GRAZAX - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

GRAZAX 75 000 SQ-T sublingvální lyofilizát

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Standardizovaný alergenový extrakt z travního pylu bojínku lučního (Phleum pratense)
Allergeni pollinis graminis extractum 75 000 SQ-T* na sublingvální lyofilizát.

*[Tableta se standardizovaným počtem jednotek kvality (SQ-T)]

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Sublingvální lyofilizát
Bílý až šedobílý kruhový sublingvální lyofilizát označený vyraženým symbolem na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Onemocnění modifikující léčba rinitidy a konjunktivitidy vyvolané travním pylem u dospělých
pacientů a dětí (starších 5 let) s klinicky významnými příznaky a diagnostikované pozitivním
kožním prick testem a/nebo specifickým IgE testem na travní pyl.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka pro dospělé a děti (starší 5 let) je jeden sublingvální lyofilizát denně (75 SQ-T).
Léčba přípravkem Grazax smí být zahájena pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou
alergických onemocnění a s léčbou alergických reakcí.
Starší pacienti
Není dostatek klinických zkušeností s imunoterapií přípravkem Grazax u starších pacientů (65 let
nebo starší).

Pediatrická populace

Léčba přípravkem Grazax u dětí má být prováděna lékaři, kteří mají zkušenosti s terapií
alergických onemocnění u dětí.
Není dostatek klinických zkušeností s imunoterapií přípravkem Grazax u dětí (mladších 5 let.

Způsob podání
Aby mohli pacient a lékař diskutovat o všech nežádoucích účincích a možném působení,
doporučuje se, aby byla první dávka sublingválního lyofilizátu vzata pod lékařským dohledem
(20-30 minut).
Klinického účinku léčby alergické rinitidy a konjunktivitidy vyvolané travním pylem v sezóně je
dosaženo, jestliže je s léčbou započato nejméně 4 měsíce před očekávaným začátkem sezóny
travního pylu a pokračováno během celé sezóny. Jestliže je léčení započato 2-3 měsíce před
sezónou, ještě může být dosaženo určitého účinku. Pokud nedojde k významnému zlepšení
příznaků v průběhu první sezóny travního pylu, není indikace k pokračování léčby. Pro
dlouhodobou účinnost a účinek modifikující onemocnění se doporučuje pokračovat v denní léčbě
po dobu 3 po sobě následujících let.
Grazax je sublingvální lyofilizát. Sublingvální lyofilizát se musí z blistru vyjmout suchými prsty
a vložit pod jazyk, kde se rozplyne.
Asi minutu se nesmí polykat. Během následných pěti minut se nemá nic jíst ani pít.
Sublingvální lyofilizát se má užít ihned po otevření blistru.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku (úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1).

Maligní nádorové onemocnění nebo systémové onemocnění postihující imunitní systém, např.
autoimunitní onemocnění, imunokomplexové onemocnění nebo nemoci imunodeficience.

Zánětlivá onemocnění ústní dutiny s těžkými příznaky jako orální lichen planus se vředy nebo
těžká orální mykóza.

Pacienti s nekontrolovaným nebo těžkým astmatem (u dospělých: FEV1 < 70 % z předvídané
hodnoty po přiměřené farmakologické léčbě, u dětí: FEV1 < 80 % z předvídané hodnoty po
přiměřené farmakologické léčbě ) nesmí být léčeni přípravkem Grazax.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těžké systémové alergické reakce
Po uvedení na trh byly hlášeny závažné anafylaktické reakce, a proto je lékařský dohled na
začátku léčby důležitým opatřením. V některých případech se závažné anafylaktické reakce
vyskytly po dávce, která následovala po dávce zahajovací.
Nástup systémových příznaků může zahrnovat zrudnutí, intenzivní pruritus dlaní rukou a plosek
nohou, i jiných částí těla (jako při kopřivce). Může se též vyskytnout pocit horka, pocit nepohody
a neklid anebo úzkost. V případě těžkých systémových reakcí, angioedému, polykacích obtíží,
dýchacích obtíží, změn hlasu nebo pocitu plnosti v hrdle je třeba se ihned poradit s lékařem.
V takových případech se léčení musí přerušit trvale nebo do doby, kdy lékař neporadí jinak.
Jestliže se u pacientů s průvodním astmatem objeví příznaky a známky naznačující zhoršení
astmatu, musí se léčení přerušit a ihned kontaktovat lékaře, aby zhodnotil pokračování léčby.

