GLYPVILO - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Glypvilo 50 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje maximálně 0,315 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Bílé nebo téměř bílé, kulaté tablety se zkosenými hranami, 8 mm v průměru, tloušťka 3,2 - 5,0 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vildagliptin je indikován jako přídatná léčba k dietě a cvičení ke zlepšení kontroly glykemie
u dospělých s diabetem mellitem typu 2:
- jako monoterapie u pacientů, u kterých metformin není vhodný kvůli kontraindikacím nebo
nesnášenlivosti.
- v kombinaci s ostatními léčivými přípravky, určenými k léčbě diabetu, včetně inzulinu, pokud
tyto léčivé přípravky neposkytují adekvátní kontrolu glykemie (viz body 4.4, 4.5 a 5.1 pro data
dostupná k různým kombinacím).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
Při podávání jako monoterapie, v kombinaci s metforminem, v kombinaci s thiazolidindionem,
v kombinaci s metforminem a sulfonylureou nebo v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez
metforminu) se doporučuje denní dávka vildagliptinu 100 mg, podávaná jako jedna dávka 50 mg ráno
a jedna dávka 50 mg večer.

Při podávání v dvojkombinaci s derivátem sulfonylurey se doporučuje dávka vildagliptinu 50 mg,
podávaná jednou denně ráno. U této skupiny pacientů nebyla dávka 100 mg vildagliptinu podávaná
jednou denně účinnější než dávka 50 mg vildagliptinu.

Pokud se přípravek užívá v kombinaci se sulfonylureou, má být zvážena nižší dávka sulfonylurey ke
snížení rizika hypoglykemie.


Dávky vyšší než 100 mg se nedoporučují.

Pokud se dávka přípravku Glypvilo vynechá, má být užita, jakmile si pacient vzpomene. Dvojitá
dávka nemá být ve stejný den užita.

Bezpečnost a účinnost vildagliptinu jako trojité perorální léčby v kombinaci s metforminem
a thiazolidindionem nebyla stanovena.

Další informace týkající se zvláštních skupin pacientů

Starší pacienti (≥ 65 let)
U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz také body 5.1 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (clearance kreatininu
≥ 50 ml/min). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů
v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) je doporučená dávka přípravku Glypvilo 50 mg jednou
denně (viz také body 4.4, 5.1 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů se zhoršením funkce jater nesmí být přípravek Glypvilo podáván, včetně pacientů, kteří
mají zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) > 3x nad
horní hranicí normálu (ULN) před zahájením léčby (viz také body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Podávání přípravku Glypvilo dětem a dospívajícím (< 18 let) se nedoporučuje. Bezpečnost a účinnost
přípravku Glypvilo u dětí a dospívajících (< 18 let) nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné
údaje (viz také bod 5.1).

Způsob podání

Perorální podání
Přípravek Glypvilo může být podáván s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Přípravek Glypvilo není substituentem inzulinu u pacientů, kteří vyžadují inzulin. Přípravek Glypvilo
nemá být užíván u pacientů s diabetem typu 1 nebo k léčbě diabetické ketoacidózy.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k omezeným zkušenostem u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří
jsou na hemodialýze, má být přípravek Glypvilo těmto pacientům podáván s opatrností (viz také body
4.2, 5.1 a 5.2).

Porucha funkce jater
Přípravek Glypvilo nesmí být podáván pacientům se zhoršenou funkcí jater, včetně pacientů, kteří
mají zvýšené hodnoty ALT nebo AST > 3x nad horní hranicí normálu (ULN) před zahájením léčby
(viz také body 4.2 a 5.2).


Monitorování jaterních enzymů
Byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto případech byli pacienti
obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a výsledky funkčních jaterních testů se po vysazení
léčby vrátily k normálním hodnotám. Jaterní funkční testy mají být provedeny před zahájením léčby
přípravkem Glypvilo, aby byly známy jejich výchozí hodnoty. Jaterní funkční testy musí být během
prvního roku léčby přípravkem Glypvilo monitorovány v tříměsíčních intervalech, dále pak pravidelně
v průběhu léčby. Pacientům, u kterých se zjistí zvýšení hladin transamináz, má být pro potvrzení
nálezů provedeno další vyšetření funkce jater. U těchto pacientů má být prováděno i nadále vyšetření
jaterních funkcí, a to až do doby, než se změna(y) vrátí k normálním hodnotám. Pokud by zvýšení
AST nebo ALT bylo 3x vyšší než horní hranice normálu (ULN) nebo zvýšení přetrvávalo, doporučuje
se léčbu přípravkem Glypvilo ukončit.

U pacientů, u kterých se objeví žloutenka nebo jiné příznaky naznačující poškození funkce jater, musí
být léčba přípravkem Glypvilo ukončena.

Po vysazení léčby přípravkem Glypvilo a normalizaci výsledků jaterních funkčních testů nesmí být
léčba přípravkem Glypvilo znovu zahájena.

