IKAMETIN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ikametin 150 mg, potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje acidum ibandronicum 150 mg (ve formě natrii ibandronas
monohydricus).

Pomocné látky se známým účinkem:
Obsahuje 163 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Bílé až téměř bílé oválné (délka 14 mm) bikonvexní potahované tablety, označené „I9BE“ na jedné straně
a „150“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba osteoporózy u postmenopauzálních žen se zvýšeným rizikem zlomenin (viz bod 5.1).
Bylo prokázáno snížení rizika zlomenin obratlů, účinnost na zlomeniny krčku proximálního femuru
nebyla stanovena.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka je jedna 150 mg potahovaná tableta jednou měsíčně. Tableta má být užita každý měsíc
ve stejný kalendářní den.

Kyselina ibandronová má být užívána po celonočním lačnění (alespoň 6 hodin) a 1 hodinu před prvním
denním jídlem nebo nápojem (jiným než voda) (viz bod 4.5) nebo jakýmkoli dalším léčivým přípravkem
nebo doplňkem (včetně vápníku).

Pokud dojde k vynechání dávky, musí být pacientka poučena tak, aby poté, co si na dávku vzpomene,
užila další den ráno jednu tabletu přípravku Ikametin 150 mg, jestliže plánovaný čas užití následující
dávky nenastane dříve než za 7 dní. Nadále se pacientky mají opět vrátit k plánovanému užívání jedné
dávky měsíčně v původně vybraný den.
V případě, že k užití následující dávky má dojít dříve než za 7 dní od užití opomenuté dávky, pacientka
vyčká do dne užití nové dávky a pak pokračuje v užívání jedné tablety měsíčně podle původního plánu.
Pacientky nemají užít dvě tablety v průběhu jednoho týdne.

Pacientky mají dostávat doplňky vápníku a/nebo vitamínu D v případě, že jejich příjem potravou není

dostatečný (viz body 4.4 a 4.5).

Optimální délka léčby bisfosfonáty u osteoporózy nebyla zatím stanovena. Nutnost pokračování v léčbě je
třeba pravidelně opakovaně hodnotit s ohledem na prospěch a možná rizika přípravku Ikametin u
jednotlivých pacientek, a to zvláště po 5 letech léčby a později.

Zvláštní skupiny pacientek
Pacientky s poruchou funkce ledvin
Podávání přípravku Ikametin se pro nedostatečné klinické zkušenosti nedoporučuje u pacientek s
clearance kreatininu pod 30 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).
U pacientek s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin, kdy clearance kreatininu je 30 ml/min
nebo více, není nutné upravovat dávku.

Pacientky s poruchou funkce jater
Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Starší pacientky (>65 let)
Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Přípravek Ikametin nemá u dětí mladších 18 let příslušné použití, proto nebyl přípravek Ikametin u této
populace studován (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání
Perorální podání.
• Tablety je nutno polykat celé a zapít sklenicí vody (180 až 240 ml), pacientka přitom musí sedět
nebo stát ve vzpřímené poloze. Voda s vysokou koncentrací vápníku se nemá používat. Pokud
jsou obavy ohledně možných vysokých hladin vápníku v kohoutkové vodě (tvrdá voda),
doporučuje se použít balenou vodu s nízkým obsahem minerálů.
Po dobu 1 hodiny po požití přípravku Ikametin pacientky nesmějí ulehnout.
• Přípravek Ikametin lze zapíjet pouze vodou.
• Pacientky nemají tabletu žvýkat nebo nechat rozpustit v ústech z důvodu rizika vzniku vředů v
orofaryngeální oblasti.

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na kyselinu ibandronovou nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.
− Hypokalcemie.
− Abnormality jícnu, které vedou k opožďování jeho vyprazdňování, jako např. striktura nebo
achalázie.
− Neschopnost stát nebo sedět ve vzpřímené poloze po dobu alespoň 60 minut.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypokalcemie
Před zahájením léčby kyselinou ibandronovou musí být upravena přítomná hypokalcemie. Stejně účinně
mají být léčeny také jiné poruchy kostního a minerálního metabolismu. U všech pacientek je důležitý
dostatečný příjem vápníku a vitamínu D.

Gatrointestinální podráždění

Perorálně podané bisfosfonáty mohou způsobit lokální podráždění sliznice horního gastrointestinálního
traktu. Vzhledem k těmto možným iritačním účinkům a potenciálu pro zhoršení již existujícího
onemocnění je třeba při podávání kyseliny ibandronové pacientkám s aktivními problémy horního
gastrointestinálního traktu (např. známý Barrettův jícen, dysfagie, další nemoci jícnu, gastritida,
duodenitida nebo vředy) věnovat zvláštní pozornost.

U pacientek užívajících perorálně bisfosfonáty byly zaznamenány nežádoucí účinky, jako např.
ezofagitida, jícnové vředy a jícnové eroze, v některých případech závažné a vyžadující hospitalizaci,
vzácně s krvácením nebo následované strikturou jícnu nebo perforací. Riziko závažných nežádoucích
účinků na jícen se zdá vyšší u pacientek, které nepostupují přesně podle dávkovacích instrukcí a/nebo
které i po rozvinutí příznaků, které poukazují na podráždění jícnu, pokračují v užívání perorálních
bisfosfonátů. Pacientky mají dávkovacím instrukcím věnovat zvláštní pozornost a mají být schopny podle
nich postupovat (viz bod 4.2).