Zvýšené riziko závažných reakcí po podání přípravku Grazax existuje u pacientů, u kterých se
rozvinula systémová reakce po subkutánní imunoterapii travními pyly. Podání přípravku Grazax
by mělo být pečlivě zváženo a k dispozici by měly být prostředky k léčbě případných reakcí.
Závažné anafylaktické reakce se mohou léčit adrenalinem. Je třeba vyhodnotit, zda pacient bude
schopen tolerovat adrenalin (např. léčba tricyklickými antidepresivy, IMAO, ICOMT a/nebo
beta-blokátory) ve vzácných případech těžké systémové alergické reakce.
U pacientů se srdečním onemocněním může být zvýšené riziko v případě těžkých systémových
alergických reakcí. Klinické zkušenosti s léčbou přípravkem Grazax u pacientů se srdečním
onemocněním jsou omezené.
Místní alergické reakce
Při léčení přípravkem Grazax je pacient vystaven alergenu způsobujícímu příznaky alergie. Proto
lze po dobu léčení očekávat především mírné až středně těžké místní alergické reakce. Jestliže se
u pacienta v důsledku léčby objeví významné místní nežádoucí účinky, má se zvážit použití
antialergické léčby (např. antihistaminik).
Stav dutiny ústní
V případě ústní chirurgie včetně vytržení zubu a vypadnutí mléčného zubu u dětí, má být léčba
přípravkem Grazax přerušena na 7 dnů, aby se umožnilo zhojení ústní dutiny.

Astma
Astma je známým rizikovým faktorem těžkých systémových alergických reakcí.
Grazax nebyl studován u pacientů s těžkým a nekontrolovaným astmatem.
Pacienti s astmatem musí být informováni o nutnosti okamžitě vyhledat lékaře, pokud dojde
k náhlému zhoršení astmatu.
U pacientů s astmatem a s akutním infekčním onemocněním dýchacích cest je třeba počkat se
zahájením léčby přípravkem Grazax až do vyléčení infekce.

Eozinofilní ezofagitida
Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou přípravkem Grazax hlášeny ojedinělé
případy eozinofilní ezofagitidy. U pacientů s těžkými nebo přetrvávajícími
gastroezofageálními příznaky, jako je dysfagie, nebo dyspepsie, je třeba zvážit přerušení
léčby přípravkem Grazax.
Souběžné očkování
Klinická zkušenost týkající se současně aplikovaného očkování a léčení přípravkem Grazax
chybí. Po lékařském zvážení celkového stavu pacienta lze provést očkování bez přerušení léčby
přípravkem Grazax.
Potravinové alergie
Grazax obsahuje želatinu získanou z ryb. Dostupné údaje nenaznačují zvýšené riziko alergických
reakcí pro těžké alergiky na ryby. Avšak doporučuje se zvýšená pozornost při zahájení léčby
přípravkem Grazax u těchto pacientů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí u lidí.

Současná léčba symptomatickými antialergiky (např. antihistaminiky, kortikosteroidy a/nebo
stabilizátory žírných buněk) může zlepšit míru snášenlivosti pacienta k imunoterapii.
O možných rizicích současné imunoterapie s jinými alergeny během léčení přípravkem Grazax
jsou dostupné pouze omezené údaje.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Neexistují žádné údaje o klinických zkušenostech s užíváním přípravku Grazax u těhotných žen.
Studie na zvířatech nenaznačují zvýšené riziko pro plod. Během těhotenství nesmí být léčba
přípravkem Grazax zahájena. Jestliže během léčby žena otěhotní, může v léčbě pokračovat po
vyhodnocení celkového stavu pacientky (včetně plicní funkce) a reakcí na předchozí podávání
přípravku Grazax. U pacientek s již existujícím astmatem se doporučuje pečlivý dohled během
těhotenství.
Kojení
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se laktace a užívání přípravku Grazax. Účinnost
na kojené děti se nepředpokládá.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se fertility a užívání přípravku Grazax. U myší
nebyl při léčbě přípravkem Grazax žádný vliv na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Grazax nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Jedinci, kteří užívají Grazax, mohou především očekávat mírné až středně těžké lokální alergické
reakce, které se objeví na počátku léčby, a které mají tendenci ke spontánnímu ústupu během 1 až
dnů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou svědění úst, podráždění v hrdle a otoky
v ústech. Ve většině případů se očekává, že se reakce objeví do 5 minut po podání přípravku
Grazax v každý den výskytu a vymizí po minutách až hodinách. Mohou se objevit těžší lokální
nebo systémové alergické reakce (viz bod 4.4).
Tabulka s přehledem nežádoucích účinků
Tabulka 1, ve které jsou prezentovány nežádoucí účinky, se zakládá na údajích z placebem
kontrolovaných klinických studií sledující léčbu přípravkem Grazax u dospělých a pediatrických
pacientů se sezónní, travním pylem indukovanou rinokonjunktivitidou, včetně pacientů s mírným
až středně těžkým souběžným astmatem navozeným travním pylem a ze spontánních hlášení.

