EPLERENON VIVANTA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Eplerenon Vivanta 25 mg potahované tablety
Eplerenon Vivanta 50 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Eplerenon Vivanta 25 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje eplerenonum 25 mg.

Eplerenon Vivanta 50 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje eplerenonum 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
tableta 25 mg 35,7 mg monohydrátu laktosy
tableta 50 mg 71,4 mg monohydrátu laktosy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

tableta 25 mg:
Bikonvexní bílá potahovaná tableta ve tvaru kosočtverce (7,22 mm dlouhá, 6,55 mm široká, 2,92 mm
vysoká), s vyraženým „E“ na jedné straně a „25“ na druhé straně.

tableta 50 mg:
Bikonvexní bílá potahovaná tableta ve tvaru kosočtverce (9,28 mm dlouhá, 8,26 mm široká, 3,74 mm
vysoká), s vyraženým „E“ na jedné straně a „50“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Eplerenon je indikován:

• jako doplněk standardní terapie, včetně terapie beta blokátory, pro snížení rizika kardiovaskulární
(KV) mortality a morbidity u stabilizovaných pacientů s dysfunkcí levé komory (LVEF  40 %)
a s klinickými známkami srdečního selhání po nedávno prodělaném infarktu myokardu (IM).

• jako doplněk standardní terapie pro snížení rizika KV mortality a morbidity u dospělých pacientů
s chronickým srdečním selháním třídy New York Heart Association (NYHA) II a s dysfunkcí
levé komory (LVEF  30 %) (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pro individuální úpravu dávky jsou dostupné tablety o síle 25 mg a 50 mg eplerenonu. Maximální dávka
je 50 mg denně.

Pacienti se srdečním selháním po prodělaném IM
Doporučovaná udržovací dávka eplerenonu je 50 mg 1x denně. Léčba má být zahájena dávkou 25 mg 1x
denně, která má být v průběhu nejlépe 4 následujících týdnů vytitrována do cílové denní dávky 50 mg,
užívané 1x denně. Dávku je nutno titrovat s ohledem na plazmatickou hladinu draslíku
(viz tabulka 1). Léčba eplerenonem má být zahájena v rozmezí 3-14 dnů po prodělaném akutním
IM.

Pacienti s chronickým srdečním selháním třídy NYHA II
U pacientů s chronickým srdečním selháním třídy NYHA II se začíná s dávkou 25 mg 1x denně, která je
titrována na cílovou dávku 50 mg 1x denně nejlépe během 4 týdnů.; je však nutné vzít v úvahu
plazmatické hladiny draslíku (viz tabulka 1 a bod 4.4).

U pacientů s plazmatickou hladinou draslíku > 5,0 mmol/l nemá být léčba eplerenonem zahájena
(viz bod 4.3).

Plazmatická hladina draslíku má být stanovena před zahájením léčby eplerenonem, v průběhu prvního
týdne léčby a za měsíc po zahájení léčby nebo po každé úpravě dávky. V průběhu další léčby má být
plazmatická hladina draslíku stanovována pravidelně podle potřeby.

Po zahájení léčby má být dávka upravena v závislosti na plazmatické hladině draslíku tak, jak znázorňuje
tabulka 1.

Tabulka 1: Úprava dávky po zahájení léčby.

Plazmatická hladina draslíku (mmol/l) Postup Úprava dávky
< 5,0 Zvýšit 25 mg obden až 25 mg 1x denně
25 mg 1x denně až 50 mg 1x denně
5,0 – 5,4 Udržet Bez úpravy dávky
5,5 – 5,9 Snížit 50 mg 1x denně až 25 mg 1x denně
25 mg 1x denně až 25 mg obden 25 mg
obden až do vysazení
 6,0 Vysadit N/A

Pokud bylo podávání eplerenonu zastaveno z důvodu plazmatické hladiny draslíku dosahující 
6,0 mmol/l, eplerenon může být znovu nasazen až tehdy, když plazmatické hodnoty draslíku poklesnou
pod 5,0 mmol/l, a to v dávce 25 mg, podávané obden.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost eplerenonu u dětí a dospívajících nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje
jsou popsány v bodě 5.1 a 5.2.

