EVEROLIMUS TEVA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Everolimus Teva 5 mg tablety
Everolimus Teva 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje everolimusum 5 mg.
Jedna tableta obsahuje everolimusum 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 149 mg laktosy.
Jedna tableta obsahuje 297 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Everolimus Teva 5 mg jsou bílé, podlouhlé, ploché tablety se zkosenými hranami, přibližně 12 mm
dlouhé a 5 mm široké, označené „EV“ na jedné straně a „5“ na straně druhé.
Everolimus Teva 10 mg jsou bílé, podlouhlé, ploché tablety se zkosenými hranami, přibližně 15 mm
dlouhé a 6 mm široké, označené „EV“ na jedné straně a „10“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Přípravek Everolimus Teva je v kombinaci s exemestanem indikován k léčbě postmenopauzálních žen
s hormonálně pozitivním HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického
viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním
inhibitorem aromatáz.

Pankreatické neuroendokrinní tumory
Přípravek Everolimus Teva je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo
středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí
onemocnění.

Gastrointestinální nebo plicní neuroendokrinní tumory
Přípravek Everolimus Teva je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře
diferencovaných (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčních gastrointestinálních nebo plicních
neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění (viz body 4.4 a 5.1).


Renální karcinom
Přípravek Everolimus Teva je indikován k léčbě pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u
kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Everolimus Teva má být zahájena a kontrolována pouze lékařem, který má
zkušenosti s používáním protinádorové terapie.

Dávkování
Pro různá dávkovací schémata je přípravek Everolimus Teva dostupný jako tablety v síle 5 mg a
10 mg. Pokud je nutné použít sílu 2,5 mg, musí se užít jiný přípravek.

Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je
pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví známky nepřijatelné toxicity.

V případě vynechání dávky nemá pacient užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít příští
předepsanou dávku v obvyklou dobu.

Úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků
Zvládnutí závažných a/nebo netolerovatelných suspektních nežádoucích účinků může vyžadovat
snížení dávky a/nebo dočasné přerušení léčby přípravkem Everolimus Teva. Při výskytu nežádoucích
účinků stupně 1 není úprava dávky obvykle vyžadována. Pokud je nutné dávku snížit, doporučená
dávka je 5 mg denně a nesmí být nižší než 5 mg denně.

Tabulka 1 shrnuje doporučení úprav dávkování pro specifické nežádoucí účinky (viz také bod 4.4).

Tabulka 1: Doporučená úprava dávkování přípravku Everolimus Teva

Nežádoucí účinek Závažnost(1) Úprava dávky přípravku Everolimus Teva
Neinfekční
pneumonitida
Stupeň
Zvažte přerušení léčby, dokud se příznaky nezlepší na stupeň
≤1.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Ukončete léčbu, pokud nedojde k zotavení během 4 týdnů.
Stupeň
Přerušte léčbu, dokud se příznaky nezlepší na stupeň ≤1.
Zvažte znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně. Pokud se
znovu objeví toxicita na stupni 3, zvažte ukončení léčby
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Stomatitida

Stupeň
Dočasně přerušte podávání až do zotavení na stupeň ≤1.
Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.
Pokud se stomatitida objeví znovu na stupni 2, přerušte
podávání do zotavení na stupeň ≤1.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Stupeň
Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤1.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.

Jiné
nehematologické
toxicity (s
výjimkou
metabolických
příhod)

Stupeň
Pokud je toxicita tolerovatelná, není vyžadovaná úprava
dávky.
Pokud je toxicita netolerovatelná, přerušit dočasně léčbu do
zlepšení na stupeň ≤1.
Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.
Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 2, přerušte léčbu až
do zlepšení na stupeň ≤1. Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg
denně.
Stupeň
Dočasně přerušte léčbu až do zotavení na stupeň ≤1.
Zvažte znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně.
Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 3, zvažte ukončení
léčby.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Metabolické
příhody (např.
hyperglykemie,
dyslipidemie)
Stupeň 2 Není vyžadována úprava dávky.
Stupeň 3 Dočasně přerušte podávání.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Trombocytopenie

Stupeň (<75, ≥50 x
109/l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤1 (≥75 x
109/l). Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.
Stupně 3 & (<50 x 109 /l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤1 (≥75 x
109/l). Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Neutropenie Stupeň 2 (≥x 109/l)
Není vyžadována úprava dávky.
Stupeň 3 (<1,
≥0,5 x 109/l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤2 (≥1 x
109/l). Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.
Stupeň (<0,5 x 109/l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤2 (≥1 x
109/l). Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Febrilní
neutropenie

Stupeň
Dočasně přerušte dávky do zotavení na stupeň ≤ 2 (≥1,25 x
109/l) a vymizení horečky.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Stupeň 4 Ukončete léčbu
(1) Stupnice založená na terminologii "National Cancer Institute (NCI) Common Terminology
Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0"

Zvláštní populace
Starší pacienti (≥65 let)
Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
• Lehká porucha funkce jater (Child-Pugh A) - doporučená dávka je 7,5 mg denně.
• Středně těžká porucha funkce jater (Child-Pugh B) - doporučená dávka je 5 mg denně.
• Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh C) - everolimus je doporučen pouze v případě, kdy
očekávaný prospěch z léčby převáží míru rizika. V tomto případě nesmí být překročena dávka
2,5 mg denně.

Pokud se během léčby změní stav funkce jater pacienta (Child-Pugh), je třeba upravit dávku (viz také
body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Everolimus Teva u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Přípravek Everolimus Teva má být podáván perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu,
důsledně buď vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla (viz bod 5.2). Tablety přípravku Everolimus Teva se
polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody. Tablety se nesmí kousat nebo drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neinfekční pneumonitida
Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně everolimu.
Neinfekční pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění) byla často hlášena u pacientů
užívajících everolimus (viz bod 4.8). Některé případy byly těžké a ve vzácných případech fatální. O
diagnóze neinfekční pneumonitidy je třeba uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických
respiračních příznaků a projevů, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých
byly odpovídajícími způsoby vyšetřeny a vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné
nemedicínské příčiny. Při diferenciální diagnóze neinfekční pneumonitidy (viz "Infekce" níže) je třeba
vyloučit oportunní infekce, jako je pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).
Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků nebo
jejich zhoršení.
Pacienti, u kterých se vyvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají málo
příznaků nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě přípravkem Everolimus Teva bez úpravy
dávkování. Jestliže jsou příznaky středně těžké (stupeň 2) nebo těžké (stupeň 3), může být indikováno
použití kortikosteroidů až do ústupu klinických příznaků.
U pacientů, kteří vyžadují užívání kortikosteroidů k léčbě neinfekční pneumonitidy, má být zvažována
profylaxe pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infekce
Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním,
mykotickým, virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny (viz bod
4.8). U pacientů užívajících everolimus byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující
pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní mykotické infekce, např. aspergilózy, kandidózy nebo
pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) a virové infekce včetně reaktivace
virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly těžké (např. vedly k sepsi, respiračnímu nebo
jaternímu selhání) a občas fatální.
Lékaři i pacienti si mají být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě přípravkem Everolimus Teva.
Již dříve existující infekce mají být adekvátně léčeny a zcela vyléčeny před zahájením léčby
přípravkem Everolimus Teva. Během léčby přípravkem Everolimus Teva je nutná ostražitost k

