GRIPPOSTAD - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

GRIPPOSTAD tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje:
paracetamolum 200 mg, acidum ascorbicum 150 mg, coffeinum 25 mg, chlorphenamini maleas
2,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: laktóza.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka
Popis přípravku: tvrdé neprůhledné želatinové tobolky, vrchní část je žlutá, spodní část je bílá
obsahující bílý až nažloutlý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutická indikace

Symptomatická léčba chřipky a akutních zánětů horních cest dýchacích s příznaky jako je bolest
hlavy, bolest svalů a kloubů, rýma a suchý kašel, horečka nebo zvýšená teplota.

Fixní kombinace účinných látek přípravku Grippostad neumožňuje individuální dávkování při léčbě
jednotlivých příznaků. V tomto případě je vhodnější použít přípravek odlišného složení.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a dospívající od 12 let
Dospělí a dospívající od 12 let užívají 2 tobolky 3krát denně. Minimální interval mezi dvěma dávkami
jsou 4 hodiny.

Děti do 12 let
Přípravek není určen dětem do 12 let.

Pacienti s insuficiencí jater a/nebo ledvin
U pacientů s poruchou funkce jater a/nebo ledvin a s Gilbertovým syndromem musí být dávky sníženy
nebo dávkovací interval prodloužen. Při závažně snížené funkci ledvin (clearence kreatinu nižší než
10 ml/min) je nutné prodloužit interval mezi dvěma dávkami na minimálně 8 hodin. Při mírné až
středně závažné poruše funkce ledvin (clearence kreatinu 10-50 ml/min) je nutné prodloužit interval
mezi dvěma dávkami na minimálně 6 hodin.
Grippostad nesmí užívat pacienti se závažnou poruchou funkce jater a/nebo ledvin (viz bod 4.3).

Starší pacienti
Žádné zvláštní dávkování není nutné.

Způsob podání a délka léčby
Tobolky se zapíjejí dostatečným množstvím tekutiny.

Grippostad nesmí být užíván po dlouhou dobu a/nebo ve vysokých dávkách. Léčba má být omezena
pouze na dobu akutních příznaků.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.Závažná porucha funkce jater (Child-Pugh > 9)
Akutní hepatitida
Léčba inhibitory MAO a ještě 14 dní po ukončení této léčby

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Grippostad musí být podáván se zvláštní opatrností u pacientů:
- s poruchou funkce ledvin
- s poruchou funkce jater (Child-Pugh < 9)
- s Gilbertovým syndromem
- s oxalátovou urolitiázou
- s poruchou ukládání železa (talasémie, hemochromatóza, sideroblastická anémie)
- s chronickým alkoholizmem
- s pyloroduodenální obstrukcí a obstrukcí odtoku žluči
- s glaukomem s úzkým úhlem
- se žaludečními nebo dvanácterníkovými vředy
- s hyperthyroidismem
- s astmatem
- s hypertrofií prostaty
- se srdeční arytmií (riziko zhoršení tachykardie a extrasystol)
- se závažným onemocněním kardiovaskulárního systému
- s úzkostnou poruchou (riziko zhoršení)
- s nespavostí.

Prodloužené užívání vysokých dávek analgetik může paradoxně způsobit bolesti hlavy, které nesmí
být léčeny dalšími vyššími dávkami.

Zvláštní upozornění

Paracetamol
Tak jako všechny přípravky obsahující paracetamol, může Grippostad při překročení doporučené
dávky způsobit závažné poškození jater. V tomto případě je nutná okamžitá léčba.
Po dobu léčby se nesmějí konzumovat alkoholické nápoje, protože dávky paracetamolu, které jsou
jinak neškodné, mohou při současné konzumaci alkoholu způsobit jaterní poškození. Dlouhodobá
konzumace alkoholu významně zvyšuje riziko hepatotoxicity paracetamolu.