Lékař má aktivně pátrat po všech příznacích, které by mohly ukazovat na možnou reakci jícnu, a
pacientky mají být poučeny, aby léčbu kyselinou ibandronovou přerušily a upozornily lékaře, jakmile se u
nich rozvine dysfagie, odynofagie, retrosternální bolest nebo zhoršení příp. objevení pálení žáhy.

Ačkoliv nebylo v kontrolovaných klinických studiích pozorováno žádné zvýšené riziko, při perorálním
podávání bisfosfonátu byly po uvedení přípravku na trh hlášeny žaludeční a duodenální vředy, v
některých případech závažné a s komplikacemi.

Vzhledem k tomu, že podráždění gastrointestinálního traktu mohou kromě bisfosfonátů způsobit také
nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), je třeba dbát zvýšené opatrnosti při jejich současném užívání.

Osteonekróza čelisti
Osteonekróza čelisti byla velmi vzácně hlášena v poregistračním sledování u pacientů s osteoporózou
léčených kyselinou ibandronovou (viz bod 4.8).

U pacientů s nezahojenými otevřenými lézemi měkkých tkání dutiny ústní má být zahájení léčby nebo
nového cyklu léčby odloženo.

U pacientů se souběžnými rizikovými faktory se před léčbou kyselinou ibandronovou doporučuje zubní
vyšetření s případným preventivním ošetřením a zhodnocení přínosů a rizik pro daného pacienta.

Při hodnocení rizika vzniku osteonekrózy čelisti u daného pacienta mají být zohledněny následující
rizikové faktory:
- účinnost léčivého přípravku, který inhibuje kostní resorpci (vyšší riziko u vysoce účinných
přípravků), cesta podání (vyšší riziko pro parenterální podání) a kumulativní dávka
bisfosfonátů
- nádorové onemocnění, komorbidity (např. anémie, koagulopatie, infekce), kouření
- souběžná léčba: kortikosteroidy, chemoterapie, inhibitory angiogeneze, radioterapie hlavy a
krku
- nedostatečná ústní hygiena, periodontální onemocnění, špatně padnoucí zubní protéza, předchozí
zubní onemocnění, invazivní stomatochirurgické zákroky např. trhání zubů.

Lékař má všem pacientům doporučit správnou ústní hygienu, pravidelné zubní prohlídky a okamžité
hlášení jakýchkoliv příznaků v ústní dutině, jako je kývání zubů, bolest nebo otok nebo nehojící se
rány nebo výtok během léčby kyselinou ibandronovou. Během léčby mají být invazivní
stomatochirurgické zákroky prováděny pouze po pečlivém zvážení a mají být prováděny s časovým
odstupem od podání kyseliny ibandronové.


Plán léčby pacientů s osteonekrózou čelisti má být vytvořen v těsné spolupráci mezi ošetřujícím lékařem
a stomatologem nebo zubním chirurgem s odbornou znalostí osteonekrózy čelisti. Je-li to možné, má být
zváženo dočasné vysazení kyseliny ibandronové, dokud se stav nevyřeší a dokud nedojde ke zmírnění
souvisejících rizikových faktorů.

Osteonekróza zevního zvukovodu
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při
dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání
steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost
vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří mají ušní
symptomy včetně chronických infekcí ucha.

Atypické zlomeniny femuru
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny
femuru, zejména u pacientek dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé
zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do
části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo
bez souvislosti s traumatem a u některých pacientek se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle,
často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé
nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), a to týdny až měsíce
před manifestací kompletní zlomeniny kosti stehenní. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u
pacientek léčených bisfosfonáty, které utrpěly zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur.
Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientek, u kterých je podezření na
atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to
na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivých pacientek.

Pacientky je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásily jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle
nebo třísla, a všechny pacientky, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možné
neúplné zlomeniny femuru.

Porucha funkce ledvin
Pro nedostatek klinických zkušeností není kyselina ibandronová doporučována u pacientek s hodnotami
clearance kreatininu pod 30 ml/min (viz bod 5.2).

Intolerance galaktózy
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacientky trpící vzácnými dědičnými problémy intolerance
galaktózy, s hereditárním deficitem laktázy nebo při malabsorpci glukózy-galaktózy, nemají tento
přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mezi léčivými přípravky a potravinami
Biologická dostupnost perorálně podané kyseliny ibandronové je obecně v přítomnosti potravy snížena. V
souladu s nálezy ze studií na zvířatech interferují s absorpcí kyseliny ibandronové zvláště výrobky
obsahující vápník, včetně mléka, a jiné polyvalentní kationty (jako jsou hliník, hořčík, železo). Pacientky
tedy mají před požitím kyseliny ibandronové dodržet celonoční lačnění (alespoň 6 hodin) a nemají
přijímat potravu další hodinu po požití kyseliny ibandronové (viz bod 4.2).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Metabolické interakce nejsou pravděpodobné, protože kyselina ibandronová neinhibuje hlavní lidské

jaterní izoenzymy P450 a bylo prokázáno, že u potkanů neindukuje jaterní systém cytochromu P450 (viz
bod 5.2). Kyselina ibandronová se vylučuje pouze ledvinami a nepodléhá žádné biotransformaci.

