ETOPOSID "EBEWE" - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Etoposid Ebewe 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje 20 mg etoposidu.

Pomocné látky se známým účinkem: benzylalkohol (20 mg/ml), ethanol 96 % (v/v) (260,60 mg/ml).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok
Popis přípravku: čirý, světle žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Testikulární tumory
Etoposid Ebewe je indikován v kombinaci s dalšími schválenými chemoterapeutiky jako první volba
k léčbě recidivujících nebo refrakterních testikulárních tumorů u dospělých.

Malobuněčný karcinom plic
Etoposid Ebewe je indikován v kombinaci s dalšími schválenými chemoterapeutiky k léčbě
malobuněčného karcinomu plic u dospělých.

Hodgkinův lymfom
Etoposid Ebewe je indikován v kombinaci s dalšími schválenými chemoterapeutiky k léčbě Hodgkinova
lymfomu u dospělých a pediatrických pacientů.

Non-Hodgkinův lymfom
Etoposid Ebewe je indikován v kombinaci s dalšími schválenými chemoterapeutiky k léčbě non-
Hodgkinova lymfomu u dospělých a pediatrických pacientů.

Akutní myeloidní leukemie
Etoposid Ebewe je indikován v kombinaci s dalšími schválenými chemoterapeutiky k léčbě akutní
myeloidní leukemie u dospělých a pediatrických pacientů.

Gestační trofoblastická neoplazie
Etoposid Ebewe je indikován v kombinaci s dalšími schválenými chemoterapeutiky jako první a druhá
volba k léčbě vysoce rizikové gestační trofoblastické neoplazie u dospělých.

Ovariální tumory
Etoposid Ebewe je indikován v kombinaci s dalšími schválenými chemoterapeutiky k léčbě
neepiteliálních tumorů ovarií u dospělých.

Etoposid Ebewe je indikován k léčbě na platinu rezistentních/refrakterních epiteliálních tumorů ovarií u
dospělých.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělá populace
Doporučená dávka přípravku Etoposid Ebewe u dospělých pacientů je 50 až 100 mg/m2/den
(ekvivalentu etoposidu) 1. až 5. den, nebo 100 až 120 mg/m2 1., 3. a 5. den každé 3 až 4 týdny
v kombinaci s dalšími přípravky indikovanými k léčbě daného onemocnění. Dávkování je třeba upravit
s ohledem na myelosupresivní účinky ostatních přípravků v kombinaci či účinky předchozí radioterapie
nebo chemoterapie (viz bod 4.4), které mohly negativně ovlivnit rezervu kostní dřeně. Dávky
následující po počáteční dávce je třeba upravit, pokud je počet neutrofilů nižší než 500 buněk/mm3 po
dobu více než 5 dní. Navíc je třeba upravit dávku v případě výskytu horečky, infekcí nebo při počtu
trombocytů pod 25 000 buněk/mm3, který není způsoben onemocněním. Následné dávky je třeba upravit
v případě výskytu toxicity 3. nebo 4. stupně nebo pokud je renální clearance kreatininu nižší než
50 ml/min. Při poklesu clearance kreatininu na 15 až 50 ml/min se doporučuje snížit dávku o 25 %.

Zvláštní opatření při podávání: Stejně jako u jiných potenciálně toxických látek je při zacházení
s roztokem přípravku Etoposid Ebewe a při jeho přípravě potřeba dbát opatrnosti. Náhodná expozice
přípravku Etoposid Ebewe může být provázena kožními reakcemi. Doporučuje se používat rukavice.
Jestliže se přípravek Etoposid Ebewe dostane do kontaktu s kůží nebo sliznicí, okamžitě kůži omyjte
mýdlem a vodou a sliznici opláchněte vodou (viz bod 6.6).

Starší populace
Dávkování u starších pacientů (ve věku > 65 let) není třeba upravovat, kromě úpravy podle renální
funkce (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Hodgkinův lymfom, non-Hodgkinův lymfom, akutní myeloidní leukemie
Přípravek Etoposid Ebewe byl u pediatrických pacientů používán v rozmezí 75 až 150 mg/m2/den
(ekvivalentu etoposidu) po dobu 2 až 5 dní v kombinaci s dalšími protinádorovými přípravky. Vhodný
léčebný režim je třeba zvolit podle místních standardních postupů.

Ovariální tumory, malobuněčný karcinom plic, gestační trofoblastická neoplazie, testikulární tumory
Bezpečnost a účinnost přípravku Etoposid Ebewe u dětí do 18 let nebyla dosud stanovena.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba zvážit úpravu úvodní dávky podle naměřené clearance
kreatininu.