Opatrnost je třeba také při současném užívání s jinými hepatotoxickými léky. Paracetamol může být
již v dávkách nad 6-10 g denně hepatotoxický. Jaterní poškození se však může vyvinout i při nižších
dávkách, pokud spolupůsobí alkohol, induktory jaterních enzymů nebo jiné hepatotoxické léky.

K vyloučení rizika předávkování musí být zajištěno, že při užívání více přípravků s paracetamolem
nedojde k překročení maximální doporučené denní dávky paracetamolu ( u pacientů > 43 kg tělesné
hmotnosti: 4 000 mg paracetamolu).

Při současném podávání paracetamolu s flukloxacilinem se doporučuje opatrnost vzhledem
ke zvýšenému riziku metabolické acidózy s vysokou aniontovou mezerou (HAGMA), zejména
u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, sepsí, podvýživou a jinými zdroji nedostatku
glutathionu (např. chronický alkoholismus), jakož i u pacientů užívajících maximální denní
dávky paracetamolu. Doporučuje se pečlivé sledování, včetně měření 5-oxoprolinu v moči.

Kyselina askorbová
Ojediněle se u pacientů s vrozeným deficitem glukosa-6-fosfát dehydrogenázy vyskytla závažná
hemolytická anémie po užití vysokých dávek (4 g denně) kyseliny askorbové. Proto nesmí
k překročení doporučené dávky docházet.

U pacientů predisponovaných k tvorbě ledvinových kamenů existuje při užívání vysokých dávek
kyseliny askorbové riziko tvorby kalcium-oxalátových kamenů.

Chlorfenamin
Geriatričtí pacienti mohou být citlivější na anticholinergní účinky antihistaminik.

Grippostad obsahuje laktózu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Následující interakce jsou pro jednotlivé složky přípravku Grippostad známé:

Paracetamol:
- současné užívání léků zpomalujících vyprazdňování žaludku, např. propantelin, může snížit
rychlost vstřebávání a zpomalit nástup účinku paracetamolu.
- současné užívání léků urychlujících vyprazdňování žaludku, např. metoklopramid, může zvýšit
rychlost vstřebávání a zrychlit nástup účinku paracetamolu.
- současné užívání zidovudinu zvyšuje sklon k rozvoji neutropenie. Proto smí být Grippostad
současně se zidovudinem užíván pouze na doporučení lékaře.
- probenecid inhibuje vazbu paracetamolu na glukuronovou kyselinu a prodlužuje eliminační
poločas paracetamolu přibližně o faktor 2. Při současném užívání musejí být dávky
paracetamolu sníženy.
- salicylamidy mohou prodloužit eliminační poločas paracetamolu.
- zvláštní pozornosti je třeba při současném užívání s léky indukujícími jaterní enzymy a
potencionálně hepatotoxickými substancemi (viz bod 4.9).
- opakované užívání paracetamolu během několika týdnů zvyšuje účinek antikoagulancií.
Příležitostné užívání paracetamolu nemá významný vliv.
- cholestyramin snižuje vstřebávání paracetamolu.
- Při současném podávání paracetamolu s flukloxacilinem je třeba dbát zvýšené opatrnosti,
protože současné používání bylo spojeno s metabolickou acidózou s vysokou aniontovou
mezerou, zejména u pacientů s rizikovými faktory (viz bod 4.4).

Chlorfenamin
Užívání chlorfenaminu s látkami tlumícími CNS nebo s alkoholem zvyšuje sedativní účinek.

Kofein:
- kofein může snížit sedativní účinek různých substancí jako jsou např. barbituráty,
antihistaminika aj.
- kofein působí synergicky na tachykardní účinek např. sympatomimetik, tyroxinu aj.
- při současném užívání s theofylinem může být eliminace theofylinu snížena.
- kofein zvyšuje aditivní potenciál substancí typu efedrinu.
- kombinace kofeinu a substancí se širokým spektrem aktivity (např. benzodiazepiny) může
individuálně způsobit různé a nepředvídatelné interakce.
- perorální antikoncepce, cimetidin a disulfiram snižují odbourávání kofeinu v játrech, barbituráty
a nikotin jej urychlují.
- současné užívání inhibitorů gyrázy typu chinolon karboxylové kyseliny může snížit eliminaci
kofeinu a jeho metabolitu paraxantinu.