Starší pacienti
U starších pacientů není nutná počáteční úprava dávky. Vzhledem k věkem podmíněnému poklesu
renálních funkcí je u starších pacientů vyšší riziko vzniku hyperkalemie. Toto riziko může být dále
zvýšeno, je-li spolu se zvýšenou systémovou expozicí přítomna komorbidita, a to zejména lehká až
středně těžká porucha funkce jater. Doporučuje se pravidelné sledování plazmatické hladiny draslíku (viz
bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není nutná počáteční úprava dávky. Pravidelné sledování
plazmatické hladiny draslíku s úpravou dávek je doporučováno podle tabulky 1.

Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl 30-60 ml/min) začínají dávkou 25 mg obden, poté
je dávka upravena dle hladiny draslíku (viz tabulka 1). Je doporučováno pravidelné sledování
plazmatické hladiny draslíku (viz bod 4.4)
S podáváním eplerenonu u pacientů s CrCl<50 ml/min se srdečním selháním po prodělaném IM nejsou
zkušenosti. Užití eplerenonu u těchto pacientů musí být pečlivě zváženo. U pacientů s CrCl<50 ml/min
nebyly studovány dávky nad 25 mg denně.

Podávání u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl <30 ml/min) je kontraindikováno (viz bod
4.3). Eplerenon nelze odstranit dialýzou.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná počáteční úprava dávky.
Vzhledem ke zvýšené systémové expozici eplerenonu u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou
funkce jater, je u těchto pacientů, a to zejména u starších, doporučováno časté a pravidelné sledování
plazmatické hladiny draslíku (viz bod 4.4).

Souběžná léčba
V případě souběžné léčby mírnými až středně silnými inhibitory CYP3A4, např. amiodaronem,
diltiazemem a verapamilem, může být léčba zahájena dávkou 25 mg 1x denně. Dávka nemá překročit
25 mg 1x denně (viz bod 4.5).

Eplerenon může být podáván s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Pacienti s plazmatickou hladinou draslíku > 5,0 mmol/l při zahájení léčby.
• Pacienti se závažnou renální insuficiencí (eGRF < 30 ml/min/1,73 m2).
• Pacienti se závažnou jaterní insuficiencí (třída C podle Child-Pugha).
• Pacienti užívající draslík šetřící diuretika nebo silné inhibitory enzymu CYP3A4 (např. itrakonazol,
ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klarithromycin, telithromycin a nefazodon) (viz bod 4.5).
• Kombinace inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) a blokátoru receptoru pro
angiotenzin (ARB) s eplerenonem.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hyperkalemie
V souvislosti s mechanismem účinku eplerenonu může v průběhu jeho užívání dojít ke vzniku
hyperkalemie. Plazmatické hladiny draslíku mají být stanoveny u všech pacientů před zahájením léčby
a při úpravě dávky. Během léčby je doporučováno pravidelné sledování plazmatické hladiny draslíku,
zejména u pacientů s rizikem rozvoje hyperkalemie, jako jsou starší pacienti, pacienti s renální
insuficiencí (viz bod 4.2) a pacienti s diabetem. Vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku hyperkalemie
není užívání doplňků stravy obsahujících draslík po zahájení léčby eplerenonem doporučováno. Bylo
zjištěno, že snížení dávky eplerenonu snižuje plazmatické hladiny draslíku. V jedné studii bylo
prokázáno, že přidání hydrochlorothiazidu k eplerenonu zamezuje zvýšení plazmatické hladiny draslíku.

Riziko hyperkalemie se může zvýšit při použití eplerenonu v kombinaci s inhibitorem ACE a/nebo s
ARB. Tato kombinace inhibitoru ACE a ARB s eplerenonem nesmí být použita (viz body 4.3 a 4.5).

Porucha funkce ledvin
Hladina draslíku má být pravidelně sledována u pacientů s poruchou funkce ledvin včetně diabetické
mikroalbuminurie. Riziko hyperkalemie se zvyšuje se snižující se funkcí ledvin. Ačkoli jsou údaje ze
studie Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study
(EPHESUS) u pacientů s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií omezeny počtem pacientů, byl u nich
pozorován zvýšený výskyt hyperkalemie. Proto mají být tito pacienti léčeni s opatrností. Eplerenon není
odstranitelný hemodialýzou.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nebylo pozorováno zvýšení plazmatické
hladiny draslíku nad 5,5 mmol/l (třída A a B podle Child-Pugha). U pacientů s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce jater mají být monitorovány hladiny iontů. Použití eplerenonu u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater nebylo hodnoceno, a proto je u těchto pacientů jeho použití kontraindikováno (viz
body 4.2 a 4.3).

