FENTANYL-RATIOPHARM 12 MCG/H - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fentanyl-ratiopharm 12 mikrogramů/h transdermální náplast
Fentanyl-ratiopharm 25 mikrogramů/h transdermální náplast
Fentanyl-ratiopharm 50 mikrogramů/h transdermální náplast
Fentanyl-ratiopharm 75 mikrogramů/h transdermální náplast
Fentanyl-ratiopharm 100 mikrogramů/h transdermální náplast

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna transdermální náplast uvolňuje 12,5 mikrogramů fentanylu za hodinu. Náplast s plochou 3,cm2 obsahuje 2,063 mg fentanylu.

Jedna transdermální náplast uvolňuje 25 mikrogramů fentanylu za hodinu. Náplast s plochou 7,5 cmobsahuje 4,125 mg fentanylu.

Jedna transdermální náplast uvolňuje 50 mikrogramů fentanylu za hodinu. Náplast s plochou 15 cmobsahuje 8,25 mg fentanylu.

Jedna transdermální náplast uvolňuje 75 mikrogramů fentanylu za hodinu. Náplast s plochou 22,5 cmobsahuje 12,375 mg fentanylu.

Jedna transdermální náplast uvolňuje 100 mikrogramů fentanylu za hodinu. Náplast s plochou 30 cmobsahuje 16,5 mg fentanylu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast.

Průhledná bezbarvá náplast s modrým potiskem na krycí folii: „fentanyl 12 μg/h“.
Průhledná bezbarvá náplast s modrým potiskem na krycí folii: „fentanyl 25 μg/h“.
Průhledná bezbarvá náplast s modrým potiskem na krycí folii: „fentanyl 50 μg/h“.
Průhledná bezbarvá náplast s modrým potiskem na krycí folii: „fentanyl 75 μg/h“.
Průhledná bezbarvá náplast s modrým potiskem na krycí folii: „fentanyl 100 μg/h“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí:
Přípravek Fentanyl-ratiopharm je indikován k tlumení silné chronické bolesti vyžadující dlouhodobé
kontinuální podávání opioidních analgetik.
Děti:
Dlouhodobé tlumení silné chronické bolesti u dětí od 2 let, které jsou léčeny opioidy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávky přípravku Fentanyl-ratiopharm je zapotřebí určovat individuálně dle stavu pacienta a v
pravidelných intervalech po aplikaci vyhodnocovat účinek. Je nutno používat nejnižší účinnou dávku.
Náplasti jsou navrženy tak, že do systémového oběhu uvolňují přibližně 12, 25, 50, 75 a mikrogramů fentanylu za hodinu, což ve stejném pořadí odpovídá přibližně 0,3; 0,6; 1,2; 1,8 a 2,miligramů za den.

Stanovení počáteční dávky
Vhodná počáteční dávka přípravku Fentanyl-ratiopharm musí být stanovena na základě pacientova
současného užívání opioidů. Použití přípravku Fentanyl-ratiopharm se doporučuje u pacientů, kteří
prokázali toleranci k opioidům. Dalšími faktory, které je třeba vzít v úvahu, jsou současná kondice a
zdravotní stav pacienta, včetně hmotnosti, věku a rozsahu oslabení a rovněž stupeň tolerance opioidů.

Dospělí:


Pacienti s tolerancí k opioidům
Pro převedení pacientů s tolerancí k opioidům z perorálních nebo parenterálních opioidů na přípravek
Fentanyl-ratiopharm se řiďte přepočtem ekvianalgetických dávek uvedených níže. Dávka může být
následně dle potřeby titrována směrem k vyšším nebo nižším hodnotám pomocí náplastí 12 nebo mikrogramů za hodinu s cílem dosáhnout nejnižší vhodné dávky přípravku Fentanyl-ratiopharm v
závislosti na léčebné odezvě a potřebě suplementární analgezie.

Opioid-naivní pacienti
Obecně platí, že u opioid-naivních pacientů se transdermální cesta podání nedoporučuje. Je vhodné
zvážit alternativní cesty podání (perorální, parenterální). Aby se u opiod- naivních pacientů zabránilo
předávkování, doporučuje se podávat nízké dávky opioidů s okamžitým uvolňováním (např. morfin,
hydromorfon, oxykodon, tramadol a kodein), které je nutno titrovat do dosažení ekvianalgetického
dávkování přípravku Fentanyl-ratiopharm s rychlostí uvolňování 12 nebo 25 mikrogramů za hodinu.
Potom mohou být pacienti převedeni na přípravek Fentanyl-ratiopharm.

Za okolností, kdy se zahájení léčby perorálními opioidy u opioid-naivních pacientů nepovažuje za
možné a má se za to, že přípravek Fentanyl-ratiopharm je jedinou vhodnou možností léčby, lze
uvažovat pouze o nejnižší počáteční dávce (tj. 12 mikrogramů za hodinu). Za takovýchto okolností je
nutno pacienta pečlivě sledovat. Při zahajování léčby u opioid-naivních pacientů existuje možnost
vzniku závažné nebo život ohrožující hypoventilace i při použití nejnižší dávky přípravku Fentanyl-
ratiopharm (viz body 4.4 a 4.9).


Ekvianalgetický přepočet
U pacientů v současnosti užívajících nebo používajících opioidní analgetika je nutno počáteční dávku
přípravku Fentanyl-ratiopharm založit na denní dávce předchozího opioidu. Při výpočtu vhodné
počáteční dávky přípravku Fentanyl-ratiopharm postupujte dle následujících kroků.
1. Vypočítejte 24hodinovou dávku (miligram/den) právě užívaného opioidu.
2. Za použití násobících faktorů uvedených v tabulce 1 pro odpovídající cestu podání převeďte
toto množství na ekvianalgetickou 24hodinovou perorální dávku morfinu.
3. K odvození dávkování přípravku Fentanyl-ratiopharm odpovídajícímu vypočítané
24hodinové ekvianalgetické dávce morfinu použijte převodní tabulku 2 nebo 3, a to
následovně:
a. Tabulka 2 je určena pro dospělé pacienty, kteří potřebují střídání
opioidů nebo kteří jsou klinicky méně stabilní (převodní poměr
perorálního morfinu na transdermální fentanyl se přibližně rovná
150:1).
b. Tabulka 3 je určena pro dospělé pacienty, kteří jsou na stabilním a
dobře snášeném režimu podávání opioidů (převodní poměr perorálního
morfinu na transdermální fentanyl se přibližně rovná 100:1).


Tabulka 1: Převodní tabulka – násobící faktory k převodu denní dávky předchozího opioidu na
ekvianalgetickou 24hodinovu perorální dávku morfinu (miligram/den předchozího opioidu x faktor =
ekvianalgetická 24hodinová perorální dávka morfinu)
Předchozí opioid Cesta podání Násobící faktor
morfin perorální a
parenterální 3
buprenorfin sublingvální 75 parenterální
kodein perorální 0,15 parenterální 0,23b

diamorfin perorální 0,5 parenterální 6b

fentanyl perorální - parenterální
hydromorfon perorální 4 parenterální 20b

ketobemidon perorální 1 parenterální
levorfanol perorální 7,5 parenterální 15b
methadon perorální 1, parenterální 3b

oxykodon perorální 1,5 parenterální
oxymorfon rektální 3 parenterální 30b

pethidin perorální - parenterální 0,4b

tapentadol perorální 0,4 parenterální -

tramadol perorální 0,25 parenterální 0,a Perorální/i.m. účinek morfinu je založen na klinických zkušenostech u pacientů s chronickými
bolestmi.
b Založeno na jednodávkových studiích, kdy i.m. dávka každé uvedené léčivé látky byla porovnána s
morfinem s cílem stanovit relativní účinnost. Perorálními dávkami jsou dávky doporučené při
přechodu z parenterální na perorální cestu.

Odkazy: převzato z 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84-95 a 2)
McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. In: Demystifying Opioid Conversion
Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-System
Pharmacists; 2010:1-15.

