IPINZAN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls83888/2020, suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ipinzan 50 mg/850 mg potahované tablety
Ipinzan 50 mg/1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ipinzan 50 mg/850 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum 850 mg (odpovídá
metforminum 660 mg).

Ipinzan 50 mg/1000 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum 1000 mg (odpovídá
metforminum 780 mg).

Pomocné látky se známým účinkem:
Ipinzan 50 mg/850 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje maximálně 1,69 mg maltodextrinu (glukózy).

Ipinzan 50 mg/1000 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje maximálně 1,98 mg maltodextrinu (glukózy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Ipinzan 50 mg/850 mg potahované tablety
Žlutá, oválná potahovaná tableta se zkosenými okraji, na jedné straně vyraženo „50” a „850” na straně druhé,
s rozměry: délka 21,6 ± 0,2 mm, šířka: 8,6 ± 0,2 mm.

Ipinzan 50 mg/1000 mg potahované tablety
Tmavě žlutá, oválná potahovaná tableta se zkosenými okraji, na jedné straně vyraženo „50” a „1000” na straně
druhé, s rozměry: délka 22,0 ± 0,2 mm, šířka: 9 ± 0,2 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Ipinzan je indikován jako přídatná léčba k dietě a cvičení ke zlepšení kontroly glykemie u dospělých s diabetem
mellitem typu 2:
- u pacientů, kteří nejsou adekvátně kontrolováni metformin hydrochloridem samotným.
- u pacientů, kteří jsou již léčeni kombinací samostatně podávaných tablet vildagliptinu a metformin
hydrochloridu.
- v kombinaci s ostatními léčivými přípravky, určenými k léčbě diabetu, včetně inzulinu, pokud tyto
léčivé přípravky neposkytují adekvátní kontrolu glykemie (viz body 4.4, 4.5 a 5.1 pro data dostupná k různým
kombinacím).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥ 90 ml/min)
Dávkování antidiabetické léčby s přípravkem Ipinzan by mělo být individualizováno na základě pacientova
stávajícího režimu, účinnosti a snášenlivosti, přičemž nesmí být překročena maximální doporučená denní dávka
100 mg vildagliptinu. Léčba přípravkem Ipinzan může být zahájena buď tabletou o síle 50 mg/850 mg nebo 50
mg/1000 mg podávanou dvakrát denně, jednu tabletu ráno a druhou večer.

- U pacientů nedostatečně kontrolovaných maximální tolerovanou dávkou metforminu v monoterapii:
Zahajovací dávka přípravku Ipinzan by měla obsahovat dávku vildagliptinu 50 mg dvakrát denně (celková
denní dávka 100 mg) plus již užívanou dávku metforminu.

- U pacientů přecházejících z kombinované léčby vildagliptinu a metforminu jako samostatných tablet:
Léčba přípravkem Ipinzan by měla být zahájena již užívanou dávkou vildagliptinu a metforminu.

- U pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií metforminem a derivátem
sulfonylurey: Dávka přípravku Ipinzan by měla obsahovat dávku vildagliptinu 50 mg dvakrát denně (celková
denní dávka 100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud se Ipinzan užívá v kombinaci s
derivátem sulfonylurey, měla by být zvážena nižší dávka derivátu sulfonylurey ke snížení rizika hypoglykemie.

- U pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií inzulinem a maximální tolerovanou
dávkou metforminu: Dávka přípravku Ipinzan by měla obsahovat dávku vildagliptinu 50 mg dvakrát denně
(celková denní dávka 100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané.

Bezpečnost a účinnost vildagliptinu a metforminu jako trojité perorální léčby v kombinaci s thiazolidindionem
nebyla stanovena.

Zvláštní populace
Starší pacienti (≥ 65 roků)
Protože je metformin vylučován ledvinami a u starších pacientů je tendence ke snížení funkce ledvin, měla by
být u starších pacientů užívajících Ipinzan pravidelně sledována funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Zhoršená funkce ledvin
Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby přípravky s obsahem metforminu a
následně minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy funkce ledvin a u starších
pacientů má být renální funkce vyšetřována častěji, např. každých 3–6 měsíců.

Maximální denní dávka metforminu má být rozdělena nejlépe do 2–3 denních dávek. Před zvážením léčby
metforminem u pacientů s GFR < 60 ml/min mají být znovu vyhodnoceny faktory, které mohou zvyšovat
riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4).

Pokud není k dispozici odpovídající síla vildagliptin/metforminu, je třeba použít jednotlivé složky namísto
fixní kombinace dávky.

GFR ml/min Metformin Vildagliptin
60–89 Maximální denní dávka je 3 000 mg.
V souvislosti se zhoršením funkce ledvin
může být zváženo snížení dávky.
Dávku není třeba upravovat.
45–59 Maximální denní dávka je 2 000 mg. Úvodní
dávkou je nejvýše polovina maximální
dávky.
Maximální denní dávka je 50 mg.
30–44 Maximální denní dávka je 1 000 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky.
< 30 Metformin je kontraindikován.