Kyselina askorbová
Dosud nejsou žádné interakce známy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k nedostatku údajů není používání přípravku Grippostad v těhotenství a při kojení
doporučeno.
Je doporučeno užívat monokomponentní přípravky se známým bezpečnostním profilem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

I při užívání doporučených dávek může přípravek ovlivnit pozornost, a to i v takovém rozsahu, že
schopnost aktivní účasti v silničním provozu nebo obsluhování strojů může být omezena. Toto platí
zvláště při kombinaci s alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následující konvencí:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 až <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Vyšetření
Není známo: Užití paracetamolu může mít vliv na hodnocení hladiny kyseliny močové pomocí
fosfowolframikové kyseliny a hladiny glukózy oxidací glukózy peroxidázou.
Po užití gramových dávek kyseliny askorbové se může koncentrace kyseliny askorbové v moči zvýšit
v takovém rozsahu, že může porušit hodnocení různých klinicko-chemických parametrů (glukóza,
kyselina močová, kreatinin, anorganické fosfáty). Užití gramových dávek také může změnit negativní
výsledky kontroly výskytu krve ve stolici. Obecně mohou být změněny chemické kontrolní metody
založené na barevných reakcích.
Reakce kožních alergických testů mohou být sníženy chlorfenaminem.

Srdeční poruchy
Není známo: srdeční arytmie jako např. tachykardie.

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné: Změny krevního obrazu jako je leukopenie, neutropenie, agranulocytóza,
trombocytopenie, trombocytopenická purpura, pancytopenie, aplastická anémie a při vysokých
dávkách tvorba methemoglobinu.

Poruchy nervového systému
Velmi vzácné: dyskineze.
Není známo: sedace, ospalost.

Poruchy oka
Velmi vzácné: aktivace glaukomu (s úzkým úhlem), poruchy vidění.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné: respirační hypersenzitivita, paracetamolem vyvolaný bronchospazmus (analgetické
astma) u predisponovaných osob.

Gastrointestinální poruchy
Časté: sucho v ústech.
Velmi vzácné: gastrointestinální komplikace.

Poruchy ledvin a močových cest
Velmi vzácné: poruchy močení. Po prodlouženém užívání vyšších dávek se může objevit poškození
ledvin.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: Alergické kožní reakce (erythematózní nebo kopřivkové) pravděpodobně provázené
zvýšenou teplotou (léková horečka) a lézemi na sliznici.
Velmi vzácně byly hlášeny případy závažných kožních reakcí (Stevensův-Johnsonův syndrom,
toxická epidermální nekrolýza, akutní generalizovaná exematózní pustulóza).


Poruchy metabolizmu a výživy
Velmi vzácné: zvýšená chuť k jídlu.

Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: U paracetamolu byly popsány závažné hypersenzitivní reakce (angioedém, dyspnoe,
pocení, nevolnost, hypotenze přecházející do oběhového selhání a anafylaktického šoku).

Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné: zvýšení jaterních transamináz.
Velmi vzácné: Po prodlouženém užívání vyšších dávek nebo po předávkování se může objevit
poškození jater.

Psychiatrické poruchy
Velmi vzácné: psychotické reakce.
Není známo: vnitřní neklid, nespavost.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky předávkování
Dosud nebylo předávkování přípravkem Grippostad hlášeno.
Příznaky předávkování jsou složeny z příznaků intoxikace jednotlivými složkami.

Paracetamol
Riziko intoxikace je zvýšené u starších pacientů, malých dětí, pacientů s jaterním onemocněním, při
chronickém zneužívání alkoholu, chronické podvýživě a u pacientů současně užívajících enzymové
induktory. V těchto případech může předávkování způsobit smrt.

