EVEROLIMUS VIPHARM - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Everolimus Vipharm 2,5 mg tablety
Everolimus Vipharm 5 mg tablety
Everolimus Vipharm 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Everolimus Vipharm 2,5 mg tablety: Jedna tableta obsahuje everolimusum 2,5 mg.
Everolimus Vipharm 5 mg tablety: Jedna tableta obsahuje everolimusum 5 mg.
Everolimus Vipharm 10 mg tablety: Jedna tableta obsahuje everolimusum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Everolimus Vipharm 2,5 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 65,58 mg laktosy.
Everolimus Vipharm 5 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 131,16 mg laktosy.
Everolimus Vipharm 10 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 262,3 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Everolimus Vipharm 2,5 mg tablety jsou bílé až téměř bílé, oválné, ploché tablety s vyraženým „EVR“
na jedné straně a „2.5“ na druhé straně, o přibližné délce 10 mm a šíři 4 mm.

Everolimus Vipharm 5 mg tablety jsou bílé až téměř bílé, oválné, ploché tablety s vyraženým „EVR“ na
jedné straně a „5“ na druhé straně, o přibližné délce 12 mm a šíři 5 mm.

Everolimus Vipharm 10 mg tablety jsou bílé až téměř bílé, oválné, ploché tablety s vyraženým „EVR“ na
jedné straně a „NAT“ na druhé straně, o přibližné délce 15 mm a šíři 6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Everolimus Vipharm je v kombinaci s exemestanem indikován k léčbě postmenopauzálních žen s
hormonálně pozitivním HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického
viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním
inhibitorem aromatáz.

Pankreatické neuroendokrinní tumory
Everolimus Vipharm je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně
diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění.

Gastrointestinální nebo plicní neuroendokrinní tumory
Everolimus Vipharm je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře
diferencovaných (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčních gastrointestinálních nebo plicních
neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění (viz body 4.4 a 5.1).

Renální karcinom
Everolimus Vipharm je indikován k léčbě pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k
progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Everolimus Vipharm má být zahájena a kontrolována pouze lékařem, který
má zkušenosti s používáním protinádorové terapie.

Dávkování
Pro různé dávkovací režimy je Everolimus Vipharm dostupný jako tablety o síle 2,5 mg, 5 mg a 10 mg.

Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je
pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.

V případě vynechání dávky nemá pacient užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít následující
předepsanou dávku v obvyklou dobu.

Úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků
Zvládnutí závažných a/nebo netolerovatelných suspektních nežádoucích účinků může vyžadovat snížení
dávky a/nebo dočasné přerušení léčby přípravkem Everolimus Vipharm. Při výskytu nežádoucích účinků
stupně 1 není úprava dávky obvykle nutná. Pokud je zapotřebí dávku snížit, doporučená dávka je 5 mg
denně a nesmí být nižší než 5 mg denně.

Tabulka 1 shrnuje doporučené úpravy dávkování pro specifické nežádoucí účinky (viz také bod 4.4).

Tabulka 1 Doporučené úpravy dávkování přípravku Everolimus Vipharm

Nežádoucí účinek Závažnost1 Úprava dávky přípravku Everolimus Vipharm
Neinfekční
pneumonitida


Stupeň 2 Zvažte přerušení léčby, dokud se příznaky nezlepší na stupeň
≤1.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Ukončete léčbu, pokud nedojde k zotavení během 4 týdnů.
Stupeň 3 Přerušte léčbu, dokud se příznaky nezlepší na stupeň ≤1.
Zvažte znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně. Pokud se
znovu objeví toxicita na stupni 3, zvažte ukončení léčby.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.

Stomatitida


Stupeň 2 Dočasně přerušte podávání až do zotavení na stupeň ≤1.
Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.
Pokud se stomatitida objeví znovu na stupni 2, přerušte
podávání do zotavení na stupeň ≤1. Zahajte znovu léčbu
dávkou 5 mg denně.
Stupeň 3 Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤1. Zahajte
znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Jiné
nehematologické
toxicity (s výjimkou
metabolických
příhod)


Stupeň 2 Pokud je toxicita tolerovatelná, úprava dávky není
vyžadována.
Pokud je toxicita netolerovatelná, přerušte dočasně léčbu do
zlepšení na stupeň ≤1. Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.
Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 2, přerušte léčbu až
do zlepšení na stupeň ≤1. Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg
denně.
Stupeň 3 Dočasně přerušte léčby až do zotavení na stupeň ≤1. Zvažte
znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně. Pokud se toxicita
znovu objeví na stupni 3, zvažte ukončení léčby.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Metabolické
příhody (např.
hyperglykemie,
dyslipidemie)

Stupeň 2 Není vyžadována úprava dávky.
Stupeň 3 Dočasně přerušte podávání.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Trombocytopenie

Stupeň 2 (<75 a
≥50x109/l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤(≥75x109/l). Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.
Stupně 3 & (<50x109/l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤1
(≥75x109/l). Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Neutropenie


Stupeň (≥1x109/l)
Není vyžadována úprava dávky.
Stupeň 3 (<1,
≥0,5x109/l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤(≥1x109/l). Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.
Stupeň (<0,5x109/l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤2
(≥1x109/l). Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Febrilní
neutropenie

Stupeň 3 Dočasně přerušte dávky do zotavení na stupeň ≤(≥1,25x109/l) bez horečky.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Stupnice založená na terminologii „National Cancer Institute (NCI) Common Terminology
Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0



Zvláštní populace
Starší pacienti (≥65 let)
Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
- Lehká porucha funkce jater (Child-Pugh A) - doporučená dávka je 7,5 mg denně.
- Středně těžká porucha funkce jater (Child-Pugh B) - doporučená dávka je 5 mg denně.
- Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh C) - Everolimus Vipharm je doporučen pouze v případě, kdy
očekávaný prospěch z léčby převáží míru rizika. V tomto případě nesmí být překročena dávka 2,5 mg
denně.

Pokud se během léčby změní stav funkce jater pacienta (Child-Pugh), má dojít k úpravě dávky (viz také
body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost everolimu u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné
údaje.

Způsob podání
Everolimus Vipharm se podává perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď vždy
s jídlem, nebo vždy bez jídla (viz bod 5.2). Everolimus Vipharm tablety se polykají celé a zapíjejí se
sklenicí vody. Tablety se nesmí kousat nebo drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neinfekční pneumonitida
Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu včetně everolimu. Neinfekční
pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění) byla často hlášena u pacientů užívajících
everolimus (viz bod 4.8). Některé případy byly závažné a ve vzácných případech fatální. O diagnóze
neinfekční pneumonitidy se má uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických respiračních známek a
příznaků, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých byly odpovídajícími
vyšetřeními vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské příčiny. Při diferenciální
diagnostice neinfekční pneumonidy (viz „Infekce” níže) mají být vyloučeny oportunní infekce, jako je
pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP). Pacienti mají být poučeni, aby
okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků nebo jejich zhoršení.