Nežádoucí účinky jsou rozděleny do skupin podle četnosti výskytu, v souladu s databází
MedDRA: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100)
a vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000).

Tabulka 1. Nežádoucí účinky


Třídy orgánových
systémů
Četnost
výskytu
Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního
systému
Méně časté Anafylaktická reakce, systémová alergická reakce
Poruchy nervového
systému
Méně časté Dysgeuzie, parestézie

Poruchy oka Časté Svědění oka, konjunktivitida, otok oka
Méně časté Oční hyperemie, iritace oka, zvýšená tvorba slz
Poruchy ucha a
labyrintu
Velmi časté Ušní pruritus
Méně časté Ušní diskomfort, bolest ucha
Vzácné Otok ucha
Srdeční poruchy Méně časté Palpitace
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Podráždění v krku
Časté Kýchání, kašel, sucho v hrdle, dyspnoe,
orofaryngeální bolest, faryngeální edém, rinorea,
pocit přiškrcení v hrdle, nazální pruritus
Méně časté Faryngeální hypestezie, tonzilární hypertrofie,
laryngeální edém, dysfonie, faryngeální erytém
Vzácné Bronchospazmus
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Orální svědění, otok úst
Časté Otok rtu, orální diskomfort, parestezie orální,
stomatitida, dysfagie, bolest břicha, průjem,
dyspepsie, nevolnost, zvracení, erytém ústní
sliznice, vřed úst, bolest úst, pruritus rtu
Méně časté

Sucho v ústech, puchýř rtu, cheilitida, odynofagie,
zvětšení slinné žlázy, hypersekrece slin, porucha
jazyka, glositida, gastritida, refluxní choroba jícnu,
břišní diskomfort, vřed na rtu, puchýře ústní
sliznice
Vzácné Eozinofilní ezofagitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Časté Pruritus, kopřivka, vyrážka
Méně časté Angioedém, erytém
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Časté Únava, hrudní diskomfort
Méně časté Pocit cizího tělesa

Popis vybraných nežádoucích účinků
Jestliže se u pacienta objeví v důsledku léčby významné nežádoucí účinky, musí se zvážit podání
antialergik.

Po uvedení na trh byly hlášeny závažné anafylaktické reakce včetně anafylaktického šoku.
Lékařský dohled na začátku léčby je proto důležitým opatřením. V některých případech se
závažné anafylaktické reakce vyskytly po dávce, která následovala po dávce zahajovací. Viz bod
4.2 a 4.

V případě těžkých systémových reakcí, angioedému, polykacích obtíží, dýchacích obtíží, změn
hlasu, hypotenze nebo pocitu plnosti v hrdle se musí ihned kontaktovat lékař. V takových
případech se musí léčba přerušit natrvalo nebo dokud lékař neurčí jinak.