Příznaky se objevují během 24 hodin a mohou zahrnovat: nevolnost, zvracení, nechutenství, bledost a
bolest břicha. Tyto příznaky mohou být následovány subjektivním zlepšením pacientova stavu, ačkoli
mírná bolest břicha zůstává jako příznak jaterního poškození.

Předávkování přibližně 6 g paracetamolu a více v jedné dávce u dospělého a 140 mg/kg tělesné
hmotnosti u dětí způsobí nekrózu jaterních buněk, která může vést k celkové ireverzibilní nekróze a
pozdější hepatocelulární insuficienci, metabolické acidóze a encefalopatii, kómatu i smrti. Za 12 – hodin po užití byly pozorovány současně zvýšené koncentrace transamináz (AST, ALT),
laktátdehydrogenázy a bilirubinu v kombinaci se zvýšeným tromboplastinem. Klinické příznaky
poškození jater se objevují po 2 – 3 dnech, s maximem po 4 – 6 dnech.

Může se objevit akutní selhání ledvin a nekróza renálních tubulů, a to i tehdy, kdy nedojde
k závažnému poškození jater. Jinými příznaky předávkování paracetamolem, nesouvisejícími s játry,
jsou anomálie myokardu a pankreatitida.

Chlorfenamin
Předávkování může vést k anticholinergnímu syndromu se zčervenáním obličeje, ataxií, neklidem,
halucinacemi, svalovým třesem, křečemi, dilatovanými pupilami, suchem v ústech, zácpou a
abnormálně vysokou teplotou.
Vyskytnout se mohou také příznaky intoxikace postihující centrální nervový systém (halucinace,
poruchy koordinace, křeče). Konečnými příznaky je kóma, zástava dýchání a kardiovaskulární kolaps.

Kofein
Při příjmu 1 g kofeinu a více během krátké doby se mohou objevit následující příznaky předávkování:
třes, CNS příznaky, kardiovaskulární reakce (tachykardie, poškození myokardu).

Kyselina askorbová
Riziko hemolýzy a ledvinových kamenů (viz bod 4.4). Přechodný osmotický průjem, většinou
doprovázený břišními příznaky, se může objevit méně často po užití jedné dávky větší než 3 g, po užití
10 g se tyto příznaky vyskytují téměř vždy.

Léčba předávkování
Léčba předávkování je symptomatická.

Při předávkování (i předpokládaném) paracetamolem se podávají i.v. donory SH skupiny, např. N-
acetylcystein během prvních 10 hodin. N-acetylcystein může také mít protektivní účinek i po prvních
10 hodinách, až do 48 hodin. V tomto případě musí být podáván po delší dobu.

Plazmatické koncentrace paracetamolu lze snížit dialýzou. Je doporučeno koncentrace paracetamolu
v plazmě sledovat.

Další terapeutická opatření při léčbě intoxikace paracetamolem odpovídají standardním procedurám
intenzivní péče, záleží na rozsahu, závažnosti a klinických příznacích intoxikace.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná analgetika a antipyretika, paracetamol, kombinace kromě
psycholeptik.
ATC kód: N02BE
Paracetamol
Paracetamol je analgetikum a antipyretikum, má velmi slabý, klinicky nevýznamný účinek
antiflogistický. Mechanismus účinku není zatím plně objasněn. Bylo prokázáno, že paracetamol
inhibuje ve větší míře syntézu prostaglandinů v mozku a pouze slabě v periferních oblastech. Dále
paracetamol inhibuje účinky endogenních pyrogenů na regulaci teploty v hypotalamu.