Zhoršená funkce jater
Ipinzan by neměl být podáván pacientům se zhoršenou funkcí jater, včetně pacientů, kteří mají zvýšené hodnoty
alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) > 3× nad horní hranicí normálu (ULN) před
zahájením léčby (viz body 4.3, 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Podávání přípravku Ipinzan dětem a dospívajícím (< 18 let) se nedoporučuje. Bezpečnost a účinnost přípravku
Ipinzan u dětí a dospívajících (< 18 let) nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.
Užívání přípravku Ipinzan s jídlem nebo hned po jídle může snížit výskyt gastrointestinálních příznaků
související s metforminem (viz také bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.− Jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza)
− Diabetické prekóma
− Závažné renální selhání (GFR < 30 ml/min) (viz bod 4.4)
− Akutní stavy s možností změny funkce ledvin jako:
− dehydratace,
− závažná infekce,
− šok,
− intravaskulární aplikace jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4).
− Akutní nebo chronické onemocnění, které může být příčinou tkáňové hypoxie jako:
− srdeční nebo respirační selhání,
− nedávný infarkt myokardu,
− šok.
− Zhoršená funkce jater (viz body 4.2, 4.3 a 4.8)
− Akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus
− Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Ipinzan není substituentem inzulinu u pacientů, u kterých je nutné inzulin podávat a neměl by být používán u
pacientů s diabetem typu 1.

Laktátová acidóza
Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při
akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K akumulaci metforminu
dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V případě dehydratace (závažný průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) má být metformin
dočasně vysazen a doporučuje se kontakt se zdravotnickým odborníkem.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou antihypertenziva, diuretika
a NSAID), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno s opatrností. Další rizikové faktory laktátové
acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience, nedostatečně kontrolovaný diabetes, ketóza,
dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně jako souběžné užívání léčivých
přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.3 a 4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je
charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií následovanou
kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání metforminu a vyhledat okamžitě lékařskou
pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve (< 7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu
laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru a poměr laktát/pyruvát.

Podávání jódových kontrastních látek
Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní látkou
s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Metformin má být vysazen před nebo
v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po
provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní, viz
body 4.2 a 4.5.

Renální funkce
Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby a následně v pravidelných intervalech,
viz bod 4.2. Metformin je kontraindikován u pacientů s GFR < 30 ml/min a má být dočasně vysazen při výskytu
stavů, které mění renální funkci, viz bod 4.3.

Souběžné léčivé přípravky, které mohou ovlivnit renální funkce, vedou k významné hemodynamické změně
nebo inhibují renální transport a zvyšují systémovou expozici metforminu, mají být užívány
s opatrností (viz bod 4.5).

Zhoršená funkce jater
Pacienti se zhoršenou funkcí jater by neměli být léčeni vildagliptinem/metformin hydrochloridem včetně
pacientů, kteří mají zvýšené hodnoty ALT nebo AST > 3× nad ULN před zahájením léčby (viz body 4.2, 4.a 4.8).

Monitorování jaterních enzymů
Při užívání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto
případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a výsledky jaterních funkčních
testů se po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. Jaterní funkční testy by měly být provedeny
před zahájením léčby přípravkem Ipinzan, aby byly známy jejich výchozí hodnoty. Jaterní funkční testy
musí být během prvního roku léčby přípravkem Ipinzan monitorovány v tříměsíčních intervalech, dále
pak pravidelně v průběhu léčby. Pacientům, u kterých se zjistí zvýšení hladin transamináz, by mělo být
pro potvrzení nálezu provedeno další vyšetření funkce jater. U těchto pacientů by mělo být i nadále
prováděno vyšetření jaterních funkcí, a to až do doby, než se změna(y) vrátí k normálním hodnotám.
Pokud by zvýšení AST nebo ALT bylo 3× vyšší než ULN, nebo zvýšení přetrvávalo, doporučuje se léčbu
přípravkem Ipinzan vysadit. U pacientů, u kterých se objeví žloutenka nebo jiné příznaky naznačující
poškození funkce jater, musí být léčba přípravkem Ipinzan ukončena.

Po vysazení léčby přípravkem Ipinzan a normalizaci výsledků jaterních funkčních testů nesmí být léčba
přípravkem Ipinzan znovu zahájena.

Poruchy kůže
V předklinických studiích toxicity byly u opic zaznamenány kožní léze včetně puchýřů a ulcerací na
končetinách (viz bod 5.3). Ačkoli v klinických studiích nebyly pozorovány ve zvýšeném výskytu kožní
léze, jsou omezené zkušenosti u pacientů s diabetickými kožními komplikacemi. Po uvedení přípravku na
trh byly navíc hlášeny bulózní nebo exfoliativní kožní léze. Z toho důvodu je u pacientů s diabetem
doporučena pravidelná kontrola a sledování kožních obtíží, jako je tvorba puchýřů nebo vředů.

Akutní pankreatitida
Užívání vildagliptinu bylo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienti by měli být
informováni o typickém příznaku akutní pankreatitidy.

Pokud je podezření na pankreatitidu, vildagliptin je třeba vysadit; pokud je potvrzena akutní pankreatitida,
léčba vildagliptinem nemá být znovu zahájena. U pacientů s akutní pankreatitidou v anamnéze je třeba
dbát opatrnosti.

Hypoglykemie
Deriváty sulfonylurey jsou známé tím, že způsobují hypoglykemii. Pacienti užívající vildagliptin
v kombinaci s derivátem sulfonylurey mohou být ohroženi hypoglykemií. Proto by měla být zvážena nižší
dávka derivátu sulfonylurey, aby se snížilo riziko hypoglykemie.

Operace
Podávání metforminu musí být ukončeno během operace v celkové, spinální nebo epidurální anestézii.
Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výživy a za
předpokladu, že renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno, že je stabilní.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje maltodextrin (zdroj glukózy). Pacienti se vzácnou malabsorpcí
glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné konkrétní studie interakcí pro vildagliptin/metformin hydrochlorid.
Následující údaje odpovídají informacím dostupným pro jednotlivé účinné látky.