Induktory enzymu CYP3ASoučasné podávání eplerenonu se silnými induktory enzymu CYP3A4 není doporučováno (viz bod 4.5).

Lithium, cyklosporin, takrolimus nemají být v průběhu léčby eplerenonem užívány (viz bod 4.5).

Laktosa
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy, nemají tento přípravek užívat

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Draslík šetřící diuretika a doplňky stravy obsahující draslík
Vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku hyperkalemie nemá být eplerenon podáván pacientům užívajícím
jiná draslík šetřící diuretika a doplňky stravy obsahující draslík (viz bod 4.3). Draslík šetřící diuretika
také mohou zesilovat účinek antihypertenziv a jiných diuretik.

ACE inhibitory, ARBs
Vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku hyperkalemie je-li eplerenon podáván v kombinaci s inhibitorem
ACE a/nebo ARB. Je doporučováno pečlivé sledování plazmatických hladin draslíku a renální funkce,
speciálně u pacientů s rizikem porušené funkce ledvin, jako jsou např. starší pacienti. Trojkombinace
inhibitoru ACE a ARB s eplerenonem nesmí být použita (viz body 4.3 a 4.4).

Lithium
Nebyly provedeny farmakologické studie lékových interakcí eplerenonu s lithiem. Nicméně u pacientů
užívajících lithium současně s diuretiky a ACE inhibitory byla zjištěna toxicita lithia (viz bod 4.4).
Eplerenon proto nemá být podáván současně s lithiem. Pokud je tato kombinace nezbytná, mají být
sledovány plazmatické hladiny lithia (viz bod 4.4).

Cyklosporin, takrolimus
Cyklosporin a takrolimus mohou způsobit poruchu funkce ledvin a zvyšují riziko vzniku hyperkalemie.
Eplerenon se proto nemá podávat současně s cyklosporinem nebo takrolimem. Pokud je tato kombinace
nezbytná, má být pečlivě sledována plazmatická hladina draslíku a renální funkce (viz bod 4.4).

Nesteroidní protizánětlivé látky (NSA)
U rizikových pacientů (starší pacienti, dehydratovaní pacienti, pacienti užívající diuretika, pacienti s
poruchou funkce ledvin) se může objevit akutní selhání ledvin v důsledku snížené glomerulární filtrace
(inhibice vazodilatačních prostaglandinů v důsledku nesteroidních protizánětlivých léků). Tyto účinky
jsou obecně reverzibilní. Dále může dojít ke snížení antihypertenzního účinku. Hydratujte pacienta a
sledujte funkci ledvin na začátku léčby a pravidelně během kombinace (viz body 4.2 a 4.4).

Trimethoprim
Souběžné podávání trimethoprimu s eplerenonem zvyšuje riziko vzniku hyperkalemie. Proto má být
sledována plazmatická hladina draslíku a renální funkce, a to zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin
a u starších pacientů.

Alfa-1-blokátory (např. prazosin, alfuzosin)
Při kombinaci alfa-1 blokátorů s eplerenonem existuje riziko zvýšení hypotenzního účinku a/nebo
posturální hypotenze. V průběhu současného podávání alfa-1 blokátorů se doporučuje sledování vzniku
možné posturální hypotenze.

Tricyklická antidepresiva, neuroleptika, amifostin, baklofen
Současné podávání těchto léčivých látek s eplerenonem může potencovat antihypertenzní účinek a riziko
posturální hypotenze.

Glukokortikoidy, tetrakosaktid
Současné podávání těchto léčivých látek s eplerenonem může potenciálně snižovat antihypertenzní
účinky eplerenonu (retence sodíku a tekutin).

Farmakokinetické interakce
Studie in vitro naznačují, že eplerenon neinhibuje izoenzymy CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2Dnebo CYP3A4. Eplerenon není substrátem ani inhibitorem P-glykoproteinu.

Digoxin
Je-li digoxin podáván současně s eplerenonem, zvyšuje se jeho AUC o 16 % (90% CI: 4% - 30%).
Opatrnost si vyžaduje podávání digoxinu v dávkách blížících se horní hranici terapeutického rozmezí.