Chlorfenamin
Chlorfenamin patří mezi klasická H1 antihistaminika, která potlačují účinky histaminu při reakcích
imunitního systému. Při chřipkových onemocněních zahrnují tyto reakce zvýšení permeability kapilár
v žilní oblasti a konstrikci hladkých svalů, zvláště bronchů. Chlorfenamin potlačuje tyto procesy
vyvolané histaminem. Oplasknutí nosní sliznice a snížení tvorby hlenu umožní snazší dýchání.

Kofein
Kofein je xantinový derivát a zvyšuje analgetický účinek paracetamolu.

Kyselina askorbová
Kyselina askorbová je pro člověka esenciální substancí. Kyselina askorbová a dehydroaskorbová,
vznikající z kyseliny askorbové v organizmu, formuje redoxní systém velkého fyziologického
významu.

Vzhledem ke svému redoxnímu potenciálu funguje kyselina askorbová jako kofaktor mnoha
enzymových systémů (kolagenizace, syntéza katecholaminů, hydroxylace steroidů, tyrosinu a tělu
cizích látek, biosyntéza karnitinu, regenerace tetrahydrolistové kyseliny a alfa amidace peptidů, např.
ACTH a gastrinu).

Nedostatek kyseliny askorbové poškozuje imunitu organizmu, především chemotaxi, aktivaci
komplementů a tvorbu interferonu. Dosud nejsou známé všechny molekulární biologické funkce.

Kyselina askorbová zlepšuje vstřebávání solí železa redukcí iontů železa a tvorbou chelátů železa.
Blokuje reakce na řetězci spouštěné kyslíkovými radikály ve vodném prostředí organizmu.
Antioxidační funkce úzce souvisejí s biochemickou interakcí s vitamínem E, A a karotenoidy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Paracetamol

Absorpce
Perorálně podaný paracetamol je rychle a kompletně vstřebán. Maxima plazmatické koncentrace je
dosaženo 30 – 60 minut po užití.

Distribuce
Paracetamol je rychle distribuován do všech tkání. Koncentrace v krvi, plazmě a slinách jsou
srovnatelné. Vazba na plazmatické bílkoviny je nízká.

Biotransformace
Enzymatická přeměna paracetamolu se odehrává především v játrech, a to zejména přímou konjugací
s glukuronovou nebo sírovou kyselinou. V dávkách nepřekračujících terapeutické dávky je druhá cesta
rychle saturována. Malý podíl metabolizmu je katalyzován cytochromem P 450 (hlavně CYP2E1) a
výsledkem je metabolit N-acetyl-p-benzochinonimin, který je normálně rychle detoxifikován
glutathionem a vázán cysteinem a merkapturikovou kyselinou. V případě masivní intoxikace je
množství toxického metabolitu zvýšeno.

Eliminace
Metabolity se vylučují převážně v moči. 90 % vstřebaného množství je vyloučeno ledvinami během
24 hodin, především jako glukuronidy (60 – 80 %) a sulfátové konjugáty (20 – 30 %). Méně než 5 %
je vyloučeno v nezměněném stavu. Eliminační poločas jsou přibližně 2 hodiny. U pacientů
s poškozenou jaterní nebo renální funkcí, po předávkování a u novorozenců je poločas prodloužen.
Maximální účinek a průměrná doba trvání účinku (4 – 6 hodin) přibližně odpovídají plazmatické
koncentraci.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Eliminace paracetamolu a jeho metabolitů je u pacientů se závažnou renální insuficiencí (clearance
kreatininu < 10 ml/min) opožděná.

Starší pacienti
Schopnost konjugace je nezměněna.

Chlorfenamin
Maximální hladiny dosahuje chlorfenamin za 1-2 hodiny po podání. Účinek chlorfenaminu přetrvává
3-6 hodin. Detoxikace probíhá především v játrech, a to hydroxylací a konjugací a také demetylací a
tvorbou N- a S-oxidů.