Pacienti, u kterých se rozvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají málo
příznaků nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě přípravkem Everolimus Vipharm bez úpravy
dávkování. Jestliže jsou příznaky středně těžké (stupeň 2) nebo těžké (stupeň 3), může být indikováno
použití kortikosteroidů až do ústupu klinických příznaků.

U pacientů, kteří užívají kortikosteroidy k léčbě neinfekční pneumonitidy, má být zvažována profylaxe
PJP/PCP.


Infekce
Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním, mykotickým,
virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny (viz bod 4.8). U pacientů
užívajících everolimus byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné
bakteriální infekce, invazivní mykotické infekce, např. aspergilózy, kandidózy nebo PJP/PCP a virové
infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné (např. vedly k sepsi,
respiračnímu nebo jaternímu selhání) a občas fatální.

Lékaři i pacienti si mají být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě přípravkem Everolimus Vipharm.
Již existující infekce mají být přiměřeně léčeny a zcela vyléčeny před zahájením léčby přípravkem
Everolimus Vipharm. Během léčby přípravkem Everolimus Vipharm je nutná ostražitost k projevům a
příznakům infekce, a pokud byla diagnostikována infekce, musí se okamžitě zavést vhodná léčba a je
třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Everolimus Vipharm.

Jestliže je diagnostikována systémová invazivní mykotická infekce, musí být léčba přípravkem
Everolimus Vipharm okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.

U pacientů, kteří užívali everolimus, byly hlášeny případy PJP/PCP, některé s fatálními následky.
PJP/PCP mohou být spojeny se souběžným podáváním kortikosteroidů nebo jiných
imunosupresivních přípravků. Při souběžném podávání kortikosteroidů nebo jiných
imunosupresivních přípravků má být zvážena profylaxe PJP/PCP.

Hypersenzitivní reakce
V souvislosti s everolimem byly pozorovány hypersenzitivní reakce, které se projevují příznaky, jako je
mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na hrudi nebo angioedém (například otok dýchacích cest
nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) (viz bod 4.3).

Současné užívání inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) mají zvýšené riziko angioedému (například
otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) (viz bod 4.5).

Stomatitida
Stomatitida, včetně ulcerací a mukozitidy v dutině ústní, je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u
pacientů léčených everolimem (viz bod 4.8). Stomatitida se většinou vyskytuje v prvních 8 týdnech
léčby. Jednoramenná studie u postmenopauzálních pacientek s nádorem prsu léčených everolimem a
exemestanem ukázala, že orální roztok kortikosteroidu bez alkoholu, podávaný jako ústní voda během
prvních 8 týdnů léčby, může snižovat výskyt a závažnost stomatitidy (viz bod 5.1). Léčba stomatitidy
může proto zahrnovat profylaktické a/nebo terapeutické použití topické léčby v podobě orálního roztoku
kortikosteroidu bez alkoholu k výplachu úst. Nemají se však používat přípravky obsahující alkohol,
peroxid vodíku, deriváty jódu a mateřídoušky, protože by mohlo dojít k exacerbaci stavu. Doporučuje se
sledování a léčba mykotických infekcí, zvláště u pacientů léčených léčivými přípravky na bázi steroidů.
Antimykotika nemají být použita, dokud mykotická infekce nebude diagnostikována (viz bod 4.5).

Případy selhání ledvin
U pacientů léčených everolimem byly pozorovány případy selhání ledvin (včetně akutního selhání
ledvin), některé s fatálními následky (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat funkci ledvin, a to
zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory, které by mohly také poškodit funkci ledvin.

Laboratorní vyšetření a monitorování
Funkce ledvin
Bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo obvykle lehké a proteinurie (viz bod 4.8). Před
zahájením léčby přípravkem Everolimus Vipharm a pravidelně pak během léčby se doporučuje sledovat
funkci ledvin, včetně stanovení hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN), proteinů v moči a sérového
kreatininu.

Glukosa v krvi
Byla hlášena hyperglykemie (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukosy nalačno
před zahájením léčby přípravkem Everolimus Vipharm, a poté pravidelně v jejím průběhu. Častější
sledování se doporučuje při souběžném podávání přípravku Everolimus Vipharm s jinými léčivými
přípravky, které mohou vyvolávat hyperglykemii. Pokud je to možné, má být před zahájením léčby
přípravkem Everolimus Vipharm u pacienta dosaženo optimální kompenzace glykemie.

Lipidy v krvi
Byla hlášená dyslipidemie (zahrnující hypercholesterolemii a hypertriglyceridemii). Před zahájením
léčby přípravkem Everolimus Vipharm se doporučuje sledování hladin cholesterolu a triglyceridů v krvi a
po zahájení léčby se doporučuje periodické sledování spolu se zavedením příslušné farmakologické
terapie.

Hematologické parametry
Bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a trombocytů (viz bod 4.8).
Před zahájením léčby přípravkem Everolimus Vipharm a pravidelně pak v jejím průběhu se doporučuje
monitorovat kompletní krevní obraz.

Funkční karcinoidy
V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii u pacientů s funkčními karcinoidy byla
porovnávána léčba everolimem a depotním oktreotidem s placebem a depotním oktreotidem. Ve studii
nebylo dosaženo primárního cílového parametru účinnosti (přežití bez progrese [PFS]) a celkové přežití
(OS) hodnocené v interim analýze bylo numericky příznivější ve větvi s placebem a oktreotidem. U
pacientů s funkčními karcinoidy tedy nebyla bezpečnost a účinnost stanovena.

Prognostické faktory u gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů
U pacientů s nefunkčním gastrointestinálním nebo plicním neuroendokrinním tumorem a s dobrými
prognostickými vstupními faktory, jako je např. primární nádor v ileu a normální hodnota chromograninu
A či nepřítomnost kostního postižení, je třeba před zahájením léčby everolimem individuálně posoudit
přínosy a rizika léčby. Existují omezené důkazy o přínosech PFS u podskupiny pacientů s primárním
původem nádoru v ileu (viz bod 5.1).

Interakce
Přípravek se nemá podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifickými efluxními
pumpami P-glykoproteinu (PgP). Pokud se nelze vyhnout současnému podání středně silných inhibitorů
nebo induktorů CYP3A4 a/nebo PgP, je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacient. Má být zvážena
úprava dávky přípravku Everolimus Vipharm podle odhadnuté AUC (viz bod 4.5).

Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4 vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu v
plazmě (viz bod 4.5). V současně době nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by doporučily
dávkování v tomto případě. Z tohoto důvodu se souběžná léčba přípravkem Everolimus Vipharm a
silnými inhibitory nedoporučuje.

Při užívání přípravku Everolimus Vipharm v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s
úzkým terapeutickým indexem je zapotřebí opatrnost z důvodu potenciálních lékových interakcí. Pokud
je přípravek Everolimus Vipharm užíván s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým
terapeutickým indexem (např. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty
námelových alkaloidů), pacient má být sledován s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků
popsaných v informacích o přípravku perorálně podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater
Expozice everolimu byla zvýšená u pacientů s lehkou (Child-Pugh A), středně těžkou (Child-Pugh B) a
těžkou (Child-Pugh C) poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) se doporučuje užívat Everolimus Vipharm,
pokud potenciální prospěch z léčby převáží možná rizika (viz body 4.2 a 5.2).

V současné době nejsou dostupné žádné klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti, které by podpořily
doporučení úpravy dávkování pro zvládání nežádoucích účinků u pacientů s poruchou funkce jater.

Očkování
Během léčby přípravkem Everolimus Vipharm nemají být k očkování použity živé vakcíny (viz bod 4.5).

Komplikace při hojení ran
Zhoršené hojení ran je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu včetně everolimu. Proto je zapotřebí
opatrnosti při podávání přípravku Everolimus Vipharm v období okolo operace.

Laktosa
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Komplikace při radiační terapii
V případech, kdy byl everolimus užíván během radiační terapie nebo krátce po ní, byly hlášeny závažné a
těžké radiační reakce (jako je radiační ezofagitida, radiační pneumonitida a radiační poškození kůže),
včetně fatálních případů. U pacientů užívajících everolimus v blízkém časovém sledu s radiační terapií je
kvůli zesílení radiační toxicity nutná opatrnost.

Následně byl u pacientů léčených everolimem, kteří dříve prošli radiační terapií, hlášený radiační recall
syndrom (RRS). V případě výskytu RRS má být zváženo přerušení nebo ukončení léčby everolimem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Everolimus je substrátem pro CYP3A4, a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto
absorpce a následné vylučování everolimu může být ovlivněno látkami působícími na CYP3A4 a/nebo
PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže v
tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu
Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi snížením
metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu
Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi zvýšením
metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka dle interakce

Interakce – Změna AUC/Cmax
everolimu
Geometrický průměr
(sledované rozmezí)
Doporučení k současnému
podávání


Silné inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol AUC ↑15,3násobná
(rozmezí 11,2-22,5)
Cmax ↑4,1násobná
(rozmezí 2,6-7,0)
Souběžná léčba přípravkem
Everolimus Vipharm a silnými
inhibitory není doporučena.
Itrakonazol,
posakonazol, vorikonazol
Nebylo studováno. Lze očekávat
výrazné zvýšení koncentrací
everolimu. Telithromycin,
klarithromycin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
sachinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir

Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP
Erythromycin AUC ↑4,4násobná
(rozmezí 2,0-12,6)
Cmax ↑2,0násobná
(rozmezí 0,9-3,5)
Pokud nelze vyloučit souběžnou
léčbu se středně silnými inhibitory
CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát
opatrnosti. Pokud je u pacientů
potřebné současné podávání středně
silných inhibitorů CYP3A4 nebo
PgP, má být zváženo snížení dávky
na 5 mg denně nebo 2,5 mg denně.
Nicméně nejsou dostupné klinické
údaje spojené s touto úpravou
dávky. Doporučené úpravy dávky
nemusí být optimální pro všechny
jedince z důvodu variability
pacientů. Proto je doporučeno
bedlivé sledování nežádoucích
účinků (viz body 4.a 4.4). Při ukončení podávání
středně silného inhibitoru zvažte
vymývací periodu po dobu nejméně
až 3 dní (průměrná doba eliminace
pro většinu běžně užívaných středně
silných inhibitorů) před návratem
dávky přípravku Everolimus
Vipharm na dávku používanou před
zahájením souběžné léčby.
Imatinib AUC ↑ 3,7násobná
Cmax ↑ 2,2násobná
Verapamil AUC ↑3,5násobná
(rozmezí 2,2-6,3)
Cmax ↑2,3násobná
(rozmezí 1,3-3,8)
Cyklosporin perorální
podání
AUC ↑2,7násobná
(rozmezí 1,5-4,7)
Cmax ↑1,8násobná
(rozmezí 1,3-2,6)
Kanabidiol (inhibitor P-
gp)
AUC ↑ 2,5krát
Cmax ↑ 2,5krát
Flukonazol Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici. Diltiazem
Dronedaron Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici.
Amprenavir,
fosamprenavir
Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozice.

Grapefruitová šťáva nebo
jiné potraviny ovlivňující
CYP3A4/PgP
Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici (účinky se
mohou výrazně lišit).
Kombinace má být vyloučena.

Silné a středně silné induktory CYP3A4/PgP
Rifampicin AUC ↓63 %
(rozmezí 0-80 %)
Cmax ↓58 %
(rozmezí 10-70 %)
Vyvarujte se souběžné léčby silnými
induktory CYP3A4. Pokud je u
pacientů potřebné souběžné podávání
silných induktorů CYP3A4, má být
zváženo zvýšení dávky přípravku
Everolimus Vipharm z 10 mg denně
až na 20 mg denně postupným
zvyšováním dávky po 5 mg nebo
méně čtvrtý a osmý den od počátku
podávání induktoru. Tato dávka
přípravku Everolimus Vipharm je
predikována k vyrovnání AUC na
rozmezí pozorované bez induktorů.
Nicméně klinické údaje spojené s
touto úpravou dávkování nejsou k
dispozici. Pokud je léčba induktorem
přerušena, zvažte vymývací periodu
po dobu nejméně 3 až 5 dní
(dostatečná doba pro výraznou
enzymovou deindukci) před návratem
dávky přípravku Everolimus Vipharm
na dávku používanou před zahájením
souběžné léčby.
Dexamethason Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.
Karbamazepin,
fenobarbital, fenytoin
Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.
Efavirenz, nevirapin Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.
Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum)
Nebylo studováno. Lze očekávat
výrazně sníženou expozici.
Během léčby everolimem se nemají
užívat přípravky obsahující třezalku
tečkovanou.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna
Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že by systémové koncentrace dosažené po perorálním
podání denní dávky 10 mg způsobovaly inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nelze však vyloučit inhibici
CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při souběžném
podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A, s everolimem došlo ke
25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUC(0-inf) midazolamu. Tento účinek je pravděpodobně
způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Přípravek Everolimus Vipharm může tudíž
ovlivnit biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně nelze
očekávat klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.4).

Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým
poměrem (everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovlivnění účinku everolimu u pacientů s
pokročilými neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.


10

Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo Cmin exemestanu o 45 % a C2h exemestanu o 64 %.
Nicméně korespondující hladiny estradiolu v ustáleném stavu (4 týdny) se v obou ramenech léčby
vzájemně neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu
užívajících kombinovanou léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených s
exemestanem. Zvýšení hladin exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost nebo bezpečnost
léčby.

Souběžné užívání inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) mají zvýšené riziko angioedému (viz bod
4.4).

Očkování
Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby
přípravkem Everolimus Vipharm méně účinné. V průběhu léčby přípravkem Everolimus Vipharm se
nemají k očkování používat živé vakcíny (viz bod 4.4). Příkladem živých vakcín jsou: intranasální
vakcína proti chřipce, vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské
obrně, BCG (Bacil Calmette-Guérin) vakcína, vakcína proti žluté zimnici, neštovicím a TY21 proti tyfu.

Radioterapie
U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě (viz body 4.4 a
4.8).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a ještě 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce
účinnou antikoncepci (např. perorální, injekční nebo hormonální implantační metodu kontroly početí bez
estrogenu, progesteronovou antikoncepci, hysterektomii, podvaz vejcovodů, úplnou sexuální abstinenci,
barierové metody, nitroděložní tělísko [IUD] a/nebo ženskou/mužskou sterilizaci). Pacientům mužského
pohlaví není nutné zakazovat snahy o početí.

Těhotenství
Příslušné údaje o použití everolimu u těhotných žen nejsou dostupné. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu včetně embryotoxicity a fetotoxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka
není známo.
Přípravek Everolimus Vipharm se nedoporučuje podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku,
které nepoužívají účinnou antikoncepci.

Kojení
Není známo, zda je everolimus vylučován do lidského mateřského mléka. Bylo však zjištěno, že
everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic (viz bod 5.3). Proto ženy,
které užívají everolimus, nemají během léčby a 2 týdny po poslední dávce kojit.

Fertilita
Potenciál everolimu způsobit neplodnost u mužů a žen není známý, nicméně u pacientek ženského
pohlaví byla pozorována amenorea (sekundární amenorea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu) a
přidružená nerovnováha luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH). Z
neklinických studií vyplývá, že fertilita mužů a žen může být léčbou přípravkem Everolimus Vipharm
snížena (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

11

Everolimus Vipharm má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají
být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby
přípravkem Everolimus Vipharm objeví únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil je založen na sdružených údajích od 2879 pacientů léčených everolimem v jedenácti
klinických studiích, sestávajících z pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných
studií fáze III a šesti otevřených studií fáze I a fáze II spojených se schválenými indikacemi.

Nejčastějšími nežádoucí účinky (výskyt ≥1/10) ze sdružených údajů o bezpečnosti byly (v sestupném
pořadí): stomatitida, vyrážka, únava, průjem, infekce, nauzea, snížená chuť k jídlu, anemie, dysgeuzie,
pneumonitida, periferní edém, hyperglykemie, astenie, pruritus, snížená tělesná hmotnost,
hypercholesterolemie, epistaxe, kašel a bolest hlavy.

Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3-4 (výskyt ≥1/100 až <1/10) byly stomatitida, anemie,
hyperglykemie, infekce, únava, průjem, pneumonitida, astenie, trombocytopenie, neutropenie, dušnost,
proteinurie, lymfopenie, hemoragie, hypofosfatemie, vyrážka, hypertenze, pneumonie, zvýšená hladina
alaninaminotransferázy (ALT), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) a diabetes mellitus.
Stupně odpovídají stupnici CTCAE verze 3.0 a 4.03.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Tabulka 3 uvádí kategorie četností nežádoucích účinků hlášených ve sdružené analýze posuzované při
hodnocení bezpečnosti. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle MedDRA systému orgánových tříd a
frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10); časté
(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné
(<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí
účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích

Třídy orgánových systémů Frekvence Preferovaný termín
Infekce a infestace Velmi časté Infekce a*
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Anémie
Časté Trombocytopenie, neutropenie, leukopenie,
lymfopenie
Méně časté Pancytopenie
Vzácné Čistá aplazie erytrocytů
Poruchy imunitního systému Méně časté Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Snížená chuť k jídlu, hyperglykemie,
hypercholesterolemie
Časté Hypertriglyceridemie, hypofosfatemie,
diabetes mellitus, hyperlipidemie,
hypokalemie, dehydratace, hypokalcemie
Psychiatrické poruchy Časté Insomnie
Poruchy nervového systému Velmi časté Dysgeuzie, bolest hlavy
Méně časté Ageuzie
Poruchy oka Časté Edém očních víček
Méně časté Konjunktivitida

12

Srdeční poruchy Méně časté Městnavé srdeční selhání
Cévní poruchy Časté Hemoragie b, hypertenze, lymfedémg
Méně časté Návaly, hluboká žilní trombóza
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Pneumonitida c, epistaxe, kašel
Časté Dušnost
Méně časté Hemoptýza, plicní embolie
Vzácné Syndrom akutní dechové tísně
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Stomatitidad, průjem, nauzea
Časté Zvracení, sucho v ústech, bolest břicha,
slizniční zánět, bolest v ústech, dyspepsie,
dysfagie
Poruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy,
zvýšená hladina alaninaminotransferázy
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Vyrážka, svědění

Časté Suchá kůže, onemocnění nehtů, lehká
alopecie, akné, erytém, onychoklaze,
syndrom palmoplantární erytrodysestezie,
kožní exfoliace, kožní léze
Vzácné Angioedém
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté Artralgie
Poruchy ledvin a močových cest Časté Proteinurie*, zvýšená hladina kreatininu v
krvi, selhání ledvin*
Méně časté Zvýšené denní močení, akutní selhání
ledvin*
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Časté Nepravidelný menstruační cyklus e
Méně časté Amenorea e
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté Únava, astenie, periferní otok
Časté Pyrexie
Méně časté Nekardiální bolest na hrudi, porucha hojení
ran
Vyšetření Velmi časté Snížení tělesné hmotnosti
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Není známof Radiační recall syndrom, zesílení radiační
reakce
* Viz také bod „Popis vybraných nežádoucích účinků”
a Zahrnuje všechny reakce třídy orgánových systémů “infekce a infestace” včetně (častých)
pneumonie, infekce močových cest; (méně častých) bronchitidy, herpes zoster, sepse, abscesu a
ojedinělých případů oportunních infekcí [například aspergilóza, kandidóza, PJP/PCP a hepatitidy
B (viz také bod 4.4)] a
(vzácně) virové myokarditidy
b Zahrnuje odlišné typy krvácení z různých míst, které nejsou uvedené individuálně
c Včetně (velmi častých) pneumonitidy, (častých) intersticiálního plicního onemocnění,
infiltrace plic a(vzácných) plicní alveolární hemoragie, plicní toxicity a alveolitidy
d Včetně (velmi častých) stomatitidy, (častých) aftózní stomatitidy, ulcerací úst a jazyka a
(méně častých) glosodynie, glositidy
e Četnost založená na skupině žen ve věku od 10 do 55 let ve sdružených údajích