Naměřená clearance kreatininu Dávka etoposidu
>50 ml/min 100 % dávky
15 až 50 ml/min 75 % dávky

U pacientů s clearance kreatininu nižší než 15 ml/min a pacientů na dialýze bude pravděpodobně
zapotřebí další snížení dávky, protože u těchto pacientů je clearance etoposidu dále snížena (viz bod
4.4). Následné dávkování u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin musí být
založeno na toleranci pacienta a klinickém účinku (viz bod 4.4). Protože etoposid a jeho metabolity
nelze odstranit dialýzou, lze přípravek podat před hemodialýzou nebo po hemodialýze (viz bod 4.9).


Způsob podání

Etoposid se podává pomalou intravenózní infuzí (obvykle trvající 30 až 60 minut) (viz bod 4.4).

Návod k ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné použití vakcíny proti žluté zimnici nebo jiných živých vakcín je u imunosuprimovaných
pacientů kontraindikováno (viz 4.5).

Kojení (viz bod 4.6).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Etoposid Ebewe smí podávat a monitorovat pouze kvalifikovaný lékař se zkušenostmi
s použitím protinádorových léčivých přípravků nebo pod jeho dohledem. Ve všech případech, kdy se
v rámci chemoterapie uvažuje o podání přípravku Etoposid Ebewe, musí lékař vyhodnotit potřebu a
užitečnost přípravku v porovnání s rizikem nežádoucích účinků. Pokud jsou nežádoucí účinky odhaleny
včas, je většina z nich reverzibilní. Pokud se objeví závažné reakce, je nutno snížit dávku přípravku,
nebo jej vysadit, přičemž se musí přijmout vhodná nápravná opatření podle klinického úsudku lékaře.
Opakované zahájení léčby přípravkem Etoposid Ebewe je nutno provádět opatrně, přičemž je nutno
náležitě zvážit další potřebu podávání tohoto přípravku a věnovat patřičnou pozornost možnému
opakovanému výskytu toxicity.

Myelosuprese
Nejvýznamnější toxicitou spojenou s léčbou přípravkem Etoposid Ebewe, která omezuje dávku, je
útlum kostní dřeně. Po podání etoposidu byla hlášena fatální myelosuprese. U pacientů léčených
přípravkem Etoposid Ebewe musí být během léčby i po ní pečlivě a často sledován případný výskyt
myelosuprese. Na začátku léčby a před každou následující dávkou přípravku Etoposid Ebewe je nutno
změřit následující hematologické ukazatele: počet trombocytů, hemoglobin, počet leukocytů a
diferenciální krevní obraz. Pokud byla před zahájením léčby etoposidem aplikována radioterapie nebo
chemoterapie, musí se ponechat dostatečný odstup, aby se kostní dřeň mohla zotavit. Přípravek Etoposid
Ebewe se nesmí podávat pacientům, kteří mají počet neutrofilů nižší než 1 500 buněk/mm3, nebo počet
trombocytů nižší než 100 000 buněk/mm3, s výjimkou situací, kdy je tento stav způsoben maligním
onemocněním. Dávky následující po počáteční dávce je třeba upravit, jestliže je počet neutrofilů nižší
než 500 buněk/mm3 více než 5 dní, nebo pokud je spojen s horečkou či infekcí, jestliže je počet
trombocytů nižší než 25 000 buněk/mm3, jestliže se projeví toxicita 3. nebo 4. stupně nebo jestliže je
renální clearance nižší než 50 ml/min.
Může vzniknout závažná myelosuprese s následnou infekcí nebo krvácením. Před zahájením léčby
přípravkem Etoposid Ebewe je nutné dostat pod kontrolu bakteriální infekce.

Sekundární leukemie
U pacientů léčených chemoterapeutickými režimy zahrnujícími etoposid byl popsán výskyt akutní
leukemie s myelodysplastickým syndromem nebo bez myelodysplastického syndromu. Ani kumulativní
riziko, ani predisponující faktory související se vznikem sekundární leukemie nejsou známy.
Předpokládá se, že roli může hrát jak schéma podávání, tak kumulativní dávky etoposidu, ale význam
těchto faktorů nebyl jasně definován.
V některých případech sekundární leukemie u pacientů, jimž byly podávány epipodofylotoxiny, byla
pozorována abnormalita chromozomu 11q23. Tato abnormalita byla rovněž pozorována u pacientů, u
nichž se vyvinula sekundární leukemie po léčbě chemoterapeutickými režimy, které epipodofylotoxiny
neobsahovaly, a u leukemie vzniklé de novo. Zdá se, že další charakteristikou, která je spojována se

sekundární leukemií u pacientů léčených epipodofylotoxiny, je krátké období latence s průměrným
mediánem přibližně 32 měsíců doby do vzniku leukemie.