Srdeční selhání
Klinická studie s podáváním vildagliptinu u pacientů s funkční klasifikací podle NYHA (New York
Heart Association) třídy I-III ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se změnou funkce levé
komory nebo se zhoršením předcházejícího městnavého srdečního selhání v porovnání s placebem.
Klinická zkušenost u pacientů s funkční třídou NYHA III léčených vildagliptinem je dosud omezená
a výsledky jsou nejednoznačné (viz bod 5.1).

Nejsou zkušenosti s podáváním vildagliptinu v klinických studiích pacientům s NYHA funkční třídy
IV, a proto se jeho podávání těmto pacientům nedoporučuje.

Poruchy kůže
V neklinických studiích toxicity byly u opic zaznamenány kožní léze včetně puchýřů a ulcerace na
končetinách (viz bod 5.3). Ačkoli v klinických studiích nebyly pozorovány ve zvýšeném výskytu
kožní léze, jsou omezené zkušenosti u pacientů s diabetickými kožními defekty. Po uvedení přípravku
na trh byly navíc hlášeny bulózní nebo exfoliativní kožní léze. Z toho důvodu je u pacientů s diabetem
doporučena pravidelná kontrola a sledování kožních obtíží, jako je tvorba puchýřů nebo vředů.

Akutní pankreatitida
Užívání vildagliptinu bylo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienti mají být
informováni o typickém příznaku akutní pankreatitidy.

Pokud je podezření na pankreatitidu, vildagliptin je třeba vysadit; pokud je potvrzena akutní
pankreatitida, léčba vildagliptinem nemá být znovu zahájena. U pacientů s akutní pankreatitidou
v anamnéze je třeba dbát opatrnosti.

Hypoglykemie
Deriváty sulfonylurey jsou známé tím, že způsobují hypoglykemii. Pacienti užívající vildagliptin
v kombinaci se sulfonylureou mohou být ohroženi hypoglykemií. Proto má být zvážena nižší dávka
sulfonylurey, aby se snížilo riziko hypoglykemie.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vildagliptin má nízký potenciál pro interakce se souběžně podávanými léčivými přípravky. Protože
vildagliptin není substrát pro enzymy cytochromu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje enzymy
CYP 450, není pravděpodobné, že by ovlivňoval léčivé látky, které jsou substráty, inhibitory nebo
induktory těchto enzymů.

Kombinace s pioglitazonem, metforminem a glibenklamidem
Výsledky studií provedené s těmito perorálními antidiabetiky neprokázaly klinicky relevantní
farmakokinetické interakce.

Digoxin (Pgp substrát), warfarin (CYP2C9 substrát)
Klinické studie provedené u zdravých jedinců neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické
interakce. Avšak tyto studie nebyly provedeny na cílové populaci.

Kombinace s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem nebo simvastatinem
Studie interakce lék-lék na zdravých jedincích byly provedeny s amlodipinem, ramiprilem,
valsartanem a simvastatinem. V těchto studiích nebyly při souběžném podávání vildagliptinu
pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce.

Kombinace s ACE-inhibitory
U pacientů užívajících současně ACE-inhibitory může být zvýšené riziko vzniku angioedému (viz bod
4.8).

Stejně jako u jiných perorálních antidiabetik může být hypoglykemický účinek vildagliptinu snížen
určitými léčivými látkami, jako jsou thiazidy, kortikosteroidy, thyroidální přípravky
a sympatomimetika.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání vildagliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly ve vysokých dávkách reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není
známé. Z důvodu nedostatku údajů u lidí se přípravek Glypvilo během těhotenství nemá podávat.

Kojení
Není známo, zda se vildagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly,
že je vildagliptin vylučován do mléka. Přípravek Glypvilo se během kojení nesmí podávat.

Fertilita
S přípravkem Glypvilo nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek na lidskou fertilitu (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti, u kterých se
jako nežádoucí účinek objeví závratě, nemají řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Údaje o bezpečnosti byly získány z kontrolovaných studií trvajících po dobu nejméně 12 týdnů
u celkem 3 784 pacientů léčených vildagliptinem denní dávkou 50 mg (jednou denně) nebo 100 mg
(50 mg dvakrát denně nebo 100 mg jednou denně). Z toho 2 264 pacientů dostávalo vildagliptin jako
monoterapii a 1 520 pacientů dostávalo vildagliptin v kombinaci s jinými léčivými přípravky.
682 pacientů bylo léčeno dávkou 100 mg denně (buď 50 mg dvakrát denně nebo 100 mg jednou
denně) a 1 102 pacientů bylo léčeno vildagliptinem dávkou 50 mg jednou denně.


Většina nežádoucích účinků v těchto studiích byla mírného a přechodného charakteru a nevyžadovala
přerušení léčby. Nebyla nalezena souvislost mezi nežádoucími účinky a věkem, etnikem, délkou léčby
nebo denní dávkou.

Byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto případech byli pacienti
obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a hodnoty funkčních jaterních testů se po vysazení
léčby vrátily k normálním hodnotám. V údajích z kontrolovaných studií monoterapie a přídavné
terapie, v délce trvání až 24 týdnů, byla incidence zvýšení ALT nebo AST ≥ 3x ULN (hodnoceno jako
přítomnost zvýšení nejméně ve 2 po sobě jdoucích vyšetřeních nebo při poslední návštěvě) 0,2 % pro
vildagliptin 50 mg jednou denně, 0,3 % pro vildagliptin 50 mg dvakrát denně a 0,2 % pro všechny
komparátory. Tato zvýšení transamináz byla obvykle asymptomatická, neprogresivního charakteru
a nebyla doprovázena cholestázou nebo žloutenkou.

U vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy angioedému, výskyt byl srovnatelný s kontrolní skupinou.
Větší množství případů bylo zaznamenáno, pokud byl vildagliptin podáván v kombinaci s inhibitory
angiotensin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory). Většina případů byla mírného charakteru
a odezněla v průběhu léčby vildagliptinem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin ve dvojitě slepé studii jako
monoterapii a kteří dostávali přídavnou terapii, jsou uvedeny níže pro každou indikaci podle třídy
orgánových systémů a absolutní frekvence. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté
(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné
(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí
účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Kombinace s metforminem

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 100 mg denně
v kombinaci s metforminem ve dvojitě slepých studiích (N = 208)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Třes
Časté Bolest hlavy
Časté Závratě
Méně časté Únava
Gastrointestinální poruchy
Časté Nevolnost

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích s kombinací 100 mg vildagliptinu denně + metformin nebylo
hlášeno přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků, ani ve skupinách léčených kombinací 100 mg
vildagliptinu denně + metformin nebo placebo + metformin.

V klinických studiích byl výskyt hypoglykemie častý u pacientů užívajících 100 mg vildagliptinu
denně v kombinaci s metforminem (1 %) a méně častý u pacientů, kteří dostávali placebo + metformin
(0,4 %). U vildagliptinu nebyly hlášeny žádné závažné hypoglykemické příhody.

V klinických studiích při denní dávce 100 mg, vildagliptin neovlivnil tělesnou hmotnost, pokud byl
podáván s metforminem (resp. +0,2 a -1,0 kg pro vildagliptin a placebo).


Klinická hodnocení trvající více než 2 roky neukázala žádné další bezpečnostní signály či
nepředvídaná rizika při přidání vildagliptinu k metforminu.

Kombinace se sulfonylureou

Tabulka 2 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg denně v
kombinaci se sulfonylureou ve dvojitě slepých studiích (N = 170)

Infekce a infestace
Velmi vzácné Nazofaryngitida
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Třes
Časté Bolest hlavy
Časté Závratě
Časté Astenie
Gastrointestinální poruchy
Méně časté Zácpa

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích s kombinací 50 mg vildagliptinu + sulfonylurea byla celková
incidence přerušení léčby z důvodů nežádoucích účinků 0,6 % pro skupinu léčenou vildagliptinem
50 mg + sulfonylurea oproti 0 % ve skupině, které bylo podáváno placebo + sulfonylurea.

V klinických studiích s přídavnou terapií byla incidence hypoglykemie 1,2 % pro 50 mg vildagliptinu
denně s glimepiridem proti 0,6 % pro placebo + glimepirid. U vildagliptinu nebyly hlášeny žádné
závažné hypoglykemické příhody.

V klinických studiích při denní dávce 50 mg vildagliptin neovlivnil tělesnou hmotnost, pokud byl
podáván s glimepiridem (resp. -0,1 a -0,4 kg pro vildagliptin a placebo).

Kombinace s thiazolidindionem

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 100 mg denně
v kombinaci s thiazolidindionem ve dvojitě slepých studiích (N = 158)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Přírůstek hmotnosti
Méně časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Méně časté Bolest hlavy
Méně časté Astenie
Cévní poruchy
Časté Periferní edém

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích s kombinací 100 mg vildagliptinu denně + thiazolidindion
nebylo hlášeno přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků ani ve skupinách léčených 100 mg
vildagliptinu denně + thiazolidindion nebo placebo + thiazolidindion.

V klinických studiích s přídavnou terapií byla hypoglykemie méně častá u pacientů užívajících
vildagliptin + pioglitazon (0,6 %), avšak častá u pacientů, kteří dostávali placebo + pioglitazon
(1,9 %). U vildagliptinu nebyly hlášeny žádné závažné hypoglykemické příhody.


V dodatkové studii s pioglitazonem došlo ke zvýšení absolutní hmotnosti ve skupině s placebem
o 1,4 kg a ve skupině s vildagliptinem 100 mg denně o 2,7 kg.

Výskyt periferních otoků při dodatečném přidání 100 mg vildagliptinu denně k maximální dávce
základního pioglitazonu (45 mg denně) byl 7,0 % oproti 2,5 % při podání samotného pioglitazonu.