13

f Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh
g Nežádoucí účinek byl stanoven na základě postmarketingových hlášení. Frekvence byla
stanovena na základě souhrnného hodnocení bezpečnosti v onkologických studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků
V klinických studiích a ve spontánních hlášeních po uvedení na trh bylo použití everolimu spojeno s
vážnými případy reaktivace hepatitidy B, včetně fatálních následků. Reaktivace infekce je očekávaný
účinek během období imunosuprese.

V klinických studiích a ve spontánních hlášeních po uvedení na trh byl everolimus spojován s případy
selhání ledvin (včetně případů s fatálními následky) a proteinurie. Je doporučené sledování funkce ledvin
(viz bod 4.4).

V klinických studiích a ve spontánních hlášeních po uvedení na trh byl everolimus spojován s případy
amenorey (sekundární amenorea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu).

V klinických studiích a ve spontánních hlášeních po uvedení na trh byl everolimus spojován s případy
PJP/PCP, některé měly fatální následky (viz bod 4.4).

V klinických studiích a ve spontánních hlášeních po uvedení na trh byl hlášen angioedém při souběžném
podávání ACE inhibitorů i při léčbě bez souběžného podávání ACE inhibitorů (viz bod 4.4).

Starší pacienti
Ve sdružené analýze k hodnocení bezpečnosti bylo 37 % pacientů léčených everolimem ve věku 65 let a
starších. Počet pacientů s nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby přípravkem byl vyšší u
pacientů ve věku 65 let a starších (20 % oproti 13 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k
ukončení léčby, byly pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění), stomatitida, slabost a
dušnost.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 70 mg byly
podávány s přijatelnou akutní tolerancí. U všech případů předávkování mají být zahájena všeobecná
podpůrná opatření.


14


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EG02

Mechanismus účinku
Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová
serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na
intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-1 (mTORC1).
Inhibice signální kaskády mTORC1 interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí aktivity
ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického elongačního
faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy. S6K1 se
považuje za aktivační funkční doménu 1 estrogenového receptoru zodpovědnou za aktivaci receptoru,
která je nezávislá na ligandu. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru
(VEGF), který potencuje nádorové angiogenní procesy. Everolimus je účinný inhibitor růstu a proliferace
nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého svalstva krevních cév. Bylo
prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro a in vivo.

Klinická účinnost a bezpečnost
Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III BOLERO-2 (studie
CRAD001Y2301) porovnávající everolimus a exemestan oproti placebu a exemestanu u
postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou
estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.
Randomizace byla stratifikována podle dokumentované senzitivity k předchozí hormonální léčbě a podle
výskytu viscerálních metastáz. Senzitivita k předchozí hormonální léčbě byla definována (1)
dokumentovaným klinickým prospěchem (úplná odpověď [CR], částečná odpověď [PR], stabilizace
onemocnění ≥24 týdnů) po podání nejméně jedné předchozí hormonální léčby pokročilého onemocnění
nebo (2) minimálně 24 měsíců adjuvantní hormonální terapie před recidivou onemocnění.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) dokumentované
pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě vyhodnocení
zkoušejícím (lokální radiologické hodnocení). Podpůrné analýzy přežití bez progrese byly založené na
nezávislém centrálním radiologickém hodnocení.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi, míru klinického
prospěchu, bezpečnost, změnu v kvalitě života (QoL) a dobu do zhoršení ECOG PS (Eastern Cooperative
Oncology Group performance status).

Celkem bylo randomizováno 724 pacientek v poměru 2:1 k užívání kombinace everolimu (10 mg denně)
s exemestanem (25 mg denně) (n=485) nebo placeba s exemestanem (25 mg denně) (n=239). V době
finální analýzy celkového přežití (OS) byl medián trvání léčby everolimem 24,0 týdne (rozmezí 1,0-199,týdne). Medián trvání léčby exemestanem byl delší ve skupině užívající everolimus s exemestanem - 29,týdne (1,0-199,1) v porovnání s 14,1 týdne (1,0-156,0) ve skupině užívající placebo + exemestan.

Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr byly získány na základě finální analýzy PFS (viz
tabulka 4 a obrázek 1). V době progrese onemocnění pacientky v rameni s placebem a exemestanem
nemohly přecházet do ramene s everolimem.

Tabulka 4 BOLERO-2 – výsledky účinnosti


15

Hodnocené parametry
Everolimusa
n=Placeboa
n=239 Poměr rizik p-hodnota
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení
vyšetřujícím

7,(6,9 až 8,5)
3,(2,8 až 4,1)
0,(0,38 až 0,54)
<0,Nezávislé radiologické hodnocení

11,(9,7 až 15,0)
4,(2,9 až 5,6)
0,(0,31 až 0,48)
<0,Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI)
Medián celkového přežití

31,(28,0 – 34,6)
26,(22,6 – 33,1)
0,(0,73 – 1,10)
0,Nejlepší celková odpověď (%) (95% CI)
Míra objektivní odpovědib

12,6%
(9,8 až 15,9)
1,7%
(0,5 až 4,2) n/ad <0,0001e

Míra klinického prospěchuc 51,3%
(46,8 až 55,9)
26,4%
(20,9 až 32,4) n/ad <0,0001e
a Plus exemestan
b Míra objektivní odpovědi = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí
c Míra klinického prospěchu = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí nebo stabilizací
onemocnění ≥24 týdny
d Není relevantní
e p-hodnota je získána exaktním Cochran-Mantel-Haenszelovým testem za použití stratifikované
verze permutačního testu dle Cochran-Armitage.

Obrázek 1 BOLERO-2 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení
zkoušejícím)

16



Odhadované přežití bez progrese onemocnění bylo též podpořeno výsledky plánované analýzy podskupin
při hodnocení zkoušejícím. Pozitivní účinky léčby everolimem a exemestanem byly pozorovány u všech
hodnocených podskupin (věk, senzitivita k předchozí hormonální léčbě, počet postižených orgánů, stav
pouze kostních metastáz při zahájení léčby a výskyt viscerálních metastáz a napříč hlavními
demografickými a prognostickými skupinami) a s odhadovaným poměrem rizik (HR hazard ratio) oproti
placebu a exemestanu v rozmezí 0,25 až 0,60.