Přípravky s vápníkem, antacida a některé perorální léčivé přípravky obsahující polyvalentní kationty
Přípravky s vápníkem, antacida a některé perorální léčivé přípravky obsahující polyvalentní kationty
(jako jsou hliník, hořčík, železo) pravděpodobně interferují s absorpcí kyseliny ibandronové. Pacientky
tedy nemají užít jiný perorální léčivý přípravek alespoň 6 hodin před a 1 hodinu po požití kyseliny
ibandronové.

Kyselina acetylsalicylová a NSAID
Vzhledem k tomu, že podání kyseliny acetylsalicylové, nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků
(NSAID) a bisfosfonátů je spojeno s gastrointestinálním podrážděním, je třeba při souběžném podání dbát
zvýšené opatrnosti (viz bod 4.4).

H2 blokátory nebo inhibitory protonové pumpy
Při porovnávání měsíčního a denního dávkovacího režimu u více než 1500 pacientek zahrnutých do studie
BM16549 bylo zjištěno, že po jednom roce 14 % z nich užívá blokátory histaminu (H2) nebo inhibitory
protonové pumpy a po dvou letech užívá tyto léky 18 % pacientek. V této skupině pacientek byly účinky
kyseliny ibandronové na horní část gastrointestinálního traktu při podávání dávky 150 mg jednou měsíčně
podobné jako u pacientek léčených kyselinou ibandronovou v dávce 2,5 mg jednou denně.

U zdravých mužů-dobrovolníků a u postmenopauzálních žen vedlo intravenózní podání ranitidinu ke
zvýšení biologické dostupnosti kyseliny ibandronové zhruba o 20 %, pravděpodobně v důsledku snížené
kyselosti žaludku. Protože však toto zvýšení je v mezích normální variability biologické dostupnosti
kyseliny ibandronové, není při podání kyseliny ibandronové současně s H2 blokátory nebo jinými
léčivými látkami zvyšujícími pH žaludku nutná úprava dávky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Kyselina ibandronová je určena pouze pro ženy v postmenopauze a nesmí ho užívat ženy ve fertilním
věku.
Neexistují dostatečné údaje o používání kyseliny ibandronové u těhotných žen. Studie na potkanech
prokázaly určitou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Přípravek Ikametin nemá být podáván během těhotenství.

Kojení
Není známo, zda se kyselina ibandronová vylučuje do lidského mléka. Studie na potkanech v laktaci
prokázaly po intravenózním podání přítomnost nízkých hladin kyseliny ibandronové v mléce.
Přípravek Ikametin nemá být podáván během kojení.

Fertilita
Údaje týkající se účinků kyseliny ibandronové u člověka nejsou k dispozici. V reprodukčních studiích s
perorálním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu. Ve studiích s intravenózním
podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu při vysokých denních dávkách (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlášených nežádoucích účinků lze
předpokládat, že přípravek Ikametin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejzávažnější hlášené nežádoucí účinky jsou anafylaktická reakce/šok, atypické zlomeniny femuru,
osteonekróza čelisti, gastrointestinální podráždění, zánět oka (viz odstavec „Popis vybraných nežádoucích
účinků“ a bod 4.4).

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou artralgie a příznaky podobné chřipce. Tyto příznaky jsou
obvyklé ve spojitosti s podáním první dávky, obecně mají krátké trvání, jsou mírné nebo středně závažné
intenzity a obvykle odezní během pokračující léčby bez potřeby zvláštních opatření (viz odstavec
“Onemocnění podobné chřipce“).

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky
V tabulce 1 je uveden úplný seznam známých nežádoucích účinků. Bezpečnost perorální léčby kyselinou
ibandronovou v dávce 2,5 mg denně byla hodnocena u 1251 pacientek léčených ve 4 placebem
kontrolovaných klinických studiích, z nichž většina pacientek pocházela z klíčové tříleté studie se
zlomeninami (MF4411).

Ve dvouleté studii u postmenopauzálních žen s osteoporózou (BM 16549), byla celková bezpečnost
kyseliny ibandronové 150 mg podávané jednou měsíčně podobná jako u podávání kyseliny ibandronové
v dávce 2,5 mg denně. Celkový podíl pacientek, u kterých se vyskytl nežádoucí účinek, byl 22,7 % pro
kyselinu ibandronovou 150 mg podávanou jednou měsíčně po jednom roce a 25,0 % po dvou letech.
Většina případů nevedla k ukončení léčby.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů dle databáze MedDRA a četnosti výskytu.
Kategorie četnosti výskytu jsou definovány podle následujících konvencí: velmi časté (≥1/10), časté
(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné
(<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí
účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky, které se objevily u postmenopauzálních žen léčených kyselinou
ibandronovou 150 mg jednou měsíčně nebo kyselinou ibandronovou 2,5 mg denně ve fázi III studií
BM16549 a MF4411 a po uvedení přípravku na trh.