Tabulka 2: Doporučené počáteční dávkování přípravku Fentanyl-ratiopharm založené na denní
perorální dávce morfinu (u pacientů, kteří potřebují střídání opioidů nebo u klinicky méně stabilních
pacientů: převodní poměr perorálního morfinu na transdermální fentanyl je přibližně roven 150:1) Perorální 24hodinový morfin
(miligram za den)
Dávkování přípravku
Fentanyl-ratiopharm
(mikrogram za hodinu)
<90 90-134 135-224 225-314 315-404 405-494 495-584 585-674 675-764 765-854 855-944 945-1034 1035-1124 1 V klinických studiích bylo jako základ pro převod na přípravek Fentanyl-ratiopharm použito toto
rozmezí denních dávek perorálního morfinu.




Tabulka 3: Doporučené počáteční dávkování přípravku Fentanyl-ratiopharm založené na denní
perorální dávce morfinu (u pacientů na stabilní a dobře snášené léčbě opioidy: převodní poměr
perorálního morfinu na transdermální fentanyl je přibližně roven 100:1)
Perorální 24hodinový morfin
(miligram za den)
Dávkování přípravku
Fentanyl-ratiopharm
(mikrogram za hodinu)
≤44 45-89 90-149 150-209 210-269 270-329 330-389 390-449 450-509 510-569 570-629 630-689 690-749
Počáteční vyhodnocení maximálního analgetického účinku přípravku Fentanyl-ratiopharm není
možné dříve než po 24hodinové aplikaci náplasti. Tento odstup je nutný vzhledem k postupnému
nárůstu sérových koncentrací fentanylu během 24 hodin po první aplikaci náplasti.

Předchozí analgetickou terapii je tedy zapotřebí redukovat postupně, dokud nedojde po aplikaci
úvodní dávky k plnému rozvinutí analgetického účinku přípravku Fentanyl-ratiopharm.

Titrace dávky a udržovací léčba
Náplast přípravku Fentanyl-ratiopharm se musí měnit každých 72 hodin.

Dávka se titruje individuálně na základě průměrného denního užívání doplňkových analgetik až do
dosažení rovnováhy mezi analgetickým účinkem a tolerancí. Titraci dávky se obvykle doporučuje
provádět zvyšováním o 12 mikrogramů za hodinu nebo 25 mikrogramů za hodinu, s přihlédnutím k
požadavku suplementární analgezie (perorální morfin 45/90 mg/den ≈ Fentanyl-ratiopharm μg/h) dle intenzity pacientovy bolesti. Po zvýšení dávky může trvat až 6 dní, než pacient dosáhne
rovnováhy na nové dávkovací úrovni. Proto musí mít pacient po zvýšení dávky nalepeny náplasti s
vyšší dávkou po dobu dvou 72 hodin předtím, než dojde k dalšímu zvýšení dávky.

Při dávkách vyšších než 100 mikrogramů za hodinu lze použít více než jednu náplast přípravku
Fentanyl-ratiopharm. Pacienti mohou při „průlomové“ bolesti vyžadovat pravidelné doplňkové dávky
krátkodobě působících analgetik. Pokud dávka přípravku Fentanyl-ratiopharm přesáhne mikrogramů za hodinu, mohou někteří pacienti vyžadovat doplňkové nebo alternativní metody
podávání opioidů.

Při nedostatečné kontrole bolestí se má zvážit možnost hyperalgezie, tolerance a progrese základního
onemocnění (viz bod 4.4).

Pokud je analgezie nedostačující pouze během první aplikace, lze náplast přípravku Fentanyl-
ratiopharm po 48 hodinách nahradit náplastí se stejnou dávkou nebo lze dávku po 72 hodinách zvýšit.

Pokud je třeba náplast nahradit (např. když se odlepí) dříve, než uplyne 72 hodin, musí se na jiné
místo kůže aplikovat náplast o stejné síle. To může vést ke zvýšeným sérovým koncentracím (viz bod
5.2) a pacienta je nutno pečlivě sledovat.

Délka a cíle léčby
Před zahájením léčby přípravkem Fentanyl-ratiopharm je třeba se společně s pacientem dohodnout na
strategii léčby, včetně délky léčby a jejích cílů a plánu ukončení léčby, v souladu s pokyny pro léčbu
bolesti. V průběhu léčby mají být lékař a pacient často v kontaktu, aby bylo možné vyhodnotit, zda je
nutné pokračovat v léčbě, zvážit přerušení léčby a v případě potřeby upravit dávkování. Při absenci
adekvátní kontroly bolesti je třeba zvážit možnost hyperalgezie, tolerance a progrese základního
onemocnění (viz bod 4.4).

Vysazování přípravku Fentanyl-ratiopharm
Při nutnosti přerušení aplikace přípravku Fentanyl-ratiopharm, musí být jeho náhrada jinými opioidy
postupná, počínaje nízkou dávkou, kterou pomalu zvyšujeme. Je tomu tak proto, že koncentrace
fentanylu po odstranění přípravku Fentanyl-ratiopharm klesají postupně. Může trvat 20 či více hodin,
než se sérové koncentrace fentanylu sníží o 50 %. Obecně platí, že přerušení analgezie opioidy musí
být postupné, aby se zabránilo abstinenčním příznakům (viz body 4.4 a 4.8). Existují hlášení, že
rychlé vysazení opioidních analgetik u pacientů, kteří jsou na opioidech fyzicky závislí, vedlo k
závažným abstinenčním příznakům a nekontrolovaným bolestem. Vysazování má být založeno na
individuální dávce, trvání léčby a odpovědi pacienta s ohledem na bolesti a abstinenční příznaky.
Pacienti na dlouhodobé léčbě budou možná potřebovat postupnější vysazování. U pacientů, kteří byli
léčeni po krátkou dobu, lze zvážit rychlejší schéma snižování dávek.

Opioidní abstinenční příznaky jsou u některých pacientů možné po přechodu na jinou látku nebo při
úpravě dávky. Tabulky 1, 2 a 3 se smějí používat pouze k převodu z jiných opioidů na přípravek
Fentanyl-ratiopharm, nikoli při přechodu z přípravku Fentanyl-ratiopharm na jiné způsoby léčby, aby
se zamezilo nadhodnocení nové analgetické dávky a potenciálnímu předávkování.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Starší pacienty je nutno pečlivě sledovat a dávku je nutno stanovit individuálně dle jejich stavu (viz
body 4.4 a 5.2).

U opioid-naivních starších pacientů lze o léčbě uvažovat, pouze pokud přínosy převáží nad riziky. V
těchto případech lze pro počáteční léčbu uvažovat pouze o dávce 12 mikrogramů za hodinu přípravku
Fentanyl-ratiopharm.

Porucha funkce ledvin a jater
Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater musí být pečlivě sledováni a dávku je nutno stanovit
individuálně dle jejich stavu (viz body 4.4 a 5.2).

U opioid-naivních pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater lze o léčbě uvažovat, pouze pokud
přínosy převáží nad riziky. V těchto případech lze pro počáteční léčbu uvažovat pouze o dávce mikrogramů za hodinu přípravku Fentanyl-ratiopharm.

Pediatrická populace

Dospívající ve věku 16 let a starší
Dodržujte dávkování dospělých.

Děti a dospívající ve věku 2 až 16 let
Přípravek Fentanyl-ratiopharm se smí podávat pouze těm pediatrickým pacientům (ve věku 2 až let), kteří snášejí opioidy, kteří již dostávají ekvivalenty nejméně 30 mg perorálního morfinu za den.
K převedení pediatrických pacientů z perorálních nebo parenterálních opioidů na přípravek Fentanyl-
ratiopharm, se řiďte přepočtem ekvianalgetických dávek (Tabulka 1) a doporučením dávkování
přípravku Fentanyl-ratiopharm založeného na denní perorální dávce morfinu (Tabulka 4).

Tabulka 4: Doporučené dávkování přípravku Fentanyl-ratiopharm u pediatrických pacientů1 založené
na denní perorální dávce morfinu
Perorální 24hodinový morfin
(miligram za den)
Dávkování přípravku
Fentanyl-ratiopharm
(mikrogram za hodinu)
30-44 45-134 1 Převod na dávkování přípravku Fentanyl-ratiopharm vyšší než 25 mikrogramů za hodinu je u
pediatrických pacientů stejný jako u dospělých (viz Tabulka 2).
V klinických studiích byla jako základ pro převod na přípravek Fentanyl-ratiopharm použita tato
rozmezí denních dávek perorálního morfinu.