Při porovnání léčebných ramen nebyly mezi dobami do zhoršení (≥5 %) v globálních a funkčních
doménách při hodnocení dotazníkem QLQ-C30 zjištěny žádné rozdíly.

BOLERO-6 (Studie CRAD001Y2201), tříramenná, randomizovaná, otevřená studie fáze II, porovnávající
everolimus v kombinaci s exemestanem oproti everolimu v monoterapii a oproti kapecitabinu v léčbě
postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním lokálně pokročilým, rekurentním nebo metastazujícím
karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí onemocnění po
předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.

Primárním cílovým parametrem studie bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro everolimus +
exemestan oproti everolimu v monoterapii. Klíčovým sekundárním cílem bylo odhadnout HR pro přežití
bez progrese pro everolimus + exemestan oproti kapecitabinu.

Další sekundární cíle zahrnovaly vyhodnocení celkového přežití, výskyt objektivní odpovědi, výskyt
klinické odpovědi, bezpečnost, dobu do zhoršení ECOG, dobu do zhoršení kvality života a spokojenost s
léčbou (dle dotazníku TSQM). Nebylo plánováno žádné formální statistické porovnání.

Celkem 309 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1:1 do tří ramen: kombinace everolimus (10 mg
denně) + exemestan (25 mg denně) (n=104), everolimus v monoterapii (10 mg denně) (n=103) nebo
kapecitabin (1250 mg/m2 2krát denně po dobu 2 týdnů následovaný týdnem bez léčby, 3týdenní cyklus)
(n=102). V době ukončení sběru dat byl medián trvání léčby 27,5 týdne (rozsah 2,0 -165,7) v rameni

17

everolimus + exemestan, 20 týdnů (1,3 -145,0) v rameni s everolimem a 26,7 týdnů (1,4 - 177,1) v rameni
s kapecitabinem.

Výsledek finální analýzy doby přežití bez progrese, stanovené na základě 154 PFS událostí
vyhodnocených zkoušejícími, ukázal odhadovaný HR 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) ve prospěch ramene
obsahujícího everolimus + exemestan v porovnání s ramenem obsahujícím samotný everolimus. Medián
PFS byl 8,4 měsíců (90% CI: 6,6; 9,7) v rameni everolimus + exemestan a 6,8 měsíců (90% CI: 5,5; 7,2)
v rameni s everolimem v monoterapii.

Obrázek 2 BOLERO-6 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení
zkoušejícím)


U sekundárního klíčového cílového parametru PFS byl odhadovaný HR 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66) ve
prospěch ramene s kapecitabinem oproti rameni s kombinací everolimus + exemestan, stanovený na
základě celkového množství 148 PFS událostí.

Výsledky celkového přežití (sekundární cílový parametr) nebyly v souladu s výsledky primárního
cílového parametru PFS, byl zde pozorován trend, který upřednostňoval rameno se samotným
everolimem. Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v rameni s everolimem oproti rameni s
kombinací everolimus + exemestan byl 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70). Odhadovaný HR pro porovnání
celkového přežití v rameni s kombinací everolimus + exemestan oproti rameni s kapecitabinem byl 1,(90% CI: 0,99; 1,79).

Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-3 (studie
CRAD001C2324) porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu s nejlepší
podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem prokázala
statisticky významný klinický prospěch everolimu oproti placebu 2,4násobným prodloužením mediánu
přežití bez progrese (PFS) (11,04 měsíce oproti 4,6 měsíce), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001)
(viz tabulka 5 a obrázek 3).

Studie RADIANT-3 zařadila pacienty s dobře a středně diferencovanými pokročilými pankreatickými
neuroendokrinními tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích 12 měsíců. Léčba
somatostatinovými analogy byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS) dokumentované pomocí RECIST
kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázané progresi nádoru

18

mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím lékařem. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem,
mohli poté užívat everolimus v otevřené fázi studie.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, míru objektivní odpovědi, trvání odpovědi a
celkové přežití.

Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den (n=207)
nebo placeba (n=203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let, 55 % mužů,
78,5 % bílé rasy). Padesát osm procent pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem do studie
systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdnů (rozmezí 1,1-129,9 týdnů) pro
pacienty užívající everolimus a 16,1 týdnů (rozmezí 0,4-147,0 týdnů) pro pacienty užívající placebo.

Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů (84,7 %) původně
randomizovaných do placebo skupiny převedeno na otevřené užívání everolimu. Medián trvání léčby po
odslepení byl 47,7 týdne u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných k everolimu, kteří
byli převedeni na otevřené užívání everolimu, a 44,1 týdne u 172 pacientů randomizovaných k placebu,
kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu.

Tabulka 5 RADIANT-3 – výsledky účinnosti

Populace Everolimus
n=207
Placebo n=203 Poměr rizik
(95% CI)
p-
hodnota
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení
zkoušejícím
11,04
(8,41; 13,86)
4,60
(3,06; 5,39)
0,35
(0,27; 0,45)
<0,0001
Nezávislé radiologické
hodnocení
13,67
(11,17; 18,79)
5,68
(5,39; 8,31)
0,38
(0,28; 0,51)
<0,0001
Medián celkové doby přežití (měsíce) (95% CI)
Medián celkové doby
přežití
44,02
(35,61; 51,75)
37,68
(29,14; 45,77)
0,94
(0,73; 1,20)
0,300



19

Obrázek 3 RADIANT-3 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislé
radiologické hodnocení)



Pokročilý neuroendokrinní tumor gastrointestinálního nebo plicního původu
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-4 (studie CRAD001T2302)
porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů
s pokročilým dobře diferencovaným (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčním neuroendokrinním tumorem
gastrointestinálního nebo plicního původu bez anamnézy a bez příznaků karcinoidového syndromu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS) dokumentované pomocí RECIST kritérií
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě nezávislého radiologického posouzení. Podpůrná PFS
analýza byla založena na lokálním posouzení zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití
(OS), výskyt celkové odpovědi, výskyt kontroly nemoci, bezpečnost, změnu kvality života (FACT-G) a dobu do
zhoršení WHO výkonnostního stavu (WHO PS).

Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den (n=205) nebo
placeba (n=97). Demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly celkově vyvážené (medián věku
63 let [rozmezí 22 až 86], 76 % bělochů, předchozí léčba somatostatinovými analogy [SSA] v anamnéze). Medián
trvání léčby v zaslepené části studie byl 40,4 týdnů pro pacienty užívající everolimus a 19,6 týdnů pro pacienty
užívající placebo. Po primární PFS analýze přešlo 6 pacientů v otevřené fázi studie z ramene s placebem na
everolimus.