Třída orgánových
systémů
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné
Poruchy
imunitního systému
Exacerbace
astmatu
Reakce z
přecitlivělosti
Anafylaktická
reakce/šok*†
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypokalcemie†
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Závrať
Poruchy oka Zánět oka * †
Gastrointestinální Ezofagitida, Ezofagitida včetně Duodenitida

poruchy * gastritida, refluxní
choroba jícnu,
dyspepsie, průjem,
bolest břicha,
nauzea
ezofageálních
ulcerací nebo
striktur a dysfagie,
zvracení,
flatulence
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka Angioedém, otok
obličeje,
kopřivka
Stevens-
Johnsonův
syndrom†,
erythema
multiforme†,
bulózní
dermatitida†
Poruchy svalové
soustavy a pojivové
tkáně
Artralgie, myalgie,
muskoskeletární
bolest, svalové
křeče,
muskoskeletární
ztuhlost
Bolest zad Atypické
subtrochanterické
a diafyzární
zlomeniny
femuru †
Osteonekróza
čelisti * †,
Osteonekróza
zevního
zvukovodu
(skupinový
nežádoucí účinek
bisfosfonátů)
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Onemocnění
podobné chřipce *
Únava
* Viz další informace níže.
† Identifikovány po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Gastrointestinální nežádoucí účinky
Skupině pacientek s onemocněním postihujícím gastrointestinální trakt v anamnéze včetně pacientek s
peptickým vředem bez krvácení nebo hospitalizace v poslední době a včetně pacientek s dyspepsií nebo
refluxem, kterým byla aplikována příslušná medikace, byl v rámci klinické studie podáván léčivý
přípravek jednou měsíčně. U těchto pacientek nebyl nalezen žádný rozdíl v incidenci nežádoucích účinků
postihujících horní část gastrointestinálního traktu při léčebném režimu s dávkami 150 mg jednou
měsíčně oproti dávkovacímu režimu s 2,5 mg jednou denně.

Onemocnění podobné chřipce
Hlášené příznaky chřipkového typu v akutní fázi nebo symptomy zahrnovaly bolest svalů, bolest kloubů,
horečku, třesavku, únavu, nauzeu, ztrátu chuti k jídlu nebo bolest kostí.

Osteonekróza čelisti
Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti převážně u pacientů s nádorovým onemocněním léčených
přípravky, které inhibují kostní resorpci, jako je kyselina ibandronová (viz bod 4.4). Byly hlášeny případy
osteonekrózy čelisti v poregistračním sledování pro kyselinu ibandronovou.

Zánět oka
Při podávání kyseliny ibandronové byly hlášeny oční zánětlivé reakce, jako jsou uveitida, episkleritida,
skleritida. V některých případech tyto nežádoucí reakce neustoupily, dokud podávání kyseliny
ibandronové nebylo ukončeno.

Anafylaktická reakce/šok

U pacientek léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické
reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Neexistují žádné specifické informace o léčbě v případě předávkování kyselinou ibandronovou.
Na základě známých vlastností této terapeutické skupiny může perorální předávkování vyvolat nežádoucí
účinky v oblasti horní části trávicí soustavy (např. pocit nevolnosti, dyspepsii, ezofagitidu, gastritidu nebo
vznik vředu) nebo hypokalcemii. K vyvázání kyseliny ibandronové má být podáno mléko nebo antacida a
má být zahájena symptomatická léčba všech nežádoucích účinků. Vzhledem k riziku podráždění jícnu
nemá být vyvoláváno zvracení a pacientka má zůstat ve vzpřímené poloze.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty.
ATC kód: M05BA
Mechanismus účinku
Kyselina ibandronová je vysoce účinný bisfosfonát, který patří do skupiny aminobisfosfonátů, působí
selektivně na kostní tkáň a specificky inhibuje aktivitu osteoklastů bez přímého ovlivnění kostní
novotvorby. Neinterferuje s aktivací osteoklastů. Podávání kyseliny ibandronové vede k postupnému
přibývání kostní hmoty a snížení výskytu zlomenin potlačením zvýšeného kostního obratu do
premenopauzálních hodnot u žen po menopauze.

Farmakodynamické účinky
Farmakodynamickým účinkem kyseliny ibandronové je inhibice kostní resorpce. V pokusech
provedených in vivo zabraňuje podávání kyseliny ibandronové úbytku kostní hmoty experimentálně
navozenému porušením funkce gonád, podáním retinoidů, přítomností nádorů nebo extraktů z nádorů.
Endogenní kostní resorpce je inhibována rovněž u mladých (rychle rostoucích) potkanů, což vede ke
zvýšení podílu normální kostní hmoty ve srovnání s neléčenými zvířaty.

Zvířecí modely potvrzují, že kyselina ibandronová je vysoce účinný inhibitor aktivity osteoklastů. U
rostoucích potkanů nebyly prokázány žádné známky porušené mineralizace, a to dokonce ani v dávkách
5000krát vyšších než je dávka nezbytná pro léčbu osteoporózy.

Dlouhodobé každodenní podávání i podávání po určitých časových intervalech (s dlouhotrvajícím
obdobím bez aplikace přípravku) u potkanů, psů a opic vedlo k tvorbě nové kostní hmoty se zachovanou

normální kvalitou a udrželo nebo zvýšilo mechanickou pevnost, a to dokonce v dávkách toxického
rozsahu. U pacientek, kterým byla kyselina ibandronová podávána, byla v klinické studii (MF 4411)
potvrzena účinnost podávání kyseliny ibandronové proti výskytu zlomenin, a to jak při každodenním
podávání kyseliny ibandronové, tak i při podávání v delších časových intervalech s obdobím 9-10 týdnů
bez podání dávky.

