EPILETAM - souhrn údajů a příbalový leták

Strana 1 (celkem 16)
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Epiletam 250 mg potahované tablety
Epiletam 500 mg potahované tablety
Epiletam 750 mg potahované tablety
Epiletam 1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Epiletam 250 mg potahované tablety obsahuje 250 mg levetiracetamu.
Epiletam 500 mg potahované tablety obsahuje 500 mg levetiracetamu.
Epiletam 750 mg potahované tablety obsahuje 750 mg levetiracetamu.
Epiletam 1000 mg potahované tablety obsahuje 1000 mg levetiracetamu.

Pomocná látka se známým účinkem:

Epiletam 750 mg potahované tablety obsahuje 0,36 mg hlinitého laku oranžové žluti (E 110).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.
Epiletam 250 mg: modré, oválné, potahované tablety o rozměrech 12,9x6,1 mm, s půlicí rýhou na
jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Epiletam 500 mg: žluté, oválné, potahované tablety o rozměrech 16,5x7,7 mm, s půlicí rýhou na jedné
straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Epiletam 750 mg: oranžové, oválné, potahované tablety o rozměrech 18,8x8,9 mm, s půlicí rýhou na
jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Epiletam 1000 mg: bílé, oválné, potahované tablety o rozměrech 19,2x10,2 mm, s půlicí rýhou na
jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Epiletam je indikován jako monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární
generalizace u dospělých a dospívajících od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.

Epiletam je indikován jako přídatná terapie
• při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících,
dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií.
• při léčbě myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících
od 12 let.
• při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od
12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Strana 2 (celkem 16)
Dávkování

Parciální záchvaty
Doporučené dávkování pro monoterapii (od 16 let věku) a pro doplňkovou léčbu je stejné, jako je
uvedeno níže.

Všechny indikace

Dospělí (≥18 let) a dospívající (12 až 17 let) s tělesnou hmotností alespoň 50 kg
Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby. Na
základě posouzení redukce záchvatů oproti možným vedlejším účinkům lékařem však může být
podána nižší počáteční dávka 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech ji lze zvýšit na 500 mg dvakrát
denně.

Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1500 mg dvakrát denně. Dávku lze
zvyšovat nebo snižovat po 250 mg nebo 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.

Dospívající (12 až 17 let) s tělesnou hmotností nižší než 50 kg a děti od 1 měsíce věku
Lékař by měl předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu vzhledem k tělesné
hmotnosti, věku a dávce. Úprava dávkování v závislosti na tělesné hmotnosti je uvedena v bodě

Pediatrická populace.

Ukončení léčby
Pokud je nutno ukončit léčbu levetiracetamem, doporučuje se vysazovat jej postupně (např. u
dospělých a dospívajících s hmotností více než 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva až
čtyři týdny; u kojenců starších než 6 měsíců, dětí a dospívajících s hmotností nižší než 50 kg: dávka se
má snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny; u kojenců (pod 6 měsíců): snížení
dávky nemá překročit 7 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (65 let a starší)
U starších pacientů s poruchou renálních funkcí (viz „Porucha renálních funkcí“ níže) se doporučuje
dávku upravit.

Porucha funkce ledvin
Denní dávku je nutno individuálně upravit podle renálních funkcí.

Pro dospělé pacienty použijte následující tabulku a dávku upravte odpovídajícím způsobem. Při
použití této tabulky dávkování je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr)
v ml/min. U dospělých a dospívajících o hmotnosti 50 kg a více lze hodnotu CLcr v ml/min zjistit
z hladin kreatininu v séru (mg/dl) s použitím následující rovnice:

[140 - věk (roky)] x hmotnost (kg)
CLcr (ml/min) = -------------------------------------------------- (x 0,85 u žen)
72 x hladina kreatininu v séru (mg/dl)

CLcr se poté přepočítá podle následujícího vzorce na plochu povrchu těla („body surface area“, BSA):

CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------ x 1, BSA pacienta (m²)

Úprava dávky u dospělých a dospívajících pacientů s hmotností alespoň 50 kg s poruchou renálních
funkcí:
Stupeň nedostatečnosti funkce ledvin Clearance kreatininu
(ml/min/1,73 m²)
Dávka a frekvence podávání
Strana 3 (celkem 16)
Normální ≥80 500 až 1500 mg dvakrát denně
Mírný 50-79 500 až 1000 mg dvakrát denně
Středně závažný 30-49 250 až 750 mg dvakrát denně
Závažný <30 250 až 500 mg dvakrát denně
Dialyzovaní pacienti v konečném stadiu
onemocnění ledvin (1)
- 500 až 1000 mg jednou denně (2)
() První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat úvodní dávku 750 mg.
() Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 250-500 mg.