Hypersenzitivita
Lékaři si musí být vědomi možnosti vzniku anafylaktické reakce při podávání přípravku Etoposid
Ebewe, která se projevuje zimnicí, pyrexií, tachykardií, bronchospasmem, dušností a hypotenzí, a která
může být fatální. Léčba je symptomatická. Podávání přípravku Etoposid Ebewe je nutno ihned ukončit a
následně podle rozhodnutí lékaře podat presorické látky, kortikosteroidy, antihistaminika nebo
objemové expandéry.

Hypotenze
Přípravek Etoposid Ebewe se má podávat pouze pomalou intravenózní infuzí (obvykle trvající 30 až minut), protože jako možný nežádoucí účinek rychlé intravenózní infuze byla hlášena hypotenze.

Reakce v místě aplikace
V průběhu podání přípravku Etoposid Ebewe se mohou objevit reakce v místě aplikace. Vzhledem
k možnosti extravazace se doporučuje během podávání přípravku sledovat případný výskyt infiltrace
v místě podání infuze.

Nízké hladiny albuminu v séru
Při nízkých hladinách albuminu v séru je expozice etoposidu zvýšena. Pacienti, kteří mají nízké hladiny
albuminu v séru, proto mohou mít vyšší riziko výskytu toxicity související s etoposidem.

Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou (CrCl =15 až 50 ml/min) nebo těžkou (CrCl <15 ml/min) poruchou funkce
ledvin na hemodialýze je nutno podávat sníženou dávku etoposidu (viz bod 4.2). Musí se měřit
hematologické ukazatele a u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin je nutno zvážit
úpravu dávkování v následujících cyklech podle hematologické toxicity a klinického účinku.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater je kvůli riziku akumulace nutné pravidelně sledovat jaterní funkce.

Syndrom nádorového rozpadu
Po použití etoposidu v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky byl hlášen výskyt syndromu nádorového
rozpadu (v některých případech fatální). Pacienty je třeba pečlivě sledovat, aby bylo možné zjistit časné
známky syndromu nádorového rozpadu, což platí zejména u pacientů s rizikovými faktory, jako jsou
rozsáhlé nádory citlivé na léčbu a renální insuficience. U pacientů s rizikem této komplikace léčby by
také měla být zvážena vhodná preventivní opatření.

Mutagenní potenciál
S ohledem na mutagenní potenciál etoposidu se jak u pacientů, tak u pacientek během léčby a až měsíců po jejím ukončení vyžaduje účinná antikoncepce. Pokud chce pacient/pacientka po ukončení
léčby mít děti, doporučuje se konzultace s genetikem. Vzhledem k tomu, že etoposid může snižovat
mužskou fertilitu, lze za účelem pozdějšího otcovství zvážit konzervaci spermatu (viz bod 4.6).

Pomocné látky
Etoposid Ebewe obsahuje polysorbát 80. U předčasně narozených dětí byl s injekčním vitaminem E
obsahujícím polysorbát 80 spojen život ohrožující syndrom selhání jater a ledvin, zhoršení plicních
funkcí, trombocytopenie a ascites.

Tento léčivý přípravek obsahuje 20 mg/ml benzylalkoholu.
Benzylalkohol může způsobit alergickou reakci.
Intravenózní podání benzylalkoholu je spojeno se závažnými nežádoucími účinky a úmrtím
novorozenců („gasping syndrom“). Není známo, jaké nejmenší množství benzylalkoholu může způsobit
toxickou reakci.



Velké objemy benzylalkoholu se musí podávat s opatrností a pouze pokud je to nezbytné, zejména
v případě, že pacient má poruchu funkce ledvin nebo jater, protože existuje riziko kumulace a toxické
reakce (metabolická acidóza).

Tento léčivý přípravek obsahuje 31,7 obj. % alkoholu (ethanolu), což odpovídá:
2,5ml lahvička: 625 mg v jedné lahvičce. Množství alkoholu v jedné lahvičce tohoto léčivého přípravku
odpovídá 16 ml piva nebo 7 ml vína.
5ml lahvička: 1,25 g v jedné lahvičce Množství alkoholu v jedné lahvičce tohoto léčivého přípravku
odpovídá do 32 ml piva nebo 13 ml vína.
10ml lahvička: 2,5 g v jedné lahvičce. Množství alkoholu v jedné lahvičce tohoto léčivého přípravku
odpovídá do 63 ml piva nebo 26 ml vína.
20ml lahvička: 5 g v jedné lahvičce. Množství alkoholu v jedné lahvičce tohoto léčivého přípravku
odpovídá do 126 ml piva nebo 52 ml vína.