Pediatrická populace

Profil nežádoucích účinků u pediatrických pacientů léčených přípravkem Grazax byl podobný
profilu pozorovaného u dospělých. Většina nežádoucích účinků byla pozorována s podobnou
četností u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými. V pediatrické populaci se iritace oka,
bolest ucha, otok ucha, faryngeální erytém a puchýře ústní sliznice vyskytovaly s vyšší četností,
než je uvedeno v Tabulce 1: iritace oka, bolest ucha, faryngeální erytém a puchýře ústní sliznice
byly časté a otok ucha méně časté. Nežádoucí účinky byly především mírného až středně těžkého
charakteru.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Ve studiích fáze I byli pacienti s alergií na travní pyl vystaveni dávkám do 1 000 000 SQ-T.
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se expozice dávce vyšší než 75 000 SQ-T u dětí.
Jestliže se užívají dávky vyšší než doporučované denní dávky, může se nebezpečí nežádoucích
účinků zvýšit, včetně nebezpečí celkových alergických reakcí nebo těžkých místních alergických
reakcí. V případě závažných reakcí jako angioedému, polykacích obtíží, dýchacích obtíží,
hlasových změn nebo pocitu plnosti v hrdle je nutné okamžité posouzení lékařem. Tyto reakce se
mají léčit pomocí příslušné symptomatické medikace.
V takových případech se má léčba ukončit natrvalo nebo dokud lékař neurčí jinak.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Alergenové extrakty, travní pyl
ATC kód: V01AA02.
Mechanismus účinku
Grazax je přípravkem alergenové imunoterapie. Alergenová imunoterapie s alergenovými
přípravky spočívá v opakovaném podávání alergenů pacientům s alergií za účelem modifikace
imunologické odpovědi na alergen, poskytnutí trvalé úlevy od příznaků, nižší potřeby
antialergických léků a zlepšení kvality života během následné přirozené expozice alergenu.

Léčba přípravkem Grazax modifikuje onemocnění pacientů s rinitidou a rinokonjunktivitidou
vyvolanou travními pyly s klinicky významnými příznaky. Modifikace onemocnění u dospělých
a dětí je u rinokonjunktivitidy demonstrována přetrvávajícím postterapeutickým účinkem
pozorovaným po dobu 2 let po ukončení 3leté léčby přípravkem Grazax.
Cílem farmakodynamického účinku je imunitní soustava. Záměrem je navodit imunitní reakci
proti alergenu, jimž je pacient léčen. Úplnému a přesnému mechanizmu děje vyvolávajícího
klinický účinek specifické imunoterapie ještě zcela nerozumíme a není dostatečně doložen.
Ukázalo se, že léčení přípravkem Grazax navodí celkovou kompetitivní protilátkovou odpověď
na trávu a navodí vzestup specifického IgG4 nepřetržitě po dobu tříleté léčby. Dva roky po
ukončení léčby přípravkem Grazax byla stále přítomna zvýšená hladina specifického IgG4.
Klinický význam těchto nálezů nebyl stanoven.
Klinická účinnost a bezpečnost u dospělých
Účinnost přípravku Grazax u rinokonjunktivitidy podávaného jednou denně byla vyhodnocena
v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované mezinárodní studii (GT-08) u dospělých pacientů s rinokonjunktivitidou vyvolanou travním pylem. 72 % pacientů mělo
pozitivní kožní prick test na jeden nebo více jiných alergenů než travního pylu. Účinnost byla
hodnocena na základě průměrného denního příznaku rinokonjuntivitidy a medikačního skóre
během jedné sezóny travního pylu. Léčení bylo zahájeno nejméně 16 týdnů před očekávaným
začátkem sezóny travního pylu a bylo v něm pokračováno po celý rok.

Denní podávání přípravku Grazax dospělým pacientům po dobu 3 let modifikovalo onemocnění
prokázaným přetrvávajícím účinkem po ukončení terapie (účinek byl prokázán po 1 a 2 letech
následného sledování). Stupeň účinku v průběhu 5 sezón kolísal s vrcholem v sezóně 2 a možným
trendem k postupného snižování od sezóny 3 k sezóně 5 (jedna další sezóna terapie a dvě sezóny
následného sledování). Kolísání účinku léčby odpovídalo kolísání expozice travnímu pylu. Avšak
v současnosti nelze stanovit, zda pokles expozice travnímu pylu lze pokládat za jediné vysvětlení
možného trendu k postupnému snižování účinku terapie zaznamenaného v sezóně 3-5.

Účinnost a bezpečnost přípravku Grazax nebyla v sezóně travních pylů zjišťována u pacientů se
závažnými alergickými příznaky vyvolanými jinými alergeny než travními pyly.