U dětí s poruchou funkce ledvin je třeba upravit dávku levetiracetamu podle renálních funkcí, protože
clearance levetiracetamu závisí na renálních funkcích. Toto doporučení je založeno na studii
s dospělými s poruchou funkce ledvin.

CLcr v ml/min/1,73 m² může být odhadnuta ze stanovení sérového kreatininu (mg/dl) pro mladé
dospívající, děti a kojence s použitím následujícího vzorce (Schwartzův vzorec):

Výška (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) = ---------------------------------------
sérový kreatinin (mg/dl)

ks=0,45 pro donošené kojence do 1 roku věku; ks=0,55 pro děti mladší než 13 let a dospívající dívky;
ks=0,7 pro dospívající chlapce

Úprava dávkování pro kojence, děti a dospívající pacienty s hmotností nižší než 50 kg s poruchou
renálních funkcí:

Stupeň
nedostatečnosti
funkce ledvin
Clearance
kreatininu
(ml/min/1,73 m2)
Dávka a frekvence podávání (1)
Kojenci od 1 do méně než
měsíců
Kojenci 6 až 23 měsíců, děti a
dospívající s hmotností pod
50 kg
Normální ≥80 7 až 21 mg/kg (0,07 až 0,21 ml/kg) dvakrát denně 10 až 30 mg/kg (0,10 až 0,30 ml/kg) dvakrát denně
Mírný 50-79 7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) dvakrát denně 10 až 20 mg/kg (0,10 až 0,20 ml/kg) dvakrát denně
Středně závažný 30-49 3,5 až 10,5 mg/kg (0,035 až 0,105 ml/kg) dvakrát denně 5 až 15 mg/kg (0,05 až 0,15 ml/kg) dvakrát denně
Závažný <30 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg) dvakrát denně 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,10 ml/kg) dvakrát denně
Dialyzovaní pacienti
v konečném stadiu
onemocnění ledvin

až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) jednou denně (2)
(4)
10 až 20 mg/kg (0,10 až
0,20 ml/kg jednou denně (3) (5)
() Pro dávky nižší než 250 mg, pro dávky, které nejsou celým násobkem 250 mg, pokud
doporučeného dávkování nelze dosáhnout užitím několika tablet, a u pacientů neschopných polykat
tablety se používá perorální roztok levetiracetamu.
() Úvodní dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) se doporučuje první den léčby levetiracetamem.
() Úvodní dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg) se doporučuje první den léčby levetiracetamem.
() Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg).
() Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,10 ml/kg).
Strana 4 (celkem 16)

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou jaterních funkcí není třeba dávku nijak upravovat.
U nemocných se závažnou poruchou jaterních funkcí může hodnota clearance kreatininu
podhodnocovat renální nedostatečnost. Proto se při hodnotě clearance kreatininu <60 ml/min/1,73 mdoporučuje snížit denní udržovací dávku o 50 %.

Pediatrická populace

Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku v závislosti na věku,
hmotnosti pacienta a dávkování.

Léková forma tablety není vhodná pro podávání kojencům a dětem mladším než 6 let. U této populace
se dává přednost perorálnímu roztoku levetiracetamu. Navíc dostupná síla tablet není vhodná pro
počáteční léčbu dětí s hmotností nižší než 25 kg, pro pacienty neschopné polykat tablety nebo pro
podání nižších dávek než 250 mg. Ve všech těchto případech se používá perorální roztok
levetiracetamu.

Monoterapie
Bezpečnost a účinnost levetiracetamu u dětí a dospívajících do 16 let nebyly u monoterapie ještě
stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Dospívající (ve věku 16 a 17 let) s tělesnou hmotností 50 kg a vyšší s parciálními záchvaty
se sekundární generalizací nebo bez ní s nově diagnostikovanou epilepsií
Viz výše uvedený bod týkající se dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let) s tělesnou hmotností
50 kg a více.