Při studiu na zvířecích modelech navodilo podávání kyseliny ibandronové biochemické změny
vypovídající o dávkově závislé inhibici kostní resorpce, včetně suprese močových biochemických
markerů degradace kostního kolagenu (jako jsou deoxypyridinolin a příčně vázané N-telopeptidy
kolagenu typu I (NTX)).

Ve fázi I bioekvivalenční studie zahrnující 72 postmenopauzálních žen, kterým byly perorálně podány
celkem 4 dávky 150 mg přípravku každých 28 dní, byla po podání první dávky pozorována inhibice
sérového CTX. Tato inhibice nastala dříve než 24 hodin po užití dávky (medián inhibice 28 %), přičemž k
maximální inhibici došlo o 6 dní později (medián maximální inhibice 69 %). Po podání třetí a čtvrté
dávky byl medián maximální inhibice 6 dní po užití 74 %, a po 28 dnech od podání čtvrté dávky došlo ke
snížení mediánu inhibice na 56 %. Bez dalšího podávání léčiva dochází ke ztrátě supresivního účinku na
biochemické markery kostní resorpce.

Klinická účinnost
Užití nezávislých rizikových faktorů, jako například nízký BMD, věk, přítomnost již prodělaných
zlomenin, zlomeniny v rodinné anamnéze, rychlý úbytek kostní hmoty a nízký body mass index, má být
zváženo z důvodu identifikace žen, u kterých je zvýšené riziko výskytu osteoporotických zlomenin.

Kyselina ibandronová 150 mg jednou měsíčně

Denzita kostní hmoty ("bone mineral density", BMD)
Ve dvouleté, dvojitě zaslepené multicentrické klinické studii (BM 16549) prováděné u
postmenopauzálních žen s osteoporózou (vstupní hodnota BMD T skóre v bederní páteři pod -2,5 SD)
bylo prokázáno, že podávání kyseliny ibandronové v dávce 150 mg jednou měsíčně je z hlediska zvýšení
BMD přinejmenším stejně účinné, jako podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně.
Tato účinnost byla prokázána jak analýzou primární účinnosti po jednom roce, tak v konfirmační analýze
výsledných ukazatelů po dvou letech léčby (tabulka 2).


Tabulka 2: Průměrné relativní hodnoty změny BMD ve srovnání se vstupní hodnotou u bederní páteře, u
celého proximálního femuru, v krčku femuru a v trochanteru po jednom roce (analýza primární účinnosti)
a po dvou letech léčby (u populace "per protokol") ve studii BM 16549.

Údaje ze studie BM 16549 po
jednom roce
Údaje ze studie BM 16549 po
dvou letech
Průměrné relativní hodnoty
změny BMD ve srovnání se
vstupní hodnotou % [95% CI]
Kyselina
ibandronová
2,5 mg 1x
denně
(N=318)
Kyselina
ibandronová
150 mg jednou
měsíčně
(N=320)
Kyselina
ibandronová
2,5 mg 1x
denně
(N=294)
Kyselina
ibandronová mg jednou
měsíčně
(N=291)

BMD bederní páteře L2-L4 3,9 [3,4; 4,3] 4,9 [4,4; 5,3] 5,0[4,4; 5,5] 6,6 [6,0; 7,1]
BMD celého proximálního 2,0 [1,7; 2,3] 3,1 [2,8; 3,4] 2,5[2,1; 2,9] 4,2 [3,8; 4,5]

femuru
BMD v krčku femuru 1,7 [1,3; 2,1] 2,2 [1,9; 2,6] 1,9[1,4; 2,4] 3,1 [2,7; 3,6]
BMD v trochanteru 3,2 [2,8; 3,7] 4,6 [4,2; 5,1] 4,0 [3,5;4,5] 6,2 [5,7; 6,7]



Kromě toho bylo v prospektivně plánovaných analýzách potvrzeno, že na zvýšení BMD bederní páteře
má kyselina ibandronová 150 mg jednou měsíčně lepší účinek než kyselina ibandronová 2,5 mg jednou
denně, p=0,002 po jednom roce léčby a p<0,001 po dvou letech léčby.

Po jednom roce léčby (analýza primární účinnosti) došlo u 91,3 % (p=0,005) pacientek užívajících
kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně ke zvýšení BMD bederní páteře na vstupní nebo vyšší
hodnotu (odpověď na léčbu), u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně k
odpovědi na léčbu došlo v 84,0 % případů. Po dvou letech léčby odpovídalo na léčbu ve skupině léčené
kyselinou ibandronovou 150 mg jednou měsíčně 93,5 % (p=0,004) pacientek a ve skupině léčené
kyselinou ibandronovou 2,5 mg jednou denně odpovídalo na léčbu 86,4 % pacientek.

Pokud jde o BMD celého proximálního femuru, došlo po jednom roce léčby u 90,0 % (p<0,001)
pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a u 76,7 % pacientek užívajících
kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní
nebo vyšší hodnotu. Po dvou letech léčby došlo u 93,4 % (p<0,001) pacientek užívajících kyselinu
ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a u 78,4 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg
jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní nebo vyšší hodnotu.

Při použití přísnějšího kritéria, kterým je kombinace BMD bederní páteře a BMD celého proximálního
femuru, odpovídalo na léčbu po jednom roce 83,9 % (p<0,001) pacientek užívajících kyselinu
ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a 65,7 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg
jednou denně. Po dvou letech léčby splňovalo tato kriteria 87,1 % (p<0,001) pacientek užívajících
kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a 70,5 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,mg jednou denně.

