorobu adrenokortikotropního hormonu hypofyzárního původuv moči hranice normálních hodnot
Do studie bylo celkem zařazeno 137 dospělých pacientů. Průměrný věk byl 41,2 let a většina pacientů
byla ženského pohlaví před zahájením studie operaci hypofýzy a 75 % pacientů medikamentózní léčbu. Průměr a medián
výchozích hladin mUFC byl 1006,0 nmol/24 h a 476,4 nmol/24 h na začátku studie zahrnovaly hypertenzi
Pacienti dostali zahajovací dávku 2 mg osilodrostatu dvakrát denně; dávka mohla být titrována
v závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti v průběhu prvních 12 týdnů. Pacienti bez dalšího
navýšení dávky v následujících 12 týdnech a s hodnotou mUFC ≤ULN ve 24. týdnu byli ve 26. týdnu
randomizováni v poměru 1:1, kde jedna skupina dostávala osilodrostat a druhá odpovídající placebo
po dobu 8 týdnů osilodrostatem do ukončení studie. V týdnu 26 bylo randomizováno 71 pacientů v poměru 1:1,
36 pacientů pokračovalo v léčbě osilodrostatem a 35 pacientů přešlo na placebo. Pacienti, kteří nebyli
způsobilí k randomizaci v týdnu 24
Primárním cílem studie bylo porovnání podílu pacientů s úplnou klinickou odpovědí v týdnu skupině, která přešla na placebo. Primárním cílovým parametrem byla úplná odpověď definovaná jako
hodnota mUFC≤ULN v týdnu 34. Pacienti, jimž byla dávka osilodrostatu navýšena v průběhu období
randomizovaného vysazení, nebo kteří přerušili randomizovanou léčbu, byli považováni za pacienty
bez klinické odpovědi. Klíčový sekundární cílový parametr byl výskyt úplné odpovědi v týdnu 24.
Pacienti, jimž byla dávka navýšena mezi týdny 12 až 24 a pacienti, kteří neměli validní stanovení
mUFC v týdnu 24, byli pro stanovení klíčového sekundárního cílového parametru označeni jako
pacienti bez klinické odpovědi.

Studie splnila svůj primární a klíčový sekundární cílový parametr
Medián hladin mUFC klesl na 62,5 nmol/24 h 75,5 nmol/24 h
Tabulka 2 Klíčové výsledky: studie fáze III u pacientů s Cushingovou chorobou

Osilodrostat 
n=Placebo 
n=
Primární cílový parametr: Podíl
pacientů s klinickou odpovědí na
konci období randomizovaného
vysazení 310
Poměr rizik: osilodrostat vs.
placebo 
ᆪ,7 oboustranná p
Sekundární cílové parametry 
Všichni pacienti 
n=Klíčový sekundární cílový parametr: počet pacientů s mUFC ≤ULN
v㜲
52,㘀Míra úplných odpovědíMediámUFC: střední hodnota volného kortizolu vspolehlivosti; odpověď: mUFC ≤ULN. 
 
pacientů s dostupnými výsledky prokázalo zlepšení alespoň jednoho příznaku Cushingovy choroby
v týdnu 48.

Tabulka 3 Kardiovaskulární a metabolické parametry

Výchozí
hodnota
Týden 24 Týden Systolický krevní tlak Diastolický krevní tlakTělesná hmotnostObvod pasuHbA1c  
Léčba osilodrostatem také vedla ke zlepšení výsledků hlášených pacientem. Bylo pozorované zlepšení
z výchozích hodnot nad stanovený minimální významný rozdíl kvality života pacientů Issues subscaleCushing QoL se zlepšilo z výchozí hodnoty 42,2 na 58,3 hodnotě
Účinnost osilodrostatu byla také posuzována ve studii C1201 u devíti dospělých japonských pacientů
s Cushingovým syndromem bez příčiny v hypofýze. Do studie byli zařazeni pacienti s adrenálním
adenomem independentní makronodulární adrenální hyperplazií titrace období prodloužení léčby. V týdnu 12 pozorovaná u 6 pacientů jednoho pacienta 1,3-7,5 mg/denomezená.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Isturisa u všech podskupin pediatrické populace s hyperfunkcí kůry nadledvin

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Osilodrostat je vysoce rozpustná, vysoce permeabilní látka ~1 h
Podání společně s jídlem nemá vliv na absorpci v klinicky významném rozsahu. Ve studii zdravých
dobrovolníků obsahem tuku k mírnému snížení AUC o 11 % a Cmax o 21 %, medián tmax byl zpožděný z 1 na
2,5 hodiny.

