HEDONIN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Hedonin 25 mg potahované tablety
Hedonin 100 mg potahované tablety
Hedonin 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Hedonin 25 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapini fumaras odpovídající
quetiapinum 25 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 1 mg monohydrátu
laktózy a 0,07 mg lecitinu (sójového) (viz bod 4.4)

Hedonin 100 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapini fumaras odpovídající
quetiapinum 100 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 4 mg monohydrátu
laktózy a 0,21 mg lecitinu (sójového) (viz bod 4.4)

Hedonin 200 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapini fumaras odpovídající
quetiapinum 200 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 8 mg monohydrátu
laktózy a 0,42 mg lecitinu (sójového) (viz bod 4.4)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Hedonin 25 mg: Broskvově zbarvené, kulaté, bikonvexní potahované tablety.
Hedonin 100 mg: Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na jedné
straně*.
Hedonin 200 mg: Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety.

* Tablety lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hedonin je indikován:
• k léčbě schizofrenie

• k léčbě bipolární poruchy zahrnující:

o středně těžké až těžké manické epizody bipolární poruchy
o těžké depresivní epizody u bipolární poruchy
o prevenci rekurence manické nebo depresivní epizody u pacientů s bipolární
poruchou, kteří dříve reagovali na léčbu kvetiapinem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pro každou indikaci existuje jiné dávkování. Je tedy třeba zajistit, aby pacient obdržel jasnou
informaci o vhodném dávkování pro svou indikaci.
Dospělí:
K léčbě schizofrenie
K léčbě schizofrenie se Hedonin podává dvakrát denně. Celková denní dávka pro první čtyři
dny léčby je 50 mg (1.den), 100 mg (2.den), 200 mg (3.den) a 300 mg (4.den). Od čtvrtého
dne by měla být dávka titrována, až je dosaženo obvyklé účinné dávky v rozmezí 300-mg/den. Dávku je možno u jednotlivých pacientů upravit podle klinické odpovědi a
snášenlivosti v rozmezí
150-750 mg/den.

K léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod bipolární poruchy
K léčbě manických epizod bipolární poruchy se Hedonin podává dvakrát denně. Celková
denní dávka pro první čtyři dny léčby je 100 mg (1.den), 200 mg (2.den), 300 mg (3.den) a
400 mg (4.den). Dávku je možno dále zvýšit až na 800 mg/den (6. den), ale denní přírůstek
nesmí být větší než 200 mg.

Dávku je možno u jednotlivých pacientů upravit v závislosti na klinické odpovědi a
snášenlivosti v rozmezí 200-800 mg/den. Obvyklá účinná dávka se pohybuje v rozmezí 800 mg/den.

K léčbě těžkých depresivních epizod u bipolární poruchy
Hedonin se podává jednou denně na noc. Celková denní dávka pro první čtyři dny léčby je
50 mg (1. den), 100 mg (2. den), 200 mg (3. den), 300 mg (4. den). Doporučená denní dávka
je 300 mg. V klinických studiích nebyl prokázán dodatečný prospěch z léčby ve skupině
600 mg ve srovnání se skupinou 300 mg (viz bod 5.1). Jednotliví pacienti mohou mít
prospěch z dávky 600 mg. Dávky vyšší než 300 mg by měly být zahajovány lékařem, který
má zkušenosti s léčbou bipolární poruchy. V případě pochybností o snášenlivosti u
jednotlivých pacientů bylo v klinických studiích prokázáno, že lze uvažovat o snížení dávky
až na minimální dávku 200 mg.

Prevence rekurence u bipolární poruchy
Při prevenci manické, smíšené nebo depresivní epizody bipolární poruchy by pacienti, kteří
odpovídali na léčbu kvetiapinem při akutní léčbě bipolární poruchy, měli pokračovat v léčbě
se stejnou dávkou. Dávka by měla být upravena podle klinické odezvy a snášenlivosti u
jednotlivých pacientů v dávkovém rozmezí 300 až 800 mg/den ve dvou denních dávkách. Je
důležité, aby se při udržovací léčbě užívala nejnižší účinná dávka.

Starší pacienti:
Při podávání přípravku Hedonin starším lidem, stejně jako u ostatních antipsychotik, je třeba
zvýšené opatrnosti, zejména při úvodní titraci dávky. Dávku je třeba zvyšovat pomaleji a
celková denní terapeutická dávka má být v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti
pacienta nižší než u mladších osob. Průměrná plazmatická clearance kvetiapinu je u starších
osob o 30-50 % nižší než u mladších pacientů.
Účinnost a bezpečnost nebyla hodnocena u pacientů nad 65 let s depresivní epizodou v rámci
bipolární poruchy.

Pediatrická populace

Nedoporučuje se podávat Hedonin dětem a dospívajícím do 18 let, neboť chybí údaje
podporující použití přípravku u této věkové kategorie. Dostupné údaje z placebem
kontrolovaných klinických studií jsou uvedeny v bodech 4.4; 4.8; 5.1 a 5.2.

Pacienti s poruchou funkce ledvin:
U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat.

Pacienti s poruchou funkce jater:
Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech. Proto je třeba používat Hedonin opatrně u
pacientů s poruchou funkce jater, zejména při úvodní titraci dávky. Pacienti se známou
poruchou funkce jater by měli začínat na dávce 25 mg/den. Dávku je třeba v závislosti na
klinické odpovědi a individuální snášenlivosti pacienta zvyšovat o 25-50 mg/den, až je
dosaženo účinné dávky.

Způsob podání
Perorální použití.
Hedonin se podává s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na arašídy nebo soju (viz bod 4.4)
Současné podávání inhibitorů cytochromu P4503A4, jako jsou inhibitory HIV-proteáz,
azolová antimykotika, erythromycin, klarithro mycin a nefazodon, je kontraindikováno (viz
bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k tomu, že kvetiapin má několik indikací, je třeba zvážit bezpečnostní profil
přípravku s ohledem na individuální diagnózu pacienta a podávanou dávku.

Pediatrická populace

Nedoporučuje se podávat Hedonin dětem a dospívajícím do 18 let, neboť chybí údaje
podporující použití v této věkové skupině. Klinické studie s kvetiapinem prokázaly, že vedle
známého bezpečnostního profilu přípravku, identifikovaného u dospělých (viz bod 4.8),
existují některé nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících
než u dospělých (zvýšená chuť k jídlu, zvýšené sérové koncentrace prolaktinu, zvracení,
rinitida a synkopa), nebo mohou mít různé důsledky pro děti a dospívající (extrapyramidové
symptomy a iritabilita) a jeden nežádoucí účinek, který nebyl dříve identifikován u dospělých
(zvýšený krevní tlak). U dětí a dospívajících byly též pozorovány změny funkce štítné žlázy.

Dále ještě nebyla studována dlouhodobá (delší než 26 týdnů) bezpečnost podávání kvetiapinu
s ohledem na růst a dospívání. Dlouhodobý vliv na kognitivní a behaviorální vývoj není znám.

Podávání kvetiapinu dětem a dospívajícím se schizofrenií, bipolární mánií a bipolární depresí
v placebem kontrolovaných klinických studiích bylo spojeno s vyšším výskytem
extrapyramidových symptomů (EPS) ve srovnání s placebem (viz bod 4.8).

Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení:
Deprese u bipolární poruchy je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek,
sebepoškozování a sebevraždy (příhod spojených se sebevraždou). Riziko přetrvává až do
doby, dokud nedojde k významné remisi. Jelikož se zlepšení nemusí projevit během
několika prvních nebo dalších týdnů léčby, měli by pacienti být pečlivě sledováni až do té
doby, dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko
sebevraždy může v časných stádiích uzdravování zvýšit.
Kromě toho by měl lékař zvážit možné riziko sebevražedného chování po náhlém vysazení
léčby kvetiapinem vzhledem ke známým rizikovým faktorům nemoci samé.

Také další psychiatrická onemocnění, u nichž je kvetiapin předepisován, mohou být
doprovázena zvýšeným rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc mohou být
tyto stavy komorbidní s depresivní epizodou. Při léčbě pacientů s dalšími psychiatrickými
onemocněními se proto musí dodržovat stejná opatření jako při léčbě pacientů s těžkými
depresivními epizodami.

Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou,
nebo ti, kteří vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby,
mají vyšší riziko sebevražedných myšlenek nebo sebevražedných pokusů a musí být během
léčby pečlivě sledováni. Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií
prováděných na dospělých trpících psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s
placebem vyšší riziko sebevražedného chování u mladých dospělých do 25 let léčených
antidepresivy.

Pacienti, a zvláště ti, kteří mají zvýšené riziko, by měli být během léčby pečlivě sledováni, a
to především na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli
být upozorněni na to, že je nutné sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, vznik
sebevražedného chování nebo myšlenek a neobvyklých změn chování a na to, že pokud se
tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.

V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s těžkou depresivní
epizodou v rámci bipolární poruchy léčených kvetiapinem bylo u mladých dospělých
pacientů (mladších než 25 let) pozorováno zvýšené riziko příhod spojených se sebevraždou ve
srovnání s placebem (3,0 % vs 0 %).

Metabolické riziko
Vzhledem k pozorovaným rizikům zhoršování metabolického profilu zahrnujících změny v
tělesné hmotnosti, glykémii (viz hyperglykémie) a lipidech pozorované v klinických studiích,
je třeba vyšetřit metabolické parametry na počátku léčby a změny těchto parametrů pravidelně
kontrolovat v průběhu léčby. Zhoršení těchto parametrů by mělo být adekvátně klinicky
řešeno (viz též bod 4.8).

Extrapyramidové symptomy (EPS):
V placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů s depresivní epizodou v
rámci bipolární poruchy, kterým byl podáván kvetiapin, byl výskyt EPS vyšší ve srovnání s
placebem (viz body 4.8 a 5.1).

Podávání kvetiapinu je spojeno s vývojem akathisie, která je charakterizována subjektivně
nepříjemným nebo úzkostným neklidem a potřebou stále se pohybovat, což postiženému
znemožňuje sedět nebo stát v klidu. Nejčastěji se tento syndrom objevuje v několika prvních
týdnech léčby. Zvyšování dávky u pacientů s tímto syndromem může být škodlivé.

Tardivní dyskineze:
Pokud se objeví známky a příznaky tardivní dyskineze, je třeba snížit dávku kvetiapinu nebo
přerušit léčbu. Příznaky tardivní dyskineze se mohou zhoršit nebo dokonce objevit až po
přerušení léčby (viz bod 4.8).

Somnolence a závrať:
Léčba kvetiapinem byla spojena se somnolencí a podobnými příznaky, jako je sedace (viz
bod 4.8). V klinických studiích u pacientů s bipolární depresí byly tyto příznaky pozorovány
první 3 dny léčby a byly většinou mírné až střední intenzity. Pacienti s významnými projevy
somnolence vyžadují častější kontakt alespoň po dobu 2 týdnů od nástupu somnolence,
nebo až do zlepšení projevů a lze uvažovat i o ukončení léčby.

Ortostatická hypotenze:
Léčba kvetiapinem je spojena s ortostatickou hypotenzí a souvisejícími závratěmi (viz bod
4.8). Podobně jako somnolence se tyto příznaky objevují při úvodní titraci dávky. Mohou
zvýšit frekvenci náhodného poranění (pádu), zvláště u starších lidí. Proto má být
pacientům doporučeno, aby byli zvýšeně opatrní, dokud se neseznámí s možnými účinky
léčby.

Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání přípravku Hedonin pacientům s kardiovaskulárními a
cerebrovaskulárními chorobami, nebo jinými stavy spojenými s rizikem rozvoje hypotenze.
Pokud se objeví ortostatická hypotenze, je třeba snížit dávku nebo titrovat dávku pomaleji,
zvláště u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním.

Syndrom spánkové apnoe
U pacientů užívajících kvetiapin byl hlášen výskyt syndromu spánkové apnoe. Pacienti, kteří
zároveň užívají léky tlumící centrální nervový systém a kteří mají v anamnéze spánkové
apnoe nebo jsou vystaveni jeho zvýšenému riziku, např. obézní pacienti, pacienti s nadváhou
či muži, mají kvetiapin užívat se zvýšenou opatrností.

Epileptické paroxysmy:
V kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn rozdíl v incidenci záchvatů mezi pacienty
léčenými kvetiapinem nebo placebem. Nejsou dostupné údaje o výskytu křečí u pacientů s
anamnézou křečí. Stejně jako u jiných antipsychotik se doporučuje věnovat zvýšenou
pozornost léčbě pacientů, kteří udávají výskyt epileptických záchvatů v anamnéze (viz bod
4.8).

Neuroleptický maligní syndrom:
Neuroleptický maligní syndrom je dáván do souvislosti s antipsychotickou léčbou, včetně
léčby kvetiapinem (viz bod 4.8). Klinická manifestace zahrnuje hypertermii, alteraci
psychiky, svalovou rigiditu, nestabilitu autonomního nervového systému a zvýšení hodnot
kreatinfosfokinázy. V tomto případě je třeba léčbu kvetiapinem přerušit a zahájit odpovídající
léčbu.

Těžká neutropenie a agranulocytóza:
V klinických studiích s kvetiapinem byl hlášen výskyt těžké neutropenie (počet neutrofilů
< 0,5 x 109/l). Většina případů těžké neutropenie se objevila v průběhu několika prvních
měsíců léčby kvetiapinem. Souvislost s dávkou nebyla potvrzena. V průběhu
poregistračního období byly některé případy fatální. Možnými rizikovými faktory pro
vznik neutropenie jsou: již existující nízký počet bílých krvinek a poléková neutropenie v
anamnéze. V některých případech se však objevila i u pacientů bez existujících rizikových
faktorů. Léčbu kvetiapinem je třeba přerušit u pacientů s počtem neutrofilů < 1,0 x 109/l. U
pacientů je třeba sledovat známky a příznaky infekce a pravidelně kontrolovat počet
neutrofilů (dokud nepřesáhnou hodnotu 1,5 x 109/l) (viz bod 5.1).

Na neutropenii je třeba myslet u pacientů, kteří mají infekci nebo horečku, zvláště při
absenci jiných predisponujících faktorů, a měla by být léčena podle klinických projevů.

Pacienti mají být poučeni, aby kdykoliv v průběhu léčby přípravkem Hedonin ihned hlásili
známky/příznaky typické pro agranulocytózu nebo infekci (např. horečka, slabost, letargie
nebo bolest v krku). U těchto pacientů je třeba ihned stanovit počet bílých krvinek a určit
absolutní počet neutrofilů, zvláště pokud neexistují jiné predisponující okolnosti.

Anticholinergní (muskarinové) účinky
Norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu, má střední až silnou afinitu k několika subtypům
muskarinových receptorů. To přispívá k nežádoucím účinkům anticholinergního typu, je-li kvetiapin
užíván v doporučených dávkách, je-li užíván současně s jinými anticholinergními léky a při
předávkování. Kvetiapin má být užíván s opatrností u pacientů užívajících léky s anticholinergními
(muskarinovými) účinky. Kvetiapin má být užíván s opatrností u pacientů se současnou diagnózou
nebo předchozí anamnézou retence moči, klinicky významné hypertrofie prostaty, střevní
neprůchodnosti nebo podobných stavů, zvýšeného nitroočního tlaku nebo glaukomu s uzavřeným
úhlem (viz body 4.5, 4.8, 4.9 a 5.1).

Interakce
Viz též bod 4.5.

Souběžné užívání kvetiapinu a silných induktorů jaterních enzymů, jako je karbamazepin
nebo fenytoin, může významně snížit plazmatické koncentrace kvetiapinu, což může ovlivnit
účinnost léčby kvetiapinem. O zahájení léčby kvetiapinem u pacientů, kteří užívají induktory
jaterních enzymů, lze uvažovat pouze tehdy, pokud je lékař přesvědčen, že prospěch z léčby
kvetiapinem převáží nad riziky, která vyplývají z přerušení léčby induktory jaterních enzymů.
Je důležité, aby jakákoliv změna léčby induktory byla vždy postupná a pokud je třeba, je
možné je nahradit léčivy bez indukčního potenciálu (např. natrium-valproát).

