ENAP - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Enap 2,5 mg tablety
Enap 5 mg tablety
Enap 10 mg tablety
Enap 20 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Enap 2,5 mg: Jedna tableta obsahuje enalaprili maleas 2,5 mg.
Enap 5 mg: Jedna tableta obsahuje enalaprili maleas 5 mg.
Enap 10 mg: Jedna tableta obsahuje enalaprili maleas 10 mg.
Enap 20 mg: Jedna tableta obsahuje enalaprili maleas 20 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Enap 2,5 mg obsahuje 61,66 mg laktosy.
Enap 5 mg obsahuje 123,31 mg laktosy.
Enap 10 mg obsahuje 118,37 mg laktosy.
Enap 20 mg obsahuje 111,91 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Enap 2,5 mg: bílé, kulaté, bikonvexní tablety se zkosenými hranami.
Enap 5 mg: bílé, ploché, kulaté tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Půlicí rýha není určena
k rozlomení tablety.
Enap 10 mg: červenohnědé, ploché, kulaté tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Půlicí rýha není
určena k rozlomení tablety.
Enap 20 mg: oranžové, ploché, kulaté tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Půlicí rýha není určena
k rozlomení tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- léčba hypertenze;
- léčba symptomatického srdečního selhání;
- prevence symptomatického srdečního selhání u pacientů s asymptomatickou dysfunkcí levé
komory (ejekční frakce ≤ 35 %).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Jídlo vstřebávání enalapril-maleinátu neovlivňuje.
Dávku je nutno individuálně přizpůsobit podle pacientova profilu a odpovědi krevního tlaku.




Hypertenze
Počáteční dávka je 5 až maximálně 20 mg podle stupně hypertenze a stavu pacienta.
Enalapril-maleinát se podává jednou denně. Při lehké hypertenzi je doporučená počáteční dávka 5 až
10 mg. U pacientů se silně aktivovaným systémem renin-angiotensin-aldosteron (např. renovaskulární
hypertenzí, objemovou deplecí a/nebo deplecí minerálů, srdeční dekompenzací nebo těžkou
hypertenzí) může po počáteční dávce dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku. U těchto pacientů
se doporučuje počáteční dávka 5 mg nebo nižší a léčba se musí zahájit pod lékařským dohledem.
Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může při zahajování terapie enalapril-maleinátem vést
k objemové depleci a k riziku hypotenze. U těchto pacientů se doporučuje počáteční dávka 5 mg nebo
nižší. Pokud to je možné, má se terapie diuretiky na 2-3 dny před zahájením terapie enalapril-
maleinátem vysadit. Je nutno sledovat renální funkce a koncentrace kalia v séru.
Obvyklá udržovací dávka je 20 mg denně. Maximální udržovací dávka je 40 mg denně.

Srdeční selhání/asymptomatická dysfunkce levé komory
Při léčbě symptomatického srdečního selhání se enalapril-maleinát užívá navíc k diuretikům a
ve vhodných případech navíc i k digitalisu nebo betablokátorům.
Počáteční dávka enalapril-maleinátu u pacientů se symptomatickým srdečním selháním nebo
asymptomatickou dysfunkcí levé komory je 2,5 mg a je nutno jí podávat pod důsledným lékařským
dohledem, aby se zjistil počáteční účinek na krevní tlak.
Při neexistenci symptomatické hypotenze nebo po její účinné léčbě je po zahájení terapie enalapril-
maleinátem při srdečním selhání nutno dávku postupně zvyšovat na obvyklou udržovací dávku 20 mg,
podávanou v jedné dávce nebo ve dvou dílčích dávkách podle toho, jak je pacient snáší. Doporučuje se
provádět titraci dávky po dobu 2 až 4 týdnů. Maximální dávka je 40 mg podávaná ve dvou dílčích
dávkách.

Doporučená titrace dávky enalapril-maleinátu u pacientů se srdečním selhání/asymptomatickou
dysfunkcí levé komory
Týden Dávka mg/den
1. týden 1. až 3. den: 2,5 mg/den* v jediné dávce
4. až 7. den 5 mg/den ve dvou dílčích dávkách
2. týden 10 mg/den v jediné dávce nebo ve dvou dílčích dávkách
3. a 4. týden 20 mg/den v jediné dávce nebo ve dvou dílčích dávkách
* U pacientů s poruchou renální funkce nebo užívajících diuretika je nutno přijmout zvláštní opatření
(viz bod 4.4).