Biologická dostupnost po perorálním podání je 25 – 50 % díky vysokému first-pass efektu, který je
snížen při jaterní nedostatečnosti. Vazba na plazmatické bílkoviny je 69 – 72 %. Distribuční funkční
objem 3 – 7 l/kg tělesné hmotnosti je relativně vysoký. Plazmatický poločas chlorfenaminu u
dospělých je 15 – 36 hodin, u dětí 10 – 13 hodin. Při ledvinné nedostatečnosti je třeba očekávat
prodloužení poločasu metabolitů. Nezměněného chlorfenaminu je v moči vylučováno 0 – 34 % dávky,
v závislosti na pH (alkalické nebo kyselé). Při prodlouženém užívání může dojít ke kumulaci.

Kofein
Po perorálním užití je kofein vstřebán rychle a téměř kompletně (t1/2 = 2 – 13 minut) a jeho biologická
dostupnost je téměř kompletní. Po užití 5 mg/kg bylo maximální koncentrace dosaženo během 30 – minut. Vazba na plazmatické bílkoviny je 30 až 40 % a distribuční objem 0,52 až 1,06 l/kg. Kofein je
distribuován do všech kompartmentů a rychle přechází přes mozkovou a placentární bariéru a je
vylučován do mateřského mléka.

Plazmatický poločas je mezi 4,1 a 5,7 hodinami, intra a interindividuální výkyvy vedly k hodnotám až
– 10 hodin.

Kofein a jeho metabolity jsou převážně vylučovány ledvinami. V moči sbírané po dobu 48 hodin bylo
prokázáno 86 % dávky, ze které bylo pouze maximálně 1,8 % nezměněného kofeinu. Hlavní
metabolity jsou 1-metyl-uriková kyselina (12 – 38 %), 1-metylxantin (8 – 19 %) a 5-acetylamino-amino-3-metyl-uracil (15 %). Stolice obsahovala pouze 2 – 5 % dávky. 1,7-dimetyl uriková kyselina
byla identifikována jako hlavní metabolit, tvořící 44 % celkového množství.

Kyselina askorbová
Kyselina askorbová se vstřebává v proximální části střeva v závislosti na koncentraci. Se stoupající
jednotlivou dávkou biologická dostupnost klesá na 60 – 75 % po podání 1 g, na přibližně 40 % po 3 g
a na 16 % po 12 g. Nevstřebaná část je rozložena ve střevní mukóze většinou na CO2 a organické
kyseliny.

U zdravých dospělých je maximálního metabolizmu 40 až 50 mg/den dosaženo při plazmatických
koncentracích 0,8 – 1,0 mg/dl. Celkový denní metabolizmus je přibližně 1 mg/kg tělesné hmotnosti.
Po příjmu velmi vysokých perorálních dávek jsou krátkodobě plazmatické koncentrace až 4,2 mg/dl
dosaženy po 3 hodinách.

80% nezměněné kyseliny askorbové se vylučuje v moči. Průměrný poločas je 2,9 hodiny. Renální
eliminace probíhá glomerulární filtrací, následovanou reabsorpcí v proximálním tubulu. Horní hranice
koncentrace kyseliny askorbové/dl plazmy u zdravých dospělých je 1,34 ± 0,21 mg u mužů a 1,46 ±
0,22 u žen.
Akumulace kyseliny askorbové po pravidelném užívání přibližně 180 mg/den je nejméně 1,5 g.
Kyselina askorbová se akumuluje v hypofýze, nadledvinkách, očních čočkách a leukocytech.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní a chronická toxicita

Paracetamol
Akutní, subchronická a chronická toxicita paracetamolu byla studována na potkanech a myších.
Zaznamenány byly léze v gastrointestinálním traktu, změny krevního obrazu, degenerace jaterního a
ledvinného parenchymu včetně nekrózy. Příčiny těchto změn jsou připisovány na jedné straně
mechanismu účinku paracetamolu (viz výše), a na druhé straně metabolismu paracetamolu.
Metabolity, kterým jsou přičítány toxické účinky a následné orgánové změny, byly objeveny také u
lidí. Proto nesmí být paracetamol užíván po dlouhou dobu a/nebo ve vysokých dávkách.