Warfarin
Při současném podávání warfarinu nebyly zaznamenány žádné klinicky významné farmakokinetické
interakce. Opatrnost si vyžaduje podávání warfarinu v dávkách blížících se horní hranici terapeutického
rozmezí.

Substráty enzymu CYP3AVýsledky farmakokinetických studií s pokusnými substráty enzymu CYP3A4, tj. s midazolamem
a cisapridem, neprokázaly při podávání těchto léčivých látek současně s eplerenonem žádné významné
farmakokinetické interakce.

Inhibitory enzymu CYP3A• Silné inhibitory enzymu CYP3A4: Je-li eplerenon podáván současně s látkami inhibujícími enzym
CYP3A4, může dojít k významným farmakokinetickým interakcím. Při současném podání eplerenonu
se silným inhibitorem enzymu CYP3A4 (ketokonazol 200 mg dvakrát denně) došlo ke 441% zvýšení
AUC eplerenonu (viz bod 4.3). Současné užívání eplerenonu a silných inhibitorů enzymu CYP3A4,
jako je např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, nelfinavir, klarithromycin, telithromycin
a nefazodon, je kontraindikováno (viz bod 4.3).
• Mírné až střední inhibitory enzymu CYP3A4: Současné podávání erythromycinu, sachinaviru,
amiodaronu, diltiazemu, verapamilu nebo flukonazolu vede k významným farmakokinetickým
interakcím s řádovým zvýšením AUC pohybujícím se od 98 % do 187 %. Při současném podávání
těchto inhibitorů enzymu CYP3A4 nemá denní dávka eplerenonu překročit 25 mg (viz bod 4.2).

Induktory enzymu CYP3ASoučasné podávání třezalky tečkované (silného induktoru enzymu CYP3A4) spolu s eplerenonem
způsobilo 30% snížení AUC eplerenonu. Výraznější snížení AUC eplerenonu může nastat při použití
silnějších induktorů enzymu CYP3A4 jako je rifampicin. Vzhledem k riziku snížené účinnosti
eplerenonu při současném podávání silných induktorů enzymu CYP3A4 (rifampicin, karbamazepin,
fenytoin, fenobarbital, třezalka tečkovaná), není tato kombinace doporučována (viz bod 4.4).

Antacida
Na základě výsledků farmakokinetických klinických studií nejsou očekávány zvláštní interakce při
současném použití antacid a eplerenonu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Potřebné údaje o použití eplerenonu u těhotných žen nejsou dostupné. Studie na zvířatech neprokázaly
přímé nebo nepřímé nežádoucí účinky na průběh těhotenství, embryofetální vývoj, porod a postnatální
vývoj dítěte (viz bod 5.3). Eplerenon má být těhotným ženám předepisován se zvýšenou opatrností.

Kojení
Není známo, zda se eplerenon po perorálním podání vylučuje do lidského mateřského mléka. Nicméně
předklinické údaje ukázaly, že eplerenon a jeho metabolity jsou přítomny v mateřském mléce potkanů
a že mláďata vystavená eplerenonu touto cestou se vyvíjela normálně. Vzhledem k neznámým
potenciálním nežádoucím účinkům na kojence, je nutno zvážit, jestli se má přerušit kojení, nebo přerušit
užívání léku matkou.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o fertilitě u člověka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Eplerenon
nezpůsobuje ospalost nebo poruchu kognitivních funkcí, ale při řízení a obsluze strojů se má počítat
s možným rizikem vzniku závratí, které se mohou v průběhu léčby vyskytnout.

4.8 Nežádoucí účinky

Ve dvou studiích (EPHESUS a Eplerenon in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart
Failure Studie [EMPHASIS-HF]) byla celková incidence nežádoucích účinků zaznamenaná ve skupině
léčené eplerenonem srovnatelná s incidencí nežádoucích účinků ve skupině s placebem.