Monoterapie

Tabulka 4 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 100 mg denně jako
monoterapii ve dvojitě slepých studiích (N = 1 855)

Infekce a infestace
Velmi vzácné Infekce horní části dýchacích cest
Velmi vzácné Nazofaryngitida
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Závratě
Méně časté Bolesti hlavy
Cévní poruchy
Méně časté Periferní edém
Gastrointestinální poruchy
Méně časté Zácpa
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Artralgie

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných studiích s monoterapií vildagliptinu nebyl celkový rozsah přerušení léčby v těchto
studiích v důsledku nežádoucích účinků větší než u pacientů léčených dávkou 100 mg vildagliptinu
denně (0,3 %) ve srovnání s placebem (0,6 %) nebo komparátory (0,5 %).

Ve srovnávacích kontrolovaných studiích s monoterapií byla hypoglykemie méně častá. Byla hlášena
u 0,4 % (7 z 1 885) pacientů léčených dávkou 100 mg vildagliptinu denně ve srovnání s 0,2 %
(2 z 1 082) pacientů ve skupině léčené aktivním komparátorem nebo placebem. Závažné nebo těžké
příhody nebyly hlášeny.

V klinických studiích při denní dávce 100 mg vildagliptin neovlivnil tělesnou hmotnost, pokud byl
podáván jako monoterapie (resp. -0,3 kg a -1,3 kg pro vildagliptin a placebo).

Klinická hodnocení trvající více než 2 roky neukázala žádné další bezpečnostní signály či
nepředvídaná rizika v monoterapii vildagliptinem.

Kombinace s metforminem a sulfonylureou

Tabulka 5 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg dvakrát
denně v kombinaci s metforminem a sulfonylureou (N = 157)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Závratě, třes
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Hyperhidróza
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Astenie


Popis vybraných nežádoucích účinků
Není známo žádné vyřazení z důvodu nežádoucích účinků hlášených v léčebné skupině vildagliptin +
metformin + glimepirid oproti 0,6 % v placebo + metformin + glimepirid skupině.

Četnost výskytu hypoglykemie byla častá u obou léčebných skupin (5,1 % ve skupině vildagliptin +
metformin + glimepirid oproti 1,9 % v placebo + metformin + glimepirid skupině). Jedna závažná
hypoglykemická událost byla hlášena ve skupině s vildagliptinem.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg ve skupině
vildagliptinu a -0,1 kg v placebo skupině).

Kombinace s inzulinem

Tabulka 6 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří užívali vildagliptin 100 mg denně v
kombinaci s inzulinem (s nebo bez metforminu) ve dvojitě zaslepených studiích (N = 371)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Snížená glukóza v krvi
Poruchy nervového systému
Časté Bolesti hlavy, zimnice
Gastrointestinální poruchy
Časté Nauzea, gastroezofageální refluxní choroba
Méně časté Průjem, plynatost

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích, kde byl užíván vildagliptin 50 mg dvakrát denně v kombinaci
s inzulinem, s nebo bez metforminu, byl celkový počet vyřazení z důvodu nežádoucích účinků 0,3 %
ve skupině s vildagliptinem a nebylo hlášeno žádné vyřazení v placebo skupině.

Četnost výskytu hypoglykemie byla podobná u obou léčebných skupin (14,0 % v léčebné skupině
s vildagliptinem oproti 16,4 % v placebo skupině). Dva pacienti hlásili závažné hypoglykemické
příhody ve skupině s vildagliptinem a 6 pacientů v placebo skupině.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg oproti výchozí
hmotnosti ve skupině vildagliptinu a žádná hmotnostní změna v placebo skupině).

Postmarketingové sledování

Tabulka 7 Postmarketingové nežádoucí účinky

Gastrointestinální poruchy
Není známo Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Hepatitida (reverzibilní po vysazení léčivého přípravku)
Abnormální jaterní funkční testy (reverzibilní po vysazení léčivého přípravku)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Kopřivka
Exfoliativní a bulózní kožní léze včetně bulózního pemfigoidu
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo Myalgie

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Informace týkající se předávkování vildagliptinem jsou omezené.

Symptomy
Informace o možných symptomech předávkování byly převzaty ze studie snášenlivosti se vzrůstající
dávkou, kdy byl zdravým jedincům podáván vildagliptin po dobu 10 dnů. Po dávce 400 mg byly tři
případy bolesti svalů a individuální případy mírné a transientní parestezie, horečka, otoky a přechodné
zvýšení hladin lipázy. Při dávce 600 mg se u jednoho jedince objevily otoky nohou a rukou, zvýšení
kreatinfosfokinázy (CPK), aspartátaminotransferázy (AST), C-reaktivního proteinu (CRP) a hladiny
myoglobinu. U tří dalších jedinců byly zjištěny otoky nohou a ve dvou případech parestezie. Všechny
symptomy a laboratorní změny vymizely bez léčby po vysazení studijní medikace.

Léčba
V případě předávkování se doporučuje podpůrná léčba. Vildagliptin nemůže být odstraněn
hemodialýzou. Nicméně hlavní hydrolyzovaný metabolit (LAY 151) může být hemodialýzou
odstraněn.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4),
ATC kód: A10BH02.

Vildagliptin patří do skupiny stimulátorů ostrůvků a je účinným a selektivním DPP-4 inhibitorem.