Výsledky tříleté denní léčby přípravkem Grazax (rok 1-3) a dvouletého následného sledování (rok
4-5) u dospělých pacientů jsou k dispozici v Tabulce 2 a Tabulce 3:

Tabulka 2. Primární cílové parametry účinnosti roky 1-5 u dospělých pacientů
Léčba
rok Léčba
rok Léčba
rok Následné
sledování
rok Následné
sledování
rok Počet jedinců
v analyzovaném souboru A

Grazax 282 172 160 142 Placebo 286 144 127 115 Skóre příznaků rinokonjunktivity B
Grazax: průměr (medián) 2,85 (2,6) 2,40 (1,94) 2,56 (2,04) 2,68 (2,27) 2,56 (2,18)
Placebo: průměr (medián) 4,14 (3,8) 3,76 (3,45) 3,59 (3,23) 3,63 (3,27) 3,40 (3,15)
Rozdíl v průměrech
Absolutní 1,29 1,36 1,04 0,95 0, [CI 95 %] [0,90; 1,68] [0,86; 1,86] [0,52;1,56] [0,40; 1,50] [0,28; 1,41]

Relativní k placebu (%) 31 % 36 % 29 % 26 % 25 %
[CI 95 %] [22 %; 41 %] [23 %; 49 %] [14 %; 43 %] [11 %; 41 %] [9 %; 37 %]
p-hodnota ANOVA <0,0001 <0,0001 0,0001 0,0007 0,Rozdíl v mediánech
Absolutní 1,2 1,51 1,19 1,00 0, Relativní k placebu (%) 32 % 44 % 37 % 31 % 31 %
Skóre medikace rinokonjunktivitidy C
Grazax: průměr (medián) 1,65 (1.0) 1,74 (0.46) 1,82 (0,82) 2,32 (1,23) 2,42 (1,62)
Placebo: průměr (medián) 2,68 (2,2) 3,19 (1,71) 3,04 (2,07) 3,25 (2,58) 3,04 (2,06)
Rozdíl v průměrech
Absolutní 1,03 1,45 1.22 0.93 0, [CI 95 %] [0,63; 1,44] [0,75; 2,16] [0,52;1,92] [0,14; 1,72] [-0,15; 1,38]
Relativní k placebu (%) 39 % 46 % 40 % 29 % 20 %
[CI 95 %] [24 %; 54 %] [24 %; 68 %] [17 %; 63 %] [4 %; 53 %] [-8 %; 40 %]
p-hodnota ANOVA <0,0001 <0,0001 0,0007 0,0215 0,Rozdíl v mediánech
Absolutní 1,2 1,25 1,25 1,35 0, Relativní k placebu (%) 55 % 73 % 60 % 52 % 21 %
A Studie byla na začátku plánována jako jednoletá. 546 z původních 634 jedinců dokončilo první rok. Studie
byla prodloužena o další 2 roky a 2 roky následného sledování. Do prodloužení bylo zařazeno 351 jedinců (jedincům nebylo pokračování nabídnuto z důvodu uzavření centra) a tito představovali reprezentativní
podskupinu původních 634 subjektů. Počty subjektů v analýzách zahrnují všechny jedince poskytující denní
zápisky během sezóny travního pylu.
B Skóre příznaků: Střední skóre denních příznaků rinokonjunktividy každého jedince v období sezóny travního
pylu. Příznaky rinokonjunktivitidy zahrnovaly výtok z nosu, ucpaný nos, kýchání, svědění nosu, pocit písku
v očích, zarudnutí/svědění očí a slzení. Rozpětí skóre příznaků rinokonjunktivitidy bylo 0-18, vyšší hodnoty
indikovaly dlouhodobé, velmi závažné příznaky ve všech zmíněných kategoriích. Ve studii bylo 95 % všech
hlášení označeno 9 nebo méně.
C Skóre medikace: střední denní skóre medikace každého jedince v době sezóny travního pylu. Léky, které
mohly být použity, byly loratadin (6 bodů za tabletu) olopatadin oční kapky (1,5 bodu za kapku) (pouze roky 5), budesonid nosní sprej (1 bod za střik) a prednison 5 mg (1,6 bodu za tabletu). Rozpětí skóre medikace
rinokonjunktivitidy bylo 0-36, vyšší hodnoty indikovaly dlouhodobou potřebu vysokých dávek všech
uvedených léčivých látek. Ve studii bylo 95 % všech hlášení označeno 11 nebo méně.