Ve dvou pediatrických studiích byla potřebná dávka fentanylu v transdermální náplasti vypočítána
konzervativně: 30 až 44 miligramů perorálního morfinu za den nebo jemu ekvivalentní dávka opioidu
byla nahrazena jednou náplastí přípravku Fentanyl-ratiopharm 12 mikrogramů za hodinu. Je nutno
poznamenat, že toto převodní schéma pro děti se týká pouze přechodu z perorálního morfinu (nebo
jeho ekvivalentu) na náplasti přípravku Fentanyl-ratiopharm. Toto převodní schéma se nesmí používat
k přechodu z přípravku Fentanyl-ratiopharm na jiné opioidy, protože by pak mohlo dojít k
předávkování.

Analgetický účinek první dávky náplastí přípravku Fentanyl-ratiopharm nebude během prvních hodin optimální. Proto by se pacientovi během prvních 12 hodin po přechodu na přípravek Fentanyl-
ratiopharm měla podávat předchozí pravidelná dávka analgetik. V dalších 12 hodinách se tato
analgetika musí poskytnout dle klinické potřeby.

Nejméně 48 hodin po zahájení léčby přípravkem Fentanyl-ratiopharm nebo po vzestupné titraci dávky
se doporučuje sledování pacienta s ohledem na nežádoucí příhody, které mohou zahrnovat
hypoventilaci (viz bod 4.4).

Přípravek Fentanyl-ratiopharm se nesmí používat u dětí mladších než 2 roky, protože jeho bezpečnost
a účinnost dosud nebyly stanoveny.

Titrace dávky a udržovací dávka u dětí
Náplasti přípravku Fentanyl-ratiopharm se musí měnit každých 72 hodin. Dávka se titruje
individuálně až do dosažení rovnováhy mezi analgetickým účinkem a tolerancí. Dávka se nesmí
zvyšovat v intervalech kratších než 72 hodin. Pokud je analgetický účinek přípravku Fentanyl-
ratiopharm nedostačující, musí se podat doplňkový morfin nebo jiný krátkodobě působící opioid. V
závislosti na dodatečných analgetických potřebách a stavu bolesti dítěte lze rozhodnout, že se dávka
zvýší. Úpravy dávky se provádějí v krocích po 12 mikrogramech za hodinu.

Způsob podání
Přípravek Fentanyl-ratiopharm je určen k transdermálnímu podání.
Přípravek Fentanyl-ratiopharm se musí aplikovat na nepodrážděnou a neozářenou kůži na plochý
povrch trupu nebo nadloktí.

U malých dětí je vhodným místem aplikace horní část zad, čímž se minimalizuje možnost, že si dítě
náplast sundá.

Ochlupení v místě aplikace (vhodnější je neochlupená oblast) se před aplikací musí ostříhat (nikoli
oholit). Pokud místo aplikace přípravku Fentanyl-ratiopharm vyžaduje před nalepením náplasti
očištění, musí se to provést čistou vodou. Mýdla, oleje, mléka nebo jakákoli jiná činidla, která mohou
kůži podráždit nebo narušit její charakteristiky, se používat nesmějí. Kůže musí být před nalepením
náplasti úplně suchá. Náplasti se musí před použitím zkontrolovat. Nastřižené, rozdělené nebo jakkoli
poškozené náplasti se nesmějí používat.

Přípravek Fentanyl-ratiopharm se po vyjmutí z uzavřeného obalu musí ihned aplikovat. K vyjmutí
náplasti z ochranného sáčku najděte nastřižený okraj. Sáček u nastřižení přeložte a poté jej opatrně
roztrhněte. Sáček dále otevřete podél obou stran, přičemž jej otevíráte jako knihu. Ochranná fólie
náplasti je nastřižena. Ohněte náplast uprostřed a oddělte obě části jednu po druhé. Nedotýkejte se
lepivé plochy náplasti. Náplast nalepte lehkým tlakem dlaně trvajícím asi 30 sekund. Přesvědčte se, že
okraje náplasti jsou řádně přilepeny. Poté si umyjte ruce čistou vodou.

Přípravek Fentanyl-ratiopharm lze mít nalepen nepřetržitě 72 hodin. Novou náplast je po odlepení
předchozí transdermální náplasti nutno nalepit na jiné místo kůže. Než se na stejné místo kůže nalepí
nová náplast, musí uplynout několik dní.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kterékoliv pomocné látky uvedené v bodě 6.1.

Akutní nebo pooperační bolest, protože během krátkodobého používání není žádná možnost titrace
dávky a protože může dojít k závažné nebo život ohrožující hypoventilaci.

Závažná respirační deprese.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti, u kterých došlo k závažným nežádoucím příhodám, musí být po odstranění přípravku
Fentanyl-ratiopharm sledováni nejméně 24 hodin nebo déle, podle klinických příznaků, protože
sérové koncentrace fentanylu klesají postupně a po 20 až 27 hodinách jsou sníženy asi o 50 %.

Pacienti a jejich pečovatelé musí být informováni, že přípravek Fentanyl-ratiopharm obsahuje léčivou
látku v množství, které může mít smrtelné následky, zejména u dětí. Z tohoto důvodu musí být
všechny náplasti, jak použité tak nepoužité, uchovávány mimo dohled a dosah dětí.

Náplasti nestříhejte. Nastřižené, rozdělené nebo jakkoli poškozené náplasti se nesmějí používat.

Vzhledem k rizikům spojeným s náhodným požitím, nesprávným použitím a zneužitím, které zahrnují
i smrtelné následky, je nutno pacienty a osoby o ně pečující poučit, aby přípravek Fentanyl-
ratiopharm uchovávali na bezpečném a zajištěném místě, které není pro ostatní přístupné.

Opioid-naivní a opioidy netolerující stavy
Používání přípravku Fentanyl-ratiopharm u opioid-naivních pacientů je spojeno s velmi vzácnými
případy výrazného útlumu dechu a/nebo úmrtí, pokud se jedná o opioidní léčbu první volby, zvláště u
pacientů s bolestmi nenádorového původu. Možnost závažné nebo život ohrožující hypoventilace
existuje i když se při zahajování léčby u opioid-naivních pacientů použije nejnižší dávka přípravku
Fentanyl-ratiopharm, zvláště u starších pacientů nebo u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin.
Sklon k rozvoji tolerance se u jednotlivců výrazně liší. Doporučuje se, aby byl přípravek Fentanyl-
ratiopharm používán u pacientů, u kterých se prokázalo, že opioidy snášejí (viz bod 4.2).

Respirační deprese
U některých pacientů může při používání přípravku Fentanyl-ratiopharm dojít k výraznému útlumu
dechu; pacienti musí být s ohledem na tento účinek sledováni. Dechová deprese může přetrvávat i po
odstranění náplasti přípravku Fentanyl-ratiopharm. Incidence útlumu dechu se zvyšuje se zvyšující se
dávkou přípravku Fentanyl-ratiopharm (viz bod 4.9).

Opioidy mohou vyvolávat poruchy dýchání související se spánkem, včetně centrální spánkové apnoe
(CSA) a hypoxie související se spánkem. Užívání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce. U
pacientů, kteří mají CSA, zvažte snížení celkové dávky opioidů.

Riziko plynoucí ze současného užívání s látkami tlumícími centrální nervový systém (CNS), včetně
sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo příbuzná léčiva, alkoholu a narkotik tlumících CNS
Současné užívání přípravku Fentanyl-ratiopharm a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo nebo
příbuzná léčiva, alkohol a narkotika tlumící CNS, může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a
smrti. Vzhledem k těmto rizikům je současné předepisování sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž
nejsou alternativní možnosti léčby. V případě rozhodnutí předepsat přípravek Fentanyl-ratiopharm
současně se sedativy, je nutné předepsat nejnižší účinnou dávku na nejkratší možnou dobu léčby.
Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace.
V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto
symptomech věděli (viz bod 4.5).