Tělesná hmotnost
U pacientů, kteří byli léčeni kvetiapinem, bylo hlášeno zvýšení tělesné hmotnosti. Tělesnou
hmotnost je třeba sledovat a korigovat v souladu s používanými postupy klinické
antipsychotické praxe (viz body 4.8 a 5.1).

Hyperglykémie
Během léčby kvetiapinem byla vzácně hlášena hyperglykémie a/nebo exacerbace diabetu
občas doprovázené ketoacidózou nebo komatem, včetně několika fatálních případů (viz bod
4.8).
V některých případech byl hlášen předcházející nárůst tělesné hmotnosti, což může být
predisponující faktor. Doporučuje se vhodné klinické monitorování v souladu s používanými
postupy antipsychotické léčby. U pacientů léčených antipsychotiky, včetně kvetiapinu, je
třeba sledovat projevy a příznaky hyperglykémie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a
slabost). Pacienty s diabetes mellitus nebo rizikovými faktory pro diabetes mellitus je třeba
pravidelně kontrolovat s ohledem na zhoršení kontroly glykémie. Je třeba pravidelně
kontrolovat tělesnou hmotnost.

Lipidy
V klinických studiích s kvetiapinem bylo pozorováno zvýšení hladin triglyceridů, LDL a
celkového cholesterolu a snížení HDL cholesterolu (viz bod 4.8). Změny hladin lipidů je třeba
léčit podle klinické potřeby.

Prodloužení intervalu QT
V klinickém hodnocení a při použití v souladu se Souhrnem údajů o přípravku nedocházelo k
trvalému prodloužení absolutní hodnoty intervalu QT. Po uvedení přípravku na trh byly
hlášeny případy prodloužení intervalu QT při použití terapeutických dávek (viz bod 4.8) a při
předávkování (viz bod 4.9). Podobně jako u jiných antipsychotik je potřebná opatrnost při
předepisování kvetiapinu pacientům s kardiovaskulárním onemocněním nebo s rodinnou
anamnézou prodloužení intervalu QT. Stejná opatrnost je potřebná při předepisování
kvetiapinu s léčivy, která prodlužují QT interval, nebo s neuroleptiky, zvláště u starších lidí, u
pacientů s vrozeným syndromem dlouhého intervalu QT, městnavým srdečním selháním,
hypertrofií myokardu, hypokalemií a hypomagnesemií (viz bod 4.5).

Kardiomyopatie a myokarditida
V klinických studiích a v průběhu poregistračního sledování byly hlášeny případy
kardiomyopatie a myokarditidy, ovšem kauzální vztah s kvetiapinem nebyl prokázán. Léčbu
kvetiapinem u pacientů s podezřením na kardiomyopatii nebo myokarditidu je třeba
přehodnotit.

Vysazení léčby
Při náhlém ukončení léčby kvetiapinem byly pozorovány akutní příznaky z vysazení jako
nespavost, nauzea, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Doporučuje se
postupné vysazování po dobu nejméně 1 až 2 týdnů (viz bod 4.8).

Psychóza u starších pacientů s demencí
Kvetiapin není schválen k léčbě psychózy u starších pacientů s demencí.

V randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s demencí bylo
pozorováno 3násobně zvýšené riziko cerebrovaskulárních nežádoucích účinků u některých
atypických antipsychotik. Mechanismus zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze
vyloučit u jiných antipsychotik a jiných populací pacientů. Kvetiapin je třeba používat
opatrně u pacientů s rizikovými faktory pro cévní mozkovou příhodu.

Metaanalýzou u atypických antipsychotik bylo zjištěno, že starší pacienti s demencí mají
zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ve dvou
10týdenních placebem kontrolovaných klinických studiích s kvetiapinem a se stejnou
populací pacientů (n = 710; průměrný věk: 83 let; rozmezí: 56-99 let) byla incidence mortality
ve skupině léčené kvetiapinem 5,5 % oproti 3,2 % ve skupině s placebem. Pacienti v těchto
studiích umírali z různých důvodů obvyklých v této populaci.

Starší pacienti s Parkinsonovou chorobou (PD)/parkinsonismem
Populační retrospektivní studie s kvetipinem při léčbě pacientů s depresivní poruchou
(MDD) prokázala zvýšené riziko úmrtí během užívání kvetiapinu u pacientů starších 65 let
věku. Tato souvislost se neprokázala, když byli pacienti s Parkinsonovou chorobou (PD)
vyloučeni z analýzy. Při předepisování kvetiapinu starším pacientům s Parkinsonovou
chorobou (PD) je nutná opatrnost.

Dysfagie
Dysfagie (viz bod 4.8) byla hlášena v souvislosti s kvetiapinem. U pacientů s rizikem
aspirační pneumonie je třeba podávat kvetiapin opatrně.

Zácpa a intestinální obstrukce
Zácpa je rizikovým faktorem pro intestinální obstrukci. U kvetiapinu byla hlášena zácpa a
intestinální obstrukce (viz bod 4.8). Hlášení zahrnují i fatální případy u pacientů, kteří
mají vyšší riziko intestinální obstrukce, včetně pacientů, kteří užívají více léčivých přípravků,
které snižují motilitu střeva a/nebo nehlásili příznaky zácpy. Pacienti s intestinální
obstrukcí/ileem musí být pečlivě sledováni a urgentně léčeni.

Žilní tromboembolismus (VTE)
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE).
Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové
faktory pro VTE, měly by být před i během léčby kvetiapinem tyto rizikové faktory
rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření.

Pankreatitida
V klinických studiích a v poregistračním období byly hlášeny případy pankreatitidy. V
případě poregistračních hlášení, i když ne všechny případy byly komplikovány rizikovými
faktory, bylo mnoho pacientů, kteří měli rizikové faktory, které jsou spojovány s
pankreatitidou, např. zvýšené triglyceridy (viz bod 4.4), žlučníkové kameny nebo
konzumovali alkohol.

Další informace
Existují pouze omezené údaje o současném použití kvetiapinu a divalproexu nebo lithia v
průběhu akutních středně těžkých až těžkých manických epizod. Kombinační léčba však byla
dobře tolerována (viz body 4.8 a 5.1). Údaje ukazují na aditivní účinek 3. týden léčby.

Nesprávné použití a zneužití
Byly hlášeny případy nesprávného použití a zneužití. Kvetiapin má být předepisován s opatrností
pacientům, kteří mají v anamnéze sklon k alkoholismu nebo zneužívání drog.

Laktóza
Hedonin obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

Lecitin
Hedonin obsahuje lecitin získaný ze sóji a může obsahovat sójové bílkoviny. Proto může být
(sójový) lecitin alergenní pro pacienty, kteří jsou hypersensitivní na sóju.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k primárnímu účinku kvetiapinu na centrální nervový systém je třeba věnovat
zvýšenou pozornost podávání kvetiapinu v kombinaci s jinými centrálně působícími léčivými
přípravky nebo alkoholem.
Pozornost má být věnována léčbě pacientů, kteří užívají další léky s anticholinergními
(muskarinovými) účinky (viz bod 4.4).

Cytochrom P450(CYP)3A4 je enzym, který je primárně zodpovědný za metabolizmus
kvetiapinu. V interakční studii se zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání kvetiapinu
(dávka 25 mg) a ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) k 5 až 8násobnému zvýšení AUC pro
kvetiapin. Na podkladě tohoto zjištění je současné podávání kvetiapinu a inhibitorů CYP3Akontraindikováno. Rovněž se nedoporučuje užívat kvetiapin spolu s grapefruitovou šťávou.