Tabulka 3. Sekundární cílové parametry účinnosti roky 1-5 u dospělých pacientů


Grazax
průměr
(Medián)
Placebo
průměr
(Medián)
Absolutní rozdíl
průměr
[CI 95 %]
Relativní
rozdíl*
[CI 95 %]
p-
hodnota
ANOVA
Rok léčby Počet subjektů A 282 286
Skóre kvality života
B

1,(0,9)
1,(1,4)
0,[0,23; 0,50]
26 %
[16 %; 36 %]
<0,Celkové hodnocení C

82 % 55 % 27 %
[20 %; 34 %]
49 %
[36 %; 63 %]
<0,Dobré dny D

45 %
(40 %)
33 %
(22 %)
12 %
[8 %; 17 %]
38 %
[23 %; 53 %]
<0,
Procento pacientů s
více jak 50 %
dobrých dnů D
40 % 24 % 16 %
[8 %; 24 %]
66 %
[34 %; 98 %]
<0,Rok léčby Počet subjektů A 172 144
Skóre kvality
života B

0,(0,63)
1,(1,05)
0,[0,23; 0,59]
33 %
[18 %; 49 %]
<0,Dobré dny D

49,6 %
(47,5 %)
33,4 %
(26,5 %)
16,2 %
[9,4 % -22,9 %]
48 %
[28%; 69%]
<0,Procento pacientů
s více jak 50 %
dobrých dnů D
47,1 % 28,5 % 18,6 %
[7,5; 29,7]
65 %
[26 %; 104 %]
0,Dny bez příznaků a
medikace F
45,8 %
(42,6 %)
31,7 %
(24,1 %)
14,2 %
[6,0 %; 20,5 %]
45 %
[19 %; 65 %]
<0,Rok léčby Počet subjektů A 160 127
Skóre kvality
života B

0,(0,60)
1,(0,92)
0,[0,07;0,40]
23 %
[7 %; 40 %]
0,005 Dobré dny D

43,0 %
(41,0 %)
30,4 %
(22,0 %)
12,6%
[5,6%; 19,7%]
41 %
[18 %-65 %]
0,000 Procento pacientů s
více jak 50 %
dobrých dnů DE
43 % 24 % 19 %
(odds ratio¤
2,4 [1,4; 4,0])
79 % 0,001 1#
Dny bez příznaků
a medikace F
34,1 %
(26,6 %)
24,1 %
(14,8 %)
10,0 %
[3,3 %;16,7 %]
41,7 %
[14 %; 69 %]
0,003
Rok sledování Počet subjektů A 142 115
Skóre kvality
života B

0,(0,64)
1,(0,97)
0,[0,08;0.,41]
23 %
[7 %; 38 %]
0,004 Dobré dny D

50,0 %
(51,9 %)
38,1 %
(31,6 %)
11,9 %
[4,4 %;19,4 %]
31 %
[12 %;50 %]
0,002 Procento pacientů s
více jak 50 %
dobrých dnů DE
53,1 % 34,0 % 19,1 %
(odds ratio¤
2,2 [1,3; 3,7])
56 % 0,003 1#
Dny bez příznaků a
medikace F
35,2 %
(25,7 %)
27,6 %
(17,2 %)
7,6 %
[0,41 %-14,8 %]
27 %
[1 %-54 %]
0,038 Rok sledování Počet subjektů A 137 104
Skóre kvality
života B

0,(0,56)
0,(0,85)
0,[-0,01; 0,33]
19 %
[-2 %, 38 %]
0,058 Dobré dny D

49,7 %
(51,1 %)
40,0 %
(32,9 %)
9,74 %
[1,5 %; 17,9]
24 %
[3 %; 52 %]
0,
Procento pacientů s
více jak 50 %
dobrých dnů DE
49,5 % 35 % 14,5 %
(odds ratio¤
1,8 [1,1; 3,1])
41 % 0,0280#
Dny bez příznaků
a medikace F
33,5 %
(25,9 %)
28.0 %
(18.2 %)
5.5 %
[-2,4 %; 13,4 %]
20 %
[-8 %; 57 %]
0,* Relativní rozdíl = |absolutní rozdíl| / Placebo; ¤odds ratio (poměr podílů pravděpodobnosti)
pro výbornou kontrolu, # p-hodnota pro odds ratio
A Studie byla na začátku plánována jako jednoletá. 546 z původních 634 jedinců dokončilo
první rok. Studie byla prodloužena o další 2 roky a 2 roky následného sledování. Do
prodloužení bylo zařazeno 351 jedinců (74 jedincům nebylo pokračování nabídnuto z důvodu
uzavření centra) a tito představovali reprezentativní podskupinu původních 634 subjektů.
Počty subjektů v analýzách zahrnují všechny jedince poskytující denní zápisky během sezóny
travního pylu.
B Kvalita života byla hodnocena na základě dotazníku kvality života při rinokonjunktivitidě
zahrnující 28 činnosti omezujících stavů, potíže se spaním, příznaky nosní a oční, příznaky
kromě nosu a oči, praktické problémy a emoce. Vyšší hodnota odpovídá nižší kvalitě života.
Rozpětí hodnot v dotazníku bylo 0--6, vyšší hodnota indikuje dlouhodobý závažný dopad ve
všech položkách. Ve studii bylo 95 % všech hlášení označeno 4 nebo méně.
C Celkové hodnocení: procento jedinců, které uvedlo zlepšení příznaků rinokonjunktivitidy
v sezóně léčby v porovnání s předešlými sezónami.
D Dobré dny: procento dní, kdy jedinci neužili žádnou medikaci a skóre příznaků nebylo vyšší
než 2.
E Rok 3 a 2 roky následného sledování, analýza průměrů pravděpodobného počtu jedinců
s více jak 50 % dobrých dnů během odpovídající sezóny travního pylu.
F Dny bez příznaků a medikace: procento dnů, kdy jedinci nepoužili žádnou záchrannou
medikaci a neměli žádné příznaky.