Vildagliptin
Vildagliptin má nízký potenciál pro interakce se společně podávanými léčivými přípravky. Protože
vildagliptin není substrátem pro enzymy cytochromu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje enzymy

CYP 450, není pravděpodobné, že by ovlivňoval léčivé látky, které jsou substráty, inhibitory nebo
induktory těchto enzymů.

Výsledky klinických studií, provedených s perorálními antidiabetiky pioglitazonem, metforminem a
glibenklamidem v kombinaci s vildagliptinem, neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické
interakce u cílové populace.

Studie lékových interakcí s digoxinem (P-gp substrát) a warfarinem (CYP2C9 substrát) u zdravých
jedinců neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce po podávání společně
s vildagliptinem.

Studie lékových interakcí byly provedeny u zdravých jedinců s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem a
simvastatinem. V těchto studiích nebyly po podání vildagliptinu pozorovány relevantní klinické
farmakokinetické interakce. Avšak toto nebylo provedeno u cílové populace.

Kombinace s ACE-inhibitory
U pacientů užívajících současně ACE-inhibitory může být zvýšené riziko vzniku angioedému (viz bod
4.8).

Jako u jiných perorálních antidiabetik může být hypoglykemický účinek vildagliptinu snížen některými
léčivými látkami, např. thiazidy, kortikosteroidy, tyreoidálními přípravky a sympatomimetiky.

Metformin

Souběžné použití se nedoporučuje
Alkohol
Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech hladovění
nebo při malnutrici nebo poruše funkce jater.

Jódové kontrastní látky
Metformin musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání
nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu
vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.2 a 4.4).

Kombinace vyžadující opatrnost při použití
Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko laktátové
acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE inhibitorů,
antagonistů receptoru pro angiotenzin II a diuretik, zvláště kličkových. Při zahájení nebo užívání
takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé monitorování renální funkce.

Glukokortikoidy, beta-2-agonisté a diuretika mají vnitřní hyperglykemickou účinnost. Pacient by o tom
měl být informován, měla by mu být častěji prováděna vyšetření hladiny glukózy v krvi, a to především
na začátku léčby. Pokud je to nutné, mělo by mu být, během kombinované léčby a při jejím ukončení,
upraveno dávkování přípravku Ipinzan.
Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) mohou snižovat hladiny glukózy v krvi. Pokud je
to nutné, mělo by být během léčby a při jejím ukončení upraveno dávkování antihyperglykemických
léčivých přípravků.

Souběžné užívání léčivých přípravků, které interferují se společnými renálními tubulárními transportními
systémy, zahrnutými do renální eliminace metforminu (například inhibitorů transportéru organických
kationtů-2 [OCT2] / transportéru mnohočetné lékové a toxinové extruze [MATE], jako například
ranolazin, vandetanib, dolutegravir a cimetidin), může zvýšit systémovou expozici metforminu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání vildagliptinu/metformin hydrochloridu těhotným ženám nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech prokázaly pro vildagliptin, podávaný ve vysokých dávkách, reprodukční toxicitu.
Pro metformin nebyla ve studiích na zvířatech reprodukční toxicita prokázána. Studie na zvířatech,
provedené s vildagliptinem a metforminem neprokázaly teratogenitu, ale v dávkách toxických pro
matku byly prokázány fetotoxické účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.
Přípravek Ipinzan se během těhotenství nemá podávat.

Kojení
Studie na zvířatech prokázaly vylučování obou látek, vildagliptinu i metforminu, do mléka. Není známo,
zda se vildagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka, ale metformin je do něj v malém množství
vylučován. Vzhledem k možnému riziku obou látek – hypoglykemie u novorozence související s
metforminem a nedostatku dat pro člověka u vildagliptinu, se Ipinzan během kojení nesmí podávat (viz
bod 4.3).

Fertilita
S vildagliptinem/metformin hydrochloridem nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek na lidskou
fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti, u kterých se
jako nežádoucí účinek objeví závrať, by neměli řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

S vildagliptin/metformin hydrochloridem nebyly provedeny žádné terapeutické klinické studie. Avšak
bioekvivalence vildagliptin/metformin hydrochloridu byla demonstrována souběžným podáváním
vildagliptinu a metforminu (viz bod 5.2). Údaje, zde demonstrované, se vztahují k souběžnému podávání
vildagliptinu a metforminu, kde byl vildagliptin přidáván k metforminu. Nejsou k dispozici studie, kde
by byl metformin přidáván k vildagliptinu.

Souhrn bezpečnostního profilu
Většina nežádoucích účinků byla mírného a přechodného charakteru a nevyžadovala přerušení léčby.
Nebyla nalezena souvislost mezi nežádoucími účinky a věkem, etnikem, trváním léčby nebo denní
dávkou.

Při užívání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto
případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a hodnoty jaterních funkcí se
po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. V údajích z kontrolovaných studií monoterapie a
přídavné terapie, v délce trvání až 24 týdnů, byla incidence zvýšení ALT nebo AST
≥ 3× ULN (hodnoceno jako přítomnost zvýšení nejméně ve 2 po sobě jdoucích vyšetřeních nebo při
poslední návštěvě) 0,2% pro vildagliptin 50 mg jednou denně, 0,3% pro vildagliptin 50 mg dvakrát
denně a 0,2% pro všechny komparátory. Tato zvýšení transamináz byla obvykle asymptomatická,
neprogresivního charakteru a nebyla doprovázena cholestázou nebo žloutenkou.

U vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy angioedému, výskyt byl srovnatelný s kontrolní skupinou.
Větší množství případů bylo hlášeno, pokud byl vildagliptin podáván v kombinaci s ACE inhibitory.
Většina případů byla mírného charakteru a odezněla v průběhu léčby vildagliptinem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří ve dvojitě slepé studii dostávali vildagliptin jako monoterapii
a přídavnou terapii jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a absolutní frekvence. Nežádoucí
účinky uvedené v Tabulce 5 jsou založeny na informaci pro metformin v Souhrnu údajů o přípravku

dostupné v EU. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně
časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z
dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 100 mg denně jako
přídavnou terapii k metforminu ve srovnání s placebem a metforminem ve dvojitě zaslepené studii
(n = 208)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Třes, bolesti hlavy, závratě
Méně časté Únava
Gastrointestinální poruchy
Časté Nauzea

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích s kombinací 100 mg vildagliptinu denně a metforminu nebylo
hlášeno žádné přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků ze studijní skupiny léčené vildagliptinem
100 mg a metforminem, ani ze skupiny léčené placebem a metforminem.

V klinických studiích byl výskyt hypoglykemie častý u pacientů léčených vildagliptinem v kombinaci
s metforminem (1 %) a méně častý u pacientů užívajících placebo + metformin (0,4 %).
Žádné závažné příhody hypoglykemie nebyly hlášeny ve vildagliptinové větvi.

V klinických studiích se počáteční hmotnost neměnila, když byl navíc k metforminu podáván
vildagliptin 100 mg denně (+0,2 kg pro vildagliptin a -1,0 kg pro placebo).

Klinická hodnocení trvající více než 2 roky neukázala žádné další bezpečnostní signály či nepředvídaná
rizika při přidání vildagliptinu k metforminu.

Kombinace s derivátem sulfonylurey
Tabulka 2 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg dvakrát denně
v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey (n = 157)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Závratě, třes
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Hyperhidróza
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Astenie

Popis vybraných nežádoucích účinků
Není známo žádné vyřazení z důvodu nežádoucích účinků hlášených v léčebné skupině vildagliptin +
metformin + glimepirid oproti 0,6% v placebo + metformin + glimepirid skupině.

Četnost výskytu hypoglykemie byla častá u obou léčebných skupin (5,1% ve skupině vildagliptin +
metformin + glimepirid oproti 1,9% v placebo + metformin + glimepirid skupině). Jedna závažná
hypoglykemická událost byla hlášena ve skupině s vildagliptinem.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg ve skupině vildagliptinu
a -0,1 kg v placebo skupině).

Kombinace s inzulinem
Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří užívali vildagliptin 100 mg denně
v kombinaci s inzulinem (s nebo bez metforminu) ve dvojitě zaslepených studiích (n = 371)
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Snížená glukóza v krvi
Poruchy nervového systému
Časté Bolesti hlavy, zimnice
Gastrointestinální poruchy
Časté Nauzea, gastroesofageální refluxní choroba
Méně časté Průjem, plynatost

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích, kde byl užíván vildagliptin 50 mg dvakrát denně v kombinaci
s inzulinem, s nebo bez metforminu, byl celkový počet vyřazení z důvodu nežádoucích účinků 0,3 % ve
skupině s vildagliptinem a nebylo hlášeno žádné vyřazení v placebo skupině.

Četnost výskytu hypoglykemie byla podobná u obou léčebných skupin (14,0% v léčebné skupině
s vildagliptinem oproti 16,4% v placebo skupině). Dva pacienti hlásili závažné hypoglykemické příhody
ve skupině s vildagliptinem a 6 pacientů v placebo skupině.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg oproti výchozí hmotnosti
ve skupině vildagliptinu a žádná hmotnostní změna v placebo skupině).

Další informace o jednotlivých léčivých látkách ve fixní kombinaci.

Vildagliptin
Tabulka 4 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 100 mg denně jako
monoterapii ve dvojitě zaslepených studiích (n = 1 855)

Infekce a infestace
Velmi vzácné Infekce horní části dýchacích cest
Velmi vzácné Nazofaryngitida
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Závratě
Méně časté Bolesti hlavy
Cévní poruchy
Méně časté Periferní otoky
Gastrointestinální poruchy
Méně časté Zácpa
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Artralgie

Popis vybraných nežádoucích účinků
Celkový počet vyřazení z kontrolovaných studií s monoterapií z důvodu nežádoucích účinků nebyl

10
u pacientů léčených vildagliptinem dávkou 100 mg denně vyšší (0,3 %) než u placeba (0,6 %) nebo
komparátorů (0,5 %).

Ve srovnávacích kontrolovaných studiích s monoterapií byla hypoglykemie hlášena méně často u 0,4 %
(7 z 1 855) pacientů léčených vildagliptinem 100 mg denně ve srovnání s 0,2 % (2 z 1 082) pacientů ve
skupině léčené účinným komparátorem nebo placebem. Žádné závažné nebo těžké příhody nebyly
hlášeny.

V klinických studiích se počáteční hmotnost neměnila, když byl podáván vildagliptin 100 mg denně
jako monoterapie (+0,3 kg pro vildagliptin a -1,3 kg pro placebo).

Klinická hodnocení trvající více než 2 roky neukázala žádné další bezpečnostní signály či nepředvídaná
rizika v monoterapii vildagliptinem.