V klinické farmakokinetické studii s opakovanými dávkami kvetiapinu, před a v průběhu
léčby karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů) vedlo současné podávání k
signifikantnímu zvýšení clearance kvetiapinu. Zvýšená clearance snížila systémovou
dostupnost kvetiapinu (měřenou jako plocha pod křivkou – AUC) průměrně až na 13 % ve
srovnání s kvetiapinem samotným.
U některých pacientů bylo snížení ještě větší. V důsledku této interakce může dojít ke snížení
plazmatických koncentrací kvetiapinu a snížení účinnosti léčby kvetiapinem. Současné
podávání kvetiapinu a fenytoinu (další induktor mikrosomálních jaterních enzymů) vedlo ke
zvýšení clearance kvetiapinu o asi 450 %. O zahájení léčby kvetiapinem u pacientů, kteří
užívají induktory jaterních enzymů, lze uvažovat pouze tehdy, pokud je lékař přesvědčen, že
prospěch z léčby kvetiapinem převáží nad riziky, která vyplývají z přerušení léčby induktory
jaterních enzymů. Vysazování léčby induktory jaterních enzymů musí být vždy postupné a
pokud je třeba, je možné je nahradit léčivy bez indukčního potenciálu (např. natrium-valproát)
(viz bod 4.4).

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně ovlivněna při současném podávání antidepresiv
imipraminu (známý inhibitor CYP2D6) nebo fluoxetinu (známý inhibitor CYP3A4 a
CYP2D6).

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně ovlivněna při současném podávání
antipsychotik risperidonu nebo haloperidolu. Současné podávání kvetiapinu a thioridazinu
vedlo ke zvýšení clearance kvetiapinu o asi 70 %.

Farmakokinetika kvetiapinu se nemění při současném podávání cimetidinu.
Farmakokinetika lithia se nemění při současném podávání kvetiapinu.
V 6týdenní randomizované studii s lithiem a kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním proti
placebu a kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánií byl
pozorován vyšší výskyt extrapyramidových příhod (zvláště třes), somnolence a zvýšení
tělesné hmotnosti ve skupině s lithiem ve srovnání s placebovou skupinou (viz bod 5.1).

Při současném podávání natrium-valproátu a kvetiapinu nedochází ke klinicky významné
změně farmakokinetiky obou léčiv. Retrospektivní studie u dětí a dospívajících, kterým byl
podáván valproát, kvetiapin nebo obě léčiva, odhalila, že se zvýšil výskyt leukopenie a
neutropenie ve skupině s kombinační léčbou ve srovnání s léčbou v monoterapii.

Interakční studie s běžně používanými kardiovaskulárními léčivy nebyly provedeny.

Opatrnosti je třeba v případech, kdy se kvetiapin podává současně s léčivy, která mění
elektrolytovou rovnováhu nebo prodlužují QT interval.

U pacientů užívajích kvetiapin byly hlášeny falešně pozitivní výsledky vyšetření enzymovou
imunoesejí pro methadon a tricyklická antidepresiva. Doporučuje se potvrdit nejisté výsledky
imunoeseje vhodnou chromatografickou metodou.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
První trimestr
Středně velké množství publikovaných údajů o použití v průběhu těhotenství (tj. 300-výsledků těhotenství), zahrnující jednotlivá hlášení a některé observační studie neprokázalo
zvýšené riziko malformací v důsledku léčby. Ovšem na podkladě všech dostupných údajů
nelze učinit konečné závěry. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod
5.3). Z tohoto důvodu lze kvetiapin použít v průběhu těhotenství pouze pokud prospěch
převažuje nad potenciálními riziky.

Třetí trimestr
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik
(včetně kvetiapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků
a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly
hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně
nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni.

Kojení
Existují velmi omezené publikované zprávy o vylučování kvetiapinu do mateřského mléka u
člověka, ovšem stupeň exkrece kvetiapinu v terapeutických dávkách nebyl konzistentní.
Vzhledem k nedostatku robustních údajů musí být vždy učiněno rozhodnutí o přerušení
kojení nebo přerušení léčby přípravkem Hedonin s ohledem na prospěch kojení pro dítě a
prospěch z léčby pro ženu.

Fertilita
Vliv kvetiapinu na plodnost u člověka nebyl hodnocen. U laboratorních potkanů byly
zaznamenány vyšší hladiny prolaktinu, ačkoliv tato pozorování nejsou přímo převoditelná
na situaci u lidí (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem ke svému primárnímu účinku na centrální nervový systém může kvetiapin
ovlivňovat činnosti vyžadující zvýšenou pozornost. Pacientům je třeba proto doporučit, aby
neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud nebude známa jejich individuální vnímavost.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky při léčbě kvetiapinem (≥ 10 %) jsou: somnolence,
závrať, bolest hlavy, sucho v ústech, příznaky z vysazení (přerušení), zvýšení hladin
sérových triglyceridů, zvýšení celkového cholesterolu (především LDL cholesterolu), snížení
HDL cholesterolu, zvýšení tělesné hmotnosti, snížená hladina hemoglobinu a
extrapyramidové symptomy.

V souvislosti s léčbou kvetiapinem byly hlášeny těžké kožní nežádoucí účinky (SCAR)
zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu
(TEN), polékovou vyrážku s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS).


Nežádoucí účinky spojené s léčbou kvetiapinem jsou uvedeny níže (Tabulka 1) ve
formátu, který doporučil “Council for International Organisations of Medical Sciences
(CIOMS III Working Group, 1995)”.

Frekvence nežádoucích účinků jsou vyjádřeny následovně:
velmi časté: (≥ 1/10);
časté: (≥ 1/100 až < 1/10);
méně časté: (≥ 1/1000 až < 1/100);
vzácné: (≥ 1/10 000 až < 1/1000);
velmi vzácné: (< 1/10 000)
není známo: (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy krve a lymfatického systému
velmi časté: snížený hemoglobinčasté: leukopenie1,28; snížený počet neutrofilů, zvýšený počet eosinofilůméně časté: trombocytopenie, anémie, snížení počtu trombocytů13, neutropenie¹
vzácné: agranulocytóza26

Poruchy imunitního systému
méně časté: hypersenzitivita (včetně alergické kožní reakce)
velmi vzácné: anafylaktická reakce
Endokrinní poruchy
časté: hyperprolaktinemie15, snížení celkového T424, snížení volného T424, snížení
celkového T3 24, zvýšení TSH méně časté: snížení volného T3 24, hypothyreoidismus velmi vzácné: nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu (SIADH)

Poruchy metabolismu a výživy
velmi časté: vzestup sérových triglyceridů10,30, vzestup celkového cholesterolu (zvláště
LDL cholesterolu)11,30, snížení HDL cholesterolu17,30, zvýšení tělesné
hmotnosti 8,časté: zvýšená chuť k jídlu, zvýšení glukózy v krvi na úroveň hyperglykemických
hladin 6,méně časté: hyponatrémie19, diabetes mellitus 1,5, exacerbace již existujícího diabetu
vzácné: metabolický syndrom

Psychiatrické poruchy
časté: abnormální sny a noční můry, sebevražedné idealizace a sebevražedné chování
vzácné: somnambulizmus a podobné reakce jako je mluvení ze spánku a poruchy
příjmu potravy spojené se spánkem

Poruchy nervového systému
velmi časté: závratě4,16, somnolence2,16, bolest hlavy, extrapyramidové symptomy1, časté: dysartrie
méně časté: záchvaty křečí 1, syndrom neklidných nohou, tardivní dyskineze1,5, synkopa4,16

Poruchy oka
časté: rozmazané vidění

Srdeční poruchy
časté: tachykardie4, palpitace 23
méně časté: bradykardie32, prodloužení intervalu QT 1,12,
Cévní poruchy
časté: ortostatická hypotenze4,vzácné: žilní tromboembolismus není známo: cévní mozková příhoda
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
časté: dušnost méně časté: rinitida

Gastrointestinální poruchy
velmi časté: sucho v ústech
časté: zácpa, dyspepsie, zvracení méně časté: dysfágievzácné: pankreatitida1 , intestinální obstrukce/ileus

Poruchy jater a žlučových cest
časté: zvýšení sérové alanintransaminázy (ALT)3, zvýšení hladin gama-glutamyl-
transferázyméně časté: zvýšení sérové aspartátaminotransferázy (AST)vzácné: žloutenka5; hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně
velmi vzácné: angioedém5, Stevens-Johnsonův syndromnení známo: toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme, poléková vyrážka s
eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
velmi vzácné: rabdomyolýza

Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: retence moči

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
není známo: syndrom z vysazení léku u novorozenců31

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů
méně časté: sexuální dysfunkce
vzácné: priapismus, galaktorea, zvětšení prsů, poruchy menstruace