Everolimus
Everolimus

20

Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr studie PFS (nezávislé radiologické hodnocení) byly získány z
konečné analýzy PFS (viz tabulka 6 a obrázek 4). Výsledky účinnosti pro PFS (radiologické hodnocení
zkoušejícím) byly získány z konečné analýzy OS (viz tabulka 6).

Tabulka 6 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace Everolimus n=205 Placebo n=97 Poměr rizik (95% CI) p-hodnotaa
Medián přežití bez progrese (měsíce) (95% CI)
Nezávislé radiologické
hodnocení

11,(9,2, 13,3)
3,(3,6, 7,4)
0,(0,35, 0,67) <0,Radiologické hodnocení
zkoušejícím

14,(11,24, 17,97)
5,(3,71, 7,39)
0,(0,29, 0,55) <0,a Jednostranná p-hodnota získaná ze stratifikovaného log-rank testu

Obrázek 4 RADIANT-4 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislé
radiologické hodnocení)



V podpůrných analýzách byl pozorován pozitivní efekt léčby u všech podskupin s výjimkou podskupiny
pacientů s primárním místem vzniku nádoru v ileu (Ileum: HR=1,22 [95% CI: 0,56-2,65]; Non-ileum: HR=0,[95% CI: 0,22-0,54]; Plíce: HR=0,43 [95% CI: 0,24-0,79]) (viz obrázek 5).


Obrázek 5 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění dle předem specifikované
podskupiny pacientů (nezávislé radiologické hodnocení)

21


*Non-ileum: žaludek, tlusté střevo, rektum, apendix, cekum, duodenum, jejunum, karcinom neznámého
primárního původu a další tumory gastrointestinálního původu
ULN: Horní hranice normálu
CgA: Chromogranin A
NSE: Neuron-specifická enoláza
Poměr rizik (95% CI) dle stratifikovaného Coxova modelu

Konečná analýza celkového přežití (OS) neukázala statisticky významný rozdíl mezi těmi pacienty, kteří
dostávali everolimus nebo placebo během zaslepeného léčebného období studie (HR=0,90 [95% CI: 0,až 1,22]).

Mezi oběma rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v čase do definitivního zhoršení WHO PS (HR=1,02; [95% CI:
0,65; 1,61]) a čase do definitivního zhoršení celkového skóre FACT-G (HR=0,74; [95% CI: 0,50; 1,10]).
Pokročilý renální karcinom
Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RECORD(studie CRAD001C2240) porovnávající everolimus v dávce 10 mg/den a placebo, v obou případech v
kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním karcinomem, jejichž
onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI (tyrosinkinázový inhibitor receptoru
pro vaskulární endoteliální růstový faktor) (sunitinibem, sorafenibem nebo sunitinibem a sorafenibem).
Byla povolena také předchozí léčba bevacizumabem a interferonem-α. Pacienti byli rozčleněni podle
prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (do skupin s příznivým vs
středním vs vysokým rizikem) a podle předchozí protinádorové terapie (1 vs 2 předchozí VEGFR-TKI).

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí RECIST
kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a hodnocené prostřednictvím zaslepené,
nezávislé centrální hodnotící komise. Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, objektivní míru
odpovědi nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu života. Po radiologicky
prokázané progresi nádoru mohli být pacienti zkoušejícím odslepeni: ti, kteří byli randomizováni do
skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus v dávce 10 mg/den v otevřené fázi studie. Nezávislá

22

komise monitorující data (Independent Data Monitoring Committee) doporučila ukončit tuto studii v době
druhé interim analýzy, jelikož bylo dosaženo primárního cílového parametru.

Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 užívat everolimus (n=277) nebo placebo (n=139).
Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (celkový medián věku [61 let; rozmezí 27-85], 78 % mužů, 88 % bílé
rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [1-74 %, 2-26 %]). Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 141 dní
(rozmezí 19-451 dní) pro pacienty užívající everolimus a 60 dní (rozmezí 21-295 dní) pro pacienty užívající
placebo.

Everolimus oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cílového parametru,
přežití bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67% snížením rizika progrese nebo úmrtí (viz
tabulka 7 a obrázek 6).

Tabulka 7 RECORD-1 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace n Everolimus
n=277
Placebo
n=139
Poměr rizik
(95%CI)
p-
hodnota
Medián přežití bez progrese
onemocnění (měsíce) (95 % CI)

Primární analýza
Všichni (zaslepená,
nezávislá centrální
hodnotící komise)
416 4,9
(4,0-5,5)
1,9
(1,8-1,9)
0,33
(0,25-0,43)
<0,0001a
Podpůrná analýza/analýza senzitivity
Všichni (lokální hodnocení
zkoušejícím)
416 5,5
(4,6-5,8)
1,9
(1,8-2,2)
0,32
(0,25-0,41)
<0,0001a
MSKCC prognostické skóre (zaslepená nezávislá centrální hodnotící komise)
Příznivé riziko 120 5,8
(4,0-7,4)
1,9
(1,9-2,8)
0,31
(0,19-0,50)
<0,0001
Střední riziko 235 4,5
(3,8-5,5)
1,8
(1,8-1,9)
0,32
(0,22-0,44)
<0,0001
Vysoké riziko 61 3,6
(1,9-4,6)
1,8
(1,8-3,6)
0,44
(0,22-0,85)
0,007
a Stratifikovaný log-rank test


Obrázek 6 RECORD-1 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislá centrální
kontrola)



23



Šestiměsíční míra přežití bez progrese onemocnění (PFS) byla 36 % pro léčbu everolimem a 9 % pro placebo.

Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů (2 %), kteří užívali everolimus,
zatímco u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez
progrese onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67 % léčených ve
skupině s everolimem).

Nebyl zaznamenán statisticky významný s léčbou související rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik
0,87; interval spolehlivosti: 0,65-1,17; p=0,177). Přechod na podávání everolimu v otevřené fázi studie
po progresi onemocnění u pacientů zařazených do skupiny s placebem zmařilo možnost odhalení
jakýchkoli s léčbou souvisejících rozdílů v celkovém přežití.