Krevní tlak a renální funkci je nutno důkladně sledovat jak před zahájením léčby enalapril-
maleinátem, tak i po jejím zahájení (viz bod 4.4), protože byly popsány případy hypotenze a (vzácněji)
následné renální selhání. Je-li to možné, má se u pacientů léčených diuretiky před zahájením léčby
enalapril-maleinátem jejich dávka snížit. Rozvoj hypotenze po počáteční dávce enalapril-maleinátu
neznamená, že při dlouhodobé terapii enalapril-maleinátem dojde k recidivě hypotenze, a nebrání
dalšímu užívání léku. Je nutno sledovat i hodnoty draslíku v séru a renální funkci.

Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Všeobecně mají být intervaly mezi užitím enalapril-maleinátu prodlouženy a/nebo sníženo dávkování.

Clearance kreatininu (CLCR) ml/min Počáteční dávka mg/den
30 < CLCR < 80 ml/min. 5-10 mg
10 < CLCR ≤ 30 ml/min. 2,5 mg
CLCR ≤ 10 ml/min. 2,5 mg ve dnech dialýzy (viz bod 4.4).
Enalapril-maleinát se dialyzuje. Dávkování v dny bez dialýzy je nutno přizpůsobit podle odpovědi
krevního tlaku.

Starší pacienti
Dávka musí být v souladu s renální funkcí staršího pacienta (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

K dispozici jsou omezené zkušenosti z klinické praxe s podáváním enalapril-maleinátu dětem
s hypertenzí (viz body 4.4, 5.1 a 5.2).
U pacientů, kteří dokáží tablety spolknout, je nutno dávku individualizovat podle pacientova profilu a
odpovědi krevního tlaku. Doporučená počáteční dávka je 2,5 mg pro pacienty s tělesnou hmotností
20 až < 50 kg, a 5 mg pro pacienty s tělesnou hmotností ≥ 50 kg. Enalapril-maleinát se podává jednou
denně. Dávkování je nutno přizpůsobit podle potřeb pacienta na maximální hodnotu 20 mg denně
u pacientů s tělesnou hmotností 20 až < 50 kg, a 40 mg pro pacienty s tělesnou hmotností ≥ 50 kg (viz
bod 4.4). Enalapril-maleinát se nedoporučuje u novorozenců a u dětských pacientů s glomerulární
filtrací < 30 ml/min./1,73 m2, protože nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
kterýkoli jiný inhibitor ACE.
- Angioedém v anamnéze v souvislosti s předchozí léčbou inhibitorem ACE.
- Dědičný nebo idiopatický angioedém.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Souběžné užívání přípravku Enap s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1).
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Enalapril-maleinát nesmí být nasazen dříve než
36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Symptomatická hypotenze
Symptomatická hypotenze je u nekomplikovaných hypertoniků pozorována zřídka. U hypertonických
pacientů užívajících enalapril-maleinát nastává symptomatická hypotenze s větší pravděpodobností,
pokud je pacient ve volumové depleci, například při diuretické terapii, při dietním omezení soli,
dialýze, průjmu nebo zvracení (viz body 4.5 a 4.8). Symptomatická hypotenze byla pozorována
u pacientů se srdečním selháním s přidruženou nebo bez přidružené renální insuficience.
Pravděpodobněji nastává u pacientů s těžším srdečním selháním při užití vysokých dávek kličkových
diuretik, hyponatremii nebo postižení renální funkce. U těchto pacientů má být terapie zahájena pod
lékařským dohledem a pacienti mají být dále pozorně sledováni, vždy při úpravě dávkování enalapril-
maleinátu a/nebo diuretika. Stejné postupy mohou být aplikovány u pacientů s ischemickou chorobou
srdeční nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u kterých by nadměrný pokles krevního tlaku mohl
mít za následek infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.
Pokud nastane hypotenze, pacient má být uložen do polohy vleže a pokud je nutno, má obdržet
intravenózní infuzi fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní reakce není kontraindikací pro další
dávky, které mohou být obvykle podány bez obtíží, pokud již jednou došlo k vzestupu krevního tlaku
po volumové expanzi.
U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může
po podání enalapril-maleinátu dojít k dalšímu poklesu systémového krevního tlaku. Tento účinek lze
očekávat a obvykle není důvodem k přerušení léčby. Pokud se hypotenze stane symptomatickou, může
být nezbytné redukovat dávku a/nebo vysadit diuretikum a/nebo enalapril-maleinát.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že souběžné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).



Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány souběžně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Aortální nebo mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie
Jako u všech vazodilatancií je nutno ACE inhibitory podávat opatrně pacientům s obstrukcí chlopně a
výtokové části levé komory a zcela vynechat v případě kardiogenního šoku a hemodynamicky
významné obstrukce.

Porucha funkce ledvin
V případě poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min.) je nutno počáteční dávku
enalapril-maleinátu upravit podle pacientovy hodnoty clearance kreatininu (viz bod 4.2), a pak i podle
pacientovy odpovědi na léčbu. Rutinní sledování hodnot draslíku a kreatininu je u těchto pacientů
součástí běžné lékařské praxe. Renální selhání v souvislosti s enalapril-maleinátem bylo popsáno a
vyskytlo se hlavně u pacientů s těžkým srdečním selháním nebo základním onemocněním ledvin,
včetně stenózy renální tepny. Pokud se zjistí brzy a je řádně léčeno, je renální selhání v souvislosti
s terapií enalapril-maleinátem obvykle reverzibilní. U některých pacientů s hypertenzí bez předchozí
zjevné renální choroby došlo k rozvoji vzestupu sérové hladiny urey a kreatininu, pokud byl enalapril-
maleinát podán souběžně s diuretiky. Redukce dávky enalapril-maleinátu a/nebo vysazení diuretika
a/nebo enalapril-maleinátu může být žádoucí. Z tohoto lze usuzovat na možnost stenózy renální tepny
jako základního onemocnění (viz bod 4.4).

Renovaskulární hypertenze
Pokud se pacienti s bilaterální stenózou renální tepny nebo stenózou tepny do jediné fungující ledviny
léčí inhibitory ACE, existuje zvýšené riziko hypotenze a renální nedostatečnosti. Může dojít ke ztrátě
renální funkce při pouze mírných změnách hodnot kreatininu v séru. U těchto pacientů je nutno
zahajovat terapii, pod důkladným lékařským dohledem, za použití nízkých dávek, opatrné titrace a
sledování renální funkce.

Transplantace ledvin
Pokud se týče podávání enalapril-maleinátu pacientům po nedávno prodělané transplantaci ledvin, je
k dispozici málo zkušeností. Proto se léčba enalapril-maleinátem nedoporučuje.

Porucha funkce jater
Vzácně byly inhibitory ACE dány do souvislosti se syndromem, který začíná cholestatickou
žloutenkou nebo hepatitidou a progreduje do fulminantní hepatální nekrózy a (někdy i) smrti.
Mechanismus tohoto syndromu není jasný. U pacientů užívajících inhibitory ACE, u nichž dojde
k rozvoji žloutenky nebo u nichž dojde k výraznému zvýšení jaterních enzymů, je nutno inhibitory
ACE vysadit a je třeba u nich zahájit odpovídající sledování lékařem.

Neutropenie/agranulocytóza
U pacientů užívajících inhibitory ACE byly popsány neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a
anémie. U pacientů s normální renální funkcí a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie
vyskytuje vzácně. Pacientům s kolagenózou, imunosupresivní terapií, léčeným alopurinolem nebo
prokainamidem, nebo s kombinací těchto komplikujících faktorů, je nutno enalapril-maleinát podávat
s maximální opatrností, zvláště pokud je již přítomna porucha renální funkce. U některých z těchto
pacientů došlo k rozvoji závažných infekcí, které v několika případech nereagovaly na intenzivní
léčbu antibiotiky. Pokud se u těchto pacientů enalapril-maleinát používá, doporučuje se pravidelné
monitorování počtu bílých krvinek a pacienty je třeba poučit, aby ohlásili jakoukoli známku infekce.