Níže jsou uvedené ty nežádoucí účinky, u nichž existuje pravděpodobná příčinná souvislost s léčbou a
jejich incidence zde byla vyšší v porovnání se skupinou užívající placebo nebo jsou závažné a jejich
incidence zde byla významně vyšší v porovnání se skupinou užívající placebo, nebo byly pozorovány po
uvedení přípravku na trh. Nežádoucí účinky jsou uvedeny po orgánových systémech a s absolutní
frekvencí. Frekvence výskytu jsou definovány jako:
Velmi časté (1/10)
Časté (1/100 až <1/10)
Méně časté (1/1000 až <1/100)
Vzácné (1/10000 až <1/1000)
Velmi vzácné (<1/10000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Frekvence nežádoucích účinků eplerenonu v placebem kontrolovaných studiích
Třídy orgánových systémů MedDRA Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Méně časté pyelonefritida, infekce, faryngitida
Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté eozinofilie
Endokrinní poruchy Méně časté hypotyreóza
Poruchy metabolismu a výživy
Časté hyperkalemie (viz body 4.3 a 4.4), hypercholesterolemie
Méně časté hyponatremie, dehydratace, hypertriacylglycerolemie
Psychiatrické poruchy Časté insomnie
Poruchy nervového systému Časté synkopa, závrať, bolest hlavy Méně časté hypestezie
Srdeční poruchy Časté levostranné srdeční selhání, fibrilace síní Méně časté tachykardie
Cévní poruchy
Časté hypotenze
Méně časté arteriální trombóza končetin, ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální Časté kašel
poruchy
Gastrointestinální poruchy Časté průjem, nauzea, zácpa, zvracení Méně časté flatulence
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté vyrážka, pruritus Méně časté angioedém, hyperhidróza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Časté svalové křeče, bolest zad
Méně časté muskuloskeletální bolest
Poruchy ledvin a močových cest Časté porucha funkce ledvin (viz body 4.4 a 4.5)
Poruchy jater a žlučových cest Méně časté cholecystitida
Poruchy reprodukčního systému a
prsu Méně časté gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté astenie
Méně časté malátnost
Vyšetření

Časté zvýšená močovina v krvi, zvýšený kreatinin v krvi
Méně časté snížení exprese receptoru epidermálního růstového faktoru, zvýšená glykemie

Ve studii EPHESUS bylo zaznamenáno více případů cévní mozkové příhody u velmi starých pacientů
(> 75 let věku). Nicméně v incidenci cévní mozkové příhody u této věkové kategorie nebyl statisticky
významný rozdíl mezi skupinou pacientů léčených eplerenonem (30) a skupinou užívající placebo (22).
Ve studii EMPHASIS-HF bylo zaznamenáno 9 případů cévní mozkové příhody u starších (> 75 let věku)
pacientů ve skupině užívající epleronon a 8 případů cévní mozkové příhody u pacientů ve skupině užívající
placebo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nebyly hlášeny nežádoucí účinky spojené s předávkováním eplerenonu u lidí. Jako nejpravděpodobnější
klinická manifestace předávkování by se dala očekávat hypotenze nebo hyperkalemie. Eplerenon není
odstranitelný hemodialýzou. Bylo prokázáno, že se eplerenon významně váže na aktivní uhlí. Hrozí-li
symptomatická hypotenze, má být zahájena podpůrná léčba. V případě výskytu hyperkalemie má být
zahájena standardní léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonista aldosteronu, ATC kód: C03DA04.

Mechanismus účinku
Eplerenon je selektivnější pro rekombinantní lidské mineralokortikoidní receptory ve srovnání s vazbou na
rekombinantní lidské glukokortikoidní receptory, receptory pro progesteron a androgeny. Eplerenon
brání vazbě aldosteronu na mineralokortikoidní receptory; aldosteron je klíčový hormon v systému renin-
angiotensin-aldosteron (RAAS), který se účastní regulace krevního tlaku a patofyziologie KV chorob.

Farmakodynamické účinky
Bylo prokázáno, že eplerenon způsobuje trvalý vzestup plazmatické hladiny reninu a aldosteronu v
důsledku inhibice negativní zpětné vazby aldosteronu na sekreci reninu. Z toho vyplývající zvýšená
plazmatická reninová aktivita a cirkulující hladiny aldosteronu nepřevyšují účinek eplerenonu.

Ve studiích zabývajících se stanovením velikostí léčebné dávky u chronického srdečního selhání (NYHA
klasifikace II-IV) mělo přidání eplerenonu ke standardní terapii za následek předpokládané, na dávce
závislé zvýšení aldosteronu. Stejně tak v kardiorenální substudii studie EPHESUS, vedla terapie
eplerenonem k významnému vzestupu hladiny aldosteronu. Tyto výsledky potvrzují blokádu
mineralokortikoidních receptorů u pacientů s chronickým srdečním selháním.