Ostatní studie
Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených everolimem (viz bod 4.4 a
4.8). V postmarketingové jednoramenné studii u postmenopauzálních žen s pokročilým nádorem prsu
(n=92) byla k redukci výskytu a závažnosti stomatitidy pacientkám v době zahájení léčby everolimem
(10 mg denně) a exemestanem (25 mg denně) podávána topická léčba orálním roztokem dexamethasonu
0,5 mg/5 ml bez alkoholu jako výplach úst (4krát denně během prvních 8 týdnů léčby). Výskyt
stomatitidy stupně ≥2 v týdnu 8 byl 2,4 % (n=2/85 hodnotitelných pacientů), což bylo méně než dříve
hlášený výskyt. Výskyt stomatitidy stupně 1 byl 18,8 % (n=16/85) a nebyl hlášen žádný případ
stomatitidy stupně 3 nebo 4. Celkový bezpečnostní profil v této studii byl shodný s profilem everolimu
známým v onkologických a TSC (komplex tuberózní sklerózy) indikacích, s výjimkou mírně zvýšené
četnosti orální kandidózy, která byla hlášena u 2,2 % (2/92) pacientů.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
everolimem u všech podskupin pediatrické populace s pankreatickým neuroendokrinním tumorem,
neuroendokrinním tumorem hrudníku a s renálním karcinomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).



Poměr rizik = 0,33
95 % C I [0,25; 0,43]
Kaplan - Meier mediány
Everolimus: 4,90
měsíce Placebo: 1,87
měsíce
Log - rank hodnota p = <0,0001

Cenzorovaná období
Everolimus (n/N = 155/277)
Placebo (n/N = 111/139)
Čas (měsíce)
Pravděpodobnost (%)

Počet pacientů dosud v riziku
Čas (měsíce)
Everolimus Placebo

24

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků
dosaženo maximální koncentrace (Cmax) everolimu v mediánu času 1 hodiny po denním podání 5 a
10 mg everolimu. Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná na dávce. Everolimus je substrátem a
středně silným inhibitorem PgP.

Vliv potravy
U zdravých jedinců snížila potrava s vysokým obsahem tuků systémovou expozici everolimu v dávce
10 mg (měřeno plochou pod křivkou AUC) o 22 % a maximální plazmatickou koncentraci Cmax o 54 %.
Potrava s mírným obsahem tuků snížila AUC o 32 % a Cmax o 42 %. Potrava však neměla zjevný účinek
na časový profil koncentrace postabsorpční fáze.

Distribuce
Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml, je
17 % až 73 %. Přibližně 20 % koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících
everolimus v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 74 %, a to
jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s
pokročilými solidními nádory byl distribuční objem Vd 191 l pro zdánlivý centrální kompartment a 517 l
pro zdánlivý periferní kompartment.

Biotransformace
Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující složkou v
lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících tři
monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a fosfatidylcholinový
konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů použitých ve studiích
toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému everolimu. Z tohoto důvodu je
everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové farmakologické aktivity.

Eliminace
Průměrná clearance po perorálním podání CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byla u pacientů s
pokročilými solidními nádory 24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně 30 hodin.

U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje ze
studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu v
kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno močí.
Původní látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči.

Farmakokinetika v rovnovážném stavu
Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byla AUC0-τ v rovnovážném stavu v rozmezí
dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislá. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během 2 týdnů.
Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání dávky.
V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUC0-τ a nejnižší koncentrací po předchozí dávce.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika everolimu byly hodnoceny ve dvou studiích s
jednorázovým perorálním podáním tablet everolimu u 8 a 34 subjektů s poruchou funkce jater oproti
subjektům s normální funkcí jater.


25

V první studii bylo průměrné AUC everolimu u 8 jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh B) dvojnásobné oproti AUC u 8 jedinců s normální funkcí jater.

Ve druhé studii se 34 subjekty s rozdílnou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými
dobrovolníky došlo u subjektů s lehkou poruchou (Child-Pugh A) k 1,6násobnému zvýšení expozice
(tj. AUC0-inf), u subjektů se středně těžkou poruchou (Child-Pugh B) k 3,3násobnému zvýšení expozice
a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) k 3,6násobnému zvýšení expozice.

Simulace farmakokinetiky opakovaného podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů s
poruchou funkce jater na základě jejich Child-Pugh klasifikace.

Na základě výsledků dvou studií u pacientů s poruchou funkce jater je doporučená úprava dávky (viz
body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin
V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn
významný vliv clearance kreatininu (25-178 ml/min) na CL/F everolimu. Porucha funkce ledvin po
transplantaci (clearance kreatininu v rozmezí 11-107 ml/min) neovlivnila farmakokinetiku everolimu u
transplantovaných pacientů.

Starší pacienti
V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání zjištěn
významný vliv věku (27-85 let) na clearance everolimu.

Etnický původ
U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání (CL/F) podobná u
japonské a bělošské populace. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných
pacientů černošské populace CL/F v průměru o 20 % vyšší.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech, opicích a
králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a samic
(degenerace testikulárních tubulů, snížený obsah spermií v nadvarlatech, atrofie dělohy); plíce (zvýšení
počtu alveolárních makrofágů) u potkanů a myší; pankreas (degranulace exokrinních buněk u opic,
vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat, a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opic), a oči (zákal
přední části čočky) pouze u potkanů. Menší změny v ledvinách byly pozorovány u potkanů (exacerbace
ukládání na věku závisejícího lipofuscinu v tubulárním epitelu a narůstání hydronefrózy) a u myší
(exacerbace dosavadních lézí). U opic a miniprasat nebyly pozorovány žádné známky toxicity ledvin.

Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění (chronickou
myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu
kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opic). Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při hladinách
systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u potkanů, které se
vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je terapeutická.

Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a
vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce 5 mg/kg,
a která způsobila pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita.

Ve studiích na zvířatech reprodukční fertilita samic nebyla ovlivněna. Nicméně, perorální dávky
everolimu u samic potkanů v dávkách ≥ 0,1 mg/kg (přibližně 4 % AUC0-24h u pacientů léčených denní
dávkou 10 mg) vedly ke zvýšení preimplantační ztráty.

26


Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil
embryo/fetotoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo mortalitou plodů a
poklesem jejich tělesné hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací (např. rozštěp sterna) byly
zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních resorpcí.

Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cílové parametry sledování genotoxicity, neprokázaly
klastogenní nebo mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách
nenaznačilo u myší a potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 3,9 a 0,2násobku
očekávané klinické expozice.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Butylhydroxytoluen
Hypromelosa 2910
Laktosa
Krospovidon typ A
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky pro uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al blistry

Přípravek Everolimus Vipharm 2,5 mg je dodáván v baleních obsahujících 30 nebo 90 tablet. Přípravky
Everolimus Vipharm 5 mg a Everolimus Vipharm 10 mg jsou dodávány v baleních obsahujících 10, nebo 90 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

27

Vipharm S.A.
ul. A i F. Radziwiłłów 9
05-850 Ożarów Mazowiecki
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

RČ: 44/1002/16-C
RČ: 44/1003/16-C
RČ: 44/1004/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 10. 2019


10. DATUM REVIZE TEXTU

16.11.