Statisticky významný účinek byl prokázán pro všechny sledované příznaky rinokonjunktivitidy
(výtok z nosu, ucpaný nos, kýchání, svědění nosu, pocit písku v očích, zarudnutí/svědění očí
a slzení).

Ve studiích s kratší předsezónní léčbou byla zjištěna nižší redukce příznaků a skóre medikace;
léčba přípravkem Grazax přibližně 2 měsíce před a v průběhu sezóny travního pylu měla za
následek snížení skóre příznaků o 16 % (p=0,071) a snížení skóre medikace o 28 % (p=0,047)
(analýza účelu léčby).

Pediatrická populace

Krátkodobá účinnost přípravku Grazax u rinokonjunktivitidy byla zjišťována v randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (GT-12) u 238 dětí (5-16 let věku)
s rinokonjunktivitidou vyvolanou travními pyly s/bez astmatu. Léčba byla u pacientů zahájena
před sezónou travních pylů a pokračovala během celé sezóny (viz Tabulka 4).

Dlouhodobá účinnost přípravku Grazax byla zjišťována v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované mezinárodní studii (GT-21) u 812 dětí (5-12 let věku) s klinicky
významnou anamnézou alergické rinokonjunktivitidy vyvolané travním pylem a bez astmatu
v anamnéze.

Denní podávání přípravku Grazax po dobu 3 let vedlo k přetrvávajícímu postterapetickému
účinku na příznaky rinokonjunktivitidy. Účinek na příznaky rinokonjunktivitidy byl zřejmý při

posouzení během celého 5letého období studie, během 2letého následného sledování po ukončení
léčby a na konci studie. Údaje o klinické účinnosti jsou prezentovány v Tabulce 4.

Tabulka 4. Účinnost přípravku Grazax na rinokonjunktivitidu u dětí

Grazax

Placebo
Absolutní
rozdíl
[CI 95 %]
Relativní
rozdíl* (%)
[CI 95 %]

p-
hodnota

GT-Počet jedinců v
analyzovaném souboru
117 121
Primární cílové parametry
Skóre příznaků
rinokonjunktivitidy A
2,18 2,80 0,[0,10; 1,15]
22 %
[4 %; 38 %]
0,Skóre medikace
rinokonjunktivitidy B
0,78 1,19 0,41 34% 0,Klíčové sekundární cílové parametry
Skóre příznaků
rinokonjunktivitidy A,
vrchol sezóny travních
pylů
2,84 3,91 1,[0,32; 1,81]
27 %
[9 %;43 %]
0,Skóre medikace
rinokonjunktivitidy B,
vrchol sezóny travních
pylů
0,87 2,40 1,
64 %