projevům a příznakům infekce; pokud byla diagnostikována infekce, musí se okamžitě zavést vhodná
léčba a je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Everolimus Teva.
Jestliže je diagnostikována systémová invazivní mykotická infekce, musí být léčba přípravkem
Everolimus Teva okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.
U pacientů, kteří užívali everolimus, byly hlášeny případy pneumonie způsobené Pneumocystis
jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé s fatálními následky. PJP/PCP mohou být spojeny s
konkomitantním podáváním kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků. Při
konkomitantním podávání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků má být
zvažována profylaxe PJP/PCP.

Hypersenzitivita
Hypersenzitivita, která se projevuje příznaky, jako je mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na
hrudi nebo angioedém (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez
nich), byla pozorována v souvislosti s užíváním everolimu (viz bod 4.3).

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému
(například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) (viz bod 4.5).

Stomatitida
Stomatitida, včetně ulcerací a mukozitidy v dutině ústní, je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u
pacientů léčených everolimem (viz bod 4.8). Stomatitida se většinou vyskytuje v prvních 8 týdnech
léčby. Jednoramenná studie u postmenopauzálních pacientek s nádorem prsu léčených everolimem a
exemestanem ukázala, že orální roztok kortikosteroidu bez alkoholu, podávaný jako ústní voda během
prvních 8 týdnů léčby, může snižovat výskyt a závažnost stomatitidy (viz bod 5.1). Léčba stomatitidy
může proto zahrnovat profylaktické a/nebo terapeutické použití topické léčby v podobě orálního
roztoku kortikosteroidu bez alkoholu k výplachu úst. Nemají se však používat přípravky obsahující
alkohol, peroxid vodíku, deriváty jódu a mateřídoušky, protože by mohlo dojít k exacerbaci stavu.
Doporučuje se sledování a léčba mykotických infekcí, zvláště u pacientů léčených přípravky na bázi
steroidů. Antimykotika se nemají použít, pokud není mykotická infekce diagnostikována (viz bod 4.5).

Případy selhání ledvin
U pacientů léčených everolimem byly pozorovány případy selhání ledvin (včetně akutního selhání
ledvin), některé s fatálními následky (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat funkci ledvin, a to
zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory, které by mohly také poškodit funkci ledvin.

Laboratorní vyšetření a monitorování
Funkce ledvin
Bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo obvykle lehké a proteinurie (viz bod 4.8). Před
zahájením léčby přípravkem Everolimus Teva a následně pak během léčby se doporučuje sledovat
funkce ledvin, včetně stanovení hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN- blood urea nitrogen),
proteinů v moči a sérového kreatininu.

Glukosa v krvi
Byla hlášena hyperglykemie (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukosy nalačno
před zahájením léčby přípravkem Everolimus Teva a poté pravidelně v jejím průběhu. Častější
sledování je doporučené při souběžném podávání přípravku Everolimus Teva s jinými léčivými

přípravky, které mohou indukovat hyperglykemii. Pokud je to možné, má být před zahájením léčby
přípravkem Everolimus Teva u pacienta dosaženo optimální kompenzace glykemie.

Lipidy v krvi
Byla hlášená dyslipidemie (zahrnující hypercholesterolemii a hypertriglyceridemii). Před zahájením
léčby přípravkem Everolimus Teva se doporučuje sledovat hladiny cholesterolu a triglyceridů v krvi a
po zahájení léčby se doporučuje periodické sledování spolu se zavedením příslušné farmakologické
terapie.

Hematologické parametry
Bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a trombocytů (viz bod 4.8).
Před zahájením léčby přípravkem Everolimus Teva a následně i v jejím průběhu se doporučuje
monitorovat kompletní krevní obraz.

Funkční karcinoidní nádory
V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii u pacientů s funkčními karcinoidy byla
porovnávána léčba everolimem a depotním oktreotidem s placebem a depotním oktreotidem. Ve studii
nebylo dosaženo primárního cílového parametru (přežití bez progrese [progression-free-survival,
PFS]) a celkové přežití (overall survival, OS) hodnocené v interim analýze bylo numericky příznivější
v rameni s placebem a oktreotidem. U pacientů s funkčními karcinoidy tedy nebyla bezpečnost a
účinnost everolimu stanovena.

Prognostické faktory u gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů
U pacientů s nefunkčním gastrointestinálním nebo plicním neuroendokrinním tumorem a s dobrými
prognostickými vstupními faktory (např. primární nádor v ileu a normální hodnota chromograninu A
či bez kostního postižení) je třeba před zahájením léčby přípravkem Everolimus Teva individuálně
posoudit přínosy a rizika léčby. Existují omezené důkazy o přínosech PFS u podskupiny pacientů s
primárním původem nádoru v ileu (viz bod 5.1).