Doplňková terapie pro kojence ve věku 1 až 23 měsíců a děti (ve věku 2 až 5 let)
Pro kojence a děti mladší než 6 let je vhodnější lékovou formou perorální roztok levetiracetamu.

Doplňková terapie pro děti (ve věku 6 až 11 let) a dospívající (ve věku 12 až 17 let) s tělesnou
hmotností nižší než 50 kg
U dětí ve věku 6 let a starších se pro dávky pod 250 mg, pro dávky, které nejsou celým násobkem
250 mg, pokud doporučeného dávkování nelze dosáhnout užitím několika tablet, a u pacientů
neschopných polykat tablety se používá perorální roztok levetiracetamu.
U všech indikací má být použita nejnižší účinná dávka. Zahajovací dávka u dětí nebo dospívajících
vážících 25 kg má být 250 mg dvakrát denně s maximální dávkou 750 mg dvakrát denně.

Dávka u dětí s hmotností 50 kg a vyšší je u všech indikací stejná jako u dospělých.
U všech indikací viz výše uvedený bod týkající se dospělých (≥18 let) a dospívajících (ve věku 12 až
17 let) s hmotností 50 kg a více.

Doporučené dávkování pro děti ve věku od 6 let a dospívající:
Hmotnost Počáteční dávka: 10 mg/kg dvakrát denně Maximální dávka: 30 mg/kg dvakrát denně
Méně než 25 kg Preferovanou formou je perorální roztok
25 kg 250 mg dvakrát denně 750 mg dvakrát denně
Od 50 kg* 500 mg dvakrát denně 1500 mg dvakrát denně
* Dávka u dětí a dospívajících s hmotností 50 kg a více je stejná jako u dospělých.

Způsob podání

Potahované tablety je nutno užívat perorálně, zapíjet dostatečným množství tekutiny, lze je užívat
spolu s jídlem nebo bez něj. Po perorálním podání může být znát hořká chuť levetiracetamu. Denní
dávka se podává rozdělena do dvou stejných dávek.

Strana 5 (celkem 16)

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce ledvin
Podávání levetiracetamu pacientům s poruchou renálních funkcí si může vyžádat úpravu dávky. U
nemocných se závažnou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést zhodnocení
renálních funkcí (viz bod 4.2).

Akutní poškození ledvin
Podávání levetiracetamu bylo velmi vzácně spojeno s akutním poškozením funkce ledvin, ke kterému
došlo v časovém rozmezí od několika dní do několika měsíců.

Krevní obraz
V souvislosti s podáváním levetiracetamu byly popsány vzácné případy snížení hodnot krevního
obrazu (neutropenie, agranulocytóza, leukopenie, trombocytopenie a pancytopenie), a to obvykle na
začátku léčby. Je vhodné zkontrolovat celkový krevní obraz u pacientů trpících významnou slabostí,
horečnatým stavem, opakovanými infekcemi nebo poruchou srážení krve (viz bod 4.8).

Sebevražda
U pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu o
sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem
kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a
chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.

Z tohoto důvodu mají u pacientů být sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ a
chování a případně má být zvážena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) má být
doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky deprese
a/nebo sebevražedných představ či chování.

Abnormální a agresivní chování
Levetiracetam může vyvolat psychotické symptomy a poruchy chování včetně podrážděnosti a
agresivity. U pacientů léčených levetiracetamem je třeba sledovat rozvoj psychiatrických příznaků
naznačujících důležité změny nálady a/nebo osobnosti. V případě zpozorování takového chování se
má zvážit úprava nebo postupné vysazení léčby. Pokyny pro případ vysazení jsou uvedeny v bodě 4.2.

Zhoršení záchvatů
Stejně jako jiné typy antiepileptik, i levetiracetam může vzácně zvyšovat četnost nebo závažnost
záchvatů. Tento paradoxní účinek byl většinou hlášen během prvního měsíce po zahájení léčby
levetiracetamem nebo po zvýšení dávky a po ukončení léčby nebo snížení dávky opět odezněl.
Pacientům má být doporučeno, aby se v případě zhoršení epilepsie okamžitě obrátili na svého lékaře.