Metformin
Tabulka 5 Nežádoucí účinky pro metforminovou komponentu

Poruchy metabolismu a výživy
Velmi vzácné Snížení absorpce vitaminu B12 a laktátová acidóza*
Poruchy nervového systému
Časté Kovová chuť
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídlu
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi vzácné Odchylky jaterních funkčních testů nebo hepatitida**
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné Kožní reakce jako zarudnutí kůže, pruritus a kopřivka
*Snížení absorpce vitaminu B12 s poklesem hladin v séru bylo velmi vzácně pozorováno při dlouhodobé
léčbě pacientů metforminem. Doporučuje se uvažovat o takové etiologii u pacientů s megaloblastickou
anemií.
**Byly hlášeny ojedinělé případy odchylek v jaterních funkčních testech nebo hepatitidy, ustupující po
vysazení metforminu.

Gastrointestinální nežádoucí účinky se vyskytují častěji na začátku léčby a ve většině případů spontánně
mizí. Aby se jim předešlo, je doporučeno užívat metformin ve 2 dávkách denně během jídla nebo po jídle.
Pomalé zvyšování dávky může také zlepšit gastrointestinální snášenlivost.

Postmarketingové sledování

Tabulka 6 Postmarketingové nežádoucí účinky

Gastrointestinální poruchy
Není známo Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Hepatitida (reverzibilní po vysazení léčivého přípravku)
Abnormální jaterní funkční testy (reverzibilní po vysazení léčivého
přípravku)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Kopřivka
Exfoliativní a bulózní kožní léze včetně bulózního pemfigoidu
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo Myalgie

11

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se předávkování vildagliptinem/metformin hydrochloridem.

Vildagliptin
Informace týkající se předávkování vildagliptinem jsou omezené.

Symptomy
Informace o pravděpodobných symptomech předávkování vildagliptinem byly převzaty ze studie
snášenlivosti se vzrůstající dávkou, kdy byl zdravým jedincům podáván vildagliptin po dobu 10 dnů. Po
dávce 400 mg byly tři případy bolesti svalů a individuální případy mírné a transientní parestezie,
horečka, otoky a přechodné zvýšení hladin lipázy. Po dávce 600 mg se u jednoho jedince objevily otoky
nohou a rukou, zvýšení hladin kreatinfosfokinázy (CPK), AST, C-reaktivního proteinu (CPR) a
myoglobinu. U tří dalších jedinců se objevily otoky nohou a ve dvou případech parestezie. Všechny
symptomy a laboratorní změny vymizely bez léčby po vysazení studijní medikace.

Metformin

Symptomy
Velké předávkování metforminem (nebo současně existující riziko laktátové acidózy) může mít za
následek laktátovou acidózu, která vyžaduje urgentní lékařskou pomoc a musí být léčena v nemocnici.

Léčba
Nejúčinnější metodou odstranění metforminu je hemodialýza. Vildagliptin však nemůže být odstraněn
hemodialýzou, ačkoli hlavní hydrolyzovaný metabolit (LAY151) je možné odstranit. Doporučuje se
podpůrná léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léky užívané při léčbě diabetu, kombinace perorálních léků snižujících
hladinu glukózy v krvi, ATC kód: A10BD
Mechanismus účinku
Ipinzan obsahuje antihyperglykemické látky s doplňujícím se mechanismem účinku, aby došlo ke
zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem typu 2: vildagliptin, který patří do skupiny stimulátorů
buněk ostrůvků, a metformin hydrochlorid, který patří do skupiny biguanidů.

Vildagliptin, člen skupiny látek zlepšujících činnost ostrůvků, je účinným a selektivním inhibitorem
enzymu dipeptidyl-peptidázy-4 (DPP-4). Metformin působí primárně snížení produkce endogenní
glukózy v játrech.


12
Farmakodynamické účinky

Vildagliptin
Vildagliptin primárně působí inhibičně na enzym DPP-4, který je zodpovědný za degradaci
inkretinových hormonů GLP-1 (glukanon-like-peptid-1) a GIP (glukózo-dependentní inzulinotropní
polypeptid).

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením
endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 a GIP, nalačno i po příjmu potravy.
Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin citlivost beta buněk ke
glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba vildagliptinem dávkami
50–100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 významně zlepšuje markery funkce beta buněk včetně
HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), poměr proinzulinu a inzulinu a měření odpovědi beta
buněk na základě častého provádění zátěžových potravinových testů. U nediabetických jedinců
(s normální glykemií) vildagliptin nestimuluje sekreci inzulinu, ani nesnižuje hladiny glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze
s výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie, způsobené zvýšením hladin
inkretinového hormonu, snižuje nalačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným snížením
glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1, které zpomalují vyprazdňování žaludku, není pozorován při
léčbě vildagliptinem.

Metformin
Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, snižuje jak bazální tak i postprandiální
glykemii. Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykemii ani nezvyšuje hmotnost.

Metformin může působit na snížení glykemie třemi mechanismy:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy;
- ve svalech, mírným zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením vychytávání a utilizace glukózy v
periferních tkáních;
- zpomalením absorpce glukózy ze střeva.
Metformin, působením na glykogensyntházu, stimuluje intracelulární tvorbu glykogenu a zvyšuje
transportní kapacitu specifických membránových glukózových přenašečů (GLUT-1 a GLUT-4).

U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus, a to nezávisle na účinku na glykemii. Toto
bylo prokázáno v terapeutických dávkách v kontrolovaných, střednědobých a dlouhodobých klinických
studiích: metformin snižuje sérové hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů.