Chronická plicní nemoc
U pacientů s chronickou obstrukční nebo jinou plicní nemocí může přípravek Fentanyl-ratiopharm
vyvolat závažnější nežádoucí účinky. U takových pacientů mohou opioidy snížit dechovou
pohotovost a zvýšit odpor v dýchacích cestách.


Účinky dlouhodobé léčby a tolerance
U všech pacientů se po opakovaném podání opioidů může vyvinout tolerance k analgetickým
účinkům, hyperalgezie, fyzická a psychická závislost, zatímco u některých nežádoucích účinků, jako
je zácpa vyvolaná opioidy, se vyvine neúplná tolerance. Zejména u pacientů s chronickou bolestí
nenádorového původu bylo zaznamenáno, že u kontinuální dlouhodobé léčby opioidy nemusí dojít k
smysluplnému zmírnění intenzity bolesti. V průběhu léčby mají být lékař a pacient často v kontaktu,
aby bylo možné vyhodnotit, zda je nutné pokračovat v léčbě (viz bod 4.2). Pokud se dojde k
rozhodnutí, že pokračování léčby nemá žádný přínos, je nutno dávku snižovat postupně, aby se
zamezilo vzniku abstinenčních příznaků.

U pacienta fyzicky závislého na opioidech nevysazujte přípravek Fentanyl-ratiopharm náhle. Při
náhlém ukončení léčby nebo snížení dávky se mohou objevit abstinenční příznaky. Byly hlášeny
případy, kdy rychlé vysazování přípravku Fentanyl-ratiopharm u pacienta s fyzickou závislostí na
opioidech může vést k závažným abstinenčním příznakům a nekontrolované bolesti (viz bod 4.2 a bod
4.8). Pokud pacient léčbu již nepotřebuje, je vhodné dávku snižovat postupně, aby se minimalizovaly
abstinenční příznaky. Vysazování z vysokých dávek může trvat týdny až měsíce.
Abstinenční syndrom z vysazování opioidů se vyznačuje některými nebo všemi následujícími
příznaky: neklid, slzení, rinorea, zívání, pocení, zimnice, myalgie, mydriáza a palpitace. Mohou se
rovněž rozvinout další příznaky, včetně podrážděnosti, agitovanosti, úzkosti, hyperkineze, třesu,
slabosti, nespavosti, nechutenství, křečí v břiše, nauzey, zvracení, průjmu, zvýšeného krevního tlaku,
zrychleného dýchání nebo zrychleného tepu.

Porucha z užívání opioidů (zneužívání a závislost)
Opakované používání přípravku Fentanyl-ratiopharm může vést k poruše z užívání opioidů (OUD).
Vyšší dávka a delší trvání léčby opioidy může riziko vzniku OUD zvýšit. Při zneužití nebo záměrném
špatném použití přípravku Fentanyl-ratiopharm může dojít k předávkování a/nebo k úmrtí. Riziko
vzniku OUD je zvýšeno u pacientů se zneužíváním látek (včetně zneužívání alkoholu) v osobní nebo
rodinné anamnéze (rodiče nebo sourozenci), u současných uživatelů tabáku nebo u pacientů s jinými
duševními poruchami (např. velké deprese, úzkosti a poruchy osobnosti) v osobní anamnéze.


Před zahájením léčby přípravkem a během léčby je třeba
se s pacientem dohodnout na cílech léčby a plánu ukončení léčby (viz bod 4.2). Před léčbou a v jejím
průběhu má být pacient rovněž informován o rizicích a známkách OUD. Pokud se tyto známky
objeví, pacienti mají být poučeni, že se musí obrátit na svého lékaře.
Pacienti léčení opioidy mají být sledování na známky OUD, jako je jednání s cílem získat tento lék
(např. předčasná žádost o opakované předepsání), zejména u pacientů se zvýšeným rizikem. To
zahrnuje kontrolu současně podávaných opioidů a psychoaktivních léčiv (jako jsou benzodiazepiny).
U pacientů se známkami a příznaky OUD je nutno zvážit poradu s adiktologem. Pokud se má opioid
vysadit, viz bod 4.4.

Nemoci centrálního nervového systému včetně zvýšeného nitrolebního tlaku
U pacientů, kteří mohou být zvláště citliví na nitrolební účinky retence CO2, jako jsou pacienti s
prokázaným zvýšením nitrolebního tlaku, narušeným vědomím nebo kómatem, se přípravek Fentanyl-
ratiopharm musí používat s opatrností. Přípravek Fentanyl-ratiopharm se musí používat s opatrností u
pacientů s mozkovými nádory.

Srdeční choroba
Fentanyl může navodit bradykardii a proto se pacientům s bradyarytmiemi musí podávat s opatrností.

Hypotenze
Opioidy mohou vyvolat hypotenzi, zvláště u pacientů s akutní hypovolemií. Základní, symptomatická
hypotenze a/nebo hypovolémie se musí před zahájením léčby fentanylovými transdermálními
náplastmi upravit.

Porucha funkce jater
Jelikož se fentanyl metabolizuje na neaktivní metabolity v játrech, mohla by porucha funkce jater
zpozdit jeho eliminaci. Pokud jsou pacienti s poruchou funkce jater léčeni přípravkem Fentanyl-
ratiopharm, musí být pečlivě sledováni na známky toxicity fentanylu a v případě potřeby se dávka
přípravku Fentanyl-ratiopharm musí snížit (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
I když se nepředpokládá, že by porucha funkce ledvin mohla eliminaci fentanylu ovlivnit klinicky
významnou měrou, doporučuje se opatrnost, protože farmakokinetika fentanylu nebyla u této
populace pacientů hodnocena (viz bod 5.2). O léčbě lze uvažovat pouze, když přínosy převáží nad
riziky. Pokud jsou pacienti s poruchou funkce ledvin léčeni přípravkem Fentanyl-ratiopharm, musí
být pečlivě sledováni na známky toxicity fentanylu a v případě potřeby se dávka musí snížit. Na
pacienty s poruchou funkce ledvin opioidy dosud neléčené se vztahují další omezení (viz bod 4.2).

Horečka/aplikace vnějšího tepla
Při zvýšení teploty kůže se mohou koncentrace fentanylu zvýšit (viz bod 5.2). Proto musí být pacienti
s horečkou sledováni s ohledem na nežádoucí účinky opioidů a v případě potřeby je nutno dávku
přípravku Fentanyl-ratiopharm upravit. Existuje možnost zvýšeného uvolňování fentanylu ze systému
v závislosti na teplotě, což může případně vést k předávkování a úmrtí.

Všechny pacienty je nutno poučit, aby místo aplikace přípravku Fentanyl-ratiopharm nevystavovali
vnějším zdrojům tepla, jako jsou nahřívací podušky, elektrické deky, vyhřívaná vodní lůžka, zahřívací
nebo opalovací lampy, intenzivní opalování, ohřívací lahve, dlouhé horké koupele, sauny a horké
vířivé koupele.

Serotoninový syndrom
Pokud se přípravek Fentanyl-ratiopharm podává současně s léčivými přípravky, které ovlivňují
serotonergní neurotransmiterové systémy, doporučuje se opatrnost.

Při současném podávání serotonergních léčivých látek, jako jsou selektivní inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI),
a s léčivými látkami, které narušují metabolizaci serotoninu (včetně inhibitorů monoaminooxidázy
[IMAO]), může dojít k rozvoji potenciálně život ohrožujícího serotoninového syndromu. K tomu
může dojít i při doporučené dávce (viz bod 4.5).

Serotoninový syndrom může zahrnovat změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace, kóma),
autonomní nestabilitu (např. tachykardii, labilní krevní tlak, hypertermii), neuromuskulární
abnormality (např. hyperreflexi, nekoordinovanost pohybů, rigiditu) a/nebo gastrointestinální
symptomy (např. nauzeu, zvracení, průjem).

Při podezření na serotoninový syndrom se musí léčba přípravkem Fentanyl-ratiopharm vysadit.