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
velmi časté: příznaky z vysazení1,časté: mírná astenie, periferní edém, podrážděnost, pyrexie
vzácné: neuroleptický maligní syndrom1, hypotermie

Vyšetření
vzácné: zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi
́(1) Viz bod 4.4.
(2) Může se objevit somnolence, zejména během prvních dvou týdnů léčby, která obvykle vymizí
při dalším užívání přípravku.
(3) U některých pacientů léčených kvetiapinem docházelo k asymptomatickému zvýšení (změna z
normálních hodnot na hodnoty > 3násobek horní hranice normy naměřené kdykoliv) sérových
transamináz (ALT, AST) nebo GGT. Zvýšené hodnoty se obvykle navrací k normě při
pokračování v léčbě.
(4) Kvetiapin může, stejně jako další antipsychotika vyvolávající blokádu alfa-1 adrenergních
receptorů, vyvolat ortostatickou hypotenzi se závratěmi a tachykardií, a u některých pacientů
se synkopou, zejména při úvodní titraci dávky (viz bod 4.4).
(5) Výpočet frekvence uvedených nežádoucích účinků byl prováděn pouze z poregistračního
sledování.
(6) Hladina glukózy v krvi nalačno ≥ 126 mg/100 ml (≥ 7,0 mmol/l) nebo ≥ 200 mg/100 ml
(≥ 11,1 mmol/l) po jídle naměřená alespoň jednou.
(7) Zvýšený výskyt dysfagie při podávání kvetiapinu ve srovnání s placebem byl pozorován pouze
v klinických studiích u bipolární deprese.
(8) Zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 % ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností. Vyskytuje se
zejména v prvních týdnech léčby u dospělých.
(9) Následující příznaky z vysazení léku byly nejčastěji pozorovány v krátkodobých placebem
kontrolovaných studiích v monoterapii, které hodnotily příznaky z vysazení: nespavost,
nauzea, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Incidence těchto nežádoucích
účinků významně poklesla po 1 týdnu po vysazení léku.
(10) Triglyceridy ≥ 200 mg/100 ml (≥ 2,258 mmol/l) (u pacientů ≥ 18 let) nebo ≥ 150 mg/100 ml
(≥ 1,694 mmol/l) (u pacientů < 18 let) naměřené alespoň jednou.
(11) Cholesterol ≥ 240 mg/100 ml (≥ 6,2064 mmol/l) (u pacientů ≥ 18 let) nebo ≥ 200 mg/100 ml
(≥ 5,172 mmol/l) (u pacientů < 18 let) naměřené alespoň jednou. Velmi často bylo pozorováno
zvýšení LDL cholesterolu na ≥ 30 mg/100 ml (≥ 0,769 mmol/l). Průměrná změna u pacientů, u
kterých nastalo toto zvýšení, byla 41,7 mg/100 ml (≥ 1,07 mmol/l).
(12) Viz text níže.
(13) Trombocyty ≤ 100 x 109/l naměřené alespoň jednou.
(14) Na základě hlášení nežádoucích příhod z klinických studií nebyl zjištěn vztah mezi zvýšenými
hladinami sérové kreatinfosfokinázy a neuroleptickým maligním syndromem.
(15) Hladiny prolaktinu (pacienti > 18 let): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) u mužů; > 30 μg/l
(> 1304,34 pmol/l) u žen, naměřené kdykoliv.
(16) Může vést k pádům.
(17) HDL cholesterol: < 40mg/100 ml (1,025 mmol/l) u mužů; < 50mg/100 ml (1,282 mmol/l) u
žen naměřené kdykoliv.
(18) Výskyt pacientů, u kterých nastal posun intervalu QTc z < 450 ms na ≥ 450 ms s
prodloužením ≥ 30 ms. V placebem kontrolovaných klinických studiích s kvetiapinem je
průměrná změna a výskyt pacientů s posunem na klinicky významnou úroveň podobná u
kvetiapinu a placeba.
(19) Posun z > 132 mmol/l na < 132 mmol/l naměřený alespoň jednou.
(20) Případy sebevražedných idealizací a sebevražedného chování byly hlášeny v průběhu léčby
kvetiapinem nebo krátce po přerušení léčby (viz body 4.4 a 5.1).
(21) Viz bod 5.1.
(22) Snížená hladina hemoglobinu < 13 g/100 ml (8,07 mmol/l) u mužů, < 12 g/100 ml
(7,45 mmol/l) u žen alespoň při jednom vyšetření byla nalezena u 11 % pacientů užívajích
kvetiapin ve všech klinických studiích včetně otevřené fáze. U těchto pacientů byla průměrná
maximální hodnota snížení hemoglobinu naměřená kdykoliv -1,50 g/100 ml.
(23) Tato hlášení se často vyskytovala v souvislosti s hlášením tachykardie, závratě, ortostatické
hypotenze a/nebo probíhajícího srdečního/respiračního onemocnění.
(24) Na podkladě posunu od normálních hodnot na počátku studie až k potenciálně klinicky
závažným hodnotám kdykoliv ve všech studiích. Posun u celkového T 4 , volného T4 ,
celkového T 3 a volného T3 je definován jako < 0,8 krát dolní mez normálních hodnot
(pmol/l) a posun u TSH > 5 mIU/l naměřené kdykoliv.
(25) Na podkladě zvýšené frekvence zvracení u starších pacientů (≥ 65 let).
(26) Posun neutrofilů z počáteční hodnoty ≥ 1,5 x 109/l na < 0,5 x 109/l naměřené kdykoliv v
průběhu léčby u pacientů s těžkou neutropenií (< 0,5 x 109/l) a infekcí v průběhu všech
klinických studií s kvetiapinem (viz bod 4.4).
(27) Na základě posunu z normálních hodnot na hodnoty potenciálně klinicky závažné naměřené
kdykoliv po období stabilizace ve všech klinických studiích. Posun u eosinifilů je definován
jako > 1 x 109 buněk/l naměřený kdykoliv.
(28) Na základě posunu z normálních hodnot na potenciálně klinicky závažné hodnoty naměřené
kdykoliv v období po stabilizaci v průběhu všech klinických studií. Posun hodnot leukocytů je
definován jako ≤ 3 x 109 buněk/l naměřený kdykoliv.
(29) Na základě hlášení nežádoucí příhody metabolický syndrom ze všech klinických studií s
kvetiapinem.
(30) V klinických studiích bylo u některých pacientů pozorováno zhoršení více než jednoho
metabolického parametru tělesná hmotnost, glukóza v krvi a lipidy (viz bod 4.4).
(31) Viz bod 4.6.
(32) Může se objevit na počátku léčby a může být doprovázena hypotenzí a/nebo synkopou.
Frekvence je odvozena od hlášení bradykardie a příbuzných příhod ve všech klinických
studiích s kvetiapinem.
(33) Založeno na retrospektivní nerandomizované epidemiologické studii.

Při podávání neuroleptik byly hlášeny případy prodloužení intervalu QT, komorových
arytmií, náhlého nevysvětlitelného úmrtí, srdeční zástavy a torsades de pointes a jsou
považovány za skupinové účinky.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících je třeba předpokládat stejné nežádoucí účinky jako u dospělých.
Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a
dospívajících (10 až 17 let) než u dospělých nebo nežádoucí účinky, které nebyly
identifikovány u dospělých.

Četnost nežádoucích účinků je určena následovně: velmi časté: (> 1/10); časté: (> 1/100,
< 1/10); méně časté: (> 1/1 000, < 1/100); vzácné: (> 1/10 000, < 1/1 000) a velmi vzácné:
(< 1/10 000).