Interakce
Je třeba se vyhnout souběžnému podávání přípravku Everolimus Teva s inhibitory a induktory
CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy P-glykoproteinu (PgP). Pokud se nelze vyhnout
současnému podání středně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 a/nebo PgP, je třeba pečlivě
sledovat klinický stav pacienta.Úpravu dávky přípravku Everolimus Teva lze zvážit podle odhadnuté
AUC (viz bod 4.5).
Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4 vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu v
plazmě (viz bod 4.5). V současnosti nejsou dostatečné údaje, které by v tomto případě doporučily
dávkování. Z tohoto důvodu není souběžná léčba přípravkem Everolimus Teva a silnými inhibitory
doporučena.
Při užívání přípravku Everolimus Teva v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s
úzkým terapeutickým indexem má být z důvodu potenciálních lékových interakcí dbáno opatrnosti.
Pokud je přípravek Everolimus Teva užíván s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým
terapeutickým indexem (např. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty
námelových alkaloidů), má být pacient sledován s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků
popsaných v souhrnu údajů o přípravku perorálně podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater

Expozice everolimu byla zvýšená u pacientů s lehkou (Child-Pugh A), středně těžkou (Child-Pugh B)
a těžkou (Child-Pugh C) poruchou funkce jater (viz bod 5.2).
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) se doporučuje užívat přípravek Everolimus
Teva pouze tehdy, pokud potenciální prospěch z léčby převáží možná rizika (viz body 4.2 a 5.2).
V současnosti nejsou dostupné žádné klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti, které by podpořily
doporučení úpravy dávkování pro zvládání nežádoucích účinků u pacientů s poruchou funkce jater.

Očkování
Během léčby přípravkem Everolimus Teva nemají být k očkování použity živé vakcíny (viz bod 4.5).

Komplikace při hojení ran
Porucha hojení ran je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Proto je třeba dbát
opatrnosti, pokud je přípravek Everolimus Teva užíván v období okolo operace.

Komplikace při radiační terapii
V případech, kdy byl everolimus užíván během radiační terapie nebo krátce po ní, byly hlášeny
závažné a těžké radiační reakce (jako je radiační ezofagitida, radiační pneumonitida a radiační
poškození kůže), včetně fatálních případů. U pacientů užívajících everolimus v blízkém časovém sledu
s radiační terapií je kvůli zesílení radiační toxicity nutná opatrnost.

Následně byl u pacientů léčených everolimem, kteří dříve prošli radiační terapií, hlášený radiační
recall syndrom (RRS). V případě výskytu RRS má být zváženo přerušení nebo ukončení léčby
everolimem.

Pomocné látky
Laktosa
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto
mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3Aa/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem
CYP2D6.
Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže v
tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu
Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi
snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu
Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi
zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.


Tabulka 2: Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka dle interakce Interakce - Změna AUC/Cmax
everolimu
Geometrický průměr
(sledované rozmezí)
Doporučení k současnému
podávání
Silné inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol AUC ↑15,3násobná (rozmezí
11,2-22,5)
Cmax ↑4,1násobná (rozmezí 2,7,0)

Souběžná léčba everolimem a
silnými inhibitory se
nedoporučuje.
Itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol
Nebylo studováno. Lze
očekávat výrazné zvýšení
koncentrace everolimu. Telithromycin, klarithromycin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
sachinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP
Erythromycin AUC ↑4,4násobná (rozmezí
2,0-12,6)
Cmax ↑2,0násobná (rozmezí 0,3,5)
Pokud nelze vyloučit
souběžnou léčbu se středně
silnými inhibitory CYP3Anebo PgP, je třeba dbát
opatrnosti. Pokud je u pacientů
potřebné současné podávání
středně silných inhibitorů
CYP3A4 nebo PgP, mělo by
být zváženo snížení dávky na mg denně nebo 2,5 mg denně.
Nicméně nejsou dostupné
klinické údaje spojené s touto
úpravou dávky. Doporučené
úpravy dávky nemusí být
optimální pro všechny jedince
z důvodu variability pacientů.
Proto je doporučeno bedlivé
sledování nežádoucích účinků
viz body 4.2 a 4.4). Při
ukončení podávání středně
silného inhibitoru zvažte
vymývací periodu po dobu
nejméně 2 až 3 dní (průměrná
doba eliminace pro většinu
běžně užívaných středně
silných inhibitorů) před
návratem dávky everolimu na
dávku používanou před
zahájením souběžné léčby.
Imatinib AUC ↑3,7násobná
Cmax ↑2,2násobná
Verapamil AUC ↑3,5násobná (rozmezí
2,2-6,3)
Cmax ↑2,3násobná (rozmezí 1,3,8)
Cyklosporin perorální podání AUC ↑2,7násobná (rozmezí
1,5-4,7)
Cmax ↑1,8násobná (rozmezí 1,2,6)
Kanabidiol (inhibitor P-gp)

AUC ↑ 2,5krát
Cmax ↑ 2,5krát
Flukonazol Nebylo studováno. Lze
očekávat zvýšenou expozici. Diltiazem
Dronedaron Nebylo studováno. Lze
očekávat zvýšenou expozici.
Amprenavir, fosamprenavir Nebylo studováno. Lze
očekávat zvýšenou expozici.
Grapefruitový džus nebo jiné
potraviny ovlivňující
CYP3A4/PgP
Nebylo studováno. Lze
očekávat zvýšenou expozici
(účinky se mohou výrazně
lišit).
Kombinace má být vyloučena.
Silné a středně silné induktory CYP3A
Rifampicin AUC ↓ 63% (rozmezí 0-80%)
Cmax ↓ 58% (rozmezí 10-70%)
Vyvarujte se souběžné léčbě
silnými induktory CYP3A4.
Pokud je u pacientů potřebné
souběžné podávání silných
induktorů CYP3A4, mělo by
být zváženo zvýšení dávky
everolimu z 10 mg denně až na
20 mg denně postupným
zvyšováním dávky po 5 mg
nebo méně čtvrtý a osmý den
od počátku podávání induktoru.
Tato dávka everolimu je
predikována k vyrovnání AUC
na rozmezí pozorované bez
induktorů. Nicméně klinická
data spojená s touto úpravou
dávkování neexistují. Pokud je
léčba induktorem přerušena,
zvažte vymývací periodu po
dobu nejméně 3 až 5 dní
(dostatečná doba pro výraznou
enzymovou de-indukci) před
návratem dávky everolimu na
dávku používanou před
zahájením souběžné léčby.
Dexamethason Nebylo studováno. Lze
očekávat sníženou expozici.
Karbamazepin, fenobarbital,
fenytoin
Nebylo studováno. Lze
očekávat sníženou expozici.
Efavirenz, nevirapin Nebylo studováno. Lze
očekávat sníženou expozici.
Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum)
Nebylo studováno. Lze
očekávat výrazně sníženou
expozici.
Během léčby everolimem
nemají být užívány přípravky
obsahující třezalku tečkovanou.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna
Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním
podání denní dávky 10 mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nicméně nemůže být
vyloučena inhibice CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že
při souběžném podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A, s
everolimem došlo ke 25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUC(0-inf) midazolamu. Tento
účinek je pravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může
ovlivnit biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně nelze
očekávat klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.4).
Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým
poměrem (everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovlivnění účinku everolimu u pacientů s
pokročilými neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.
Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo Cmin exemestanu o 45 % a C2h exemestanu o
64 %. Nicméně korespondující hladiny estradiolu v ustáleném stavu (4 týdny) se v obou ramenech
léčby vzájemně neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu
užívajících kombinovanou léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených s
exemestanem. Zvýšení hladin exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost nebo bezpečnost
léčby.
Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (viz
bod 4.4).
Očkování

Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby
přípravkem Everolimus Teva méně účinné. V průběhu léčby přípravkem Everolimus Teva nemají být
k očkování použity živé vakcíny (viz bod 4.4). Příkladem živých vakcín jsou: intranazální vakcína
proti chřipce, vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně,
BCG (Bacil Calmette-Guérin) vakcína, vakcíny proti žluté zimnici, neštovicím a TY21 proti tyfu.

Radioterapie
U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě (viz body 4.4 a
4.8).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce
účinnou antikoncepci (např. perorální, injekční nebo hormonální implantační metodu kontroly početí
bez estrogenu, progesteronovou antikoncepci, hysterektomii, podvaz vejcovodů, úplnou sexuální
abstinenci, bariérové metody, nitroděložní tělísko [IUD - intrauterine device] a/nebo ženskou /
mužskou sterilizaci). Pacientům mužského pohlaví není nutné zakazovat početí.

Těhotenství
Údaje o podávání everolimu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu včetně embryotoxicity a fetotoxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka
není známé.
Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které nepoužívají
účinnou antikoncepci.

Kojení
Není známo, zda se everolimus vylučuje do lidského mateřského mléka. Bylo však zjištěno, že
everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic (viz bod 5.3). Proto
ženy, které užívají everolimus, nemají během léčby a 2 týdny po poslední dávce kojit.

Fertilita
Potenciál everolimu způsobit neplodnost u mužů a žen není známý, nicméně u pacientek byla
pozorována amenorea (sekundární amenorea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu) a přidružená
nerovnováha luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH). Na základě
neklinických zjištění může být fertilita mužů a žen léčbou everolimem snížena (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Everolimus má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být
informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby
přípravkem Everolimus Teva objeví únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil je založen na poolovaných datech od 2879 pacientů léčených everolimem v
jedenácti klinických studiích: pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných
studiích fáze III a šesti otevřených studiích fáze I a fáze II spojených se schválenými indikacemi.
Nejčastější nežádoucí účinky (výskyt ≥1/10) z poolovaných bezpečnostních dat byly (v sestupném
pořadí): stomatitida, vyrážka, únava, průjem, infekce, nauzea, snížená chuť k jídlu, anemie, dysgeuzie,
pneumonitida, periferní edém, hyperglykemie, astenie, pruritus, snížená tělesná hmotnost,
hypercholesterolemie, epistaxe, kašel a bolest hlavy.
Nejčastější nežádoucí účinky stupně 3-4 (výskyt ≥1/100 až <1/10) byly stomatitida, anemie,
hyperglykemie, infekce, únava, průjem, pneumonitida, astenie, trombocytopenie, neutropenie,
dušnost, proteinurie, lymfopenie, hemoragie, hypofosfatemie, vyrážka, hypertenze, pneumonie,
zvýšená hladina alaninaminotransferázy (ALT), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) a
diabetes mellitus. Stupně odpovídají stupnici CTCAE verze 3.0 a 4.03.
Seznam nežádoucích reakcí v tabulce
Tabulka 3 uvádí kategorie četností nežádoucích účinků hlášených v poolovaných analýzách s ohledem
na hodnocení bezpečnosti. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle MedDRA systému orgánových tříd
a frekvence výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky
seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích

Infekce a infestace
Velmi časté Infekce(a),*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Anemie
Časté Trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie
Méně časté Pancytopenie
Vzácné Čistá aplazie erytrocytů
Poruchy imunitního systému
Méně časté Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Snížená chuť k jídlu, hyperglykemie, hypercholesterolemie
Časté Hypertriglyceridemie, hypofosfatemie, diabetes mellitus, hyperlipidemie,
hypokalemie, dehydratace, hypokalcemie
Psychiatrické poruchy
Časté Nespavost
Poruchy nervového systému
Velmi časté Dysgeuzie, bolest hlavy
Méně časté Ageuzie
Poruchy oka
Časté Edém očních víček
Méně časté Konjunktivitida
Srdeční poruchy
Méně časté Městnavé srdeční selhání
Cévní poruchy
Časté Hemoragie(b), hypertenze, lymfedém g
Méně časté Návaly, hluboká žilní trombóza
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Pneumonitida(c), epistaxe, kašel
Časté Dušnost
Méně časté Hemoptýza, plicní embolie

Vzácné Syndrom akutní dechové tísně
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Stomatitida(d), průjem, nauzea
Časté Zvracení, sucho v ústech, bolest břicha, slizniční zánět, bolest v ústech,
dyspepsie, dysfagie
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážka, svědění
Časté Suchá kůže, onemocnění nehtů, lehká alopecie, akné, erytém, onychoklaze,
palmoplantární erytrodysestezie (syndrom ruka-noha), kožní exfoliace,
kožní léze
Vzácné Angioedém*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté Artralgie
Poruchy ledvin a močových cest
Časté Proteinurie*, zvýšená hladina kreatininu v krvi, selhání ledvin*
Méně časté Zvýšený denní výdej moči, akutní selhání ledvin*
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté Nepravidelný menstruační cyklus(e)
Méně časté Amenorea(e) *
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Únava, astenie, periferní otok
Časté Pyrexie
Méně časté Nekardiální bolest na hrudi, porucha hojení ran
Vyšetření
Velmi časté Úbytek tělesné hmotnosti
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Není známo Radiační recall syndrom, zesílení radiační reakcef
* Viz také bod "Popis vybraných nežádoucích účinků"
(a) Zahrnuje všechny reakce třídy orgánových systémů "infekce a infestace" včetně (častých)
pneumonie, infekce močových cest; (méně častých) bronchitida, herpes zoster, sepse, absces a
ojedinělé případy oportunních infekcí [například aspergilóza, kandidóza, pneumonie způsobená
Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) a hepatitida B (viz také bod 4.4)] a (vzácně) virová
myokarditida
(b) Zahrnuje odlišné typy krvácení z různých míst, které nejsou uvedené individuálně
(c) Včetně (velmi častých) pneumonitidy, (častých) intersticiální plicní choroby, infiltrace plic a
(vzácných) plicní alveolární hemoragie, plicní toxicity a alveolitidy
(d) Včetně (velmi častých) stomatitidy, (častých) aftózní stomatitidy, ulcerací úst a jazyka a (méně
častých) glosodynie, glositida
(e) Četnost založená na skupině žen ve věku od 10 do 55 let v poolovaných datech
(f) Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh
(g) Nežádoucí účinek byl stanoven na základě hlášení po uvedení přípravku na trh. Frekvence byla
stanovena na základě souhrnného hodnocení bezpečnosti v onkologických studiích.