Hypersenzitivita/angioedém
Angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu byl udáván
u pacientů léčených inhibitory enzymu přeměňujícího angiotensin včetně enalapril-maleinátu. Může
nastat kdykoliv během léčby. V takových případech je třeba ihned podávání enalapril-maleinátu
přerušit a zavést příslušné sledování pro zajištění úplného vymizení symptomů před propuštěním



pacienta. Dokonce i v takových případech, ve kterých došlo pouze k otoku jazyka bez dýchacích
obtíží, může stav pacientů vyžadovat dlouhodobější pozorování, jelikož léčba antihistaminiky a
kortikosteroidy nemusí být dostatečná.
Velice vzácně došlo následkem angioedému v souvislosti s edémem hrtanu nebo jazyka k úmrtím.
U pacientů s postižením jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu existuje pravděpodobnost obstrukce
dýchacích cest, zejména u pacientů s anamnézou chirurgického zákroku na dýchacích cestách. Pokud
nastane postižení jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu s pravděpodobností obstrukce dýchacích
cest, je třeba ihned zavést příslušnou léčbu, která může zahrnovat subkutánní podání roztoku
epinefrinu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/nebo opatření k zajištění průchodnosti dýchacích cest.
U pacientů s černou barvou pleti dostávajících inhibitory ACE byl hlášen vyšší výskyt angioedému
ve srovnání s ostatními. U pacientů s anamnézou angioedému, který nesouvisel s léčbou inhibitory
ACE, může být při podání některého inhibitoru ACE zvýšené riziko angioedému (viz též oddíl 4.3).

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce enalapril-maleinátu. Léčbu enalapril-maleinátem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace vůči blanokřídlým
U pacientů užívajících ACE inhibitory během desenzibilizace jedem blanokřídlých se vzácně vyskytly
život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím se zabránilo dočasným pozastavením léčby
ACE inhibitory před každou desenzibilizací. V literatuře se také vyskytují zprávy o anafylaktoidních
reakcích u pacientů léčených enalapril-maleinátem, kteří jsou souběžně podrobeni desenzibilizaci
včelím jedem. Pacienti léčeni přípravkem Enap nemají podstoupit desenzibilizaci včelím nebo vosím
jedem. Před začátkem desenzibilizace má být přípravek Enap vysazen a má být předepsán jiný
antihypertenzní přípravek.

Anafylaktoidní reakce během aferézy LDL
V literatuře jsou zprávy o nebezpečné anafylaktoidní reakci (otok tváře, zrudnutí, hypotenze a
dyspnoe) u pacientů léčených inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu a souběžně dialyzovaných
s pomocí polyakrylonitrilových membrán nebo léčených aferézou síranem dextranu. U těchto pacientů
mají být pro dialýzu použity jiné typy membrán nebo jim má být podáváno jiné antihypertenzivum.

Hemodialyzovaní pacienti
Anafylaktoidní reakce byly hlášeny u pacientů dialyzovaných za použití membrán s vysokým
průtokem (např. AN 69) a souběžně léčených ACE inhibitory. U těchto pacientů je třeba použít jiný
typ dialyzační membrány nebo jinou skupinu antihypertenzních látek.

Hypoglykemie
Pacienty léčené perorálními antidiabetickými prostředky nebo insulinem, kteří zahajují léčbu
některým inhibitorem ACE, je třeba upozornit, aby pečlivě sledovali výskyt hypoglykemie, zejména
během prvního měsíce kombinovaného užívání (viz bod 4.5).

Kašel
Kašel byl zaznamenán při užití ACE inhibitorů. Charakteristický je trvalý neproduktivní kašel,
odeznívající po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitory je třeba vzít v úvahu při diferenciální
diagnóze.

Chirurgie/anestezie
U pacientů, podstupujících velký chirurgický zákrok nebo během anestezie za použití látek



vyvolávajících hypotenzi, blokuje enalapril-maleinát tvorbu angiotensinu II při druhotném
kompenzačním uvolnění reninu. Pokud nastane hypotenze, za jejíž příčinu je považován tento
mechanismus, má být korigována volumovou expanzí.