Biochemické markery kostní obnovy
Klinicky významné snížení hladin CTX v séru bylo pozorováno ve všech časových bodech studie, tedy v
měsících 3, 6, 12 a 24. Po jednom roce léčby (analýza primární účinnosti) byl medián relativní změny ve
srovnání se vstupní hodnotou u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně -% a u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně -67 %. Po dvou letech léčby byl
medián relativní změny ve srovnání se vstupní hodnotou -68 % ve skupině s dávkou 150 mg jednou
měsíčně a -62 % ve skupině s dávkou 2,5 mg jednou denně.

Po jednom roce léčby došlo u 83,5 % (p= 0,006) pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg
jednou měsíčně a u 73,9 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně k odpovědi
na léčbu (definována jako snížení o ≥50 % ve srovnání se vstupní hodnotou). Po dvou letech byla
odpověď na léčbu ve skupině léčené 150 mg měsíčně u 78,7 % (p=0,002) pacientek a ve skupině léčené
2,5 mg denně u 65,6 % pacientek.

Na základě výsledků studie BM 16549 lze očekávat, že kyselina ibandronová podávaná v dávce 150 mg
jednou měsíčně bude přinejmenším stejně účinná v prevenci zlomenin, jako při podávání v dávce 2,5 mg
jednou denně.

Kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně
V úvodní tříleté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii sledující výskyt
zlomenin (MF 4411) bylo prokázáno statisticky významné a léčebně relevantní snížení incidence nových

radiograficky prokázaných, morfometrických a klinických zlomenin obratlů (tabulka 3). V této studii byla
posuzována perorální forma kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně a 20 mg periodicky v
rámci výzkumného režimu. Kyselina ibandronová byla užívána 60 minut před prvním denním jídlem
nebo nápojem (období lačnění po požití přípravku). Do studie byly zařazeny ženy ve věku od 55 do let, alespoň 5 let po menopauze, s BMD bederní páteře v rozmezí od 2 do 5 SD pod průměr
premenopauzálních žen (T-skóre), a to alespoň v jednom obratli [L1 - L4] a s jednou až čtyřmi
předchozími zlomeninami obratlů. Všechny pacientky dostávaly 500 mg vápníku a 400 IU vitaminu D
denně. Účinnost byla posuzována u 2928 pacientek.
Užívání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně vedlo ke statisticky významnému a léčebně
relevantnímu snížení incidence nových zlomenin obratlů. Za tři roky trvání studie byl snížen výskyt
nových radiograficky potvrzených zlomenin obratlů o 62 % (p=0,0001). Po 2 letech bylo pozorováno
snížení relativního rizika o 61 % (p=0,0006). Po jednom roce léčby nebyl statisticky významný rozdíl
zaznamenán (p=0,056). Účinek na zlomeniny byl během trvání celé studie konzistentní. Nebyl žádný
náznak svědčící o oslabení tohoto účinku v čase.
Incidence klinických zlomenin obratlů byla také signifikantně snížena o 49 % (p=0,011). Výrazný účinek
na vertebrální zlomeniny se dále odrazil ve statisticky významném snížení ztráty tělesné výšky ve
srovnání s placebem (p<0,0001).

Tabulka 3: Výsledky tříleté studie MF 4411 sledující účinek na zlomeniny (%, 95 % CI)

Placebo

(N=974)
Kyselina ibandronová
2,5 mg jednou denně
(N=977)
Snížení relativního rizika nové
morfometrické vertebrální
fraktury
62 %
(40,9; 75,1)
Incidence nových
morfometrických
vertebrálních fraktur
9,56 %
(7,5; 11,7)
4,68 %
(3,2;6,2)
Snížení relativního rizika
klinických
vertebrálních fraktur
49 %
(14,03; 69,49)
Incidence klinických
vertebrálních fraktur
5,33 %
(3,73; 6,92)
2,75 %
(1,61; 3,89)
BMD - průměrná změna oproti
vstupní hodnotě v bederní páteři
ve 3. roce
1,26 %
(0,8; 1,7)
6,54 %
(6,1; 7,0)
BMD - průměrná změna oproti
vstupní hodnotě v celkovém
proximálním femuru ve 3. roce
-0,69 %
(-1,0; -0,4)
3,36 %
(3,0; 3,7)


Terapeutický efekt kyseliny ibandronové byl dále posuzován v analýze subpopulace pacientek se vstupní
hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5. Snížení rizika zlomeniny obratle bylo velmi obdobné
jako u celé sledované populace.

Tabulka 4: Výsledky tříleté studie MF 4411 (%, 95 % CI) u pacientek se vstupní hodnotou BMD T-
skóre v bederní páteři pod -2,5

Placebo

Kyselina ibandronová
2,5 mg jednou denně

(N=587) (N=575)
Snížení relativního rizika nové
morfometrické vertebrální
fraktury
59 % (34,5; 74,3)
Incidence nových
morfometrických
vertebrálních fraktur
12,54 % (9,53; 15,55) 5,36 % (3,31; 7,41)
Snížení relativního rizika
klinických
vertebrálních fraktur
50 % (9,49; 71,91)
Incidence klinických
vertebrálních fraktur
6,97 % (4,67; 9,27) 3,57 % (1,89; 5,24)
BMD - průměrná změna oproti
vstupní hodnotě v bederní páteři
ve 3. roce
1,13 % (0,6; 1,7) 7,01 % (6,5; 7,6)
BMD - průměrná změna oproti
vstupní hodnotě v celkovém
proximálním femuru ve 3. roce
-0,70 % (-1,1; -0,2) 3,59 % (3,1; 4,1)

V celkové populaci pacientek zařazených do studie MF4411 nebylo zaznamenáno snížení počtu
nevertebrálních zlomenin, avšak při denním podávání kyseliny ibandronové byla prokázána účinnost u
vysoce rizikové subpopulace (s hodnotami BMD T-skóre < -3.0 v krčku proximálního femuru), kde bylo
zaznamenáno snížení rizika nevertebrálních zlomenin o 69 %.