Interakce s jinými léčivými přípravky
Inhibitory CYP3A4
Současné podávání přípravku Fentanyl-ratiopharm s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4)
může vést ke zvýšeným plasmatickým koncentracím fentanylu, což by mohlo zesílit nebo prodloužit
jak terapeutické, tak nežádoucí účinky, a může vyvolat závažnou respirační depresi. Proto se současné
používání přípravku Fentanyl-ratiopharm a inhibitorů CYP3A4 nedoporučuje, ledaže by přínosy
převažovaly nad zvýšeným rizikem nežádoucích účinků. Obecně platí, že pacient musí po ukončení
léčby inhibitorem CYP3A4 vyčkat 2 dny, než si aplikuje první náplast přípravku Fentanyl-ratiopharm.
Trvání inhibice se nicméně liší u některých inhibitorů CYP3A4 s dlouhým biologickým poločasem,
jako je amiodaron, nebo u časově dependentních inhibitorů, jako je erythromycin, idelalisib,
nikardipin a ritonavir, může být toto období delší. Proto se před aplikací první náplasti přípravku
Fentanyl-ratiopharm musí v informaci o přípravku, který je inhibitorem CYP3A4, vyhledat biologický
poločas léčivé látky a trvání inhibičního účinku. Pacient, který je léčen přípravkem Fentanyl-
ratiopharm, musí po odstranění poslední náplasti vyčkat nejméně 1 týden, než zahájí léčbu
inhibitorem CYP3A4. Pokud se současnému používání přípravku Fentanyl-ratiopharm s inhibitorem
CYP3A4 nelze vyhnout, je nutné pečlivé sledování s ohledem na známky nebo příznaky zesíleného
nebo prodlouženého terapeutického účinku a nežádoucích účinků fentanylu (zejména útlumu dechu),
přičemž dávkování přípravku Fentanyl-ratiopharm se musí podle nezbytnosti snížit nebo přerušit (viz
bod 4.5).

Náhodná expozice přenosem náplasti
Náhodný přenos fentanylové náplasti na kůži osoby, která náplast nepoužívá (především dítěte), ale
sdílí lůžko nebo je v těsném fyzickém kontaktu s osobou používající fentanylové náplasti, může u
osoby náplast nepoužívající vést k předávkování opiáty. Pacienty je třeba upozornit na to, že pokud
dojde k náhodnému přenosu náplasti na kůži jiné osoby, musí být náplast okamžitě odstraněna (viz
bod 4.9).

Použití u starších pacientů
Údaje ze studií s intravenózně aplikovaným fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou vykazovat
sníženou clearance, prodloužený biologický poločas a mohou být k léčivé látce citlivější, než mladší
pacienti. Dostávají-li starší pacienti přípravek Fentanyl-ratiopharm, je nutno je pečlivě sledovat s
ohledem na možné známky toxicity fentanylu a v případě potřeby dávku snížit (viz bod 5.2).

Gastrointestinální trakt
Opioidy zvyšují tonus a snižují propulsivní kontrakce hladkého svalstva gastrointestinálního traktu.
Výsledné prodloužení doby průchodu gastrointestinálním traktem může být odpovědné za konstipační
účinky fentanylu. Pacienty je nutno poučit o opatřeních k prevenci zácpy, přičemž v některých
případech je možné zvážit profylaktické užívání laxativ. Zvláštní opatrnost je nutná u pacientů s
chronickou zácpou. Je-li přítomen paralytický ileus nebo je-li na něj podezření, je nutno léčbu
přípravkem Fentanyl-ratiopharm ukončit.

Pacienti s myastenií gravis
Mohou se objevit neepileptické (myo)klonické reakce. Při léčbě pacientů s myastenií gravis je nutná
opatrnost.

Současné užívání smíšených agonistů/antagonistů
Současné užívání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Přípravek Fentanyl-ratiopharm se pediatrickým pacientům dosud neléčeným opioidy podávat nesmí
(viz bod 4.2). Možnost vzniku závažné život ohrožující hypoventilace existuje bez ohledu na dávku
použitého transdermálního přípravku Fentanyl-ratiopharm.

Přípravek Fentanyl-ratiopharm nebyl studován u dětí do 2 let. Přípravek Fentanyl-ratiopharm by měl
být podáván pouze dětem ve věku 2 let nebo starším, které opioidy snášejí (viz bod 4.2).

Při ochraně proti náhodnému použití nebo požití dětmi buďte při volbě místa aplikace přípravku
Fentanyl-ratiopharm opatrný(á) (viz body 4.2 a 6.6) a pečlivě sledujte, zda náplast těsně přiléhá.

Opioidy navozená hyperalgezie
Opioidy navozená hyperalgezie (OIH) je paradoxní odpověď na opioid, u které dochází ke zvýšenému
čití bolesti navzdory stabilní nebo zvýšené expozici opioidu. Liší se od tolerance, kdy jsou k dosažení
stejného analgetického účinku nebo léčbě recidivující bolesti potřebné vyšší dávky opioidu. OIH se
může projevovat zvýšenou intenzitou bolesti, generalizovanějšími bolestmi (tj. méně fokálními) nebo
bolestmi při obyčejných (tj. nebolestivých) stimulech (alodynie) bez průkazu progrese onemocnění.
Při podezření na OIH se má dávka opioidu pokud možno snížit nebo vysadit.

Doping
Užívání fentanylových transdermálních náplastí vede k pozitivním dopingovým testům. Užívání
fentanylových transdermálních náplastí jako dopingu může být hazardem se zdravím.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce související s farmakodynamikou

Léčivé přípravky působící na CNS/látky tlumící centrální nervový systém (CNS), včetně alkoholu a
narkotik tlumících CNS
Současné užívání přípravku Fentanyl-ratiopharm spolu s látkami tlumícími centrální nervový systém
(včetně benzodiazepinů a jiných sedativ/hypnotik, opioidů, celkových anestetik, fenothiazinů,
trankvilizérů, sedativních antihistaminik, alkoholu a narkotik tlumících CNS), myorelaxancií a
gabapentinoidů (gabapentin a pregabalin) může vést k respirační depresi, hypotenzi, silné sedaci,
kómatu nebo smrti. Současné předepisování látek tlumících CNS a přípravku Fentanyl-ratiopharm je
vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby. Použití kteréhokoli z těchto
léčivých přípravků současně s přípravkem Fentanyl-ratiopharm vyžaduje pečlivé monitorování a
sledování. Je nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání (viz bod 4.4).

Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO)
Použití přípravku Fentanyl-ratiopharm u pacientů, kteří jsou současně léčeni IMAO, se nedoporučuje.
Byly hlášeny závažné a nepředvídatelné interakce s IMAO, včetně zesílení opioidních nebo
serotonergních účinků. Proto se přípravek Fentanyl-ratiopharm nesmí používat ještě 14 dní po
ukončení léčby IMAO.

Serotonergní léčivé přípravky
Současné podávání fentanylu se serotonergními léčivými přípravky, jako jsou selektivní inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a
noradrenalinu (SNRI) nebo inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), může zvyšovat riziko
serotoninového syndromu, což je potenciálně život ohrožující stav. Současné používání vyžaduje
opatrnost. Pacienta je nutno pečlivě sledovat, zejména během zahájení léčby a úpravy dávky (viz bod
4.4).

Současné užívání smíšených agonistů/antagonistů
Současné užívání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje. Mají vysokou afinitu k
opioidním receptorům s relativně nízkou vnitřní aktivitou, a proto částečně antagonizují analgetický
účinek fentanylu a u pacientů závislých na opioidech mohou navodit abstinenční příznaky (viz též bod
4.4).

Interakce související s farmakokinetikou

Inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4)
Fentanyl, což je léčivá látka s vysokou clearance, se rychle a rozsáhle metabolizuje hlavně
prostřednictvím CYP3A4.