Mechanismus účinku
Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením
endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 (glukagonu-podobný peptid 1) a GIP (glukózo-
dependentní insulinotropní polypeptid) na lačno i po jídle.

Farmakodynamické účinky
Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta buněk ke
glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba vildagliptinem 50 -
100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery funkce beta buněk včetně
HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), poměr proinzulinu a inzulinu a měření citlivosti funkce
beta buněk na opakované toleranční testy. U nediabetických jedinců (s normální glykemií) vildagliptin
nestimuluje sekreci inzulinu, ani nesnižuje hladiny glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze
s výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin
inkretinového hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným snížením
glykemie.


Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku, není při léčbě
vildagliptinem pozorován.

Klinická účinnost a bezpečnost
Více než 15 000 pacientů s diabetem typu 2 participovalo ve dvojitě slepých, placebem nebo aktivně
kontrolovaných klinických studiích, kdy doba léčby trvala více než dva roky. V těchto studiích byl
vildagliptin podáván více než 9 000 pacientům v denní dávce 50 mg jednou denně, 50 mg dvakrát
denně nebo 100 mg jednou denně. Počet mužů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg jednou denně nebo
100 mg denně, byl přes 5 000; počet žen byl přes 4 000. Více než 1 900 pacientů, kteří dostávali
vildagliptin 50 mg jednou denně nebo 100 mg denně, bylo ≥ 65 roků. V těchto studiích byl
vildagliptin podáván jako monoterapie pacientům s diabetem typu 2 bez předchozí léčby nebo
v kombinaci pacientům, u kterých nebyl diabetes adekvátně upraven jinými antidiabetiky.

Souhrnně, vildagliptin zlepšuje regulaci glykemie, pokud je podáván formou monoterapie nebo
v kombinaci s metforminem, sulfonylureou, a thiazolidindionem. Toto bylo hodnoceno klinicky
relevantním snížením HbA1c od výchozí hodnoty endpointu studie (viz Tabulka 8).

Snížení HbA1c v klinických studiích s vildagliptinem bylo větší u pacientů s vyšší výchozí hodnotou
HbA1c.

V 52týdenní dvojitě slepé kontrolované studii snížil vildagliptin (50 mg dvakrát denně) výchozí
hodnotu HbA1c o -1 % proti -1,6 % metforminu (titrován na 2 g/den), i když nebylo dosaženo
statisticky významné non-inferiority. Pacienti léčení vildagliptinem hlásili signifikantně nižší výskyt
gastrointestinálních nežádoucích reakcí ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni metforminem.

Ve 24týdenní dvojitě slepé kontrolované studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván
s rosiglitazonem (8 mg jednou denně). Průměrné snížení bylo -1,20 % s vildagliptinem a -1,48 % pro
rosiglitazon u pacientů při výchozí hodnotě HbA1c 8,7 %. U pacientů, kteří dostávali rosiglitazon,
bylo pozorováno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti (+1,6 kg), zatímco u pacientů, kteří dostávali
vildagliptin, nedošlo ke zvýšení tělesné hmotnosti (-0,3 kg). Incidence periferních edémů byla nižší
u skupiny s vildagliptinem, než u skupiny s rosiglitazonem (2,1 % proti 4,1 % vzájemně).

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s gliklazidem (až
320 mg/den). Po dvou letech bylo průměrné snížení HbA1c -0,5 % u vildagliptinu a -0,6 %
u gliklazidu, ze střední výchozí hodnoty HbA1c 8,6 %. Nebylo dosaženo statistické non-inferiority.
Vildagliptin byl asociován s méně hypoglykemickými událostmi (0,7 %) než gliklazid (1,7 %).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (v dávce 50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg
jednou denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (průměrná denní dávka:
020 mg). Průměrné snížení od výchozích hodnot HbA1c 8,4 % bylo -0,9 % při přidání vildagliptinu
k metforminu a -1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon spolu
s metforminem byl pozorován průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg ve srovnání s 0,3 kg u těch
pacientů, kteří užívali vildagliptin současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až
mg/den – průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní
dávka: 1 894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,4 % při kombinaci vildagliptinu
a metforminu a -0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, ze střední výchozí hodnoty HbA1c
7,3 %. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence
hypoglykemie byla signifikantně nižší ve skupině vildagliptinu (1,7 %) ve srovnání se skupinou
glimepiridu (16,2 %). V době hodnocení (2 roky) byl HbA1c v obou léčených skupinách podobný
výchozím hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly výskytu hypoglykemií trvaly.


V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem
(průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (dávka
metforminu na začátku léčby 1 928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,81 %
při kombinaci vildagliptinu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1c 8,4 %) a -0,85 % při
kombinaci gliklazidu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1c 8,5%); bylo dosaženo statistické
non-inferiority (95% CI -0,11 – 0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla
+0,1 kg v porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených
pacientů hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu (postupně titrovaných
do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1 000 mg dvakrát denně). Vildagliptin/metformin
50 mg/1 000 mg dvakrát denně redukovaly HbA1c o -1,82 %, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg
dvakrát denně o -1,61 %, metformin 1 000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát
denně o -1,09 % ze střední výchozí hodnoty HbA1c 8,6 %. Pokles HbA1c pozorovaný u pacientů
s výchozí hodnotou ≥10,0 % byl vyšší.