Denní podávání dávky 2,5 mg vedlo k postupnému zvyšování BMD jak v oblasti obratlů, tak na ostatních
místech skeletu.

Za tři roky léčby bylo zvýšení BMD bederní páteře ve srovnání s placebem 5,3 % a 6,5 % oproti vstupní
hodnotě. V oblasti proximálního femuru byla zaznamenána zvýšení oproti vstupním hodnotám 2,8 % v
krčku femuru, 3,4 % v celkovém proximálním femuru a 5,5 % v trochanteru.
Biochemické markery kostního obratu (jako jsou močový CTX a sérový osteokalcin) vykázaly
očekávanou supresi na premenopauzální úroveň a maximální suprese bylo dosaženo během období 3 - měsíců.
Klinicky významný pokles biochemických markerů kostní resorpce o 50 % byl pozorován již jeden měsíc
po zahájení léčby kyselinou ibandronovou 2,5 mg.
Po vysazení léčby dochází k návratu k patologicky zvýšené osteoresorpci spojené s postmenopauzální
osteoporózou.
Histologická analýza kostních biopsií odebraných po dvou a třech letech léčby žen po menopauze
prokázala normální kvalitu kosti a neprokázala žádné známky porušené mineralizace.

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.2)

Podávání kyseliny ibandronové nebylo studováno v pediatrické populaci, proto nejsou k dispozici žádné
údaje o účinnosti nebo bezpečnosti pro tuto skupinu pacientek.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Různé studie u zvířat i lidí prokázaly, že primární farmakologické účinky kyseliny ibandronové na kost
nejsou v přímém vztahu k jejím aktuálním plazmatickým koncentracím.

Absorpce
Absorpce kyseliny ibandronové v horní části gastrointestinálního traktu je po perorálním podání rychlá a

plazmatické koncentrace se zvyšují v závislosti na dávce až do perorální dávky 50 mg, přičemž při
dávkách nad 50 mg byl vzestup vyšší, než by odpovídalo zvýšení dávky. Maximální pozorované
plazmatické koncentrace byly dosaženy během 0,5 až 2 hodin (průměrně za 1 hodinu) ve stavu nalačno a
absolutní biologická dostupnost byla okolo 0,6 %. Stupeň absorpce je porušen, je-li přípravek podán s
jídlem nebo nápojem (jiným než voda). Biologická dostupnost je při podání kyseliny ibandronové se
standardní snídaní snížena zhruba o 90 % ve srovnání s biologickou dostupností pozorovanou u lačných
osob. Žádný významný pokles biologické dostupnosti není pozorován, je-li kyselina ibandronová podána
60 minut před prvním denním jídlem. V případě požití jídla nebo nápoje dříve než za 60 minut po podání
kyseliny ibandronové jsou sníženy jak biologická dostupnost, tak přírůstky BMD.

Distribuce
Po počáteční systémové expozici se kyselina ibandronová rychle váže v kosti nebo je vyloučena do moči.
Konečný distribuční objem u člověka je alespoň 90 l a velikost dávky, která se dostane do kosti, je
odhadována na 40-50 % cirkulující dávky. Vazba na plazmatické bílkoviny u člověka je přibližně 85 % -
87 % (zjištěno in vitro při terapeutických koncentracích) a tudíž potenciál pro interakce s jinými léčivými
přípravky způsobené vytěsněním z vazby je nízký.

Biotransformace
Metabolizace kyseliny ibandronové nebyla prokázána u zvířat ani lidí.

Eliminace
Absorbovaný podíl kyseliny ibandronové je odstraněn z cirkulace vychytáním v kosti (absorpce v kosti je
odhadována u postmenopauzálních žen na 40-50 %) a zbývající podíl je vyloučen v nezměněném stavu
ledvinami. Nevstřebaná frakce kyseliny ibandronové je vyloučena v nezměněném stavu stolicí.

Rozmezí pozorovaných poločasů je široké a terminální poločas se obecně pohybuje v rozmezí 10-hodin. Vypočtené hodnoty jsou z velké části závislé na trvání studie, použité dávce a citlivosti stanovení,
proto je skutečný terminální poločas stejně jako u jiných bisfosfonátů pravděpodobně mnohem delší.
Časně dosažené plazmatické koncentrace se však rychle snižují a dosahují 10 % vrcholových hodnot
během 3 a 8 hodin po intravenózním, resp. perorálním podání.

Celková clearance kyseliny ibandronové je nízká, s průměrnými hodnotami v rozmezí 84-160 ml/min.
Renální clearance (zhruba 60 ml/min u zdravých postmenopauzálních žen) odpovídá za 50-60 % celkové
clearance a je v relaci s clearance kreatininu. Rozdíl mezi celkovou a renální clearance odráží vychytávání
přípravku kostí.