V klinických studiích nebyla pozorována žádná klinicky relevantní akumulace. Akumulační poměr pro
rozmezí dávek 2 až 30 mg byl odhadnut na 1,3.

Distribuce

Medián zdánlivého distribučního objemu osilodrostatu a jeho hlavního metabolitu na plazmatické bílkoviny je nízká nezávislá na koncentraci. Poměr koncentrací osilodrostatu mezi krevními buňkami a plazmou je 0,85.

Osilodrostat není substrátem pro transportéry OATP1B1 nebo OATP1B3.

Biotransformace

Ve studii ADME u zdravých dobrovolníků bylo po podání jedné 50mg dávky [14C]-osilodrostatu
zjištěno, že nejpodstatnější způsob clearance osilodrostatu je metabolismus, jelikož ~80 % z podané
dávky bylo vyloučeno ve formě metabolitů. Tři hlavní metabolity v plazmě představovaly 51 %, respektive 9 % a 7 % dávky. Jak M34.5, tak M24.9 mají delší poločasy než
osilodrostat a při dávkování dvakrát denně se očekává určitá akumulace. Bylo zjištěno, že pokles
radioaktivity AUC v čase po podání dávky způsobené osilodrostatem se těsně shoduje s odpovídajícím
zvýšením radioaktivity způsobené M34.5.

V moči bylo stanoveno detekováno třináct metabolitů, přičemž tři hlavní metabolity byly M16.5, MM16.5 v moči bylo vyloučeno jako M34.5 M22
K metabolismu osilodrostatu přispívá více CYP enzymů a UDP glukuronosyltransferáz a žádný
jednotlivý enzym nepřispívá k celkové clearanci více než 25 %. Hlavní enzymy CYP podílející se na
metabolismu osilodrostatu jsou CYP3A4, 2B6 a 2D6. Podíl všech CYP je 26 %, podíl všech UGT je
19 % a ukázalo se, že podíl metabolismus zprostředkovaný non-CYP a non-UGT přispívá k ~ 50 %
celkové přeměny. Navíc osilodrostat vykazoval vysokou vnitřní permeabilitu, nízký poměr efluxu a
mírný dopad inhibitorů na poměr efluxu in vitro. To naznačuje, že potenciál pro klinické lékové
interakce enzymy CYP nebo UGT, je nízký.

In vitro údaje naznačují, že metabolity k farmakologickému účinku osilodrostatu nepřispívají.

Eliminace

Poločas eliminace osilodrostatu je přibližně 4 hodiny.

Ve studii ADME byla většina množství nezměněného osilodrostatu potvrzuje, že metabolismus je hlavní způsob clearance osilodrostatu u lidí.

Linearita/nelinearita

Expozice
Lékové interakce
Údaje in vitro ukazují, že ani osilodrostat ani jeho hlavní metabolit M34.5 neinhibují následující
enzymy a transportéry v klinicky relevantních koncentracích: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7,
P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 a MATE2-K. Protože expozice M34.5 nebyla po opakovaném
dávkování ještě stanovena, není klinický význam výsledků lékové interakce léku in vitro pro M34.známý.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Ve studii fáze I s 33 subjekty s rozdílným stupněm poruchy funkce jater byla při použití jedné dávky
30 mg osilodrostatu AUCinf 1,4krát vyšší v kohortě subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater
byla o 15 % nižší v kohortě subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater a o 20 % nižší v kohortě
subjektů s těžkou poruchou funkce jater. Terminální poločas se zvýšil na 9,3 hodiny, resp. 19,5 hodiny
v kohortě se středně těžkou, resp. těžkou poruchou funkce jater. Lehká porucha funkce jater
poruchy funkce jater.