Dávka 120 mg/m2 tohoto léčivého přípravku podaná dospělému s tělesnou hmotností 70 kg vede
k expozici 39 mg/kg ethanolu, což může způsobit zvýšení koncentrace alkoholu v krvi přibližně o
6,5 mg/100 ml.

Pro porovnání, u dospělého, který vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, je koncentrace alkoholu v krvi
přibližně 50 mg/100 ml.

Současné podávání s léky obsahujícími např. propylenglykol nebo ethanol může vést k akumulaci
ethanolu a vyvolat nežádoucí účinky, zejména u malých dětí s nízkou nebo nevyvinutou metabolickou
kapacitou.
Alkohol v tomto přípravku může mít vliv na děti. Tyto účinky zahrnují pocit ospalosti a změny
v chování. Alkohol může také ovlivnit jejich schopnost soustředit se a účastnit se fyzických aktivit.
Obsah alkoholu je nutno vzít v úvahu u těhotných žen a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s
jaterním onemocněním nebo epilepsií.
Alkohol v tomto léčivém přípravku může změnit účinky jiných léků.
Množství alkoholu v tomto přípravku může ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv jiných přípravků na farmakokinetiku etoposidu
Vysoká dávka cyklosporinu, vedoucí k plazmatickým koncentracím vyšším než 2 000 ng/ml, podaná
s perorálním etoposidem, vedla v porovnání s etoposidem samotným k 80% nárůstu expozice etoposidu
(AUC) s 38% poklesem celkové tělesné clearance etoposidu.

Souběžná léčba cisplatinou je spojena se sníženou celkovou tělesnou clearance etoposidu.

Souběžná léčba fenytoinem je spojena se zvýšenou clearance etoposidu a snížením účinnosti. Terapie
jinými antiepileptiky, které jsou induktory enzymů, mohou být spojeny se zvýšenou clearance přípravku
Etoposid Ebewe a sníženou účinností.

Vazba na plazmatické proteiny in vitro je 97 %. Fenylbutazon, natrium-salicylát a kyselina
acetylsalicylová mohou etoposid z vazby na plazmatické proteiny vytěsnit.

Vliv etoposidu na farmakokinetiku jiných přípravků
Vzhledem k farmakokinetickým interakcím mezi léčivy může souběžné podávání antiepileptik a
přípravku Etoposid Ebewe vést ke snížené kontrole záchvatů.

Souběžné podávání warfarinu a etoposidu může vést ke zvýšeným hodnotám mezinárodního
normalizovaného poměru (INR). Doporučuje se pečlivě sledovat INR.


Farmakodynamické interakce
Podání vakcíny proti žluté zimnici je spojeno se zvýšeným rizikem fatálního systémového vakcinačního
onemocnění. U imunosuprimovaných pacientů jsou živé vakcíny kontraindikovány (viz bod 4.3).

Lze předpokládat, že předchozí nebo souběžné podávání jiných přípravků s podobným
myelosupresivním účinkem, jako má etoposid, bude mít aditivní nebo synergické účinky (viz bod 4.4).
V předklinických experimentech byla hlášena zkřížená rezistence mezi antracykliny a etoposidem.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musejí během léčby etoposidem používat účinnou antikoncepci k zabránění
těhotenství. Bylo prokázáno, že etoposid je teratogenní pro myši a potkany (viz bod 5.3). S ohledem na
mutagenní potenciál etoposidu se jak u pacientů, tak u pacientek během léčby a až 6 měsíců po jejím
ukončení vyžaduje účinná antikoncepce (viz bod 4.4). Pokud chce pacient/pacientka po ukončení léčby
mít děti, doporučuje se konzultace s genetikem.

Těhotenství
Údaje o podávání etoposidu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Obecně může etoposid podávaný těhotným ženám
způsobit poškození plodu. Přípravek Etoposid Ebewe lze v těhotenství použít pouze tehdy, když
klinický stav ženy vyžaduje léčbu etoposidem. Ženy ve fertilním věku je nutno poučit, aby se vyhnuly
otěhotnění. Ženy ve fertilním věku musejí používat účinnou antikoncepci během léčby a až 6 měsíců po
jejím ukončení. Pokud se tento přípravek používá během těhotenství nebo pokud během jeho používání
pacientka otěhotní, je nutno pacientku obeznámit s potenciálním rizikem pro plod.