Eplerenon byl hodnocen ve studii EPHESUS. EPHESUS byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
studie trvající 3 roky a zahrnující 6632 subjektů s akutním IM, dysfunkcí levé komory (která byla
stanovena pomocí měření ejekční frakce levé komory [LVEF]  40%) a s klinickými známkami
srdečního selhání. V průběhu 3 až 14 dnů (medián 7 dnů) po prodělání akutního IM dostávaly subjekty
eplerenon nebo placebo, jako doplněk standardní terapie, a to v počáteční dávce 25 mg jednou denně.
Tato dávka byla titrována po dobu 4 týdnů do cílové dávky 50 mg jednou denně, pokud hladiny
plazmatického draslíku dosahovaly hodnot < 5,0 mmol/l. V průběhu léčby dostávaly subjekty standardní
léčbu včetně acetylsalicylové kyseliny (92 %), ACE inhibitorů (90 %), beta-blokátorů (83 %), nitrátů
(72 %), kličkových diuretik (66 %) nebo inhibitorů HMG CoA reduktázy (60 %).

Ve studii EPHESUS byly dva primární cílové hodnocené parametry (endpointy): celková mortalita
a kombinace úmrtí na KV onemocnění nebo hospitalizace z kardiovaskulárních příčin; 14,4 % subjektů
užívajících eplerenon a 16,7 % subjektů užívajících placebo zemřelo, zatímco 26,7 % subjektů
užívajících eplerenon a 30,0 % subjektů užívajících placebo zemřelo nebo bylo hospitalizováno z KV
příčin. Podle studie EPHESUS snižoval tedy eplerenon celkovou mortalitu o 15 % (RR 0,85; 95% CI,
0,75-0,96; p= 0,008) ve srovnání s placebem, a to primárním snížením KV mortality. Riziko KV smrti
nebo KV hospitalizace bylo s eplerenonem sníženo o 13 % (RR 0,87; 95% CI, 0,79-0,95; p=0,002).
Absolutní snížení rizika celkové mortality a KV smrti/hospitalizace činilo 2,3 % resp. 3,3 %. Klinická
účinnost byla prokázána primárně při zahájení léčby u subjektů < 75 let věku.

Přínos léčby u subjektů ve věku nad 75 let nebyl zjevný. Funkční klasifikace NYHA se zlepšila nebo
zůstala stejná u statisticky významně většího počtu subjektů užívajících eplerenon oproti subjektům
užívajícím placebo. Incidence hyperkalemie byla 3,4 % ve skupině s eplerenonem oproti 2,0 % ve
skupině s placebem (p < 0,001). Incidence hypokalemie byla 0,5 % ve skupině s eplerenonem oproti
1,5 % ve skupině s placebem (p < 0,001).

V průběhu farmakokinetických studií byly hodnoceny elektrokardiografické změny u 147 zdravých
jedinců a byly zaznamenány nejednoznačné účinky eplerenonu na srdeční frekvenci, šíři QRS, PR nebo
QT interval.

Ve studii EMPHASIS-HF byl hodnocen účinek eplerenonu jako doplňku standardní terapie na klinický
výsledek u subjektů se systolickým srdečním selháním a mírnými symptomy (funkční třída NYHA II).

Subjekty byly zahrnuty do studie, pokud dosáhly 55 let věku, měly LVEF  30 % nebo LVEF ≤35 %,
a doba trvání QRS >130 ms, které byly buď hospitalizováni z KV důvodů 6 měsíců před zahrnutím do
studie, nebo měly plazmatickou hladinu natriuretického peptidu typu B (BNP) alespoň 250 pg/ml, nebo
plazmatickou hladinu N-terminálního propeptidu typu B (NT-proBNP) alespoň 500 pg/ml u mužů
(750 pg/ml u žen). Počáteční dávka eplerenonu byla 25 mg jednou denně. Po 4 týdnech byla dávka
navýšena na 50 mg jednou denně pokud sérové hladiny draslíku byly < 5,0 mmol/l. Eventuálně, pokud
odhad glomerulární filtrace byl v rozmezí 30-49 ml/min/1,73 m2, byla počáteční dávka eplerenonu 25 mg
každý druhý den. Tato dávka pak byla navýšena na 25 mg jednou denně.