Popis vybraných nežádoucích účinků

V klinických studiích a v postmarketingových spontánních hlášeních bylo použití everolimu spojeno s
vážnými případy reaktivace hepatitidy B, včetně fatálních následků. Reaktivace infekce je očekávaný
účinek během období imunosuprese.
V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s
případy selhání ledvin (včetně případů s fatálními následky) a proteinurie. Doporučuje se sledovat
funkce ledvin (viz bod 4.4).
V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s
případy amenorey (sekundární amenorhea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu).
V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s
případy pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé měly fatální
následky (viz bod 4.4).
V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl hlášen angioedém při
konkomitantním podávání ACE inhibitorů i při léčbě bez konkomitantního podávání ACE inhibitorů
(viz bod 4.4).

Starší pacienti
V poolované analýze s ohledem na hodnocení bezpečnosti bylo 37 % pacientů léčených everolimem
ve věku 65 let a starších. Počet pacientů s nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby
přípravkem byl vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších (20 % oproti 13 %). Nejčastějšími
nežádoucími účinky, které vedly k ukončení léčby, byly pneumonitida (zahrnující intersticiální plicní
chorobu), stomatitida, slabost a dušnost.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 70 mg byly
podávány s přijatelnou akutní tolerabilitou. U všech případů předávkování musí být zahájena
všeobecná podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód:
L01EGMechanismus účinku
Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová
serin / threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na
intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-(mTORC1). Inhibice signální kaskády mTORC1 interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí

aktivity ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického
elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy.
S6K1 se považuje za aktivační funkční doménu 1 estrogenového receptoru zodpovědnou za aktivaci
receptoru, která je nezávislá na ligandu. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního
růstového faktoru (VEGF), který potencuje nádorové angiogenetické procesy. Everolimus je účinný
inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého
svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro
a in vivo.
Klinická účinnost a bezpečnost

Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III BOLERO-2 (studie
CRAD001Y2301) porovnávající everolimus a exemestan oproti placebu a exemestanu u
postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou
estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.
Randomizace byla stratifikována podle dokumentované senzitivity k předchozí hormonální léčbě a
podle výskytu viscerálních metastáz. Senzitivita k předchozí hormonální léčbě byla definována (1)
dokumentovaným klinickým prospěchem (úplná odpověď [CR], částečná odpověď [PR], stabilizace
onemocnění ≥24 týdnů) po podání nejméně jedné předchozí hormonální léčby pokročilého
onemocnění nebo (2) minimálně 24 měsíců adjuvantní hormonální terapie před recidivou onemocnění.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) dokumentované
pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě vyhodnocení
zkoušejícím (lokální radiologické hodnocení). Podpůrné analýzy přežití bez progrese byly založené na
nezávislém centrálním radiologickém hodnocení.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), výskyt objektivní odpovědi, výskyt
klinického prospěchu, bezpečnost, změnu v kvalitě života (QoL) a dobu do zhoršení ECOG PS
(Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Celkem bylo randomizováno 724 pacientek v poměru 2:1 k užívání kombinace everolimu (10 mg
denně) s exemestanem (25 mg denně) (n=485) nebo placeba s exemestanem (25 mg denně) (n=239). V
době finální analýzy celkového přežití (OS) byl medián trvání léčby everolimem 24,0 týdne (rozmezí
1,0-199,1 týdne). Medián trvání léčby exemestanem byl delší ve skupině užívající everolimus s
exemestanem - 29,5 týdne (1,0-199,1) v porovnání s 14,1 týdne (1,0-156,0) ve skupině užívající
placebo + exemestan.

Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr byly získány na základě finální analýzy PFS (viz
tabulka 4 a obrázek 1). V době progrese onemocnění pacientky v rameni s placebem a exemestanem
nemohly přecházet do ramene s everolimem.

Tabulka 4 BOLERO-2 výsledky účinnosti
Hodnocené parametry Everolimusa
n=n=Placeboa
n=Poměr rizik p-hodnota
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení
vyšetřujícím

7,(6,9 až 8,5)
3,(2,8 až 4,1)
0,(0,38 až 0,54)
<0,
Nezávislé radiologické hodnocení

11,(9,7 až 15,0)
4,(2,9 až 5,6)
0,(0,31 až 0,48)
<0,Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI)
Medián celkového přežití

31,(28,0 – 34,6)
26,(22,6 – 33,1)
0,(0,73 – 1,10)
0,Nejlepší celková odpověď (%) (95% CI)
Výskyt objektivní odpovědib

12,6%
(9,8 až 15,9)
1,7%
(0,5 až 4,2)
n/ad <0,0001e

Výskyt klinického prospěchuc 51,3%
(46,8 až 55,9)
26,4%
(20,9 až 32,4)
n/ad <0,0001e
a Plus exemestan
b Výskyt objektivní odpovědi = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí
c Výskyt klinického prospěchu = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí nebo stabilizací
onemocnění ≥24 týdny
d Není relevantní
e p-hodnota je získána exaktním Cochran-Mantel-Haenszelovým testem za použití stratifikované
verze permutačního testu dle Cochran-Armitage.

Obrázek 1 BOLERO-2 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení
zkoušejícím)


Odhadované přežití bez progrese onemocnění bylo též podpořeno výsledky plánované analýzy
podskupin při hodnocení zkoušejícím. Pozitivní účinky léčby everolimem a exemestanem byly
pozorovány u všech hodnocených podskupin (věk, senzitivita k předchozí hormonální léčbě, počet
postižených orgánů, stav pouze kostních metastáz při zahájení léčby a výskyt viscerálních metastáz a
napříč hlavními demografickými a prognostickými skupinami) a s odhadovaným poměrem rizik (HR
hazard ratio) oproti placebu a exemestanu v rozmezí 0,25 až 0,60.