Prodloužený interval QT na elektrokardiogramu
Během sledování po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vzácné případy prodloužení intervalu
QT na EKG. Při léčbě pacientů s prodlouženým intervalem QTc, dále u pacientů současně užívajících
léky ovlivňující interval QTc nebo u pacientů s relevantním již existujícím onemocněním srdce nebo
poruchou elektrolytů je třeba užívat levetiracetam s opatrností.

Pediatrická populace

Léková forma tablety není vhodná pro kojence a děti mladší 6 let.

Dostupné údaje u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Avšak dlouhodobý účinek u dětí na učení,
inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost zatím není znám.

Strana 6 (celkem 16)
Epiletam 750 mg potahované tablety
Epiletam 750 mg potahované tablety obsahuje hlinitý lak oranžové žluti (E 110), který může způsobit
alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antiepileptika
Údaje z premarketingových klinických studií provedených u dospělých ukazují, že levetiracetam
neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina
valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují
farmakokinetiku levetiracetamu.

Stejně jako u dospělých není u dětí užívajících levetiracetam do dávky 60 mg/kg/den důkaz o klinicky
významných interakcích léčivého přípravku.
Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (4 až 17 let)
potvrdilo, že přídatná léčba perorálně užívaným levetiracetamem neovlivňuje sérové koncentrace
současně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. Nicméně údaje naznačují, že
antiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20 %. Dávku není třeba
upravovat.

Probenecid
Bylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje
renální clearance primárního metabolitu, ne však levetiracetamu. Koncentrace uvedeného metabolitu
nicméně zůstává nízká.

Methotrexát
Při současném podání levetiracetamu a methotrexátu bylo hlášeno snížení clearance methotrexátu, což
vede ke zvýšení (prodloužení) doby koncentrace methotrexátu v krvi na potenciálně toxické hladiny.
Hladiny methotrexátu a levetiracetamu v krvi mají být pečlivě monitorovány u pacientů, kteří užívají
současně oba léky.

Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakce
Levetiracetam v dávce 1000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv
(ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se
nezměnily. Levetiracetam v dávce 2000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani
warfarinu; protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních kontraceptiv ani
warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Laxativa
Ojediněle byly hlášeny případy snížení účinnosti levetiracetamu, když byl perorální levetiracetam
podáván současně s osmotickým projímadlem makrogol. Proto nemá být makrogol perorálně užíván
alespoň hodinu před užíváním a hodinu po užívání levetiracetamu.

Jídlo a alkohol
Rozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila.
Nejsou k dispozici žádné údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny odborným lékařem. Pokud žena plánuje, že otěhotní, další
léčbu levetiracetamem je třeba zvážit. Podobně jako je tomu u všech antiepileptik, je nutné vyvarovat
se náhlého vysazení levetiracetamu, neboť to může vést k záchvatům typu „breakthrough“, které
mohou mít závažné následky pro ženu а nenarozené dítě. Kdykoli je to možné, má být
upřednostňována monoterapie, protože léčba více antiepileptiky může souviset s vyšším rizikem
vrozených malformací než monoterapie, v závislosti na současně podávané antiepileptické léčbě.

Strana 7 (celkem 16)
Těhotenství
Velké množství údajů z poregistračního sledování těhotných žen vystavených monoterapii
levetiracetamem (více než 1800 žen, z toho u více než 1500 došlo k expozici během 1. trimestru) na
zvýšené riziko velkých vrozených malformací neukazuje. O vývoji nervové soustavy dětí vystavených
in utero monoterapii levetiracetamem jsou jen omezené údaje. Současné epidemiologické studie (u asi
100 dětí) však zvýšené riziko poruch ani zpoždění neurologického vývoje nenaznačují.
Levetiracetam lze v těhotenství podávat, pokud je tato léčba po pečlivém posouzení považována za
klinicky potřebnou. V takovém případě se doporučuje užívat nejnižší účinnou dávku.
Fyziologické změny během gravidity mohou ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity
byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. K výraznějšímu poklesu
docházelo během třetího trimestru gravidity (v tomto období byla koncentrace levetiracetamu
v plazmě snížena až o 60 % proti výchozí koncentraci před začátkem gravidity). Proto je třeba při
léčbě levetiracetamem zajistit v průběhu gravidity vhodný klinický postup.