0,001 Dobré dny C 52 % 42 % 9 %
[ 1 %; 17 %]
22 %
[3 %; 45 %]
0,022 GT-Počet jedinců v souboru
celkové analýzy
398 414
Sekundární cílový parametr: Roční příznaky rinokonjunktivitidyD během sezóny travních
pylů
Rok léčby 1 19,4 25,5 6,1
[2,7; 9,4] 24 % < 0,Rok léčby 2 20,3 28,8 8,4
[5,0; 11,9] 29 % < 0,Rok léčby 3 21,9 31,1 9,23
[5,7; 12,8] 30 % < 0,Následné sledování,
rok 23,5 30,3 6,7
[3,1; 10,3] 22 % < 0,Následné sledování,
rok 19,6 25,5 5,8
[2,2; 9,4] 23 % 0,Sekundární cílový parametr: Denní příznaky rinokonjunktivitidyE během sezóny travních
pylů
Následné sledování,
rok 15,2 19,5 4,4
[1,35; 7,40] 22 % 0,
Sekundární cílový parametr: Denní skóre medikace rinokonjunktivitidyF během sezóny
travních pylů
Následné sledování,
rok 4,9 6,7 1,8
[0,9; 2,7] 27 % < 0,* Relativní rozdíl = |Absolutní rozdíl|/Placebo.
A Skóre příznaků: Střední skóre denních příznaků rinokonjunktividy každého jedince v období
sezóny travního pylu. Příznaky rinokonjunktivitidy zahrnovaly výtok z nosu, ucpaný nos,
kýchání, svědění nosu, pocit písku v očích, zarudnutí/svědění očí a slzení. Parametrická
analýza (druhou odmocninou transformované údaje), relativní rozdíl zpětně transformovaných
upravených průměrů.
B Skóre medikace: Medián denního skóre medikace rinokonjunktivitidy každého jedince
v době sezóny travního pylu. Použitými léky byly loratadin tablety, levokabastin oční kapky,
budesonid nosní sprej a prednison tablety. Neparametrická analýza, relativní rozdíl středních
hodnot.
C Dobré dny: procento dní, kdy jedinci neužili žádnou medikaci a skóre příznaků nebylo vyšší
než 2. Parametrická analýza (netransformované údaje), relativní rozdíl upravených parametrů.
D Příznaky měřené ročním VAS skóre: Skóre vizuální analogové škály popisující „jakou měl
subjekt sennou rýmu minulý týden“ na 100 mm škále od žádných příznaků po těžké příznaky,
jednou zhodnocené. Parametrická analýza, relativní rozdíl upravených průměrů.
E Příznaky měřené denním VAS skóre: Průměrné denní skóre vizuální analogové škály
popisující „jakou měl subjekt sennou rýmu dnes“ na 100 mm škále od žádných příznaků po
těžké příznaky, po dobu 14 dní. Parametrická analýza (druhou odmocninou transformované
údaje), relativní rozdíl zpětně transformovaných upravených průměrů.
F Skóre medikace: Průměrné denní skóre medikace rinokonjunktivitidy během období 14 dní.
Parametrická analýza (druhou odmocninou transformované údaje), relativní rozdíl zpětně
transformovaných upravených průměrů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Hlavní součástí alergenů v přípravku Grazax jsou polypeptidy a bílkoviny, u nichž se
předpokládá, že budou v lumenu gastrointestinálního traktu a v tkáních rozloženy na
aminokyseliny a malé polypeptidy. Předpokládá se, že alergeny z přípravku Grazax nejsou
vstřebávány do cévního systému ve významném rozsahu. Proto nebyly provedeny žádné
farmakokinetické studie na zvířatech ani klinické studie zkoumající farmakokinetický profil a
metabolizmus přípravku Grazax.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obvyklé studie týkající se obecné toxicity u myší neobjevily žádné zvláštní nebezpečí pro lidi.
V toxikologických studiích na psech, kteří dostávali každodenní dávku po 52 týdnech, vznikla
vaskulitida anebo perivaskulitida u samců, avšak ne u samic. Nepředpokládá se, že by bylo
nebezpečí vzniku vaskulitidy anebo perivaskulitidy u lidí. V kombinované studii vývoje plodnosti
a embryofetálního vývoje u myší nebylo ovlivněno páření a plodnost a nebyly zjištěny žádné
nepříznivé nálezy u plodu. Ve studii pre-/postnatálního vývoje byl vývoj myší normální.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Želatina (rybího původu)
Mannitol
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
let.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Hliníkové blistrové karty s odstranitelnou hliníkovou fólií ve vnější krabičce. Jedna blistrová
karta obsahuje 10 sublingválních lyofilizátů.
Velikost balení: 30 (3x10), 90 (9x10) a 100 (10x10) sublingválních lyofilizátů.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ALK-Abelló A/S
Bøge Alle 6-2970 Hørsholm
Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
59/467/06-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 29. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 4. 5. 10. DATUM REVIZE TEXTU
16. 9.