Při porovnání léčebných ramen nebyly mezi dobami do zhoršení (≥5 %) v globálních a funkčních
doménách při hodnocení dotazníkem QLQ-C30 zjištěny žádné rozdíly.

BOLERO-6 (Studie CRAD001Y2201), tříramenná, randomizovaná, otevřená studie fáze II,
porovnávající everolimus v kombinaci s exemestanem oproti everolimu v monoterapii a oproti
kapecitabinu v léčbě postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním lokálně pokročilým,
rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou
nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.

Primárním cílovým parametrem studie bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro everolimus +
exemestan oproti everolimu v monoterapii. Klíčovým sekundárním cílem bylo odhadnout HR pro
přežití bez progrese pro everolimus + exemestan oproti kapecitabinu.

Další sekundární cíle zahrnovaly vyhodnocení celkového přežití, výskyt objektivní odpovědi, výskyt
klinického prospěchu, bezpečnost, dobu do zhoršení ECOG, dobu do zhoršení kvality života a
spokojenost s léčbou (dle dotazníku TSQM). Nebylo plánováno žádné formální statistické porovnání.

Celkem 309 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1:1 do tří ramen: kombinace everolimus
(10 mg denně) + exemestan (25 mg denně) (n=104), everolimus v monoterapii (10 mg denně) (n=103)
nebo kapecitabin (1 250 mg/m2 2krát denně po dobu 2 týdnů následovaný týdnem bez léčby, 3týdenní

cyklus) (n=102). V době ukončení sběru dat byl medián trvání léčby 27,5 týdne (rozsah 2,0-165,7) v
rameni everolimus + exemestan, 20 týdnů (1,3-145,0) v rameni s everolimem a 26,7 týdnů (1,4-177,1)
v rameni s kapecitabinem.

Výsledek finální analýzy doby přežití bez progrese, stanovené na základě 154 PFS událostí
vyhodnocených zkoušejícími, ukázal odhadovaný HR 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) ve prospěch ramene
obsahujícího everolimus + exemestan v porovnání s ramenem obsahujícím samotný everolimus.
Medián PFS byl 8,4 měsíců (90% CI: 6,6; 9,7) v rameni everolimus + exemestan a 6,8 měsíců (90%
CI: 5,5; 7,2) v rameni s everolimem v monoterapii.

Obrázek 2 BOLERO-6 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení
zkoušejícím)


U sekundárního klíčového cílového parametru PFS byl odhadovaný HR 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66) ve
prospěch ramene s kapecitabinem oproti rameni s kombinací everolimus + exemestan, stanovený na
základě celkového množství 148 PFS událostí.

Výsledky celkového přežití (sekundární cílový parametr) nebyly v souladu s výsledky primárního
cílového parametru PFS, byl zde pozorován trend, který upřednostňoval rameno se samotným
everolimem. Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v rameni s everolimem oproti rameni s
kombinací everolimus + exemestan byl 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70). Odhadovaný HR pro porovnání
celkového přežití v rameni s kombinací everolimus + exemestan oproti rameni s kapecitabinem byl
1,33 (90% CI: 0,99; 1,79).

Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-3 (studie
CRAD001C2324) porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu s
nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem
prokázala statisticky významný klinický prospěch everolimu oproti placebu 2,4násobným
prodloužením mediánu přežití bez progrese (PFS) (11,04 měsíce oproti 4,6 měsíce), (HR 0,35; 95%
CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (viz tabulka 5 a obrázek 3).

Studie RADIANT-3 zahrnovala pacienty s dobře a středně diferencovanými pokročilými
pankreatickými neuroendokrinními tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích měsíců. Léčba somatostatinovými analogy byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby.
Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti
odslepeni investigátorem. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat
everolimus v otevřené fázi studie.
Sekundární cíle zahrnovaly bezpečnost, míru objektivní odpovědi, trvání odpovědi a celkové přežití.
Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání everolimu 10 mg/den (n=207) nebo
placeba (n=203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let, 55 % mužů, 78,% bílé rasy). Padesát osm procent pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem do studie
systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdnů (rozmezí 1,1-129,9 týdnů)
pro pacienty užívající everolimus a 16,1 týdnů (rozmezí 0,4-147,0 týdnů) pro pacienty užívající
placebo.
Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů (84,7 %) původně
randomizovaných do placebové větve převedeno na otevřené užívání everolimu. Medián trvání léčby
po odslepení byl 47,7 týdne u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných k everolimu,
kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu a 44,1 týdne u 172 pacientů randomizovaných k
placebu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu.

Tabulka 5 RADIANT-3 – výsledky účinnosti
Populace

Everolimus
n=Placebo
n=203
Poměr rizik
(95% CI)
(95% CI)
Hodnota
p
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení
zkoušejícím

11,(8,41, 13,86)
4,(3,06, 5,39)
0,(0,27, 0,45)
<0,Nezávislé radiologické
hodnocení

13,67
(11,17, 18,79)
5,(5,39, 8,31)
0,(0,28, 0,51)
<0,Medián celkové doby přežití (měsíce) (95% CI)
Medián celkového přežití

44,02
(35,61, 51,75)
37,68
(29,14, 45,77)
0,94
(0,73, 1,20)
0,
Obrázek 3 RADIANT-3 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera
(radiologické hodnocení zkoušejícím)


Počet pacientů, kteří jsou stále v ohrožení
Everolimus 207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 Placebo 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1
Pokročilý neuroendokrinní tumor gastrointestinálního nebo plicního původu
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-4 (studie
CRAD001T2302) porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu s
nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým dobře diferencovaným (stupeň 1 nebo stupeň 2)
nefunkčním neuroendokrinním tumorem gastrointestinálního nebo plicního původu bez anamnézy a
bez příznaků karcinoidového syndromu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS) dokumentované pomocí
RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě nezávislého
radiologického posouzení. Podpůrná PFS analýza byla založena na lokálním posouzení zkoušejícím.
Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), výskyt celkové odpovědi, výskyt
kontroly nemoci, bezpečnost a změnu kvality života (FACT-G) a dobu do zhoršení WHO
výkonnostního stavu (WHO PS).

Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den
(n=205) nebo placeba (n=97). Demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly celkově
vyvážené (medián věku 63 let [rozmezí 22 až 86], 76 % bělochů, předchozí léčba somatostatinovými
analogy [SSA] v anamnéze). Medián trvání léčby v zaslepené části studie byl 40,4 týdnů pro pacienty
užívající everolimus a 19,6 týdnů pro pacienty užívající placebo.Po primární PFS analýze přešlo pacientů v otevřené fázi studie z ramene s placebem na everolimus.
Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr studie PFS (nezávislé radiologické hodnocení) byly
získány z konečné analýzy PFS (viz tabulka 6 a obrázek 4). Výsledky účinnosti pro PFS (radiologické
hodnocení zkoušejícím)byly získány z konečné analýzy -OS (viz tabulka 6).


Tabulka 6 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace Everolimus n=205 Placebo n=Poměr rizik
(95% CI) p-hodnota
a
Medián přežití bez progrese (měsíce) (95% CI)
Nezávislé
radiologické
hodnocení

11,(9,2, 13,3)
3,91 (3,6, 7,4) 0,48 (0,35, 0,67) <0,Radiologické
hodnocení
zkoušejícím

14,39 (11,24, 17,97) 5,45 (3,71, 7,39) 0,40 (0,29, 0,55) <0,a Jednostranná p-hodnota získaná ze stratifikovaného log-rank testu

Obrázek 4 RADIANT-4 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislé
radiologické hodnocení)


V podpůrných analýzách byl pozorován pozitivní efekt léčby u všech podskupin s výjimkou
podskupiny pacientů s primárním místem vzniku nádoru v ileu (Ileum: HR=1,22 [95% CI: 0,56-2,65];
Non-ileum: HR=0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; Plíce: HR=0,43 [95% CI: 0,24-0,79]) (viz obrázek 5).

Obrázek 5 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění dle předem specifikované
podskupiny pacientů (nezávislé radiologické hodnocení)



*Non-ileum: žaludek, tlusté střevo, rektum, apendix, cékum, duodenum, jejunum, karcinom neznámého primárního původu a
další tumory gastrointestinálního původu
ULN: Horní hranice normálu
CgA: Chromogranin A
NSE: Neuron-specifická enoláza
Poměr rizik (95% CI) dle stratifikovaného Coxova modelu

Konečná analýza celkového přežití (OS) neukázala statisticky významný rozdíl mezi těmi pacienty,
kteří dostávali everolimus nebo placebo během zaslepeného léčebného období studie (HR=0,90 [95%
CI: 0,66 až 1,22]).

Mezi oběma rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v čase do definitivního zhoršení WHO PS
HR=1,02; [95% CI: 0,65; 1,61]a čase do definitivního zhoršení kvality života (celkového skóre FACT-
G (HR=0,74; [95% CI: 0,50; 1,10]).
Pokročilý renální karcinom
Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III
RECORD-1 (studie CRAD001C2240) porovnávající everolimus v dávce 10 mg/den a placebo, v obou
případech v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním
karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI
(tyrosinkinázový inhibitor receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor) (sunitinib, sorafenib
nebo sunitinib a sorafenib). Byla povolena také předchozí léčba bevacizumabem a interferonem-α.
Pacienti byli rozčleněni podle prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
(MSKCC) (do skupin s příznivým vs středním vs vysokým rizikem) a podle předchozí protinádorové
terapie (1 vs 2 předchozí VEGFR-TKI).

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí
RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a hodnocené prostřednictvím
zaslepené, nezávislé centrální hodnotící komise. Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost,
výskyt objektivní odpovědi nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu

života. Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím: ti, kteří
byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus v dávce 10 mg/den v
otevřené fázi studie. Nezávislá komise monitorující data (Independent Data Monitoring Committee)
doporučila ukončit tuto studii v době druhé interim analýzy, jelikož bylo dosaženo primárního
cílového parametru.

Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu (n=277) nebo placeba
(n=139). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (celkový medián věku [61 let; rozmezí 27-85],
78 % mužů, 88 % bílé rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [1-74 %, 2-26 %]). Medián trvání
léčby v zaslepené studii byl 141 dní (rozmezí 19-451 dní) pro pacienty užívající everolimus a 60 dní
(rozmezí 21-295 dní) pro pacienty užívající placebo.
Everolimus oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cílového parametru,
přežití bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67% snížením rizika progrese nebo úmrtí
(viz tabulka 7 a obrázek 6).

Tabulka 7 RECORD-1 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění
Populace n Everolimus
n=Placebo
n=Poměr rizik
(95% CI)
p-
hodnota
Medián přežití bez progrese
onemocnění (měsíce) (95% CI)


Primární analýza
Všichni (zaslepená,
nezávislá centrální
hodnotící komise)

416 4,9
(4,0-5,5)
1,9
(1,8-1,9)
0,33
(0,25-0,43)
<0,0001a
Podpůrná analýza/analýza senzitivity
Všichni (lokální hodnocení
zkoušejícím)

416 5,5
(4,6-5,8)
1,9
(1,8-2,2)
0,32
(0,25-0,41)
<0,0001a
MSKCC prognostické skóre (zaslepená nezávislá centrální hodnotící komise)
Příznivé riziko

120 5,8
(4,0-7,4)
1,9
(1,9-2,8)
0,31
(0,19-0,50)
<0,Střední riziko

235 4,5
(3,8-5,5)
1,8
(1,8-1,9)
0,32
(0,22-0,44)
<0,Vysoké riziko

61 3,6
(1,9-4,6)
1,8
(1,8-3,6)
0,44
(0,22-0,85)
0,a Stratifikovaný log-rank test

Obrázek 6 RECORD-1 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislá
centrální kontrola)


Počet pacientů dosud v riziku
Doba (měsíce) 0 2 4 6 8 10 12 Everolimus 277 192 115 51 26 10 1 Placebo 139 47 15 6 2 0 0
Šestiměsíční výskyt přežití bez progrese onemocnění byl 36 % pro léčbu everolimem a 9 % pro
placebo.

Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů (2 %), kteří užívali everolimus,
zatímco u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez
progrese onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67 %
léčených ve skupině s everolimem).
Nebyl zaznamenán statisticky významný s léčbou související rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik
0,87; interval spolehlivosti: 0,65-1,17; p=0,177). Přechod na podávání everolimu v otevřené fázi
studie po progresi onemocnění u pacientů zařazených do skupiny s placebem zmařilo možnost
odhalení jakýchkoli s léčbou souvisejících rozdílů v celkovém přežití.