Případy reverzibilní, chronické agresivní hepatitidy byly popsány u denních dávek 3,9 g a 2,9 g při
užívání po dobu 1 roku. Denní dávky s významným účinkem na poškození jater u nealkoholiků byly
5,8 g, zatímco příznaky intoxikace byly sledovány nejdříve po 3 týdnech užívání.

Chlorfenamin
Po perorálním užití maleátu chlorfenaminu byla LD50 u myší 162 mg/kg.
Studie chronické toxicity neprokázaly jasné chlorfenaminu specifické toxické účinky.

Kofein
Při studiích na zvířatech byly pozorovány gastrointestinální vředy a poškození jater a ledvin po
dlouhodobém používání terapeuticky nevýznamných vysokých dávek.

Kyselina askorbová
Studie subchronické a chronické toxicity u potkanů neprokázaly specifické toxické účinky.

Mutagenní a tumorogenní potenciál

Paracetamol
Extenzivní studie neprokázaly významné genotoxické riziko spojené s užíváním terapeutických, t.z.
netoxických dávek paracetamolu. Dlouhodobé studie u potkanů a myší neprokázaly žádný specifický
tumorogenní účinek u dávkování netoxického pro játra.

Chlorfenamin
Při testech in vitro nebyl mutagenní potenciál chlorfenaminu relevantní pro klinické používání
prokázán.
Dlouhodobé studie u potkanů a myší neprokázaly žádný specifický tumorogenní potenciál.

Kofein
Tak jako ostatní metylxantiny, má také kofein in vitro potenciál k poškození chromozomů. Celkový
souhrn vědeckých studií metabolizmu a mutagenních vlastností kofeinu neprokazuje mutagenní účinek
in vivo. Dlouhodobé studie neprokázaly žádný karcinogenní účinek kofeinu.

Kyselina askorbová
Dlouhodobé studie u myší neprokázaly žádný tumorogenní potenciál.
Studie na buněčných kulturách a zvířatech neprokázaly v terapeutickém rozmezí dávkování žádný
mutagenní potenciál.

Reprodukční toxicita

Paracetamol
Paracetamol prochází přes placentární bariéru.
Studie na zvířatech a současné zkušenosti u lidí dosud neprokázaly reprodukční poškození.

Chlorfenamin
U chlorfenaminu nebyl toxický účinek na reprodukci dostatečně testován. Dosud nejsou dostupné
údaje týkající se fertility a účinků na postnatální vývoj.

Kofein
Kofein prochází přes placentární bariéru. Ve velmi vysokých dávkách byly pozorovány u různých
zvířecích druhů (potkani, myši, králíci) odlišné výsledky týkající se poškození plodu. Embryotoxické a
fetotoxické, ale ne teratogenní účinky, byly pozorovány u potkanů po podání velmi vysokých dávek
kofeinu (více než 100 mg/kg). U lidí při užívání terapeutických dávek nebo požívání kávy nebylo
pozorováno zvýšené riziko ovlivnění těhotenství a vývoje dítěte.

Kyselina askorbová
Studie u dvou živočišných druhů s denními dávkami 150, 250, 500 a 1 000 mg/kg neprokázaly
fetotoxický účinek. Kyselina askorbová je vylučována do mateřského mléka a přechází přes placentu
prostou difuzí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Želatina, glycerol-tristearát, monohydrát laktózy, chinolinová žluť (E 104), sodná sůl erythrosinu (E
127), oxid titaničitý (E 171), čištěná voda.

6.2 Inkompability

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (bílý neprůhledný PVC-PVDC / Al-papír nebo bílý neprůhledný PVC-PVDC / Al-pergamen),
krabička.

Velikost balení 20 tvrdých tobolek.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG
Stadastraße 2–61118 Bad Vilbel, Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

07/054/96-C


9. DATUM REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 29. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 3.