Kojení
Levetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba
levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika a
přínosu léčby.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné
údaje z klinické praxe, potenciální riziko u člověka není známo.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Levetiracetam má na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje malý nebo mírný vliv.
Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat somnolenci nebo
jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, zejména na začátku léčby nebo po zvýšení
dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost při provádění náročnějších aktivit, např. řízení
vozidel nebo obsluhování strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se
nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly nazofaryngitida, somnolence, bolest hlavy, únava a závratě.
Profil nežádoucích účinků uvedený níže je založen na analýze souhrnných placebem kontrolovaných
klinických studií ve všech studovaných indikacích s celkem 3146 pacienty léčenými levetiracetamem.
Tyto údaje jsou doplněny o údaje z používání levetiracetamu v otevřených prodloužených studiích i ze
zkušeností po uvedení přípravku na trh. Bezpečnostní profil levetiracetamu je podobný ve všech
věkových skupinách (dospělí i pediatričtí pacienti) a ve všech schválených indikacích epilepsie.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí i kojenců >1 měsíc) a
z post marketingových zkušeností jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a podle frekvence
výskytu.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle klesající závažnosti, přičemž jejich frekvence je definována
takto:
velmi časté (≥1/10),
časté (≥1/100 až <1/10),
méně časté (≥1/1 000 až <1/100),
vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000),
velmi vzácné (<1/10 000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Strana 8 (celkem 16)

MedDRA TOS Frekvence výskytu Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Infekce a infestace nazofaryngitida infekce
Poruchy krve a
lymfatického
systému
trombocytopenie,
leukopenie
pancytopenie,
neutropenie,
agranulocytóza
Poruchy
imunitního
systému
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky (DRESS)
hypersenzitivita
(včetně
angioedému a
anafylaxe)
Poruchy
metabolismu a
výživy
anorexie snížení tělesné
hmotnosti, zvýšení
tělesné hmotnosti
hyponatremie
Psychiatrické
poruchy
deprese,
hostilita/agresivita,
anxieta, insomnie,
nervozita /
podrážděnost
sebevražedný pokus,
sebevražedné
představy, psychotická
porucha, abnormální
chování, halucinace,
hněv, stav zmatenosti,
panická ataka, citová
labilita/výkyvy
nálady, agitovanost
dokonaná
sebevražda,
poruchy osobnosti,
abnormální
myšlení, delirium
Poruchy
nervového
systému
somnolence,
bolest hlavy
konvulze, porucha
rovnováhy,
závratě, letargie,
třes
amnézie, porucha
paměti, poruchy
koordinace/ataxie,
parestezie, poruchy
pozornosti
choreoatetóza,
dyskineze,
hyperkineze,
poruchy chůze,
encefalopatie,
zhoršení záchvatů,
maligní
neuroleptický
syndrom*
Poruchy oka diplopie, rozmazané
vidění

Poruchy ucha a
labyrintu
vertigo
Srdeční poruchy prodloužený
interval QT na
elektrokardiogramu
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
kašel
Gastrointestinální
poruchy
bolesti břicha,
průjem, dyspepsie,
zvracení, nauzea,
pankreatitida
Strana 9 (celkem 16)
Poruchy jater a
žlučových cest
abnormální výsledky
jaterních funkčních
testů
jaterní selhání,
hepatitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka alopecie, ekzém,
pruritus
toxická
epidermální
nekrolýza, Stevens-
Johnsonův
syndrom,
multiformní erytém
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
svalová slabost,
myalgie
rhabdomyolýza a
zvýšení
kreatinfosfokinázy
v krvi *
Poruchy ledvin a
močových cest
akutní poškození
ledvin
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
astenie/únava
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
poranění
*Prevalence je významně vyšší u japonských pacientů ve srovnání s pacienty z jiných zemí.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Riziko anorexie je vyšší při současném podávání levetiracetamu a topiramátu.
V několika případech alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu.
V některých případech pancytopenie byl identifikován útlum kostní dřeně.

Případy encefalopatie se obvykle objevovaly na začátku léčby (po několika dnech až několika
měsících) a po přerušení léčby byly reverzibilní.