Endokrinní poruchy
Velmi časté: Zvýšení hladin prolaktinu
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Zvýšená chuť k jídlu

Poruchy nervového systému
Velmi časté: Extrapyramidové symptomy3, Časté: Synkopa

Cévní poruchy
Velmi časté: Zvýšený krevní tlak2

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Rinitida

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Zvracení

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Podrážděnost
(1) Hladiny prolaktinu (pacienti < 18 let): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) u chlapců; > 26 μg/l
(> 1130,428 pmol/l) u dívek naměřené kdykoliv. Méně než 1 % pacientů mělo vzestup
hladin prolaktinu > 100 μg/l.
(2) Na základě posunů nad klinicky významné koncentrace (převzato podle kriterií “National
Institute of Health“) nebo zvýšení > 20 mmHg pro systolický nebo > 10 mmHg pro
diastolický krevní tlak kdykoliv v průběhu dvou krátkodobých (3-6 týdnů) placebem
kontrolovaných klinických studií u dětí a dospívajících.
(3) Poznámka: Frekvence odpovídá frekvenci u dospělých, ale podrážděnost může být spojena
s jinými klinickými důsledky u dětí a dospívajících ve srovnání s dospělými.
(4) Viz bod 5.1.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Hlášené příznaky předávkování odpovídají vystupňovanému známému farmakologickému
účinku léčivé látky, tj. ospalost a útlum, tachykardie, hypotenze a anticholinergní účinky.
Předávkování může vyvolat prodloužení intervalu QT, křeče, status epilepticus,
rhabdomyolýzu, respirační depresi, retenci moči, zmatenost, delirium a/nebo agitovanost,
koma a úmrtí. Riziko účinků předávkování může být vyšší u pacientů se závažným
kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze (viz bod 4.4).

Léčba předávkování
Neexistuje specifické antidotum pro kvetiapin. V případě těžké intoxikace je třeba zvážit
možnost současné intoxikace několika látkami a doporučuje se léčba na jednotce intenzivní
péče, včetně zajištění průchodnosti dýchacích cest, zabezpečení dostatečné ventilace a
přísunu kyslíku, a dále sledování a podpora kardiovaskulárního systému.

Podle literárních zdrojů mohou být agitovaní pacienti v deliriu a s jasným cholinergním
syndromem léčeni fyzostigminem, 1-2 mg (za kontinuálního monitorování EKG). Nejde o
standardně doporučovanou léčbu vzhledem k potenciálně negativnímu vlivu fyzostigminu na
vedení převodního systému srdce. Fyzostigmin lze použít, pokud nejsou přítomny odchylky
EKG. Fyzostigmin nelze použít v případě arytmie, jakékoliv srdeční blokády nebo rozšíření
komplexu QRS.

Přestože nebyla zkoumána prevence absorpce při předávkování, lze při značném
předávkování indikovat výplach žaludku, pokud možno do jedné hodiny po předávkování a
lze uvažovat o podání aktivního uhlí.

Refrakterní hypotenzi v případech předávkování kvetiapinem je třeba léčit vhodným
způsobem, např. intravenózním podáním tekutin a/nebo sympatomimetik. Nejsou vhodné
adrenalin a dopamin, neboť stimulace beta receptorů může zhoršovat hypotenzi při současné
blokádě alfa receptorů kvetiapinem.

Přísný lékařský dohled a sledování musí pokračovat až do úplného zotavení.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, diazepiny, oxazepiny a thiazepiny
ATC kód: N05A H
Mechanismus účinku:

Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu
v lidské plazmě, intereagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Kvetiapin a
norkvetiapin antagonizují serotoninové (5HT2 ) a dopaminové D1 a D2 receptory. Na podkladě
interakce s těmito receptory v mozku jsou vysvětlovány klinické antipsychotické vlastnosti
kvetiapinu. Slabé extrapyramidové příznaky (EPS) ve srovnání s typickými antipsychotiky
jsou připisovány kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti
D2 . Kvetiapin a norkvetiapin nemají významnou afinitu k benzodiazepinovým receptorům, ale
mají vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním alfa-1 receptorům a střední afinitu k
adrenergním alfa-2 receptorům. Kvetiapin má také nízkou nebo nulovou afinitu k muskarinovým
receptorům, zatímco norkvetiapin má střední až vysokou afinitu k několika muskarinovým
receptorům což může vysvětlovat anticholinergní (muskarinové) účinky. Inbibice NET
(norepinephrine transporter - NET) norkvetiapinem a částečný agonismus na 5HT1A receptoru
může přispívat k terapeutické účinnosti přípravku Hedonin jako antidepresiva.

Farmakodynamické účinky:

Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického
účinku, jako je podmíněná vyhýbací odpověď. Kvetiapin potlačuje též účinky
dopaminových agonistů, což bylo prokázáno jak na základě behaviorálních hodnocení tak
elektrofyziologických měření. Kvetiapin zvyšuje koncentraci metabolitů dopaminu, což je
neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.

V předklinických testech zaměřených na predikci EPS měl kvetiapin profil atypického
antipsychotika, který se liší od profilu typických antipsychotik. Po dlouhodobém podávání
kvetiapinu nevzniká supersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně
blokujících D2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při
dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém tím, že vyvolává depolarizační
blokádu mesolimbických, ale nikoliv nigrostriatálních dopaminových neuronů. Po akutním a
chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez
senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost k dystonickým reakcím (viz bod 4.8).

Klinická účinnost:

Schizofrenie
Ve třech klinických placebem kontrolovaných studiích s různými dávkami kvetiapinu, u
pacientů se schizofrenií nebyl zjištěn rozdíl v incidenci EPS nebo současného užívání
anticholinergik ve skupině léčené kvetiapinem a ve skupině na placebu. Placebem
kontrolovaná studie hodnotící léčbu fixní dávkou kvetiapinu v rozmezí 75 až 750 mg/den
neprokázala nárůst EPS nebo potřebu současného užívání anticholinergik. Dlouhodobá
účinnost kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v prevenci relapsů schizofrenie nebyla
verifikována v zaslepených klinických studiích. V otevřených klinických studiích u pacientů
se schizofrenií byl kvetiapin účinný v udržení klinického zlepšení při pokračující léčbě u
pacientů, kteří na počátku reagovali na léčbu, což naznačuje dlouhodobou účinnost.

Bipolární porucha
Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích byl kvetiapin podáván k léčbě
středně těžké až těžké manické epizody v dávkách až 800 mg/den. Ve dvou z těchto studií
byl kvetiapin podáván v monoterapii a ve dvou v kombinaci s lithiem nebo divalproexem.
Nebyly zjištěny rozdíly v incidenci EPS či nutnosti současně podávat anticholinergika ve
skupině na kvetiapinu a ve skupině na placebu.

Ve dvou klinických studiích bylo prokázáno, že kvetiapin podávaný v monoterapii je
účinnější než placebo při potlačování příznaků mánie u středně těžkých až těžkých forem
manických epizod po 3 a 12 týdnech léčby. Neexistují údaje z dlouhodobých klinických
studií, které by prokazovaly účinnost kvetiapinu v prevenci dalších manických nebo
depresivních epizod. Údaje o kvetiapinu v kombinaci s divalproexem nebo s lithiem po 3 a
týdnech léčby při akutních středně těžkých až těžkých manických epizodách jsou
omezené, nicméně kombinovaná léčba byla dobře snášena. Výsledky ukázaly aditivní
účinek v 3. týdnu. Druhá klinická studie neprokázala aditivní účinek v 6. týdnu léčby.

Průměrná střední dávka kvetiapinu poslední týden léčby byla přibližně 600 mg/den a u asi
85 % respondérů byla dávka v rozmezí 400-800 mg/den.

Ve 4 klinických studiích o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až
těžkou depresivní epizodou (bipolární porucha I a II) byl kvetiapin s okamžitým uvolňováním
v dávkách 300 a 600 mg/den významně účinnější než placebo v parametrech: průměrné
zlepšení skóre MADRS a odpověď definovaná jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre
MADRS oproti výchozí hodnotě. Nebyl pozorován rozdíl ve velikosti účinku kvetiapinu s
okamžitým uvolňováním v dávce 600 mg/den oproti dávce 300 mg/den.

V klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů s
depresivní epizodou, kteří reagovali na podávání kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v
dávce 300 mg nebo 600 mg, byla prokázána dlouhodobá účinnost na depresivní symptomy,
nikoliv však na manické symptomy.

Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence byl hodnocen kvetiapin v
kombinaci se stabilizátory nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou.
Kombinace s kvetiapinem byla superiorní k monoterapii stabilizátory nálady v prodloužení
času do rekurence jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl
podáván dvakrát denně v dávce 400 mg až 800 mg za den v kombinaci s lithiem nebo
valproátem.