Porucha funkce ledvin
Ve studii fáze I u 15 subjektů s různým stupněm foruchy funkce ledvin s podáním jedné dávky 30 mg
osilodrostatu byla u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin, v konečném stádiu onemocnění ledvin
a normální funkcí ledvin pozorována srovnatelná systémová expozice.

Rasa/etnický původ a tělesná hmotnost
Relativní biologická dostupnost byla o přibližně 20 % větší u pacientů asijského původu v porovnání
s ostatními etniky. Nebylo prokázáno, že by tělesná hmotnost byla hlavním faktorem tohoto rozdílu.

Věk nebo pohlaví
Věk nebo pohlaví nemají žádný významný vliv na expozici osilodrostatu u dospělých pacientů. Počet
starších pacientů byl v klinických studiích omezený

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita při opakované dávce

V toxikologických studiích s opakovanými dávkami provedených na myších, potkanech a psech byly
primárními cílovými orgány centrální nervový systém, játra, samičí reprodukční orgány a nadledviny.
Dávka, při níž nebyl zjištěn nežádoucí účinek reprodukční orgány a nadledviny byla při dlouhodobé studii hodnoty klinické dávky podle AUC. U potkanů, myší a psů byly zaznamenány nálezy související s
CNS byla u nejcitlivějších druhů přibližně 2násobná v porovnání s Cmax u člověka.

Karcinogenita a mutagenita

Testy genotoxicity prováděné in vitro v bakteriálních systémech a in vitro a in vivo v savčích
systémech s i bez metabolické aktivace nenaznačují významné riziko u lidí. V testech karcinogenity u
potkanů a myší byl pozorován zvýšený výskyt hepatocelulárního adenomu/karcinomu samců než u samicsamcůčlověka.

Fertilita a reprodukční toxicita

Studie reprodukční toxicity u králíků a potkanů prokázaly embryotoxicitu, fetotoxicitu resorpci a sníženou životaschopnost plodu, sníženou porodní váhu plodu, externí malformace a
viscerální a skeletální změnyhodnoty klinické dávky dávky a plodu králíků byla ve studii embryofetálního vývoje 0,6násobkem expozice člověka
Juvenilní toxicita

Výsledky studií toxicity u juvenilních potkanů byly do značné míry konzistentní s výsledky,
získanými ve studiích s dospělými potkany. Při vysokých dávkách bylo pozorováno opožděné
sexuální zrání, po 6týdenním přerušení léčby nebyl pozorován žádný vliv na reprodukční parametry.
Nebyl pozorován vliv na růst dlouhých kostí nebo vývoj chování.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza
Mannitol
Sodná sůl kroskarmelózy
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety

Hypromelóza
Oxid titaničitý Makrogol
Mastek

1mg tableta
Žlutý oxid železitý Červený oxid železitý
5mg tableta
Žlutý oxid železitý
10mg tableta
Žlutý oxid železitý Červený oxid železitý Černý oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejtě při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistry po 10 tabletách.
Balení obsahuje 60 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Isturisa 1 mg potahované tablety

EU/1/19/
Isturisa 5 mg potahované tablety

EU/1/19/
Isturisa 10 mg potahované tablety

EU/1/19/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

9. ledna

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Millmount Healthcare Ltd
Block 7, City North
Business Campus, Stamullen,
Co. Meath, K32 YD60,
Irsko

Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France

Recordati Rare Diseases
Eco River Parc
30 rue des Peupliers
92000 Nanterre
France

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV

Isturisa 1 mg potahované tablety
osilodrostatum


2. OBSAH LÉČIVÉ lÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje osilodrostatum 1 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

60 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTY/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Isturisa 1 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Isturisa 1 mg tablety
osilodrostatum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Rare Diseases


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV

Isturisa 5 mg potahované tablety
osilodrostatum


2. OBSAH LÉČIVÉ lÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje osilodrostatum 5 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