Kojení
Etoposid se vylučuje do lidského mateřského mléka. Přípravek Etoposid Ebewe může způsobit závažné
nežádoucí účinky u kojených dětí. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti
léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo podávání přípravku Etoposid Ebewe (viz
bod 4.3).

Fertilita
Vzhledem k tomu, že etoposid může snižovat mužskou fertilitu, lze za účelem pozdějšího otcovství
zvážit konzervaci spermií.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie vlivu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Etoposid může vyvolat
nežádoucí účinky, které mají vliv na schopnost řídit či obsluhovat stroje, jako je únava, somnolence,
nauzea, zvracení, kortikální slepota, reakce hypersenzitivity s hypotenzí. Pacientům, u nichž se objeví
tyto nežádoucí účinky, je nutno doporučit, aby neřídili ani neobsluhovali stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejvýznamnější toxicitou spojenou s léčbou přípravkem Etoposid Ebewe, která omezuje dávku, je
útlum kostní dřeně. V klinických studiích, v nichž byl etoposid podáván v monoterapii v celkové dávce
≥ 450 mg/m2, byly nejčastějšími nežádoucími účinky bez ohledu na závažnost leukopenie (91 %),
neutropenie (88 %), anemie (72 %) trombocytopenie (23 %), astenie (39 %), nauzea a/nebo zvracení
(37 %), alopecie (33 %) a zimnice a/nebo horečka (24 %).


Tabulkový přehled nežádoucích účinků
V klinických studiích a po uvedení na trh byly u etoposidu hlášeny následující nežádoucí účinky. Tyto
nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu, jež je definována
následujícími kategoriemi: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), méně časté (≥1/1 000, <1/100),
vzácné (≥1/10 000, <1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
(terminologie MedDRA)
Infekce a infestace časté infekce
Novotvary benigní, maligní a blíže
neurčené (zahrnující cysty a
polypy)
časté akutní leukemie
Poruchy krve a lymfatického
systému velmi časté
anemie, leukopenie, myelosuprese*,
neutropenie, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému časté anafylaktické reakce** není známo angioedém, bronchospasmus
Poruchy metabolismu a výživy není známo syndrom nádorového rozpadu
Poruchy nervového systému
časté závrať
méně časté periferní neuropatie
vzácné
tranzitorní kortikální slepota, neurotoxicita
(např. somnolence a únava), optická neuritida,
epileptické záchvaty***
Srdeční poruchy časté arytmie, infarkt myokardu
Cévní poruchy časté
hypertenze, tranzitorní systolická hypotenze po
rychlém intravenózním podání
méně časté hemoragie
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
vzácné intersticiální pneumonitida, plicní fibróza
není známo bronchospasmus
Gastrointestinální poruchy
velmi časté bolest břicha, anorexie, zácpa, nauzea a zvracení
časté průjem, mukozitida (včetně stomatitidy a ezofagitidy)
vzácné dysgeusie, dysfagie
Poruchy jater a žlučových cest velmi časté
zvýšení alaninaminotransferázay, zvýšení
alkalické fosfatázy, zvýšení
aspartátaminotransferázy, zvýšený bilirubin,
hepatotoxicita
Poruchy kůže a podkožní tkáně
velmi časté alopecie, pigmentace
časté pruritus, vyrážka, kopřivka
vzácné
radiační „recall“ dermatitida, Stevensův-
Johnsonův syndrom, toxická epidermální
nekrolýza
Poruchy reprodukčního systému a
prsu není známo neplodnost
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
velmi časté astenie, malátnost
časté extravazace****, flebitida
vzácné pyrexie
*Byla hlášena myelosuprese s fatálním zakončením
**Anafylaktické reakce mohou být fatální
***Alergická reakce je někdy provázena epileptickým záchvatem.

****Komplikace hlášené po uvedení na trh v případě extravazace zahrnovaly lokální toxicitu
v měkkých tkáních, otok, bolest, celulitidu a nekrózu, včetně nekrózy kůže.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Incidence nežádoucích účinků v následujících odstavcích, uvedená jako průměrný procentuální podíl,
vychází ze studií, které používaly etoposid v monoterapii.