Pediatrická populace

U pacientů ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky bylo celkem 190 pacientů léčeno levetiracetamem
v placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích. Šedesát (60) z těchto pacientů bylo
léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. U pacientů ve věku 4-16 let bylo celkem
645 pacientů léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených
studiích. 233 těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích.
V obou těchto pediatrických skupinách jsou tyto údaje doplněny o zkušenosti po uvedení
levetiracetamu na trh.

Navíc 101 kojenců ve věku pod 12 měsíců bylo léčeno v poregistrační studii bezpečnosti. Nebyla
identifikována žádná nová bezpečnostní rizika pro kojence s epilepsií mladší než 12 měsíců.

Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je obecně podobný ve všech věkových skupinách a ve všech
schválených indikacích epilepsie. Výsledky bezpečnosti u pediatrických pacientů v placebem
kontrolovaných klinických studiích byly konzistentní s bezpečnostním profilem levetiracetamu u
dospělých, s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí
než u dospělých. U dětí a dospívajících ve věku 4 až 16 let byly zvracení (velmi časté, 11,2 %),
agitovanost (častá, 3,4 %), výkyvy nálady (časté, 2,1 %), citová labilita (častá, 1,7 %), agresivita
(častá, 8,2 %), abnormální chování (časté, 5,6 %) a letargie (častá, 3,9 %) hlášeny častěji než u
ostatních věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu. U kojenců a dětí ve věku 1 měsíc
až méně než 4 roky byly podrážděnost (velmi častá, 11,7 %) poruchy koordinace (časté, 3,3 %)
hlášeny častěji než u ostatních věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu.

Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním pro
Strana 10 (celkem 16)
hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u 4 až
16letých dětí trpících parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci splňující podmínky
protokolu („per-protocol“ populace) se levetiracetam neodlišoval (nebyl horší) od placeba s ohledem
na změnu od výchozího stavu ve složeném skóre k hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a
paměť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se
chování a emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených levetiracetamem zhoršení, pokud jde
o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití
ověřeného nástroje (CBCL – Achenbach Child Behavior Check List).
Avšak u jedinců, kteří užívali levetiracetam v dlouhodobé otevřené následné studii, nedošlo v průměru
ke zhoršení chování a emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oproti
výchozímu stavu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy

Při předávkování levetiracetamem byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy
vědomí, respirační útlum a kóma.

Léčba předávkování

Po akutním předávkování je třeba žaludek vyprázdnit výplachem žaludku nebo vyvoláním zvracení.
Žádné specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická a
může zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost vylučování levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárního
metabolitu 74 %.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14

Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer alfa-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin
acetamid), chemicky nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických
přípravcích.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn. Pokusy in vitro a in vivo
nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk ani normální přenos
nervových vzruchů. In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech
částečnou inhibicí kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob.
Levetiracetam navíc částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené
zinkem a beta-karboliny. Mimoto se levetiracetam v in vitro studiích váže na specifické vazebné místo
v mozkové tkáni hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který
je považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho
Strana 11 (celkem 16)
analogy mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A. Afinita k vazbě na
synaptický vezikulární protein 2A koreluje s jejich potencí k zábraně vzniku záchvatů v audiogenních
modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a
synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho antiepileptickému účinku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a
primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl prokonvulzivní účinky. Primární metabolit je
neaktivní. U lidí potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní
výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum preklinicky stanoveného farmakologického profilu
levetiracetamu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Doplňková léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících,
dětí a kojenců ve věku od 1 měsíce s epilepsií

Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných studiích v denní dávce 1000 mg, 2000 mg nebo 3000 mg rozdělené do dvou dílčích
dávek. Léčba trvala až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli
snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50 % a více proti počátečnímu stavu při stabilní
dávce (12/14 týdnů) 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientů s 1000 mg, 2000 mg resp. 3000 mg
levetiracetamu a 12,6 % u placeba.

Pediatrická populace

U dětí (ve věku 4 až 16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené placebem
kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byl
levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den (rozdělené do dvou dílčích dávek).
44,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence
parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50 % a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě
bylo 11,4 % pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2 % pacientů bylo bez záchvatů po
dobu alespoň 1 roku.

U dětí (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě
zaslepené placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V této
studii dostávali pacienti denní dávku perorálního roztoku na základě titračního rozpisu podle věku
20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den
titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka
25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro děti ve věku 6 měsíců až méně než 4 roky. Celková denní
dávka byla podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách.

Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (frekvence respondérů, tj.
procento pacientů s ≥50% poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího
stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového
videozáznamu EEG. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin
videozáznamu EEG v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. 43,6 % pacientů léčených
levetiracetamem a 19,6 % pacientů léčených placebem bylo považováno za respondéry. Výsledky se
shodují napříč věkovými skupinami. S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6 % pacientů bez
záchvatů nejméně po dobu 6 měsíců a 7,8 % bylo bez záchvatů nejméně 1 rok.
35 kojenců ve věku pod 1 rok s parciálními záchvaty bylo léčeno v placebem kontrolovaných
klinických studiích, kde pouze 13 pacientů bylo ve věku <6 měsíců.

Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let
s nově diagnostikovanou epilepsií.

Strana 12 (celkem 16)
Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání
non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů ve věku 16 let nebo starších
s nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií. U pacientů musely být přítomny pouze spontánní
parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni
k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1200 mg/den nebo levetiracetamu
v dávce 1000-3000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi.
Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0 % pacientů s levetiracetamem a 72,8 % pacientů
s karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2 % (95%
CI: -7,8 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6 % a 58,5 %
pacientů s levetiracetamem, resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním).

Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části pacientů,
kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).

Doplňková léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a
dospívajících od 12 let.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající
16 týdnů u pacientů ve věku 12 let a starších s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými
záchvaty u různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií.
V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek. 58,3 %
pacientů léčených levetiracetamem a 23,3 % pacientů s placebem dosáhlo snížení počtu dnů
s myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50 %. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6 %
pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0 % pacientů bylo bez
myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Doplňková léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících
od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající
24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí trpících idiopatickou
generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTC) u
různých syndromů (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie
s absencemi nebo epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení). V této
studii byl levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u
dětí, rozdělené do dvou denních dávek.
72,2 % pacientů léčených levetiracetamem a 45,2 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence
primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50 % a více. Při pokračující
dlouhodobé léčbě bylo 47,4 % pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a
31,5 % pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je
lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně
clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní
variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.

Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat na základě perorální
dávky levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedy
není nutno monitorovat.

Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i
dospělých (poměr koncentrace ve slinách/koncentrace v plazmě se pohybuje v rozmezí 1 až 1,7 pro
tablety a 4 hodiny po podání i pro perorální roztok).

Dospělí a dospívající
Strana 13 (celkem 16)

Absorpce

Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po
perorálním podání se blíží 100 %. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou dosaženy 1,3 hodiny
po podání dávky. Ustáleného stavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně.
Maximálních koncentrací (Cmax) ve výši 31 μg/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 1000 mg a
43 μg/ml po opakované dávce 1000 mg dvakrát denně.
Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.

Distribuce

Žádné údaje o distribuci v tkáních u člověka nejsou k dispozici.
Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní
plazmy (<10 %). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5 až 0,7 l/kg, což je hodnota blízká
celkovému objemu vody v organismu.

Biotransformace

Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24 %
dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoformy jaterního cytochromu Pnepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna
v řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.

Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra
(1,6 % dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9 % dávky).
Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6 % dávky.

In vivo nebyla zjištěna žádná vzájemná enantiomerová přeměna u levetiracetamu ani u jeho primárního
metabolitu.

In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního
cytochromu P450 u člověka (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronyltransferázy
(UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc neovlivňuje
glukuronidaci kyseliny valproové.
V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2,
SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a
in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo
docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami, nebo
jiných látek s levetiracetamem, nepravděpodobná.

Eliminace

Plazmatický poločas u dospělých byl 7±1 hodina a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při
opakované aplikaci. Průměrná celková systémová clearance byla 0,96 ml/min/kg.

Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95 % dávky (přibližně 93 % dávky se
vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3 % dávky.
Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhlo 66 % dávky; v případě
jeho primárního metabolitu 24 % dávky.
Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že
levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární
metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí.
Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.

Starší pacienti

Strana 14 (celkem 16)
U starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40 % (10 až 11 hodin). Souvisí se
snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance
kreatininu. Proto se u nemocných se středně závažnou a závažnou renální poruchou doporučuje upravit
udržovací denní dávku levetiracetamu podle clearance kreatininu (viz bod 4.2).