60 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTY/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Isturisa 5 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Isturisa 5 mg tablety
osilodrostatum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Rare Diseases


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV

Isturisa 10 mg potahované tablety
osilodrostatum


2. OBSAH LÉČIVÉ lÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje osilodrostatum 10 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

60 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTY/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Isturisa 10 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Isturisa 10 mg tablety
osilodrostatum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Rare Diseases


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Isturisa 1 mg potahované tablety
Isturisa 5 mg potahované tablety
Isturisa 10 mg potahované tablety
osilodrostatum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak
hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Isturisa a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Isturisa užívat
3. Jak se přípravek Isturisa užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Isturisa uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Isturisa a k čemu se používá


Co je přípravek Isturisa
Přípravek Isturisa je lék obsahující léčivou látku osilodrostat.

K čemu se přípravek Isturisa používá
Přípravek Isturisa se používá k léčbě endogenního Cushingova syndromu u dospělých pacientů, což je
stav, kdy tělo produkuje příliš mnoho hormonu nazývaného kortizol. Nadměrná tvorba kortizolu může
vést k řadě příznaků jako je nárůst tělesné hmotnosti obličeje, snadná tvorba modřin, nepravidelná menstruace, nadměrné ochlupení těla a obličeje, pocit
slabosti, únavy a nevůle.

Jak přípravek Isturisa působí
Přípravek Isturisa blokuje hlavní enzym, který se podílí na tvorbě kortizolu v kůře nadledvin. To vede
ke snížení nadměrné tvorby kortizolu a zlepšení příznaků endogenního Cushingova syndromu.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Isturisa užívat

Neužívejte přípravek Isturisa
- jestliže jste alergický
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Isturisa se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:

Jestliže se Vás cokoliv z níže uvedeného týká, oznamte to svému lékaři, dříve, než začnete užívat
přípravek Isturisa:
- jestliže máte srdeční poruchu nebo poruchu srdečního rytmu, jako je nepravidelný srdeční tep,
včetně stavu zvaného prodloužení QT intervalu.
- jestliže máte problémy s játry, lékař Vám může změnit dávku přípravku Isturisa.

Okamžitě kontaktujte lékaře pokud se u Vás během léčby přípravkem Isturisa objeví kombinace dvou
nebo více z následujících příznaků. Může to ukazovat na nedostatečnou funkci nadledvin hladiny kortizolu- slabost
- závrať
- únava
- ztráta chuti k jídlu
- nauzea - zvracení

Testy před a během léčby přípravkem Isturisa
Lékař Vám před zahájením léčby a pravidelně během léčby bude kontrolovat Vaši krev a/nebo moč.
To je proto, aby se zjistily případné abnormality v hladinách hořčíku, vápníku a draslíku a také měřily
hladiny kortizolu. V závislosti na výsledcích Vám lékař může upravit dávku.

Tento přípravek může mít nežádoucí účinek na funkci srdce Lékař proto bude tento účinek sledovat s pomocí elektrokardiogramů zahájením léčby a během léčby.

Pokud je Cushingův syndrom způsoben benigním nádorem hypofýzy lékař zvážit zastavení léčby, pokud vyšetření hypofýzy ukáže, že se adenom rozšířil do sousedních
oblastí.

Děti a dospívající
Tento lék není určen pro pacienty mladší 18 let. U těchto pacientů není k dispozici dostatek údajů.

Další léčivé přípravky a přípravek Isturisa
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalpřípravky:
- přípravky, které mohou mít nežádoucí účinek na funkci srdce intervalusotalol a amiodaron; přípravku používané k léčbě alergie léčbě depreseantibiotika imidazol; a další přípravky k léčbě Cushingovy nemoci - teofylin
Těhotenství a kojení
Tento lék nemá být používán během těhotenství nebo v období kojení, pokud Vám to ovšem lékař
výslovně nedoporučí. Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo
plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Antikoncepce
Ženy v plodném věku mají během léčby a alespoň jeden týden po poslední dávce používat spolehlivou
formu antikoncepce. Poraďte se se svým lékařem o nutnosti používání antikoncepce dříve, než začnete
užívat přípravek Isturisa.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Během léčby přípravkem Isturisa se mohou objevit závratě a únava. Pokud se u Vás tyto příznaky
objeví, neřiďte dopravní prostředky a neobsluhujte stroje.