Hematologická toxicita
Po podání etoposidu byla hlášena myelosuprese s fatálním zakončením (viz bod 4.4). Myelosuprese
většinou omezuje dávku. K úplné obnově funkce kostní dřeně obvykle dojde do 20. dne, přičemž
kumulativní toxicita nebyla hlášena. K nejhlubšímu poklesu (tzv. nadir) hladin granulocytů a
trombocytů obvykle dochází za 10 až 14 dní po podání etoposidu v závislosti na cestě podání a
léčebném schématu. K největšímu poklesu obvykle dochází dříve při intravenózním podání než při
perorálním podání. U 91 % pacientů léčených etoposidem byla pozorována leukopenie a u 17 %
závažná leukopenie (méně než 1 000 buněk/mm3). U 23 % pacientů léčených etoposidem byla
pozorována trombocytopenie a u 9 % závažná trombocytopenie (méně než 50 000 trombocytů/mm3). U
pacientů s neutropenií léčených etoposidem byly rovněž velmi často hlášeny horečka a infekce. Bylo
hlášeno krvácení.

Gastrointestinální toxicita
Hlavními gastrointestinálními toxicitami etoposidu jsou nauzea a zvracení. Nauzeu a zvracení lze
obvykle zvládnout antiemetickou léčbou.

Alopecie
Reverzibilní alopecie, někdy progredující do úplné holohlavosti, byla pozorována až u 44 % pacientů
léčených etoposidem.

Hypotenze
U pacientů léčených etoposidem byla po rychlém intravenózním podání hlášena přechodná hypotenze,
která nebyla spojena se srdeční toxicitou, ani se změnami elektrokardiogramu. Hypotenze obvykle
reaguje na přerušení infuze etoposidu a/nebo na jinou vhodnou podpůrnou léčbu. Při obnovení infuze je
nutno zvolit pomalejší podávání. Pozdní hypotenze nebyla zaznamenána.

Hypertenze
V klinických studiích s etoposidem byly hlášeny epizody hypertenze. Pokud se u pacientů léčených
etoposidem objeví klinicky významná hypertenze, je nutno zahájit vhodnou podpůrnou léčbu.

Hypersenzitivita
Během nebo ihned po intravenózním podání etoposidu byly hlášeny anafylaktické reakce. Role, kterou
při rozvoji anafylaktických reakcí hraje koncentrace nebo rychlost infuze, není jasná. Krevní tlak se
obvykle normalizuje během několika hodin po ukončení infuze. Při úvodní dávce etoposidu se mohou
objevit anafylaktické reakce.
U 3 % pacientů léčených etoposidem (7 z 245 pacientů léčených etoposidem v 7 klinických studiích)
byly hlášeny anafylaktické reakce (viz bod 4.4), které se projevovaly zimnicí, tachykardií,
bronchospasmem, dušností, pocením, horečkou, pruritem, hypertenzí nebo hypotenzí, synkopou,
nauzeou a zvracením. U 2 % pacientů bylo hlášeno zarudnutí obličeje a u 3 % kožní vyrážka. Tyto
reakce obvykle rychle reagovaly na ukončení infuze a podání presorických látek, kortikosteroidů,
antihistaminik nebo objemových expandérů, podle toho, co bylo vhodné.
U etoposidu byly hlášeny akutní fatální reakce spojené s bronchospasmem. Rovněž byla hlášena apnoe
se spontánním obnovením dýchání po přerušení infuze.

Metabolické komplikace
Po použití etoposidu v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky byl hlášen výskyt syndromu nádorového
rozpadu (v některých případech fatální) (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Předpokládá se, že bezpečnostní profil u pediatrických a dospělých pacientů je stejný.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9. Předávkování

Celkové dávky 2,4 g/m2 až 3,5 g/m2 podané intravenózně během tří dní vedly k těžké mukozitidě a
myelotoxicitě.
U pacientů léčených vyššími, než doporučenými intravenózními dávkami etoposidu byla hlášena
metabolická acidóza a případy závažné jaterní toxicity. Podobnou toxicitu lze očekávat u perorální
lékové formy.
Specifické antidotum není k dispozici. Léčba proto musí být symptomatická a podpůrná a pacient musí
být pečlivě sledován.
Etoposid a jeho metabolity nelze odstranit dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva, deriváty
podofylotoxinu, ATC kód: L01CB
Hlavní účinek etoposidu se projevuje v pozdní S a časné G
fázi buněčného cyklu savčích buněk.
Vyskytují se dvě odpovědi závislé na dávce: Při vysokých koncentracích (10 mikrogramů/ml nebo
vyšších) dochází k lýze buněk vstupujících do mitózy; při nízkých koncentracích (0,3 až mikrogramů/ml) je inhibován vstup buněk do profáze. Tvorba mikrotubulů není ovlivněna. Hlavním
makromolekulárním účinkem etoposidu je ruptura dvojitého vlákna šroubovice, která je důsledkem
interakce s DNA-topoizomerázou II nebo důsledkem tvorby volných radikálů. Bylo prokázáno, že u
kuřecích fibroblastů etoposid způsobuje zástavu v metafázi.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po intravenózní infuzi nebo perorálním podání tobolek vykazují hodnoty Cmax a AUC výraznou inter a
intraindividuální variabilitu.