Ve 24týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické
studii byl hodnocen léčebný účinek vildagliptinu 50 mg jedenkrát denně v porovnání s placebem
u 515 pacientů s diabetem typu 2 a středně těžkou poruchou funkce ledvin (N = 294) nebo těžkou
poruchou funkce ledvin (N = 221). 68,8 % pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a
80,5 % pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin bylo léčeno při vstupu do studie inzulínem
(průměrná denní dávka 56 jednotek a 51,6 jednotek, v uvedeném pořadí). U pacientů se středně těžkou
poruchou funkce ledvin vildagliptin významně snižoval HbA1c, v porovnání s placebem (rozdíl -
0,53 %) z průměrné výchozí hodnoty 7,9 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin vildagliptin
významně snižoval HbA1c, v porovnání s placebem (rozdíl -0,56 %) z průměrné výchozí hodnoty
7,7 %.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena
u 318 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
v kombinaci s metforminem (≥ 1 500 mg denně) a glimepiridem (≥ 4 mg denně). Vildagliptin
v kombinaci s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné
placebem korigované snížení HbA1c bylo o -0,76 % z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena
u 449 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
v kombinaci se stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu (průměrná denní
dávka 41 jednotek), při současném užívání metforminu (N = 276) nebo bez současného užívání
metforminu (N = 173). Vildagliptin v kombinaci s inzulinem významně snížil HbA1c v porovnání
s placebem. V celkové populaci bylo placebem korigované průměrné snížení o -0,72 % HbA1c
z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8 %. V podskupině léčené inzulinem se současným užíváním
metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c o -0,63 % a v podskupině léčené
inzulinem bez současného užívání metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c
o -0,84 %. Četnost výskytu hypoglykemie v celkové populaci byla 8,4 % ve skupině s vildagliptinem
a 7,2 % v placebo skupině. U pacientů užívajících vildagliptin nebyl pozorován téměř žádný nárůst
hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek hmotnosti
(-0,7 kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který není odpovídajícím
způsobem kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu
80 IU/den), bylo průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
přidaného k inzulinu významně větší než u placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Četnost výskytu
hypoglykemie byla nižší u skupiny s vildagliptinem než v placebo skupině (22,9 % oproti 29,6 %).

V 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii, vedené u pacientů s diabetem
typu 2 a městnavým srdečním selháním (NYHA funkční třída I-III) se hodnotil účinek vildagliptinu

50 mg dvakrát denně (N = 128) v porovnání s placebem (N = 126) na ejekční frakci levé komory
(LVEF). Podávání vildagliptinu nebylo spojeno se změnou funkce levé komory nebo zhoršením
předcházejícího městnavého srdečního selhání. Přisouzené kardiovaskulární příhody byly celkem
vyrovnané. U pacientů se srdečním selháním NYHA třídy III léčených vildagliptinem bylo o něco víc
srdečních příhod v porovnání s placebem. Při počátečním stanovení kardiovaskulárního rizika však
byla porušena rovnováha upřednostňující placebo a počet příhod byl nízký, což znemožňuje stanovit
spolehlivé závěry. Vildagliptin významně snižuje HbA1c, v porovnání s placebem (rozdíl o 0,6 %),
z průměrné výchozí hodnoty 7,8 % v týdnu 16. V podskupině třídy NYHA III byl pokles HbA1c ve
srovnání s placebem nižší (rozdíl 0,3 %), ale tento závěr je omezen malým počtem pacientů (n = 44).
Výskyt hypoglykemie v celkové populaci byl 4,7 % ve skupině s vildagliptinem a 5,6 % ve skupině
s placebem.

Pětiletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie (VERIFY) byla vedena u pacientů s
diabetem typu 2, s cílem zhodnotit vliv časné kombinační terapie vildagliptinem a metforminem
(N = 998) oproti iniciální monoterapii metforminem ve standardním režimu podávání, následovaném
kombinací s vildagliptinem (následná léčebná skupina) (N = 1 003) u nově diagnostikovaných
pacientů s diabetem typu 2. Kombinační režim vildagliptin 50 mg dvakrát denně plus metformin vedl
ke statisticky a klinicky významné relativní redukci rizika pro „dobu do potvrzeného selhání počáteční
léčby“ (hodnota HbA1c ≥ 7%) vs monoterapie metforminem v léčbě naivních pacientů s diabetem typu
po dobu 5-letého trvání studie (HR [95% CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidence selhání
počáteční léčby (hodnota HbA1c ≥ 7%) byla 429 pacientů (43,6%) v kombinační léčebné skupině a
614 pacientů (62,1%) v následné léčebné skupině.