Současné používání přípravku Fentanyl-ratiopharm s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4)
může vést ke zvýšení plasmatických koncentrací fentanylu, což by mohlo zesílit nebo prodloužit jak
terapeutické, tak nežádoucí účinky, a může vyvolat závažnou respirační depresi. Předpokládá se, že
rozsah interakce se silnými inhibitory CYP3A4 je větší, než se slabými nebo středně silnými
inhibitory CYP3A4. Po současném podání inhibitorů CYP3A4 s transdermálním fentanylem byly
hlášeny případy závažné dechové deprese, včetně smrtelného případu po současném podání se středně
silným inhibitorem CYP3A4. Současné užití inhibitorů CYP3A4 a přípravku Fentanyl-ratiopharm se
nedoporučuje, ledaže by pacient byl pečlivě sledován (viz bod 4.4). Příklady léčivých látek, které
mohou koncentrace fentanylu zvýšit, zahrnují: amiodaron, cimetidin, klarithromycin, diltiazem,
erythromycin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, ritonavir, verapamil a vorikonazol
(tento výčet není vyčerpávající). Po současném podání slabých, středně silných nebo silných
inhibitorů CYP3A4 s krátkodobým intravenózním podáním fentanylu byly poklesy clearance
fentanylu obecně ≤25%, nicméně u ritonaviru (silný inhibitor CYP3A4) poklesla clearance fentanylu
v průměru o 67 %. Rozsah interakcí inhibitorů CYP3A4 s dlouhodobým transdermálním podáváním
fentanylu není znám, může však být větší, než při krátkodobém intravenózním podání.

Induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4)
Současné používání transdermálního fentanylu s induktory CYP3A4 může vést k poklesu
plasmatických koncentrací fentanylu a k oslabení terapeutického účinku. Při současném používání
induktorů CYP3A4 a přípravku Fentanyl-ratiopharm se doporučuje opatrnost. Dávku přípravku
Fentanyl-ratiopharm může být potřeba zvýšit nebo může být potřeba přejít na jinou analgetickou
léčivou látku. Při předpokládaném ukončení současné léčby induktorem CYP3A4 je nutné snížení
dávky fentanylu a pečlivé sledování. Účinky induktoru klesají postupně a mohou vést ke zvýšeným
plasmatickým koncentracím fentanylu, což by mohlo zesílit nebo prodloužit jak, terapeutické, tak
nežádoucí účinky a může to vyvolat závažnou dechovou depresi. V pečlivém sledování je nutno
pokračovat do dosažení stabilního účinku léčiva. Příklady léčivých látek, které mohou plasmatické
koncentrace fentanylu snížit, zahrnují: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin a rifampicin (tento výčet
není vyčerpávající).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O používání přípravku Fentanyl-ratiopharm u těhotných žen nejsou k dispozici dostatečné údaje.
Studie na zvířatech prokázaly určitou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro lidi
není známo, i když bylo zjištěno, že fentanyl jako i.v. anestetikum u lidských těhotenství prostupuje
placentou. U novorozenců a kojenců, jejichž matky chronicky v těhotenství používaly přípravek
Fentanyl-ratiopharm, byl hlášen novorozenecký abstinenční syndrom. Přípravek Fentanyl-ratiopharm
se v těhotenství nemá užívat, pokud to není nezbytné.

Používání přípravku Fentanyl-ratiopharm během porodu se nedoporučuje, protože se nesmí používat k
léčbě akutních ani pooperačních bolestí (viz bod 4.3). Navíc, protože fentanyl prostupuje placentou,
mohlo by použití přípravku Fentanyl-ratiopharm během porodu vést k útlumu dechu novorozence.

Kojení
Fentanyl se vylučuje do lidského mléka a může u kojence vyvolat sedaci/útlum dechu. Proto je nutno
kojení během léčby přípravkem Fentanyl-ratiopharm a nejméně 72 hodin po odstranění náplasti
přerušit.

Fertilita
O účincích fentanylu na fertilitu nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Jisté studie na potkanech při
dávkách toxických pro matku odhalily sníženou fertilitu a zvýšenou mortalitu embryí (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Fentanyl-ratiopharm může zhoršit duševní a/nebo tělesné schopnosti potřebné k výkonu
potenciálně nebezpečných úkolů, jako je řízení nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost přípravku Fentanyl-ratiopharm byla hodnocena u 1565 dospělých a 289 pediatrických
subjektů, které se účastnily 11 klinických studií (1 dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná; otevřených, aktivním komparátorem kontrolovaných; 3 otevřené, nekontrolované), kde se přípravek
používal ke zvládání chronických maligních nebo nemaligních bolestí. Tyto subjekty dostaly nejméně
jednu dávku přípravku Fentanyl-ratiopharm a poskytly bezpečnostní údaje. Na základě souhrnných
bezpečnostních údajů z těchto klinických studií, byly nejčastěji hlášenými (tj. ≥10% incidence)
nežádoucími účinky: nauzea (35,7 %), zvracení (23,2 %), zácpa (23,1 %), somnolence (15,0 %),
točení hlavy (13,1 %) a bolest hlavy (11,8 %).

Nežádoucí účinky hlášené při používání přípravku Fentanyl-ratiopharm v těchto klinických studiích,
včetně výše uvedených nežádoucích účinků, a hlášené po uvedení na trh, jsou uvedeny dále v tabulce
5.

Pro vyjádření frekvence výskytu je použito následující pravidlo: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až
<1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000);
není známo (z dostupných klinických údajů nelze určit). Nežádoucí účinky jsou v každé frekvenci
výskytu uvedeny podle třídy orgánových systémů a podle klesající závažnosti.
Tabulka 5: Nežádoucí účinky u dospělých a pediatrických pacientů
Třída orgánových
systémů
Frekvence výskytu
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivia Anafylaktický
šok,
anafylaktická
reakce,
anafylaktoidní
reakce
Endokrinní
poruchy
Androgenní
deficit
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie
Psychiatrické
poruchy
Insomnie,
deprese,
úzkost, stav
zmatenosti,
halucinace
Agitovanost,
dezorientovanost,
euforická nálada
Závislost
Delirium
Poruchy
nervového
systému
Somnolence,
závratě,
bolest hlavy
Třes,
parestezie
Hypestezie,
křeče
(včetně
klonických
křečí a křečí typu
grand mal),
amnezie, snížená
úroveň vědomí,
ztráta vědomí

Poruchy oka Rozmazané
vidění
Mióza
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Srdeční poruchy Palpitace,
tachykardie
Bradykardie,
cyanóza

Cévní poruchy Hypertenze Hypotenze
Respirační, hrudní
a
mediastinální
poruchy
Dušnost Útlum dechu,
dechová tíseň
Apnoe,
hypoventilace
Bradypnoe
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea,
zvracení,
zácpa
Průjem, sucho
v
ústech, bolest
břicha, bolest
nadbřišku,
dyspepsie
Ileus Subileus
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Hyperhidróza,
svědění,
vyrážka,
erytém
Ekzém, alergická
dermatitida,
porucha kůže,
dermatitida,
kontaktní
dermatitida

Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a
pojivové tkáně
Svalové
spasmy
Svalové záškuby
Poruchy ledvin a
močových cest
Retence moči
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní
dysfunkce,
sexuální
dysfunkce

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava,
periferní
edém, slabost,
malátnost, pocit
chladu
Reakce v místě
aplikace,
onemocnění
podobné chřipce,
pocit změn
tělesné
teploty,
hypersenzitivita
v místě aplikace,
abstinenční
syndrom,
pyrexie*
Dermatitida
v místě
aplikace,
ekzém
v místě
aplikace
Léková
tolerance
* Přiřazená frekvence (méně časté) je založena na analýzách incidence zahrnujících pouze studie u
dospělých a pediatrických subjektů s bolestmi nenádorového původu.

Pediatrická populace

Bezpečnost přípravku Fentanyl-ratiopharm byla hodnocena u 289 pediatrických pacientů (<18 let),
kteří se účastnili 3 klinických studií léčby chronických nebo trvalých bolestí maligního nebo
nemaligního původu. Tito pacienti dostali nejméně jednu dávku přípravku Fentanyl-ratiopharm a
poskytli údaje o bezpečnosti (viz bod 5.1).

Bezpečnostní profil u dětí a dospívajících léčených přípravkem Fentanyl-ratiopharm byl podobný
bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých. U pediatrické populace nebylo zjištěno žádné
riziko přesahující očekávané riziko spojené s používáním opioidů k úlevě od bolestí souvisejících se
závažným onemocněním, přičemž se zdá, že neexistuje žádné riziko specifické pro děti, které by bylo
spojeno s používáním přípravku Fentanyl-ratiopharm u dětí mladších 2 let, pokud se používá podle
pokynů.