Prospektivní randomizovaná UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) prokázala dlouhodobý přínos
intenzivní kompenzace hladiny glukózy v krvi u pacientů s diabetem typu 2. Analýza výsledků
u pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání samotné diety prokázala:
- významné snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem ve skupině
pacientů léčených metforminem (29,8 příhod/1 000 pacientů a rok) ve srovnání se samotnou dietou (43,příhod/1 000 pacientů a rok), p = 0,0023 a oproti skupinám léčeným derivátem sulfonylurey nebo
inzulinem v monoterapii (40,1 příhod/1 000 pacientů a rok), p = 0,0034;
- významné snížení absolutního rizika s diabetem související mortality: metformin
7,5 příhod/1 000 pacientů a rok, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 pacientů a rok, p = 0,017;
- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1 000 pacientů a
rok versus samotná dieta 20,6 příhod/1 000 pacientů a rok (p = 0,011) a oproti skupinám léčeným
derivátem sulfonylurey nebo inzulinem v monoterapii 18,9 příhod/1 000 pacientů a rok (p = 0,021);

13
- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 000 pacientů a
rok, samotná dieta 18 příhod/1 000 pacientů a rok (p = 0,01).

Klinická účinnost a bezpečnost
Přidání vildagliptinu pacientům, u kterých byla kontrola glykemie nedostatečná během monoterapie
metforminem, vedlo po 6měsíční léčbě k dalšímu statisticky významnému snížení průměru HbA1c proti
placebu (rozdíl mezi skupinami -0,7% po dávce vildagliptinu 50 mg a 1,1% po dávce 100 mg
vildagliptinu). Část pacientů, u kterých bylo dosaženo snížení HbA1c o ≥ 0,7 % od výchozí hodnoty byla
signifikantně větší v obou skupinách léčených vildagliptinem s metforminem (46 % a 60 %) ve srovnání
se skupinou, která dostávala metformin a placebo (20 %).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (v dávce 50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg
jednou denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (průměrná denní dávka: mg). Průměrné snížení od výchozích hodnot HbA1C 8,4% bylo -0,9% při přidání vildagliptinu
k metforminu a -1,0% při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon spolu s
metforminem byl pozorován průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg ve srovnání s 0,3 kg u těch pacientů,
kteří užívali vildagliptin současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až mg/den – průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní dávka:
1894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C -0,4% při kombinaci vildagliptinu a metforminu
a -0,5% při kombinaci glimepiridu a metforminu, ze střední výchozí hodnoty HbA1C 7,3 %. Změna tělesné
hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence hypoglykemie byla
signifikantně nižší ve skupině vildagliptinu (1,7%) ve srovnání se skupinou glimepiridu (16,2%). V době
hodnocení (2 roky) byl HbA1C v obou léčených skupinách podobný výchozím hodnotám a změny tělesné
hmotnosti a rozdíly výskytu hypoglykemií trvaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem
(průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (dávka
metforminu na začátku léčby 1928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C -0,81% při
kombinaci vildagliptinu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1C 8,4 %) a -0,85% při kombinaci
gliklazidu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1C 8,5 %); bylo dosaženo statistické non-
inferiority (95% CI -0,11 – 0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg
v porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených pacientů
hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu (postupně titrovaných do dávky
50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1000 mg dvakrát denně). Vildagliptin/metformin 50 mg/mg dvakrát denně redukovaly HbA1C o -1,82 %, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dvakrát denně o -
1,61 %, metformin 1000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát denně o
-1,09 % ze střední výchozí hodnoty HbA1C 8,6 %. Pokles HbA1C pozorovaný u pacientů
s výchozí hodnotou ≥ 10,0 % byl vyšší.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena
u 318 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
v kombinaci s metforminem (≥ 1500 mg denně) a glimepiridem (≥ 4 mg denně). Vildagliptin
v kombinaci s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné
placebem korigované snížení HbA1c bylo o -0,76 % z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %.

Pětiletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie (VERIFY) byla vedena u pacientů
s diabetem typu 2, s cílem zhodnotit vliv časné kombinační terapie vildagliptinem a metforminem
(n = 998) oproti iniciální monoterapii metforminem ve standardním režimu podávání, následovaném
kombinací s vildagliptinem (následná léčebná skupina) (n = 1 003) u nově diagnostikovaných pacientů
s diabetem typu 2. Kombinační režim vildagliptin 50 mg dvakrát denně plus metformin vedl

14
ke statisticky a klinicky významné relativní redukci rizika pro „dobu do potvrzeného selhání počáteční
léčby“ (hodnota HbA1c ≥ 7 %) vs. monoterapie metforminem v léčbě naivních pacientů s diabetem
typu 2 po dobu 5letého trvání studie (HR [95% CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p < 0,001). Incidence selhání
počáteční léčby (hodnota HbA1c ≥ 7 %) byla 429 pacientů (43,6%) v kombinační léčebné skupině
a 614 pacientů (62,1%) v následné léčebné skupině.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena
u 449 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně) v
kombinaci se stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu (průměrná denní dávka
41 jednotek), při současném užívání metforminu (n = 276) nebo bez současného užívání metforminu (n
= 173). Vildagliptin v kombinaci s inzulinem významně snížil HbA1c v porovnání
s placebem. V celkové populaci bylo placebem korigované průměrné snížení o -0,72 % HbA1c
z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8 %. V podskupině léčené inzulinem se současným užíváním
metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c o -0,63 % a v podskupině léčené
inzulinem bez současného užívání metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c
o -0,84 %. Četnost výskytu hypoglykemie v celkové populaci byla 8,4% ve skupině s vildagliptinem a
7,2% v placebo skupině. U pacientů užívajících vildagliptin nebyl pozorován téměř žádný nárůst hmotnosti
(+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek hmotnosti
(-0,7 kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který není odpovídajícím způsobem
kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu
80 IU/den), bylo průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
přidaného k inzulinu významně větší než u placeba s inzulinem (0,5% oproti 0,2%). Četnost výskytu
hypoglykemie byla nižší u skupiny s vildagliptinem než v placebo skupině (22,9% oproti 29,6%).