Celkem bylo randomizováno pro léčbu eplerenonem nebo placebem 2 737 subjektů (dvojité zaslepení)
s výchozí léčbou diuretiky (85 %), ACE inhibitory (78 %), blokátory receptoru pro angiotenzin II (19 %),
beta-blokátory (87 %), antitrombotiky (88 %) hypolipidemiky (63 %) a glykosidy (27 %). Průměrná
hodnota LVEF byla 26 % a průměrná doba trvání QRS byla 122 ms. Většina subjektů (83,4 %) byla již
hospitalizována z kardiovakulárních příčin během 6 měsíců randomizace, z toho okolo 50 % z nich
z důvodu srdečního selhání. Okolo 20 % subjektů mělo implantováno defibrilátory nebo byly na
kardiální resynchronizační terapii.

Primární cílový parametr, úmrtí z KV příčin nebo hospitalizace v důsledku srdečního selhání, se vyskytl
u 249 (18,3 %) subjektů ve skupině léčené eplerenonem a u 356 (25,9 %) subjektů ve skupině léčené
placebem (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p<0,001). Účinek eplerenonu na primární cílový parametr byl
shodný u všech předem stanovených podskupin.

Sekundární cílový parametr celkové mortality byl ve skupině užívající eplerenon u 171 (12,5 %) subjektů
a u 213 (15,5 %) subjektů ve skupině užívající placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,62-0,93; p = 0,008). Úmrtí
z KV příčin bylo hlášeno u 147 (10,8 %) subjektů ve skupině užívající eplerenon a u 185 (13,5 %)
subjektů ve skupině užívající placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,61-0,94; p = 0,01).

Během studie byla hlášena hyperkalemie (sérová hladina draslíku > 5,5 mmol/l) u 158 (11,8 %) subjektů
ve skupině užívající eplerenon a u 96 (7,2 %) subjektů ve skupině užívající placebo (p < 0,001).
Hypokalemie, definovaná jako sérové hladiny draslíku < 4,0 mmol/l, byla statisticky nižší u eplerenonu
v porovnání s placebem (38,9 % u eplerenonu v porovnání s 48,4 % u placeba, p < 0,0001).

Pediatrická populace

Eplerenon nebyl zkoumán u pediatrických subjektů se srdečním selháním.

V 10týdenní studii pediatrických subjektů s hypertenzí (ve věku od 4 do 16 let, n=304), eplerenon při
dávkách (od 25 mg až do 100 mg za den), které představovaly stejnou expozici jako u dospělých, účinně
nesnižoval krevní tlak. V této studii a v 1leté studii pediatrické bezpečnosti u 149 subjektů (ve věku od
do 17 let) byl bezpečnostní profil podobný tomu u dospělých. Eplerenon nebyl zkoumán u subjektů
s hypertenzí mladších 4 let, protože studie u starších pediatrických subjektů prokázala nedostatek
účinnosti (viz bod 4.2).

Jakýkoliv (dlouhodobý) účinek na hormonální stav u pediatrických pacientů nebyl zjišťován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Celková systémová biologická dostupnost eplerenonu je 69% při podání 100mg tablety perorálně.
Maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy přibližně za 1,5 až 2 hodiny. Jak vrcholová
plazmatická koncentrace (Cmax), tak plocha pod křivkou (AUC), rostou úměrně v rozmezí dávek 10 mg
až 100 mg, s méně významnou úměrou při dávkách nad 100 mg. Ustálený stav je dosažen v průběhu
dnů. Absorpce není ovlivněna jídlem.

Distribuce
Vazba eplerenonu na plazmatické proteiny je okolo 50 % a eplerenon se primárně váže na alfa 1-kyselé
glykoproteiny. Zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu je odhadován na 42-90 litrů. Eplerenon se
neváže přednostně na erytrocyty.

Biotransformace
Metabolismus eplerenonu je primárně zprostředkován CYP3A4. V lidské plazmě nebyly nalezeny
aktivní metabolity eplerenonu.

Eliminace
Méně než 5 % dávky eplerenonu je vylučováno v nezměněné podobě močí a stolicí. Po perorálním
podání jedné značené dávky bylo vyloučeno přibližně 32 % dávky stolicí a přibližně 67 % močí.
Eliminační poločas eplerenonu činí přibližně 3 až 6 hodin. Zdánlivá plazmatická clearance je přibližně
10 l/hod.