Distribuce
Průměrný distribuční objem v rovnovážném stavu je 18 až 29 litrů. Penetrace etoposidu do
mozkomíšního moku je nízká. In vitro se etoposid ve vysoké míře (97 %) váže na proteiny lidské
plazmy.
Poměr vazby etoposidu u pacientů s rakovinou i u zdravých dobrovolníků přímo koreluje s hladinou
albuminu v séru (viz bod 4.4). U pacientů rakovinou nenavázaná frakce etoposidu významně koreluje
s bilirubinem.

Biotransformace
V moči dospělých i dětí byl zjištěn metabolit, kterým je hydroxykyselina [4' dimethyl-epipodofylová
kyselina-9-(4,6 0-ethyliden-β-D-glukopyranosid)]. Tento metabolit vzniká otevřením laktonového
kruhu. Je přítomen také v lidské plazmě, patrně jako transizomer. Do moči se u člověka také vylučují

glukuronidové a/nebo sulfátové konjugáty etoposidu. Navíc prostřednictvím dráhy izoenzymu CYP3A4 dochází k O-demethylaci dimethoxyfenolového prstence a vzniku odpovídajícího katecholu.

Eliminace
Po intravenózním podání lze dispozici etoposidu nejlépe popsat jako bifazický proces s distribučním
poločasem kolem 1,5 hodiny a terminálním eliminačním poločasem v rozmezí 4 až 11 hodin. Hodnoty
celkové tělesné clearance leží v rozmezí 33 až 48 ml/min nebo 16 až 36 ml/min/m2 a stejně jako
terminální eliminační poločas jsou nezávislé na dávce v dávkovém rozmezí 100 až 600 mg/m2. Po
intravenózním podání etoposidu značeného 14C (100 až 124 mg/m2) se za 120 hodin do moči v průměru
vyloučilo 56 % radioaktivity (45 % dávky se vyloučilo jako etoposid) a do stolice 44 % radioaktivity
z podané dávky.

Linearita/nelinearita
V rozmezí 100 až 600 mg/m2 jsou celková tělesná clearance a terminální eliminační poločas nezávislé
na dávce. Ve stejném rozmezí dávek se plochy pod křivkami plazmatické koncentrace versus čas (AUC)
a hodnoty maximální plazmatické koncentrace (Cmax) zvyšují lineárně s dávkou.

Porucha funkce ledvin
Pacienti s poruchou funkce ledvin, kteří užívají etoposid, měli sníženou celkovou tělesnou clearance,
zvýšenou AUC a vyšší distribuční objem v rovnovážném stavu (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
U dospělých pacientů s rakovinou a dysfunkcí jater není celková tělesná clearance etoposidu snížena.

Starší populace
Ačkoli byly pozorovány menší rozdíly mezi pacienty ve věku ≤65 let a >65 let ve farmakokinetických
parametrech, tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky významné.

Pediatrická populace

U dětí se během 24 hodin přibližně 55 % dávky vyloučí do moči jako etoposid. Průměrná renální
clearance etoposidu je 7 až 10 ml/min/m2 nebo přibližně 35 % celkové tělesné clearance v rozmezí
dávek 80 až 600 mg/m2. Etoposid je tedy vylučován jak renálními, tak nerenálními procesy, tedy
metabolizací a biliární exkrecí. Vliv onemocnění ledvin na plazmatickou clearance etoposidu u dětí není
znám. U dětí jsou zvýšené hladiny ALT (SGPT) v séru spojeny se snížením celkové tělesné clearance
léčiva. Předchozí použití cisplatiny může rovněž vést ke snížení celkové tělesné clearance etoposidu u
dětí.
U dětí byl zjištěn inverzní vztah mezi hladinami albuminu v plazmě a renální clearance etoposidu.

Pohlaví
Ačkoli byly pozorovány menší rozdíly mezi pohlavími ve farmakokinetických parametrech, tyto rozdíly
nejsou považovány za klinicky významné.