Na základě souhrnných bezpečnostních údajů z těchto 3 klinických studií u pediatrických pacientů,
nejčastěji hlášenými (tj. ≥10% incidence) nežádoucími účinky bylo zvracení (33,9 %), nauzea (23,%), bolest hlavy (16,3 %), zácpa (13,5 %), průjem (12,8 %) a svědění
(12,8 %).

Tolerance
Při opakovaném použití se může vyvinout tolerance.

Závislost na léku
Opakované používání přípravku může vést k závislosti na
léku, a to i při terapeutických dávkách. Riziko závislosti na léku se může lišit v závislosti na
individuálních rizikových faktorech pacienta, dávce a délce léčby opioidy (viz bod 4.4).
U některých pacientů jsou po převodu z předchozí opioidní analgetické léčby na přípravek Fentanyl-
ratiopharm nebo při náhlém ukončení léčby možné opioidní abstinenční příznaky (jako je nauzea,
zvracení, průjem, úzkost a třes) (viz body 4.2 a 4.4).

Existují velmi vzácná hlášení u novorozenců, u kterých se vyskytl novorozenecký abstinenční
syndrom, pokud jejich matky během těhotenství chronicky používaly přípravek Fentanyl-ratiopharm
(viz bod 4.6).

Pokud se fentanyl podával současně se silně serotonergními léčivy, byly hlášeny případy
serotoninového syndromu (viz body 4.4. a 4.5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky a známky
Projevy předávkování fentanylem spočívají v rozšíření jeho farmakologických účinků, přičemž
nejzávažnějším je respirační deprese. Při předávkování fentanylem byla rovněž pozorována toxická
leukoencefalopatie.

Léčba
Při léčbě respirační deprese zahrnují okamžitá protiopatření odstranění náplasti přípravku Fentanyl-
ratiopharm a fyzickou nebo verbální stimulaci pacienta. Po těchto krocích může následovat podání
specifického opioidního antagonisty, jako je naloxon. Respirační deprese po předávkování může trvat
déle, než je doba působení účinku opioidního antagonisty. Interval mezi i.v. dávkami antagonisty je
nutno volit pečlivě vzhledem k možnosti renarkotizace po odstranění náplasti; může být potřebné
opakované podání nebo kontinuální infuze naloxonu. Zvrat narkotického účinku může vést k nástupu
bolesti a uvolnění katecholaminů.

Pokud to klinický stav vyžaduje, je nutno nastavit a udržovat průchodné dýchací cesty, případně
pomocí orofaryngeální nebo endotracheální trubice, a podávat kyslík a podle potřeby zavést podpůrné
nebo kontrolované dýchání. Je nutno udržovat odpovídající tělesnou teplotu a příjem tekutin.

Pokud dojde k závažné nebo přetrvávající hypotenzi, je nutno uvažovat o hypovolémii, přičemž tento
stav lze zvládnout pomocí vhodné parenterální aplikace tekutin.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetika, opioidní analgetika (anodyna), deriváty fenylpiperidinu
ATC kód: N02AB03

Mechanismus účinku
Fentanyl je opioidní analgetikum působící převážně na opioidní μ-receptor. Jeho hlavními
terapeutickými účinky jsou analgezie a sedace.

Pediatrická populace

Bezpečnost přípravku Fentanyl-ratiopharm byla hodnocena ve 3 otevřených studiích u pediatrických subjektů s chronickými bolestmi, ve věku 2 až 17 let, včetně. Osmdesát dětí bylo ve
věku 2 až 6 let, včetně. Z 289 subjektů zařazených do těchto 3 studií 110 zahájilo léčbu přípravkem
Fentanyl-ratiopharm dávkováním 12 mikrogramů za hodinu. Z těchto 110 subjektů 23 (20,9 %)
předtím dostávalo <30 miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den, 66 (60,0 %) dostávalo až 44 miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den a 12 (10,9 %) dostávalo nejméně miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den (u 9 [8,2 %] subjektů nejsou údaje k dispozici). U
zbývajících 179 subjektů bylo použito zahajovací dávkování 25 mikrogramů za hodinu a vyšší, z
nichž 174 (97,2 %) bylo léčeno dávkami opioidů nejméně 45 miligramů ekvivalentů perorálního
morfinu za den. U zbývajících 5 subjektů se zahajovací dávkou nejméně 25 μg/h, jejichž předchozí
dávky opioidů byly <45 miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den, 1 (0,6 %) předtím
dostával <30 miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den a 4 (2,2 %) dostávaly 30 až miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den (viz bod 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Přípravek Fentanyl-ratiopharm poskytuje po dobu 72hodinové aplikace kontinuální systémovou
dodávku fentanylu. Po aplikaci přípravku Fentanyl-ratiopharm absorbuje kůže pod systémem
fentanyl, přičemž v horních vrstvách kůže se koncentruje depo fentanylu. Fentanyl je poté přístupný
systémovému oběhu. Polymerová matrice a difuze fentanylu přes vrstvy kůže zajišťují, že rychlost
uvolňování je relativně konstantní. Uvolňování léčiva řídí koncentrační gradient existující mezi
systémem a nižšími koncentracemi v kůži. Průměrná biologická dostupnost fentanylu po aplikaci
transdermální náplasti je 92 %.

Po první aplikaci přípravku Fentanyl-ratiopharm se sérové koncentrace fentanylu postupně zvyšují a
obvykle se ustálí mezi 12 a 24 hodinami a po zbytek 72hodinového období aplikace zůstanou
relativně konstantní. Na konci druhé 72hodinové aplikace se dosáhne ustálených koncentrací a ty se
během následných aplikací náplasti o stejné velikosti udrží. V důsledku kumulace jsou v průběhu
dávkovacího intervalu hodnoty AUC a Cmax v ustáleném stavu o přibližně 40 % vyšší než po jediné
aplikaci. Pacienti dosáhnou a udrží ustálené sérové koncentrace, které jsou určeny individuálními
odchylkami v permeabilitě kůže a tělesné clearance fentanylu. Byla pozorována vysoká
interindividuální variabilita plasmatických koncentrací.

Farmakokinetický model naznačil, že sérové koncentrace fentanylu se mohou zvýšit o 14 % (rozmezí
až 26 %), pokud se nová náplast aplikuje po 24 hodinách, než při doporučené 72hodinové aplikaci.

Zvýšení teploty kůže může absorpci transdermálně aplikovaného fentanylu zvýšit (viz bod 4.4).
Zvýšení teploty kůže prostřednictvím aplikace nahřívací podušky při nízkém nastavení po dobu
aplikace systému Fentanyl-ratiopharm během prvních 10 hodin jednorázové aplikace zvýšilo střední
hodnotu AUC fentanylu 2,2násobně a střední hodnotu koncentrace na konci aplikace tepla o 61 %.

Distribuce
Fentanyl se rychle distribuuje do různých tkání a orgánů, jak naznačuje velký distribuční objem (3 až
10 litrů na kilogram po intravenózním podání pacientům). Fentanyl se kumuluje v kosterních svalech
a tuku a pomalu se uvolňuje do krve.

Ve studii u pacientů s rakovinou léčených transdermálním fentanylem byla vazba na plasmatické
proteiny v průměru 95 % (rozmezí 77 až 100 %). Fentanyl snadno prostupuje hematoencefalickou
bariérou. Rovněž prostupuje placentou a vylučuje se do mateřského mléka.

Biotransformace
Fentanyl je léčivá látka s vysokou clearance, která se v játrech rychle a rozsáhle metabolizuje hlavně
prostřednictvím CYP3A4. Hlavní metabolit, norfentanyl, a další metabolity jsou neaktivní. Nezdá se,
že by kůže transdermálně aplikovaný fentanyl metabolizovala. To bylo stanoveno v testu na lidských
keratinocytech a v klinických studiích, kde 92 % dávky dodané ze systému bylo určeno jako
nezměněný fentanyl, který se objevil v systémovém oběhu.