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod
z 37 klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky
(průměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza
ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti
komparátorům. Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích kardiovaskulárních
příhod (MACE - Major Adverse Cardiovascular Events) včetně akutního infarktu myokardu, cévní
mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu versus
kombinované aktivní komparátory a placebo [Mantel-Haenszel relativní riziko (M-H RR) 0,82 (95%
CI 0,61-1,11)]. MACE se objevila u 83 z 9 599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 85 ze
102 (1,20 %) pacientů léčených komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé komponenty MACE
neukázalo žádné zvýšení rizika (stejné M-H RR). Potvrzené příhody srdečního selhání (HF)
definované jako srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly
hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených
komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Tabulka 8 Nejdůležitější výsledky účinnosti vildagliptinu u placebem kontrolované studie
s monoterapií a ve studiích kombinované terapie (primární účinnost ITT populace)

Studie monoterapie
kontrolovaná placebem
Průměrná
výchozí hodnota
u HbA1c (%)
Průměr změn od
výchozí hodnoty
u HbA1c (%)
v týdnu Placebem-korigované
průměrné změny u
HbA1c (%) v týdnu (95% CI)
Studie 2301: Vildagliptin
50 mg dvakrát denně
(N = 90)
8,6 -0,8 -0,5* (-0,8, -0,1)
Studie 2384: Vildagliptin
50 mg dvakrát denně
(N = 79)
8,4 -0,7 -0,7* (-1,1, -0,4)
* p< 0,05 srovnání proti placebu
Studie s kombinovanou léčbou
Vildagliptin 50 mg dvakrát 8,4 -0,9 -1,1* (-1,4, -0,8)

denně + metformin
(N = 143)
Vildagliptin 50 mg denně
+ glimepiridin (N = 132)
8,5 -0,6 -0,6* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + pioglitazon (N =
136)
8,7 -1,0 -0,7* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + metformin +
glimepirid (N = 152)
8,8 -1,0 -0,8* (-1,0, -0,5)
* p< 0,05 srovnání proti placebu + komparátor

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s vildagliptinem u všech podskupin pediatrické populace s diabetem mellitus typu 2 (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání na lačno je vildagliptin rychle absorbován a vrchol koncentrace v plazmě byl
pozorován za 1,7 hodiny. Potrava mírně prodlužuje dobu dosažení vrcholu koncentrace v plazmě na
2,5 hodiny, ale nemění celkovou expozici (AUC). Podávání vildagliptinu s jídlem má za následek
snížení Cmax (19 %). Velikost změny však není klinicky významná, takže přípravek Glypvilo může být
podáván nalačno nebo s jídlem. Absolutní biologická dostupnost je 85 %.

Distribuce
Vazba vildagliptinu na proteiny plazmy je nízká (9,3 %) a vildagliptin je rovnoměrně distribuován
mezi plazmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v rovnovážném stavu
je po intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.

Biotransformace
Metabolizmus je hlavní eliminační cestou vildagliptinu u lidí. Počítá se, že se takto vyloučí 69 %
dávky. Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní, je výsledkem hydrolýzy kyanové
části a odpovídá 57 % podané dávky s následnou glukuronidovou (BQS867) a amidovou hydrolýzou
(4 % dávky). Údaje in vitro u mikrozomů lidských ledvin nasvědčují, že ledviny mohou být hlavním
orgánem přispívajícím k hydrolýze vildagliptinu na jeho hlavní inaktivní metabolit LAY 151. Podle in
vivo studií u DPP-4 deficientních potkanů přispívá DPP-4 částečně k hydrolýze vildagliptinu.
Vildagliptin není metabolizován enzymy CYP 450 v jakémkoli kvantifikovatelném rozsahu. Podle
metabolické clearance vildagliptinu se nedá předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými
léky, které jsou CYP 450 inhibitory nebo induktory. V in vitro studiích bylo demonstrováno, že
vildagliptin neinhibuje/neindukuje enzymy CYP 450. Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin
ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných léků metabolizovaných enzymy CYP 1A2,
CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo CYP 3A4/5.

Eliminace
Po perorálním podání [14C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % vyloučeno do moči a 15 % dávky bylo
nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 % dávky vildagliptinu
v nezměněné formě. Po intravenózní aplikaci zdravým jedincům byla celková plazmatická a renální
clearance 41 a 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním podání je přibližně
hodiny. Eliminační poločas po perorálním podání je 3 hodiny.

Linearita/nelinearita
V terapeutickém rozmezí dávek Cmax vildagliptinu a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace za
čas (AUC) stoupaly v závislosti na dávce.


Charakteristika u specifických skupin pacientů
Pohlaví
U zdravých jedinců, mužů a žen v širokém rozmezí věkovém a body mass indexu (BMI) nebyly
pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky vildagliptinu. DPP-4 inhibice
vildagliptinem není pohlavím ovlivněna.

Starší osoby
U zdravých starších jedinců (≥ 70 roků) byla celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou denně)
zvýšena o 32 %, s 18% zvýšením vrcholové koncentrace v plazmě, ve srovnání s mladými zdravými
jedinci (18 - 40 roků). Tyto změny však nejsou považovány za klinicky významné. Inhibice DPP-vildagliptinem není ovlivněna věkem.