U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami
přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodiny.
Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51 %.

Porucha funkce jater

U jedinců s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně
clearance levetiracetamu. U většiny jedinců se závažnou poruchou funkce jater byla clearance
levetiracetamu snížena o více než 50 % v důsledku současné poruchy renální funkce (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Děti (4 až 12 let)

Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6 až 12 let) byl poločas levetiracetamu
6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance byla přibližně o 30 % vyšší než u dospělých s epilepsií.

Po podání opakovaných dávek (20 až 60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4 až 12 let) byl levetiracetam
rychle absorbován. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0 hodinu po podání.
Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod
křivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.

Kojenci a děti (1 měsíc až 4 roky)

Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc až
roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována
přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí
kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny), a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší
(1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).

V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let významně
souvisela tělesná hmotnost se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné hmotnosti),
a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek byl
výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal
zanedbatelným.

V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20% zvýšení zdánlivé clearance
levetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky indukujícími tvorbu enzymů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a
karcinogenního potenciálu nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka.
Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů a
v menší míře u myší, při expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem pro
použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnost
a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě.

Strana 15 (celkem 16)
U potkanů nebyly v dávkách až 1800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí
v přepočtu na mg/m2 nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců ani samic u
rodičů a první generace potomků.

Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFV) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1200 a
3600 mg/kg/den. Při dávce 3600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií
k nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s hraničním nárůstem počtu kostních
variant/menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění mortality embryí ani ke zvýšení výskytu
malformací. Hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků (NOAEL ‒ No Observed Adverse Effect
Level) byla 3600 mg/kg/den pro březí samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky
u lidí při přepočtu na mg/m2) a 1200 mg/kg/den pro plody.

Čtyři studie embryofetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1200 a
1800 mg/kg/den. Dávka 1800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě pro matku a ke snížení hmotnosti
plodu, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními/kosterními anomáliemi.
NOAEL byla <200 mg/kg/den pro matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální
doporučené denní dávce u lidí při přepočtu na mg/m2).
Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70,
350 a 1800 mg/kg/den. NOAEL byla ≥1800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a
vývoj mláďat F1 až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na
mg/m2).

Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky na
standardní výsledky vývoje a dospívání v dávkách do 1800 mg/kg/den (6-17násobek maximální
doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m2).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
krospovidon (typ B)
povidon Kkoloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát

Potah tablety Epiletam 250 mg: hypromelosa, makrogol 400, oxid titaničitý (E 171), mastek, hlinitý
lak indigokarmínu (E 132)

Potah tablety Epiletam 500 mg: hypromelosa, makrogol 400, oxid titaničitý (E 171), mastek, žlutý
oxid železitý (E 172)

Potah tablety Epiletam 750 mg: hypromelosa, makrogol 400, oxid titaničitý (E 171), mastek, hlinitý
lak oranžové žluti (E 110), červený oxid železitý (E 172)

Potah tablety Epiletam 1000 mg: hypromelosa, makrogol 400, oxid titaničitý (E 171), mastek.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Strana 16 (celkem 16)

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Epiletam 250 mg potahované tablety: PVDC-PE-PVC/Al blistry, které jsou vloženy do papírové
krabičky obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 80, 100, 120 a 200 potahovaných tablet.

Epiletam 500 mg potahované tablety: PVDC-PE-PVC/Al blistry, které jsou vloženy do papírové
krabičky obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 80, 100, 120 a 200 potahovaných tablet.

Epiletam 750 mg potahované tablety: PVDC-PE-PVC/Al blistry, které jsou vloženy do papírové
krabičky obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 80, 100, 120 a 200 potahovaných tablet.

Epiletam 1000 mg potahované tablety: PVDC-PE-PVC/Al blistry, které jsou vloženy do papírové
krabičky obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 80, 100, 120 a 200 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní požadavky na likvidaci

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Epiletam 250 mg potahované tablety: 21/644/11-C
Epiletam 500 mg potahované tablety: 21/645/11-C
Epiletam 750 mg potahované tablety: 21/646/11-C
Epiletam 1000 mg potahované tablety: 21/647/11-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 12. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 7.