3. Jak se přípravek Isturisa užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

Obvyklá zahajovací dávka jsou dvě 1mg tablety dvakrát denně asijského původu a pacienti s onemocněním jater mohou vyžadovat nižší počáteční dávku tableta dvakrát denně
Po zahájení léčby Vám lékař může změnit dávku. To závisí na tom, jak budete na léčbu reagovat.
Maximální doporučená dávka je 30 mg dvakrát denně.

Tablety přípravku Isturisa se užívají ústy a mohou být užívany s jídlem, nebo bez jídla.

Jestliže jste užilJestliže jste užilunavenýtento přípravek, okamžitě kontaktujte lékaře nebo nemocnici. Může být nutná lékařská pomoc.

Jestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilbude čas na další dávku, a vezměte si ji v naplánovaném čase.

Jestliže jste přestalNepřestávejte užívat přípravek Isturisa bez předchozí porady s Vaším lékařem. Příznaky onemocnění
se mohou po ukončení léčby opět vrátit.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné. Následujícím stavům prosím věnujte zvláštní
pozornost:
- Okamžitě kontaktujte lékaře, jestliže se u Vás objeví srdeční porucha nebo porucha srdečního
rytmu, jako je rychlý a nepravidelný tep, i když jste v klidu, bušení srdce, ztráta vědomí nebo
mdloby který může postihnout až 1 osobu z 10- Okamžitě kontaktujte lékaře, pokud se u Vás během léčby přípravkem Isturisa objeví dva nebo
více z následujících příznaků: slabost, závratě, únava, ztráta chuti k jídku, pocit na zvracení,
zvracení. Může to ukazovat na nedostatečnou funkci nadledvin nežádoucí účinek, který může postihnout více než 1 osobu z 10nadledvin se objeví, když přípravek Isturisa příliš sníží množství kortizolu. Je
pravděpodobnější, že k tomu dojde během období zvýšeného stresu. Lékař může tento stav
upravit hormonální léčbou nebo úpravou dávky přípravku Isturisa.

Velmi časté nežádoucí účinky - zvracení
- nauzea - průjem
- bolest břicha
- únava
- zadržování vody vedoucí k otokům, převážně v oblasti kotníků
- abnormální výsledky krevních testů andrenokortikotropního hormonu [ACTH], nízké hladiny draslíku- snížená chuť k jídlu
- závrať
- myalgie - artralgie - bolest hlavy
- vyrážka
- nízký krevní tlak
Časté nežádoucí účinky - zrychlený tlukot srdce - celkový pocit nepohody a nevůle
- abnormální výsledky jaterních funkcí
- mdloba
- nadměrné ochlupení těla nebo obličeje - akné

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak se přípravek Isturisa uchovává

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP“.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Isturisa obsahuje
- Léčivou látkou je osilodrostatum. Jedna potahovaná tableta obsahuje osilodrostatum 1 mg, 5 mg
nebo 10 mg.
- Dalšími složkami jsou:
stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý
- Potahová vrstva tablety: hypromelóza, oxid titaničitý níže- Přípravek Isturisa 1 mg potahované tablety obsahuje žlutý a červený oxid železitý.
- Přípravek Isturisa 5 mg potahované tablety obsahuje žlutý oxid železitý.
- Přípravek Isturisa 10 mg potahované tablety obsahuje žlutý, červený a černý oxid
železitý.

Jak přípravek Isturisa vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Isturisa je dostupný v balení, které obsahuje 60 potahovaných tablet.

1mg tablety jsou světle žluté, kulaté, bikonvexní se zkosenými hranami, bez půlicí rýhy, označené „1“
na jedné straně , o průměru přibližně 6,1 mm.