Porucha funkce jater
Vliv zhoršené funkce jater na farmakokinetiku vildagliptinu byl studován u pacientů s mírným, středně
závažným a závažným zhoršením funkce jater, podle Child-Pugh skóre (rozmezí od 6 pro mírné do
12 pro závažné) ve srovnání se zdravými jedinci. Po jedné dávce pacientům s mírným až středně
závažným zhoršením funkce jater byla expozice vildagliptinu snížena (20 % a 8 %), zatímco
u pacientů se závažným zhoršením funkce jater byla expozice vildagliptinu zvýšena o 22 %.
Maximální změna (zvýšení nebo snížení) v expozici vildagliptinu je ~ 30 %, která není považována za
klinicky relevantní. Není korelace mezi závažností onemocnění jater a změnami expozice
vildagliptinu.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různými stupni chronické poruchy funkce ledvin, definovanými pomocí clearance
kreatininu (mírný: 50 až < 80 ml/min, středně těžký: 30 až < 50 ml/min a těžký: < 30 ml/min), byla
provedena otevřená studie opakovaných dávek ke zhodnocení farmakokinetiky nižší terapeutické
dávky vildagliptinu (50 mg jednou denně), v porovnání s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků.

AUC vildagliptinu se zvýšila v průměru 1,4krát u pacientů s mírným stupněm poruchy funkce ledvin,
1,7krát u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 2krát u pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin, v porovnání s normálními zdravými jedinci. AUC metabolitů LAY151 a BQS867 se
zvýšila v průměru o 1,5násobek u pacientů s mírným stupněm poruchy funkce ledvin, o 3násobek
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a o 7násobek u pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin. Omezené údaje u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) ukazují, že
expozice vildagliptinu je podobná expozici vildagliptinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.
Koncentrace LAY151 byly přibližně 2-3násobně vyšší než u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin.

Vildagliptin byl v omezeném množství eliminován hemodialýzou (3 % po 3-4hodinové hemodialýze,
iniciované 4 hodiny po podání dávky).

Etnická skupina
Omezené údaje naznačují, že rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku vildagliptinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Do dávky 15 mg/kg (7násobek expozice u lidí založené na Cmax) nebylo u psů pozorováno zpomalení
přenosu intrakardiálních impulzů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních makrofágů. Do
dávky 25 mg/kg (5násobek expozice u lidí dle AUC) a 750 mg/kg u myší (142násobek expozice u lidí)
nebyl pozorován žádný efekt.


U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice,
průjem a při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity.

Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility, reprodukce
nebo časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální toxicita byla
hodnocena u potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných žeber spojená
se sníženou hmotností matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10násobek expozice u lidí) byla bez efektu.
Snížení hmotnosti plodů a změny na skeletu indikující opožděný vývoj byly pozorovány u králíků
pouze při závažné toxicitě pro matky, dávky do 50 mg/kg (9násobek expozice u lidí) neměly žádný
účinek. Studie pre- a postnatálního vývoje byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze
v souvislosti s toxicitou pro matku při dávce ≥ 150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné
hmotnosti a pokles motorické aktivity u F1 generace.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do 900 mg/kg
(přibližně 200násobek expozice u lidí při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence
nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie kancerogenity byla
provedena na myších po perorálním podávání dávek až do 1 000 mg/kg. Byla pozorována zvýšená
incidence výskytu mamárních adenokarcinomů a hemangiosarkomů, dávky do 500 mg/kg (59násobek
expozice u lidí) a 100 mg/kg (16násobek expozice u lidí) nevyvolaly žádné takové změny. Zvýšená
incidence těchto nádorů u myší není považována za reprezentativní a signifikantní riziko pro lidi
založené na chybění genotoxicity vildagliptinu a jeho základních metabolitů, výskytu nádorů pouze
u jednoho druhu a vysokém stupni systémové expozice, při kterém byly nádory pozorovány.

Ve 13týdenní studii toxicity u opic Cynomolgus byly při dávce ≥ 5 mg/kg/den zaznamenány kožní
léze. Tyto byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při dávce
mg/kg/den (přibližně ekvivalent lidské AUC expozici při dávce 100 mg) byly pozorovány pouze
puchýře, které byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly spojeny s histopatologickými
změnami. Šupinatění kůže, odlupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s odpovídajícími
histopatologickými změnami byly zaznamenány při dávkách ≥ 20 mg/kg/den (přibližně 3násobek
lidské AUC expozice při dávce 100 mg). Nekrotické změny na ocasu byly pozorovány při dávce
≥ 80 mg/kg/den. Kožní léze nebyly reverzibilní u opic léčených dávkou 160 mg/kg/den během
4týdenního období regenerace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)
Velmi nízkoviskózní hyprolosa, typ EF, 300 - 600 mPas
Částečně substituovaná hyprolosa
Mikrokrystalická celulosa, typ Sodná sůl karboxymethylškrobu, typ A
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Natrium-stearyl-fumarát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC//Al fólie): 28, 30, 56, 60, 90, 112 a 180 tablet, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

18/891/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 3.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).