Interakce s jinými léčivými přípravky
Ve studii, která hodnotila vliv jiných léčivých látek na vazbu 14C značeného etoposidu na lidské sérové
proteiny in vitro, byl při koncentracích běžně dosahovaných in vivo vázaný etoposid vytěsňován pouze
fenylbutazonem, natrium-salicylátem a kyselinou acetylsalicylovou (viz bod 4.5).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Chronická toxicita
U potkanů a myší byly pozorovány anemie, leukopenie a trombocytopenie, u psů se vyskytovalo lehké
reverzibilní zhoršení funkcí jater a ledvin. Dávka (založená na dávkování v mg/m2) u těchto nálezů, na
úrovni, při které nebyly v preklinických studiích pozorovány žádné nežádoucí účinky, byla přibližně ≥
0,05násobkem nejvyšší klinické dávky. Historicky byly živočišné druhy používané v předklinických

studiích ve srovnání s člověkem citlivější na cytotoxické látky. U potkanů a myší byla hlášena atrofie
varlat, zástava spermatogeneze a růstová retardace.

Mutagenita
Etoposid má mutagenní účinek na savčí buňky.

Reprodukční toxicita
Ve studiích na zvířatech byla prokázána embryotoxicita a teratogenita etoposidu související s dávkou.

Kancerogenní potenciál
Vzhledem k mechanismu účinku je nutno považovat etoposid za kancerogenní pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Benzylalkohol
Ethanol 96 % (v/v)
Kyselina citronová
Makrogol Polysorbát
6.2. Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

Bylo zjištěno, že plastové pomůcky vyrobené z akrylátu či ABS polymerů praskají při kontaktu
s neředěným koncentrátem pro infuzní roztok Etoposid Ebewe. Tento účinek nebyl pozorován u
etoposidu po naředění na koncentraci pro intravenózní podání dle pokynů.

6.3. Doba použitelnosti

roky.

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při 25 °C.

Doba použitelnosti po naředění

Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění do infuse 5% roztokem glukózy nebo 0,9%
roztokem chloridu sodného na koncentraci 0,2 mg/ml byla prokázána po dobu nejméně 7 dnů, po
naředění do infuse 5% roztokem glukózy nebo 0,9% roztokem chloridu sodného na koncentraci
0,3 mg/ml po dobu nejméně 2 dnů a po naředění do infuse 5% roztokem glukózy nebo 0,9% roztokem
chloridu sodného na koncentraci 0,4 mg/ml po dobu nejméně 24 hodin při uchovávání v chladničce (8 °C) s ochranou před světlem a při pokojové teplotě (20-25 °C) s ochranou nebo bez ochrany před
světlem.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by
doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání


Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z hnědého skla třídy I, s nebo bez ochranného plastikového přebalu. Lahvičky jsou
uzavřeny chlorobutylovou zátkou potaženou fluoropolymerem, hliníkový uzávěr, papírová krabička.
Velikost balení: 2,5 ml; 5 ml; 10 ml; 20 ml.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Návod k použití přípravku a zacházení s ním

Je nutno dodržovat zásady pro správné zacházení s protinádorovými přípravky a jejich likvidaci.

Při každé manipulaci s cytostatickými přípravky je nutno dbát opatrnosti. Vždy postupujte tak, abyste
zamezili expozici. Stejně jako u jiných potenciálně toxických látek je při zacházení s roztokem
přípravku Etoposid Ebewe a při jeho přípravě třeba dbát opatrnosti. Náhodná expozice přípravku
Etoposid Ebewe může být provázena kožními reakcemi. Doporučuje se používat rukavice. Jestliže se
etoposid dostane do kontaktu s kůží nebo sliznicí, okamžitě kůži omyjte mýdlem a vodou a sliznici
opláchněte vodou.

Koncentrát pro infuzní roztok se nesmí použít neředěný.

Přípravek má být ředěn pouze fyziologickým roztokem nebo izotonickým roztokem glukózy.
Koncentrace etoposidu po naředění nemá překročit 0,4 mg/ml.

Těhotné ženy nesmí manipulovat s cytotoxickými látkami.

Přípravky podávané parenterální cestou se musejí před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují
částice nebo nedošlo ke změně jejich barvy. Je-li zjištěna změna barvy nebo přítomnost částic,
rekonstituovaný roztok se musí zlikvidovat.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ebewe Pharma Ges m.b.H. Nfg. KG, Mondseestrasse 11, 4866 Unterach, Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/395/99-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 6. 1999
Datum posledního prodloužení registrace: 21. 12.
10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 4.