Ostatní studie
Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených everolimem (viz bod 4.a 4.8). V postmarketingové jednoramenné studii u postmenopauzálních žen s pokročilým nádorem
prsu (n=92) byla k redukci výskytu a závažnosti stomatitidy pacientkám v době zahájení léčby
everolimem (10 mg denně) a exemestanem (25 mg denně) podávána topická léčba orálním roztokem
dexamethasonu 0,5 mg/5 ml bez alkoholu jako výplach úst (4krát denně během prvních 8 týdnů
léčby). Výskyt stomatitidy stupně ≥2 v týdnu 8 byl 2,4 % (n=2/85 hodnotitelných pacientů), což bylo
méně než dříve hlášený výskyt. Výskyt stomatitidy stupně 1 byl 18,8 % (n=16/85) a nebyl hlášen
žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4. Celkový bezpečnostní profil v této studii byl shodný s
profilem everolimu známým v onkologických a TSC (komplex tuberózní sklerózy) indikacích, s
výjimkou mírně zvýšené četnosti orální kandidózy, která byla hlášena u 2,2 % (n=2/92) pacientů.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím everolimus u všech podskupin pediatrické populace s
pankreatickým neuroendokrinním tumorem, neuroendokrinním tumorem hrudníku a s renálním
karcinomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků
dosaženo maximální koncentrace (Cmax) everolimu v mediánu času 1 hodiny po denním podání 5 a
10 mg everolimu. Cmax je v rozmezí 5 až 10 mg závislá na dávce. Everolimus je substrátem a středně
silným inhibitorem PgP.
Vliv potravy
U zdravých jedinců snížila potrava s vysokým obsahem tuků systémovou expozici everolimu v dávce
10 mg (měřeno plochou pod křivkou AUC) o 22 % a maximální plazmatickou koncentraci Cmax o
54 %. Potrava s mírným obsahem tuků snížila AUC o 32 % a Cmax o 42 %. Potrava však neměla
zjevný účinek na časový profil koncentrace postabsorpční fáze.
Distribuce
Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml,
je 17 % až 73 %. Přibližně 20% koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících
everolimus v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 74 %, a
to jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s
pokročilými solidními nádory byl distribuční objem Vd 191 l pro zdánlivý centrální kompartment a
517 l pro zdánlivý periferní kompartment.
Biotransformace
Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující
složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících
tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a
fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů
použitých ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému
everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové
farmakologické aktivity.
Eliminace
Průměrná clearance po perorálním podání CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byla u pacientů s
pokročilými solidními nádory 24,5 l/h. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně 30 hodin.
U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje
ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu v
kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno
močí. Původní léčivá látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči.
Farmakokinetika v rovnovážném stavu
Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byla AUC0-τ v rovnovážném stavu v
rozmezí dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislá. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během dvou
týdnů. Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání
dávky. V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUC0- τ a nejnižší koncentrací po
předchozí dávce.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater

Bezpečnost, tolerabilita a farmakokinetika everolimu byly hodnoceny ve dvou studiích s
jednorázovým perorálním podáním tablet everolimu u 8 a 34 subjektů s poruchou funkce jater oproti
subjektům s normální funkcí jater.
V první studii bylo průměrné AUC everolimu u 8 jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh B) dvojnásobné oproti AUC u 8 jedinců s normální funkcí jater.
Ve druhé studii se 34 subjekty s rozdílnou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými
dobrovolníky došlo u subjektů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) k 1,6násobnému
zvýšení expozice (tj. AUC0-inf), u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) k
3,3násobnému zvýšení expozice a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) k
3,6násobnému zvýšení expozice.
Simulace farmakokinetiky opakovaného podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů s
poruchou funkce jater na základě jejich Child-Pugh klasifikace.
Na základě výsledků dvou studií je u pacientů s poruchou funkce jater doporučená úprava dávky (viz
body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce ledvin
V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn
významný vliv clearance kreatininu (25-178 ml/min) na CL/F everolimu.
Porucha funkce ledvin po transplantaci (clearance kreatininu v rozmezí 11-107 ml/min) neovlivnila
farmakokinetiku everolimu u transplantovaných pacientů.
Starší pacienti
V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání zjištěn
významný vliv věku (27-85 roků) na clearance everolimu.
Etnická příslušnost
U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání (CL/F) u japonské a
bělošské populace podobná. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných
pacientů černošské populace CL/F v průměru o 20 % vyšší.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech,
opicích a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a
samic (degenerace testikulárních tubulů, snížený obsah spermií v nadvarlatech, atrofie dělohy); plíce
(zvýšení počtu alveolárních makrofágů) u potkanů a myší; pankreas (degranulace exokrinních buněk u
opic, vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opic), a
oči (zákal přední části čočky) pouze u potkanů. Menší změny v ledvinách byly pozorovány u potkanů
(exacerbace ukládání na věku závisejícího lipofuscinu v tubulárním epitelu a narůstání hydronefrózy)
a u myší (exacerbace dosavadních lézí). U opic a miniprasat nebyly pozorovány žádné známky
toxicity ledvin.
Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění (chronickou
myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu
kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opic). Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při
hladinách systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u
potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je
terapeutická.
Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a
vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce
mg/kg, která způsobila pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita.

Ve studiích na zvířatech nebyla reprodukční fertilita samic ovlivněna. Nicméně perorální dávky
everolimu u samic potkanů v dávkách ≥0,1 mg/kg (přibližně 4 % AUC0-24h u pacientů léčených denní
dávkou 10 mg) vedly ke zvýšení preimplantační ztráty.
Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil
embryo/fetotoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo úmrtím plodů a
poklesem jejich hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací (např. rozštěp sterna) byly
zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních
resorpcí.
Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cíle sledování genotoxicity, neprokázaly klastogenní nebo
mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách nenaznačilo u myší a
potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 3,9 a 0,2násobku očekávané klinické
expozice.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Butylhydroxytoluen (E321)
Hypromelosa
Monohydrát laktosy
Laktosa
Krospovidon
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje zvláštní teplotní podmínky pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení
OPA/Al/PVC – Al blistry obsahující 10, 30, 30x1, 50x1, 60 nebo 90 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Radlická 3185/1c
150 00 Praha Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Everolimus Teva 5 mg tablety: 44/610/16-C
Everolimus Teva 10 mg tablety: 44/611/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 9. 8.
10. DATUM REVIZE TEXTU
26. 5.