Sekreční cesta se nepřekrývá s žádným ze známých kyselých nebo zásaditých transportních systémů,
které se podílejí na vylučování jiných léčivých látek. Kyselina ibandronová dále neinhibuje hlavní lidské
hepatické izoenzymy P450 a neindukuje systém hepatického cytochromu P 450 u potkanů.

Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích

Pohlaví
Biologická dostupnost a farmakokinetika kyseliny ibandronové jsou u mužů i žen obdobné.

Rasa
Neexistují žádné důkazy pro klinicky významné rozdíly v chování kyseliny ibandronové u příslušníků
jednotlivých etnických skupin asijského a bělošského původu. U pacientek afro-amerického původu jsou
k dispozici pouze omezená data.

Pacientky s poruchou funkce ledvin

Renální clearance kyseliny ibandronové u pacientek s různým stupněm poruchy funkce ledvin je přímo
úměrná clearance kreatininu.

U pacientek s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr vyšší nebo rovna 30 ml/min)
není nutná žádná úprava dávky. Tato skutečnost byla prokázána ve studii BM 16549, která zahrnovala
většinu pacientek s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin.
Pacientky s těžkou renální insuficiencí (CLcr nižší než 30 ml/min), které denně dostávaly 10 mg kyseliny
ibandronové v perorální formě po dobu 21 dnů, měli 2-3krát vyšší plazmatické koncentrace než osoby s
normální funkcí ledvin a celková clearance kyseliny ibandronové činila 44 ml/min. Po intravenózním
podání dávky 0,5 mg se u osob s těžkou renální insuficiencí snížila celková, renální a nerenální clearance
o 67 %, 77 %, resp. 50 %, nebyl však pozorován pokles snášenlivosti spojený se zvýšenou expozicí. Pro
nedostatečné klinické zkušenosti není kyselina ibandronová doporučována u pacientek s těžkou poruchou
funkce ledvin (viz body 4.2 a 4.4). Farmakokinetika kyseliny ibandronové nebyla posuzována u pacientek
v konečné fázi onemocnění ledvin léčených jinými způsoby než hemodialýzou. Farmakokinetika kyseliny
ibandronové u těchto pacientek není známá, proto kyselina ibandronová nemá být za těchto okolností
podávána.

Pacientky s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
Neexistují žádné údaje o farmakokinetice kyseliny ibandronové při podávání u pacientek s poruchou
funkce jater. Játra nemají významnou úlohu v clearance kyseliny ibandronové, která není metabolizována,
ale je vylučována ledvinami a absorbována v kostech. U pacientek s poruchou funkce jater není tedy
úprava dávky nutná.

Starší pacientky (viz bod 4.2)
V multivariační analýze nebyl prokázán věk jako nezávislý faktor žádného ze sledovaných
farmakokinetických parametrů. Jediným faktorem, který je nutné vzít v úvahu, je pokles funkce ledvin s
věkem (viz bod porucha funkce ledvin).

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.1)

Neexistují žádné údaje o užívání kyseliny ibandronové v těchto věkových skupinách.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxické účinky, např. známky poškození ledvin, byly pozorovány u psů pouze po expozicích dostatečně
převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí pro malý význam při klinickém použití.

Mutagenita/kancerogenita
Nebyly pozorovány žádné známky kancerogenního potenciálu. Studie na genotoxicitu neodhalily žádný
důkaz genetické aktivity kyseliny ibandronové.

Reprodukční toxicita
Nebyl nalezen žádný důkaz přímé fetální toxicity nebo teratogenního účinku kyseliny ibandronové u
perorálně léčených potkanů a králíků a nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky na rozvoj F1 generace
u potkanů v expozici extrapolované na alespoň třicetipětinásobek expozice u člověka. V reprodukčních
studiích s perorálním podáním u potkanů se účinky na fertilitu sestávaly ze zvýšených preimplantačních
ztrát při dávkách 1 mg/kg/den a vyšších. V reprodukčních studiích s intravenózním podáním u potkanů
kyselina ibandronová snižovala počet spermií při dávkách 0,3 a 1 mg/kg/den a snižovala fertilitu u samců
při dávkách 1 mg/kg/den a u samic při dávkách 1,2 mg/kg/den.
Nežádoucí účinky kyseliny ibandronové ve studiích reprodukční toxicity se u potkanů nelišily od
nežádoucích účinků pozorovaných u bisfosfonátů jako celé skupiny. Zahrnují snížený počet
implantačních míst, interferenci s přirozeným způsobem porodu (dystokie) a zvýšení výskytu viscerálních
variací (tzv. syndrom ledvinné pánvičky a ureteru).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Monohydrát laktózy
Krospovidon (E1202)
Mikrokrystalická celulóza (E460)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)
Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety:
Polyvinylalkohol
Makrogol
Mastek
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky (OPA/AL/PVC blistry)
roky (PVC/PVDC/AL blistry)

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení
OPA/AL/PVC blistry v krabičkách obsahující 1 nebo 3 potahované tablety.

PVC/PVDC/AL blistry v krabičkách obsahující 1 nebo 3 potahované tablety.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
87/139/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
16. 3. 2011/14. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU
10. 5.