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod
z 37 klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky
(průměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza ukázala,
že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti komparátorům.
Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE –
Major Adverse Cardiovascular Events) včetně akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo
úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu versus kombinované aktivní komparátory a
placebo [Mantel-Haenszel relativní riziko (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61–1,11)]. MACE se objevila u z 9 599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 85 ze 7 102 (1,20 %) pacientů léčených
komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé komponenty MACE neukázalo žádné zvýšení rizika (stejné
M-H RR). Potvrzené příhody srdečního selhání (HF) definované jako srdeční selhání vyžadující
hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených
vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI 0,68–1,70).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím vildagliptin v kombinaci s metforminem u všech
podskupin pediatrické populace s diabetem mellitem typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vildagliptin/metformin hydrochlorid

Absorpce
Bioekvivalence byla prokázána mezi referenčním léčivým přípravkem a třemi silami dávek (50 mg/mg, 50 mg/850 mg and 50 mg/1000 mg), proti prosté kombinaci tablet vildagliptinu a metformin
hydrochloridu v odpovídajících dávkách.

15

Potrava neovlivňuje rozsah a rychlost absorpce vildagliptinu z vildagliptin/metformin hydrochloridu.
Pokud byl přípravek podán s jídlem, byly rychlost a rozsah absorpce metforminu z vildagliptin/metformin
hydrochloridu sníženy, což se odrazilo ve snížení Cmax o 26 %, AUC o 7 % a prodloužení Tmax (2,0 až
4,0 h).

Následující údaje reflektují farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek
vildagliptin/metformin hydrochloridu.

Vildagliptin

Absorpce
Po perorálním podání nalačno je vildagliptin rychle absorbován a vrchol koncentrace v plazmě byl
pozorován za 1,7 hodiny. Potrava mírně prodlužuje dobu dosažení vrcholu koncentrace v plazmě na 2,hodiny, ale neovlivní celkovou expozici (AUC). Podávání vildagliptinu s jídlem má za následek snížení
Cmax (19%) ve srovnání s užitím dávky nalačno. Velikost změny však není klinicky významná, takže
vildagliptin může být podáván s jídlem nebo nalačno. Absolutní biologická dostupnost je 85%.

Distribuce
Vazba vildagliptinu na proteiny plazmy je nízká (9,3%) a vildagliptin je distribuován rovnoměrně mezi
plazmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v ustáleném stavu je po
intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.

Biotransformace
Metabolismus je hlavní eliminační cestou vildagliptinu u lidí. Počítá se, že se takto vyloučí 69 % dávky.
Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní, je výsledkem hydrolýzy kyanové části a
odpovídá 57 % podané dávky s následnou amidovou hydrolýzou produktu (4 % dávky). Podle in vitro
studie u DPP-4 deficientních potkanů přispívá DPP-4 k částečné hydrolýze vildagliptinu.
Vildagliptin není metabolizován enzymy CYP 450 v jakémkoli kvantifikovatelném rozsahu. Podle
metabolické clearance vildagliptinu se nedá předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými
léčivými přípravky, které jsou CYP 450 inhibitory a/nebo induktory. V in vitro studiích bylo
demonstrováno, že vildagliptin neinhibuje/neindukuje enzymy CYP 450. Proto není pravděpodobné, že
by vildagliptin ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných léčivých přípravků
metabolizovaných enzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo CYP
3A4/5.

Eliminace
Po perorálním podání [14C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % vyloučeno do moči a 15 % dávky bylo
nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 % dávky vildagliptinu
v nezměněné formě. Po intravenózní aplikaci zdravým jedincům byla celková plazmatická a renální
clearance 41 resp. 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním podání je přibližně
hodiny. Eliminační poločas po perorálním podání je 3 hodiny.

Linearita/nelinearita
V terapeutickém rozmezí dávek Cmax vildagliptinu a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace za čas
(AUC) stoupala v závislosti na dávce.

Charakteristika pacientů

Pohlaví
U zdravých jedinců, mužů a žen v širokém rozmezí věkovém a body mass indexu (BMI) nebyly
pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky vildagliptinu. DPP-4 inhibice
vildagliptinem není pohlavím ovlivněna.


16
Věk
U zdravých starších jedinců (≥ 70 roků) byla celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou denně)
zvýšena o 32%, s 18% zvýšením vrcholu koncentrace v plazmě ve srovnání s mladými zdravými jedinci
(18–40 roků). Tyto změny však nejsou považovány za klinicky významné. Inhibice DPP-vildagliptinem není ovlivněna věkem.

Zhoršená funkce jater
U jedinců s mírným, středním nebo závažným zhoršením funkce jater (Child-Pugh A–C) nebyly žádné
klinicky významné změny (maximum ~30%) v expozici vildagliptinu.

Zhoršená funkce ledvin
U jedinců s mírným, středním nebo závažným zhoršením funkce ledvin byla systémová expozice
vildagliptinu zvýšena (Cmax 8–66 %; AUC 32–134 %) a celková tělesná clearance byla, ve srovnání
s jedinci s normální funkcí ledvin, snížena.