Eliminace
Po 72hodinové aplikaci náplasti se střední hodnoty biologického poločasu fentanylu pohybují od do 27 hodin. V důsledku kontinuální absorpce fentanylu z kožního depa po odstranění náplasti je
biologický poločas fentanylu po transdermálním podání asi 2 až 3krát delší, než po intravenózním
podání.

Po intravenózním podání se střední hodnoty celkové clearance fentanylu ve studiích pohybovaly
obecně mezi 34 a 66 litry za hodinu.

Během 72 hodin po i.v. podání fentanylu se přibližně 75 % dávky vyloučí do moči a přibližně 9 %
dávky do stolice. K vylučování dochází primárně ve formě metabolitů, přičemž méně než 10 % dávky
se vyloučí jako nezměněná léčivá látka.

Linearita/nelinearita
Dosažené sérové koncentrace fentanylu jsou úměrné velikosti náplasti přípravku Fentanyl-ratiopharm.
Farmakokinetika transdermálního fentanylu se při opakované aplikaci nemění.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Ve farmakokinetice fentanylu existuje vysoká interindividuální variabilita, pokud jde o vztah mezi
koncentracemi fentanylu, terapeutickými a nežádoucími účinky a snášenlivostí opioidů. Minimální
účinná koncentrace fentanylu závisí na intenzitě bolesti a předchozím používání opioidní léčby. Jak
minimální účinné koncentrace, tak toxické koncentrace se zvyšují se snášenlivostí. Optimální
terapeutické rozmezí koncentrací fentanylu se proto nedá stanovit. Úprava individuální dávky
fentanylu musí být založena na pacientově odpovědi a míře snášenlivosti. V potaz se musí vzít
prodleva 12 až 24 hodin po aplikaci první náplasti a po zvýšení dávky.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Údaje z intravenózních studií s fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou mít sníženou clearance
a prodloužený biologický poločas a mohou být k léčivu citlivější než mladší pacienti. Ve studii s
přípravkem Fentanyl-ratiopharm se farmakokinetika fentanylu u zdravých starších subjektů od
farmakokinetiky u zdravých mladších subjektů významně nelišila, i když maximální koncentrace v
séru měly tendenci být nižší a střední hodnoty biologického poločasu byly prodlouženy na přibližně
34 hodin. Starší pacienty je nutno důkladně monitorovat na známky toxicity fentanylu a je-li to nutné,
snížit dávku (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Předpokládá se, že vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku fentanylu je omezený, protože
vylučování nezměněného fentanylu do moči je nižší než 10 %, přičemž nejsou známy žádné aktivní
metabolity, které by se vylučovaly ledvinami. Jelikož však vliv poruchy funkce ledvin na
farmakokinetiku fentanylu nebyl hodnocen, doporučuje se opatrnost (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Pacienti s poruchou funkce jater musí být pečlivě sledováni na známky toxicity fentanylu a v případě
potřeby se dávka přípravku Fentanyl-ratiopharm musí snížit (viz bod 4.4). Údaje získané u subjektů s
cirhózou a simulované údaje získané u subjektů s různými stupni poruchy jaterních funkcí léčených
transdermálním fentanylem naznačují, že koncentrace fentanylu mohou být zvýšeny, přičemž
clearance fentanylu může být v porovnání se subjekty s normální funkcí jater snížena. Tyto simulace
naznačují, že AUC v ustáleném stavu u pacientů s onemocněním jater stupně B dle Child-Pughovy
stupnice (Child-Pughovo skóre = 8) by byly přibližně 1,36krát větší v porovnání s AUC v ustáleném
stavu u pacientů s normální funkcí jater (stupeň A; Child-Pughovo skóre = 5,5). Pokud jde o pacienty
s onemocněním jater stupně C (Child-Pughovo skóre = 12,5), výsledky ukazují, že se koncentrace
fentanylu s každým podáním kumulují, což vede k tomu, že tito pacienti mají v ustáleném stavu AUC
přibližně 3,72krát větší.

Pediatrická populace

Koncentrace fentanylu byly měřeny u více než 250 dětí a dospívajících ve věku 2 až 17 let, kterým se
fentanylové náplasti aplikovaly v dávkovém rozmezí 12,5 až 300 mikrogramů za hodinu. Při
přizpůsobení podle tělesné hmotnosti se u dětí ve věku 2 až 5 let clearance (l/h/kg) jeví o přibližně % vyšší a u dětí ve věku 6 až 10 let o 25 % vyšší ve srovnání s dětmi a dospívajícími ve věku 11 až let, u nichž se předpokládá podobná clearance jako u dospělých, Tato zjištění byla vzata v potaz při
stanovování dávkovacích doporučení u pediatrických pacientů (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.

Standardní studie reprodukční a vývojové toxicity byly provedeny za využití parenterálního podání
fentanylu. Ve studii provedené na potkanech fentanyl samčí fertilitu neovlivňoval. Některé studie se
samicemi potkanů odhalily sníženou fertilitu a zvýšenou embryonální mortalitu.

Účinky na embryo nastaly v důsledku toxicity pro matku a nikoli v důsledku přímého vlivu látky na
vyvíjející se embryo. Ve studiích na dvou druzích (potkani a králíci) nebyly žádné náznaky
teratogenních účinků. Ve studii pre- a postnatálního vývoje byla při dávkách, které lehce snižovaly
hmotnost matek, míra přežití u potomstva významně snížena. Tento účinek může být důsledkem buď
zhoršené mateřské péče, nebo přímým účinkem fentanylu na mláďata. Účinky na somatický vývoj a
chování potomstva pozorovány nebyly.

Testování mutagenity na bakteriích a u hlodavců dalo negativní výsledky. Fentanyl indukoval
mutagenní účinky v savčích buňkách in vitro, srovnatelné s jinými opioidními analgetiky. Mutagenní
riziko se při používání terapeutických dávek nezdá pravděpodobné, protože účinky se projevily pouze
při vysokých koncentracích.

Studie karcinogenity (denní subkutánní injekce fentanyl hydrochloridu po dobu dvou let potkanům
kmene Sprague Dawley) nevedla k žádným zjištěním, která by ukazovala na onkogenní potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Adhezivní vrstva: adhezivní polyakrylátová fólie
Krycí fólie: polypropylenová fólie, modrý inkoust
Ochranná odnímatelná fólie: silikonizovaná pegoterátová fólie

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Každá transdermální náplast je vložena do zvláštního sáčku. Kompozitní fólie obsahuje následující
vrstvy z vnějšku dovnitř: potahovaný Kraft papír/LDPE/Al/Surlyn (termoplastický kopolymer
kyseliny ethylen-methakrylové).

Fentanyl-ratiopharm 12 μg/h
Velikost balení: 2, 3, 4, 5, 8, 10, 15, 16, 20 transdermálních náplastí.

Fentanyl-ratiopharm 25 μg/h
Fentanyl-ratiopharm 50 μg/h
Fentanyl-ratiopharm 75 μg/h
Fentanyl-ratiopharm 100 μg/h
Velikost balení: 3, 4, 5, 10, 15, 16, 20 transdermálních náplastí.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Instrukce pro likvidaci:
Použité náplasti je nutné přeložit tak, aby došlo ke slepení lepivé plochy a poté je nezbytné je
bezpečně zlikvidovat. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu
s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ratiopharm GmbH, Ulm, Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Fentanyl-ratiopharm 12 μg/h: 65/580/07-C
Fentanyl-ratiopharm 25 μg/h: 65/349/06-C
Fentanyl-ratiopharm 50 μg/h: 65/350/06-C
Fentanyl-ratiopharm 75 μg/h: 65/351/06-C
Fentanyl-ratiopharm 100 μg/h: 65/352/06-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Fentanyl-ratiopharm 12 μg/h: 19.9.2007 / 24.3.2011
Fentanyl-ratiopharm 25 μg/h: 13.9.2006 / 24.3.2011
Fentanyl-ratiopharm 50 μg/h: 13.9.2006 / 24.3.2011
Fentanyl-ratiopharm 75 μg/h: 13.9.2006 / 24.3.Fentanyl-ratiopharm 100 μg/h: 13.9.2006 / 24.3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 5.