V 6týdenní randomizované studii lithia a kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v
porovnání s placebem a kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s
akutní mánii byl rozdíl střední hodnoty zlepšení YMRS mezi skupinou s přidaným lithiem a
skupinou s přidaným placebem 2,8 bodu a rozdíl v % respondérů (odpověď definována jako
50% zlepšení v porovnání s výchozími hodnotami YMRS) činil 11 % (79 % ve skupině s
přidaným lithiem vs 68 % ve skupině s přidaným placebem).

V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence u pacientů s
manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou byl kvetiapin superiorní k placebu v
prodloužení doby do objevení se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u
pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s
kvetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s placebem 208 (51,5 %) a ve skupině s lithiem (26,1 %). Nezdá se, že by převod na lithium ve srovnání s pokračující léčbou kvetiapinem u
pacientů, kteří reagovali na kvetiapin, byl spojen s delší dobou do rekurence příhod nálady.

Klinické studie prokázaly, že kvetiapin je účinný při léčbě schizofrenie a mánie při dávkování
dvakrát denně, přestože kvetiapin má eliminační poločas asi 7 hodin. Tento fakt podpořily i
výsledky studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která prokázala, že
kvetiapin inhibuje receptory 5HT 2 a D2 až 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších
než 800 mg/den nebyla hodnocena.

Klinická bezpečnost

V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u schizofrenie a bipolární mánie byl
celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 %
pro kvetiapin a 8,0 % pro placebo; bipolární mánie: 11,2 % pro kvetiapin a 11,4 % pro
placebo). Vyšší frekvence extrapyramidových symptomů byla pozorována u pacientů
léčených kvetiapinem ve srovnání s těmi, kterým bylo podáváno placebo v krátkodobých
placebem kontrolovaných klinických studiích u MDD (depresivní porucha, klinická/
unipolární deprese) a bipolární deprese. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických
studiích u bipolární deprese byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9 % pro
kvetiapin ve srovnání s 3,8 % pro placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných
klinických studiích u depresivní poruchy v monoterapii byl celkový výskyt
extrapyramidových symptomů 5,4 % pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 3,2 % pro
placebo. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii v monoterapii u starších
pacientů s depresivní poruchou byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 9,0 % pro
kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 2,3 % pro placebo. Jak u bipolární deprese, tak u
MDD nepřekročil výskyt jednotlivých nežádoucích příhod (např. akathisie, extrapyramidová
porucha, třes, dyskineze, dystonie, neklid, mimovolní svalové kontrakce, psychomotorická
hyperaktivita a svalová ztuhlost) 4 % v žádné léčebné skupině.

V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích s fixovanými dávkami (50 mg/den až mg/den) (délka trvání 3 až 8 týdnů) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti pacientů léčených
kvetiapinem v rozmezí 0,8 kg u denní dávky 50 mg až 1,4 kg u denní dávky 600 mg
(s menším nárůstem tělesné hmotnosti u 800 mg denně) ve srovnání s 0,2 kg pro placebo.
Podíl pacientů léčených kvetiapinem, u kterých došlo ke zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 %,
byl v rozmezí 5,3 % u denní dávky 50 mg až 15,5 % u denní dávky 400 mg (s nižším
přírůstkem pro 600mg a 800mg denní dávky) ve srovnání s 3,7 % pacientů, kterým bylo
podáváno placebo.

V 6týdenní randomizované studii s lithiem v kombinaci s kvetiapinem vs placebo v kombinaci
s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánií se
prokázalo, že kombinace kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a lithium vede k častějším
nežádoucím účinkům (63 % vs 48 % u kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v kombinaci
s placebem). Výsledky hodnocení bezpečnosti ukazují na vyšší výskyt extrapyramidových
symptomů hlášený u 16,8 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a u 6,6 % pacientů ve
skupině s přidaným placebem. Většinou šlo o třes hlášený u 15,6 % pacientů ve skupině s
přidaným lithiem a 4,9 % pacientů ve skupině s přidaným placebem. Výskyt somnolence byl
vyšší ve skupině s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s lithiem (12,7 %)
ve srovnání se skupinou s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s placebem
(5,5 %). Větší podíl pacientů (8,0 %) léčených ve skupině s přidaným lithiem dále
zaznamenal nárůst tělesné hmotnosti (≥ 7 %) na konci léčby ve srovnání se skupinou s
přidaným placebem (4,7 %).

Dlouhodobější klinické studie k prevenci relapsu (v rozmezí od 4 do 36 týdnů) zahrnovaly
otevřenou fázi studie, v průběhu které byl pacientům podáván kvetiapin, následovanou
randomizovanou fází, v průběhu které byli pacienti randomizováni do větve s kvetiapinem
nebo placebem. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s kvetiapinem, byl průměrný
nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,56 kg, resp. 3,22 kg 48. týden
randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností v otevřené fázi. U pacientů, kteří byli
randomizováni do větve s placebem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu
otevřené fáze 2,39 kg, resp. 0,89 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou
hmotností v otevřené fázi.

V placebem kontrolovaných klinických studiích u starších pacientů s psychózou spojenou s
demencí nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 pacientoroků vyšší u
pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.

Ve všech krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u
pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byl výskyt alespoň jednoho měření
< 1,5 x 109/l 1,9 % u pacientů léčených kvetiapinem a 1,5 % u pacientů na placebu. Výskyt
měření > 0,5 až < 1,0 x 109/l byl stejný u pacientů léčených kvetiapinem jako u pacientů,
kterým bylo podáváno placebo (0,2 %). V placebem kontrolovaných otevřených klinických
studiích s aktivním komparátorem u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x
109/l byl výskyt alespoň jednoho měření < 1,5 x 109/l 2,9 % a výskyt měření < 0,5 x 109/l byl
0,21 % u pacientů léčených kvetiapinem.

Léčba kvetiapinem je spojena se snížením hladin hormonů štítné žlázy závislým na podávané
dávce. Výskyt posunu hladiny TSH byl u kvetiapinu 3,2 % a u placeba 2,7 %. Výskyt
reciprokého klinicky významného posunu hladin T3 nebo T4 a TSH v těchto klinických
studiích byl vzácný a pozorované změny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s
klinickou symptomatologií hypothyreoidismu.

Snížení hladin celkového a volného T4 bylo maximální v průběhu prvních 6 týdnů léčby
kvetiapinem, bez dalšího snižování v průběhu dlouhodobé léčby. Přibližně ve 2/3 všech
případů vedlo přerušení léčby kvetiapinem ke zrušení vlivu na celkový a volný T4 bez ohledu
na délku léčby.

Katarakta/zákal oční čočky
V klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200-800 mg/den) vs
risperidon (2-8 mg) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou, nebyl podíl
pacientů se zvýšeným stupněm zákalu oční čočky vyšší u kvetiapinu (4 %) ve srovnání s
risperidonem (10 %) u pacientů, kteří byli vystaveni léčbě alespoň 21 měsíců.

Pediatrická populace

Klinická účinnost
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii
při léčbě mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů
mělo další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u
pacientů se schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). Z obou studií byli vyřazeni pacienti, kteří
neodpovídali na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den
zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (mánie 400-600 mg/den;
schizofrenie 400-800 mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech
rozdělených denních dávkách.

Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od bazální
hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin mg/den a -6,56 pro kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajích na léčbu (zlepšení
YMRS ≥ 50 %) byl 64 % pro kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro
placebo.

Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od
bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) –8,16 pro kvetiapin
400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani s
vysokou dávkou kvetiapinu nebyl superiorní k placebu s ohledem na podíl pacientů, kteří
dosáhli odpovědi definované jako pokles o ≥ 30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre
PANNS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u
mánie, tak u schizofrenie.

Ve třetí krátkodobé placebem kontrolované klinické studii nebyl u dětí a dospívajících (10-let) s bipolární depresí prokázán účinek kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v
monoterapii.

Nejsou k dispozici data o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii.