Etnická skupina
Omezené údaje naznačují, že rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku vildagliptinu.

Metformin

Absorpce
Po perorálním podání dávky metforminu je dosaženo maximální plazmatické koncentrace Cmax asi za
2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500 mg metforminu je u zdravých jedinců 50–60%. Po
perorálním podání dávky bylo ve stolici nalezeno 20–30 % neabsorbované frakce.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Usuzuje se, že farmakokinetika
absorpce metforminu není lineární. Při obvyklých dávkách metforminu a běžném dávkovacím schématu
je dosaženo ustálených plazmatických koncentrací během 24–48 hodin a jsou obvykle nižší než 1 μg/ml.
V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální koncentrace (Cmax) metforminu v plazmě
μg/ml, a to i při maximálních dávkách.

Potrava lehce zpomaluje a snižuje rozsah absorpce metforminu. Po podání dávky 850 mg byl vrchol
koncentrace v plazmě o 40 % nižší, AUC byla snížena o 25 % a čas dosažení vrcholu plazmatické
koncentrace byl prodloužen o 35 minut. Klinický význam tohoto snížení není znám.

Distribuce
Vazba na proteiny plazmy je zanedbatelná. Metformin částečně vstupuje do erytrocytů. Průměrný
distribuční objem Vd se pohybuje v rozmezí 63–276 litrů.

Biotransformace
Metformin je vylučován v nezměněné formě močí. U lidí nebyly nalezeny žádné metabolity.

Eliminace
Metformin je vylučován ledvinami. Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což naznačuje, že je
metformin vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání dávky je zdánlivý
terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny. Při snížené funkci ledvin je renální clearance snížena
úměrně clearanci kreatininu. Eliminační poločas je proto prodloužen, což vede ke zvýšeným hladinám
metforminu v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byly provedeny studie na zvířatech v délce 13 týdnů s kombinací vildagliptin/metformin hydrochlorid.
Žádné nové toxicity, které by souvisely s kombinací látek, nebyly identifikovány. Následující údaje jsou
nálezy ze studií provedených individuálně s vildagliptinem nebo metforminem.

17

Vildagliptin
Do dávky 15 mg/kg (7násobek expozice u lidí založené na Cmax) nebylo u psů pozorováno zpomalení
přenosu intrakardiálních impulsů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních makrofágů.
U potkanů do dávky 25 mg/kg (5násobná expozice u lidí dle AUC) a 750 mg/kg u myší (142násobek
expozice u lidí) nebyl pozorován žádný efekt.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice, průjem
a při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity.
Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility, reprodukce nebo
časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální toxicita byla hodnocena u
potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných žeber spojená se sníženou
hmotností matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10násobek expozice u lidí) byla bez efektu. U králíků snížení
hmotnosti plodů a změny na skeletu, indikující opožděný vývoj, byly pozorovány pouze při závažné
toxicitě pro matky; dávky do 50 mg/kg (9násobek expozice u lidí) neměly žádný účinek. Studie pre a
postnatálního vývoje byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze v souvislosti s toxicitou
pro matku při dávce ≥ 150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné hmotnosti a snížení motorické
aktivity u F1 generace.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do 900 mg/kg
(přibližně 200násobek expozice u lidí při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence
nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie kancerogenity byla
provedena na myších, po perorálním podávání dávek až do 1000 mg/kg. Byla pozorována zvýšená
incidence výskytu mamárních adenokarcinomů a hemangiosarkomů, dávky do 500 mg/kg (59násobek
expozice u lidí) a 100 mg/kg (16násobek expozice u lidí) nevyvolaly žádné takové změny. Zvýšená
incidence těchto nádorů u myší není považována za reprezentativní a signifikantní riziko pro lidi,
založeno na chybění genotoxicity vildagliptinu a jeho základního metabolitu, výskytu nádorů pouze
u jednoho druhu a vysokém stupni systémové expozice, při kterém byly nádory pozorovány.

Ve 13týdenní studii toxicity u opic cynomolgus byly při dávce ≥ 5 mg/kg/den zaznamenány kožní léze.
Tyto byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při dávce 5 mg/kg/den
(přibližně ekvivalent lidské AUC expozice při dávce 100 mg) byly pozorovány pouze puchýře, které
byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly doprovázeny histopatologickými změnami.
Šupinatění kůže, odlupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s doprovodnými histopatologickými
změnami nebyly zaznamenány při dávkách ≥ 20 mg/kg/den (přibližně 3násobek lidské AUC expozice
při dávce 100 mg). Nekrotické změny na ocasu byly pozorovány při dávce ≥ 80 mg/kg/den. Kožní léze
nebyly, během 4týdenního období regenerace, reverzibilní u opic léčených dávkou 160 mg/kg/den.

Metformin
Neklinické údaje metforminu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti,
toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Kopovidon

18
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát

Potahová vrstva
Hypromelosa
Polydextróza
Oxid titaničitý (E 171)
Mastek
Žlutý oxid železitý (E 172)
Maltodextrin/dextrin
Triacylglyceroly se středním řetězcem / triglyceridy kyseliny kaprylové a kaprinové

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabička obsahující odpovídající počet OPA/Al/PVC//Al nebo průsvitných PVC/PE/PCTFE-Al blistrů.

Velikosti balení: 10, 30, 60 a 180 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

50/850 mg: Reg. č.: 18/114/20-C
50/1000 mg: Reg. č: 18/115/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 12.
10. DATUM REVIZE TEXTU
16. 12.