5mg tablety jsou světle žluté, kulaté, bikonvexní se zkosenými hranami, bez půlicí rýhy, označené „5“
na jedné straně , o průměru přibližně 7,1 mm.

10mg tablety jsou světle oranžovohnědé, kulaté, bikonvexní se zkosenými hranami, bez půlicí rýhy,
označené „10“ na jedné straně , o průměru přibližně 9,1 mm.

Držitel rozhodnutí o registraci
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France

Výrobce
Millmount Healthcare Ltd
Block 7, City North
Business Campus, Stamullen,
Co. Meath, K32 YD60,
Irsko

Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France

Recordati Rare Diseases
Eco River Parc
30 rue des Peupliers
92000 Nanterre
France

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien 
Recordati
Tél/Tel: +32 2 46101
Lietuva
Recordati AB.
Tel: + 46 8 545 80 Švedija

България 
Recordati Rare Diseases
Teл.: +33
Luxembourg/Luxemburg 
Recordati
Tél/Tel: +32 2 46101 Belgique/Belgien
Česká republika 
Recordati Rare Diseases
Tel: +33
Magyarország 
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 Danmark
Recordati AB.
Tlf: + 46 8 545 80 Sverige

Malta
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 1 47 73 64 Franza
Deutschland 
Recordati Rare Diseases Germany GmbH
Tel: +49 731 140 554
Nederland 
Recordati
Tel: +32 2 46101 België

Eesti 
Recordati AB.
Tel: + 46 8 545 80 Rootsi

Norge
Recordati AB.
Tlf: + 46 8 545 80 Sverige
Ελλάδα 
Recordati Hellas
Τηλ: +30 210
Österreich 
Recordati Rare Diseases Germany GmbH
Tel: +49 731 140 554 Deutschland

España 
Recordati Rare Diseases Spain S.L.U.
Tel: + 34 91 659 28
Polska
Recordati Rare Diseases
Tel: +33
France 
Recordati Rare Diseases
Tél: +33 Portugal 
Jaba Recordati S.A.
Tel: +351 21 432 95 Hrvatska 
Recordati Rare Diseases
Tél: +33
România 
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 Ireland 
Recordati Rare Diseases
Tél: +33
Slovenija 
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 Ísland
Recordati AB.
Simi: + 46 8 545 80 Svíþjóð

Slovenská republika 
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 Italia 
Recordati Rare Diseases Italy Srl
Tel: +39 02 487 87
Suomi/Finland
Recordati AB.
Puh/Tel : +46 8 545 80 Sverige

Κύπρος 
Recordati Rare Diseases
Τηλ : +33 1 47 73 64 Γαλλία

Sverige 
Recordati AB.
Tel : +46 8 545 80 Latvija
Recordati AB.
Tel: + 46 8 545 80 Zviedrija
United Kingdom Recordati Rare Diseases UK Ltd.
Tel: +44 Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu





















PŘÍLOHA IV
Vědecké závěry a zdůvodnění změny v registraci


Vědecké závěry
S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizovaných zpráv
o bezpečnosti S ohledem na dostupné údaje z klinických studií a spontánních hlášení týkající se myalgie
a artralgie, včetně některých případů, ve kterých bylo prokázáno vymizení reakce po vysazení
a/nebo snížení dávky přípravku a s ohledem na pravděpodobný mechanismus účinku, považuje výbor PRAC příčinnou souvislost
mezi osilodrostatem a myalgií a artralgií za dostatečně odůvodněnou. Výbor PRAC dospěl
k závěru, že informace o přípravku obsahujícího osilodrostat mají být odpovídajícím způsobem
změněny.
Výbor CHMP souhlasí s vědeckými závěry výboru PRAC.

Zdůvodnění změny v registraci
Na základě vědeckých závěrů týkajících se osilodrostatu výbor CHMP zastává stanovisko, že
poměr přínosů a rizik léčivého přípravku obsahujícího osilodrostat zůstává nezměněný, a to pod
podmínkou, že v informacích o přípravku budou provedeny navrhované změny.
Výbor CHMP doporučuje změnu v registraci.