Klinická bezpečnost

V krátkodobých pediatrických klinických studiích s kvetiapinem popsaných výše byla
frekvence EPS 12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo ve studii u schizofrenie, 3,6 % pro
kvetiapin a 1,1 % pro placebo ve studii u bipolární mánie a 1,1 % pro kvetiapin a 0 % pro
placebo ve studii s bipolární depresí. Frekvence zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 % ve
srovnání s výchozí tělesnou hmotností byla 17 % u aktivní léčby vs. 2,5 % ve skupině s
placebem ve studiích se schizofrenií a bipolární mánií a 12,5 % u aktivní léčby vs. 6 % u
placeba ve studii s bipolární depresí. Výskyt sebevražedných příhod pro aktivní vs.
placebovou větev byl 1,4 % vs. 1,3 % ve studii se schizofrenií, 1,0 % vs. 0 % ve studii s
bipolární mánií a 1,1 % vs. 0 % ve studii s bipolární depresí. Během následné prodloužené
sledovací fáze u studie s bipolární depresí se vyskytly dva případy sebevražedných příhod u
dvou pacientů, z toho jeden v té době užíval kvetiapin.

Dlouhodobá bezpečnost
26týdenní otevřené fáze akutních studií (n = 380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným
flexibilně v rozmezí 400-800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a
dospívajících byl hlášen vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové
symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a
dospívajících, než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8). Po korekci na normální růst v průběhu
delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od bazální hodnoty “Body Mass
Index” (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených
kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Kvetiapin se po perorálním podání dobře vstřebává a intenzivně se metabolizuje. Biologická
dostupnost kvetiapinu není významně ovlivněna podáním spolu s jídlem. Maximální molární
koncentrace aktivního metabolitu norkvetiapinu v ustáleném stavu dosahují 35 % koncentrací
kvetiapinu. Farmakokinetika kvetiapinu a norkvetiapinu je lineární v celém schváleném
dávkovém intervalu.

Distribuce
Kvetiapin se z asi 83 % váže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace
Kvetiapin je intenzivně metabolizován v játrech, po podání radioaktivně značeného
kvetiapinu bylo v moči nebo stolici nalezeno méně než 5 % látky v nezměněné formě.

In vitro bylo zjištěno, že CYP3A4 je primární enzym, který je odpovědný za metabolismus
kvetiapinu zprostředkovaný cytochromem P450. Norkvetiapin je primárně tvořen a
eliminován prostřednictvím CYP3A4.

Přibližně 73 % radioaktivity je vyloučeno do moči a 21 % do stolice.

Kvetiapin a několik jeho metabolitů (včetně norkvetiapinu) jsou slabými inhibitory lidského
cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 in vitro, ale pouze v koncentracích 5-50krát
vyšších, než jsou koncentrace dosahované u člověka při dávkování 300 až 800 mg/den.
Na základě těchto výsledků in vitro se zdá nepravděpodobné, že by současné podávání
kvetiapinu a jiných léčiv vedlo ke klinicky významné lékové inhibici metabolismu jiného
léčivého přípravku zprostředkovaného cytochromem P450. Z výsledků studií na zvířatech
vyplývá, že kvetiapin může indukovat enzymy cytochromu P450, avšak ve specifické
interakční studii u psychotických pacientů nebylo po podání kvetiapinu zjištěno zvýšení
aktivity cytochromu P450.

Eliminace
Poločas eliminace kvetiapinu je asi 7 hodin a norkvetiapinu asi 12 hodin. Průměrná molární
frakce dávky volného kvetiapinu a aktivního metabolitu v plazmě norkvetiapinu
vyloučeného do moči je méně než 5 %.

Zvláštní populace

Pohlaví
Farmakokinetika kvetiapinu je stejná u mužů i u žen.

Starší pacienti
Průměrná clearance kvetiapinu u starších pacientů je asi o 30-50 % nižší než u pacientů ve
věku 18-65 let.

Porucha funkce ledvin
U osob s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m2) je
průměrná clearance kvetiapinu asi o 25 % nižší, ale individuální hodnoty clearance mohou
být v rozmezí hodnot zdravých jedinců.

Porucha funkce jater
Průměrná plazmatická clearance kvetiapinu se snižuje o přibližně 25 % u osob se známou
poruchou funkce jater (stabilizovaná alkoholická cirhóza). Vzhledem k tomu, že kvetiapin
je metabolizován převážně v játrech, lze očekávat zvýšení plazmatických hladin léčiva u
pacientů s poruchou funkce jater. U těchto pacientů je nutné snížit dávku (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje byly získány u 9 dětí ve věku 10-12 let a 12 dospívajích, kteří byli na
udržovací léčbě 400 mg kvetiapinu dvakrát denně. V rovnovážném stavu byly dávkově
normalizované plazmatické koncentrace mateřské látky kvetiapinu u dětí a dospívajících (17 let) všeobecně podobné jako u dospělých, ačkoliv Cmax byla u dětí při horní hranici
rozmezí pozorovaného u dospělých. AUC a Cmax aktivního metabolitu, norkvetiapinu, byly
vyšší asi o 62 % resp. o 49 % u dětí (10-12 let) a o 28 % resp. 14 % u dospívajících (13-let) ve srovnání s dospělými.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V sérii studií na genotoxicitu v podmínkách in vitro a in vivo nebyly zjištěny genotoxické
vlastnosti. U laboratorních zvířat byly zjištěny následující odchylky v dávkách, které jsou
klinicky relevantní. Tyto odchylky nebyly dosud potvrzeny v dlouhodobých klinických
studiích:

U laboratorních potkanů byla zjištěna pigmentová depozita ve štítné žláze, u opic rodu
Cynomolgus byla pozorována hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy, snížení
koncentrace T3 v plazmě, snížená koncentrace hemoglobinu a snížení počtu bílých a
červených krvinek. U psů byla pozorována změna opacity oční čočky a katarakta (katarakta
/opacita oční čočky viz bod 5.1).

Ve studii na embryofetální toxicitu u králíků byl zvýšen výskyt karpální/tarzální flexury
u plodů. Tento účinek se objevil v přítomnosti zjevných účinků na samici, jako je snížený
přírůstek tělesné hmotnosti. Tyto účinky byly pozorovatelné při hodnotách expozice samice
podobné nebo mírně vyšší než je expozice dosahovaná u lidí při maximální terapeutické
dávce. Relevance těchto nálezů pro člověka není známa.

Ve studii fertility u laboratorních potkanů byla pozorována hraničně snížená samčí fertilita
a falešná březost, prodloužené období diestru, prodloužený nekoitální interval a snížená
frekvence březosti. Tyto účinky jsou dávány do souvislosti se zvýšenými hladinami
prolaktinu a nejsou přímo relevantní situaci u lidí, neboť existují mezidruhové rozdíly v
hormonální kontrole reprodukce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hedonin 25 mg:
Jádro tablety:
hydrogenfosforečnan vápenatý
monohydrát laktózy
mikrokrystalická celulóza
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
povidon
magnesium-stearát
Potahová vrstva:
polyvinylalkohol
lecitin
oxid titaničitý (E 171)
makrogol mastek
žlutý oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172)

Hedonin 100 mg:
Jádro tablety:
hydrogenfosforečnan vápenatý
monohydrát laktózy
mikrokrystalická celulóza
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
povidon
magnesium-stearát
Potahová vrstva:
polyvinylalkohol
lecitin
oxid titaničitý (E 171)
makrogol mastek
žlutý oxid železitý (E 172)

Hedonin 200 mg:
Jádro tablety:
hydrogenfosforečnan vápenatý
monohydrát laktózy
mikrokrystalická celulóza
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
povidon
magnesium-stearát
Potahová vrstva:
polyvinylakohol
lecitin
oxid titaničitý (E 171)
makrogol mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVDC/Al blistr

Velikost balení:
Hedonin 25 mg:
10, 30, 60 potahovaných tablet

Hedonin 100 mg:
30, 60, 90 potahovaných tablet

Hedonin 200 mg:
30, 60, 90 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Držitel rozhodnutí o registraci:
G.L.Pharma GmbH
Schlossplatz 1
8502 Lannach
Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Hedonin 25 mg: 68/565/07-C
Hedonin 100 mg: 68/566/07-C
Hedonin 200 mg: 68/567/07-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 5. 12.
10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 2.