Zvláštní skupiny pacientů
Věk, pohlaví a rasa
10
Farmakokinetika eplerenonu v dávce 100 mg jednou denně byla zkoumána u starších pacientů (≥65 let),
mužů, žen i u populace černošské rasy. Farmakokinetika eplerenonu se významně nelišila mezi muži
a ženami. V ustáleném stavu měli starší pacienti ve srovnání s mladšími (18 až 45 let) zvýšenou Cmax
(22 %) a AUC (45 %). V populaci černošské rasy byla v ustáleném stavu Cmax o 19 % a AUC o 26 %
nižší (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Populační farmakokinetický model koncentrací eplerenonu ze dvou studií u 51 pediatrických subjektů
s hypertenzí ve věku 4–16 let ukázal, že tělesná hmotnost pacienta měla statisticky významný vliv na
distribuční objem eplerenonu, ale ne na jeho clearance. Distribuční objem eplerenonu a vrcholová
expozice u těžších pediatrických pacientů jsou předpokládány stejné jako u dospělých s podobnou
tělesnou hmotností; u lehčího 45kg pacienta je distribuční objem přibližně o 40 % nižší a vrcholová
expozice je předpokládána vyšší než u typických dospělých. Léčba eplerenonem byla u pediatrických
pacientů zahájena dávkami 25 mg jednou denně a navýšena na 25 mg dvakrát denně po 2 týdnech
případně na 50 mg dvakrát denně, pokud to bylo klinicky indikováno. Při těchto dávkách nebyly nejvyšší
pozorované koncentrace eplerenonu u pediatrických pacientů podstatně vyšší než ty u dospělých se
zahájením dávky 50 mg jednou denně.

Renální insuficience
Farmakokinetika eplerenonu byla zkoumána u pacientů s různým stupněm renální insuficience
a u pacientů podstupujících hemodialýzu. Ve srovnání s kontrolními jedinci byla AUC a Cmax
v ustáleném stavu o 38 % resp. 24 % vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a o 26 % resp.
% nižší u pacientů podstupujících hemodialýzu. Nebyl zaznamenán žádný vztah mezi plazmatickou
clearance eplerenonu a clearance kreatininu. Eplerenon není odstranitelný hemodialýzou (viz bod 4.4).

Jaterní insuficience
Farmakokinetika eplerenonu 400 mg byla zkoumána a srovnávána u pacientů s lehkou poruchou funkce
jater (třída B podle Child-Pugha) a u jedinců s normálními jaterními funkcemi. Cmax a AUC v ustáleném
stavu byla zvýšena o 3,6 % resp. 42 % (viz bod 4.2). Protože použití eplerenonu nebylo hodnoceno
u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, je eplerenon u této skupiny pacientů kontraindikován (viz bod
4.3).

Srdeční selhání
Farmakokinetika eplerenonu 50 mg byla zkoumána u pacientů se srdečním selháním (třída NYHA II-
IV). Ve srovnání se zdravými jedinci odpovídajícího věku, tělesné hmotnosti a pohlaví byla AUC
a Cmax ustáleného stavu u pacientů se srdečním selháním o 38 % resp. 30 % vyšší. Ve shodě s těmito
výsledky prokázala populační farmakokinetická analýza eplerenonu v podskupině pacientů ze studie
EPHESUS, že clearance eplerenonu byla u pacientů se srdečním selháním podobná clearance u zdravých
starších osob.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity, hodnocení
kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Ve farmakologických studiích toxicity byla po opakovaném podávání u potkanů a psů zaznamenána
atrofie prostaty po expozicích mírně převyšujících klinické expoziční hladiny. Změny prostaty nebyly
spojeny s nežádoucími funkčními následky. Klinický význam těchto nálezů není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa (E460)
Sodná sůl kroskarmelosy
11
Natrium-lauryl-sulfát
Hypromelosa
Mastek (E553b)
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:
Potahová soustava Opadry 13B58802 bílá:
Hypromelosa (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 400 (E1521)
Polysorbát 80 (E433)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/papír/polyester/PVC blistr
PVC/PVdC Al-blistr

Velikosti balení: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 nebo 200 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vivanta Generics s.r.o.
Třtinová 260/1, Čakovice
196 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Eplerenon Vivanta 25 mg potahované tablety: 34/068/18-C
Eplerenon Vivanta 50 mg potahované tablety: 34/069/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 8.

12
10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 1.