Hyperkalemie
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů
s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. Rizikové faktory pro vznik hyperkalemií
zahrnují poruchu funkce ledvin, hypoaldosteronismus, zhoršení funkce ledvin, věk (> 70 let), diabetes
mellitus, interkurentní příhody, zejména dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická
acidóza a souběžné užívání kalium šetřících diuretik (např. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu
nebo amiloridu), doplňků draslíku nebo náhrad solí obsahujících draslík; anebo pacienti užívající jiné
léky spojované se zvýšením draslíku v séru (např. heparin, trimethoprim nebo kotrimoxazol,
označovaný též jako trimethoprim/sulfamethoxazol a zejména antagonisty aldosteronu nebo blokátory
receptoru pro angiotensin). Použití doplňků draslíku, kalium šetřících diuretik nebo náhrad solí
obsahujících draslík, zvláště u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k významnému zvýšení
hladiny draslíku v séru. Hyperkalemie může způsobit vážné, někdy fatální, arytmie. Draslík šetřící
diuretika a blokátory receptorů pro angiotensin mají být používány s opatrností u pacientů užívajících
ACE inhibitory a doporučuje se pravidelně sledovat hladinu draslíku v séru a funkci ledvin (viz bod
4.5).

Lithium
Kombinace lithia a enalapril-maleinátu se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).

Užití u dětí
U dětí s hypertenzí, mladších 6 let, je k dispozici pouze omezené množství zkušeností s účinností a
bezpečností, a žádné zkušenosti v jiných indikacích. K dispozici je omezené množství
farmakokinetických dat u dětí ve věku nad 2 měsíce (viz body 4.2, 5.1 a 5.2).
Nedoporučuje se podávat enalapril-maleinát dětem v jiných indikacích než hypertenze.
Enalapril-maleinát se nedoporučuje u novorozenců a u dětských pacientů s glomerulární filtrací
< 30 ml/min./1,73 m2, protože nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.2).

Těhotenství
Podávání ACE inhibitorů nemá být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je
dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, mají být všechny ostatní pacientky v případě plánovaného
těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a
plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti
další léčby zahájit jinou léčbu (viz body 4.3 a 4.6).

Etnické odlišnosti
Stejně jako u jiných inhibitorů ACE se zdá, že enalapril-maleinát je méně účinný při snižování
krevního tlaku v černošské populaci než u jiných etnik, možná kvůli vyšší prevalenci stavů s nízkými
hladinami reninu v populaci černošských hypertoniků.

Přípravek Enap obsahuje laktosu a sodík.
Přípravek Enap obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě
enalapril-maleinátem objevit hyperkalemie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren
nebo amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést
k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání enalapril-maleinátu společně s dalšími



látkami, které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol
(trimethoprim/sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se
chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Proto není kombinace enalapril-maleinátu s výše
zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je souběžné podávání indikováno je z důvodu prokázané
hypokalemie nutné podávání s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru (viz bod
4.4).

Diuretika (thiazidová nebo kličková diuretika)
Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může mít při zahajování terapie enalapril-maleinátem za
následek objemovou depleci a riziko hypotenze (viz bod 4.4). Hypotenzní účinky lze omezit
vysazením diuretika, zvýšením objemu nebo příjmu soli nebo zahájením terapie nízkou dávkou
enalapril-maleinátu.

Ostatní hypertenziva
Souběžné užívání enalapril-maleinátu a jiných antihypertenziv může zesílit hypotenzní účinek.
Souběžné užívání s digitálisovými glykosidy, glyceroltrinitrátem a dalšími nitráty nebo dalšími
vazodilatancii může krevní tlak dále snížit.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Lithium
Při souběžném podávání lithia a inhibitorů ACE bylo popsáno reverzibilní zvýšení sérových
koncentrací lithia a toxicita. Souběžné užívání thiazidových diuretik a inhibitorů ACE může dále
zvýšit hladiny lithia a zvýšit riziko toxicity lithia. Užívání enalapril-maleinát spolu s lithiem se
nedoporučuje, pokud se však taková kombinace ukáže jako nezbytná, je nutno pečlivě monitorovat
hladiny lithia v séru (viz bod 4.4).

Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika/narkotika
Souběžné užívání některých anestetických produktů, tricyklických antidepresiv a antipsychotik spolu
s inhibitory ACE může vést k dalšímu poklesu krevního tlaku (viz bod 4.4).

Nesteroidní antiflogistika (NSAID)
Dlouhodobé podávání NSAID může snížit antihypertenzní účinek inhibitoru ACE. NSAID (včetně
inhibitorů COX-2) a inhibitory ACE mají přídatný účinek na zvyšování sérových koncentrací draslíku
a mohou vést ke zhoršení renální funkce. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Vzácně může dojít
k rozvoji akutního renálního selhání, zvláště u pacientů s ohroženou renální funkcí (jako jsou starší
pacienti nebo pacienti s deplecí objemu, včetně těch, kteří užívají diuretickou léčbu). Pacienti mají být
přiměřeně hydratováni a po zahájení souběžné léčby i pravidelně poté je třeba zvážit monitorování
funkce ledvin.

Zlato
U pacientů léčených injekčními sloučeninami zlata (natrium-aurothiomalát) souběžně s inhibitory
ACE včetně enalapril-maleinátu byly vzácně uváděny nitritoidní reakce (symptomy zahrnují zrudnutí
tváře, nevolnost, zvracení a hypotenzi).

Sakubitril/valsartan
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).

Racekadotril, inhibitory mTOR a vildagliptin
Pacienti užívající souběžně ACE inhibitory s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. temsirolimus,
sirolimus, everolimus) a vildagliptinem mohou být ve zvýšeném riziku vzniku angioedému (viz bod



4.4).

Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinek inhibitorů ACE.

Antidiabetika
Na základě epidemiologických studií se lze domnívat, že souběžné podávání inhibitorů ACE a
antidiabetik (insulinů, perorální hypoglykemik) může mít za následek zvýšený účinek na snižování
hladin cukru v krvi spolu s rizikem hypoglykemie. Zdá se, že se tento jev objevuje s vyšší
pravděpodobností během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin
(viz body 4.4 a 4.8).

Alkohol
Alkohol potencuje hypotenzní účinek inhibitorů ACE.

Kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol)
Pacienti souběžně užívající kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol) mohou mít zvýšené riziko
hyperkalemie (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová, trombolytika a betablokátory
Enalapril-maleinát lze bez obav podávat souběžně s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických
dávkách), trombolytiky a betablokátory.

Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4).
Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3,
4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru
těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba
ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, mají být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny
na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství,
je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.
O expozici ACE inhibitory během druhého a třetího trimestru je známo, že u člověka vyvolává
fetotoxicitu (sníženou funkci ledvin, oligohydramnion, retardaci osifikace lebky) a neonatální toxicitu
(selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3). Zaznamenán byl výskyt těhotenského
oligohydramnionu pravděpodobně na základě snížené funkce ledvin plodu, takové případy mohou
vyústit v kontraktury končetin, kraniofaciální deformace a hypoplastický vývoj plic.
Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové
vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány
pro možnou hypotenzi.

Kojení
Podle omezených farmakokinetických údajů jsou koncentrace v mateřském mléce velmi nízké (viz
bod 5.2). I když jsou tyto koncentrace pravděpodobně bez klinického významu, podávání přípravku
Enap během kojení se nedoporučuje matkám nedonošených dětí a během několika prvních týdnů po



porodu pro nedostatek klinických zkušeností a pro hypotetické riziko kardiovaskulárních a renálních
nežádoucích účinků. U matek kojících starší dítě lze podávání přípravku Enap zvažovat, je-li léčba
nezbytná a dítě bude pečlivě sledováno.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu možnost občasné závrati nebo únavy.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky vyskytující se v průběhu léčby přípravkem Enap jsou obvykle mírné a přechodné a
obecně nevyžadují přerušení léčby. Při přerušení léčby jsou většinou reverzibilní a obvykle se po
opětovném zavedení léčby neopakují. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby jsou
závrať, nevolnost, kašel, přecitlivělost / angioedém a angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka,
hlasivek a / nebo hrdla. Edém střev se může objevit velmi vzácně (méně než 1 případ na 10 pacientů).

b. Seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené pro enalapril-maleinát zahrnují:
Velmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Méně časté (1/1 000 až <1/100)
Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit), včetně izolovaných zpráv

Poruchy krve a lymfatického systému:
Méně časté: anémie (včetně aplastické a hemolytické).
Vzácné: neutropenie, snížení hodnoty hemoglobinu, snížení hematokritu, trombocytopenie,
agranulocytóza, deprese kostní dřeně, pancytopenie, lymfadenopatie, autoimunitní onemocnění.

Endokrinní poruchy:
Není známo: syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH).

Poruchy metabolismu a výživy:
Méně časté: hypoglykemie (viz bod 4.4).

Psychiatrické poruchy:
Časté: deprese.
Méně časté: zmatenost, nervozita, nespavost.
Vzácné: abnormální sny, poruchy spánku.

Poruchy nervového systému:
Velmi časté: závrať.
Časté: bolest hlavy, synkopa, poruchy chuti.
Méně časté: somnolence, parestézie, vertigo.

Poruchy oka:
Velmi časté: rozostřené vidění.

Poruchy ucha a labyrintu:
Méně časté: tinitus.

Srdeční poruchy:
Časté: bolest na hrudi, poruchy rytmu, angina pectoris, tachykardie.



Méně časté: palpitace, infarkt myokardu*, možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce
rizikových pacientů (viz bod 4.4).

Cévní poruchy:
Časté: hypotenze.
Méně časté: návaly horka, ortostatická hypotenze, cévní mozková příhoda*, možná sekundárně
k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4).
Vzácné: Raynaudův fenomén.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Velmi časté: kašel.
Časté: dyspnoe.
Méně časté: výtok z nosu, bolest v krku a chrapot, bronchospazmus/astma.
Vzácné: plicní infiltráty, rinitida, alergická alveolitida/eozinofilní pneumonie.

Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: nauzea.
Časté: průjem, bolesti břicha, změny chuťového vnímání.
Méně časté: ileus, pankreatitida, zvracení, dyspepsie, zácpa, anorexie, podráždění žaludku, sucho
v ústech, peptický vřed.
Vzácné: stomatitida/aftózní ulcerace, glositida.
Velmi vzácné: intestinální angioedém.

Poruchy jater a žlučových cest:
Vzácné: selhání jater, hepatitida (hepatocelulární nebo cholestatická), hepatitida včetně nekrózy,
cholestáza (včetně žloutenky).

Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté: vyrážka, přecitlivělost/angioneurotický edém, byl popsán angioneurotický edém obličeje,
končetin, rtů, jazyka, glottis a/nebo hrdla (viz bod 4.4).
Méně časté: pocení, pruritus, urtikárie, alopecie.
Vzácné: erythema multiforme, Stevensův-Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida, toxická
epidermální nekrolýza, pemfigus, erytrodermie.
Byl popsán komplex symptomů, zahrnující některá nebo všechna z dále uvedených postižení: horečka,
serositida, vaskulitida, myalgie/myositida, artralgie/artritida, pozitivní ANA, zvýšená sedimentace,
eozinofilie a leukocytóza. Může se vyskytnout vyrážka, fotosenzitivita nebo jiné dermatologické
projevy.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté: svalové křeče.

Poruchy ledvin a močových cest:
Méně časté: renální dysfunkce, renální selhání, proteinurie.
Vzácné: oligurie.

Poruchy reprodukčního systému a prsu:
Méně časté: impotence.
Vzácné: gynekomastie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté: astenie.
Časté: únava.
Méně časté: malátnost, horečka.

Vyšetření:
Časté: hyperkalemie, zvýšení sérových koncentrací kreatininu.



Méně časté: zvýšení hladin močoviny v krvi, hyponatremie.
Vzácné: zvýšení jaterních enzymů, zvýšení sérových koncentrací bilirubinu.

* Míry incidence byly v klinických hodnoceních porovnatelné s mírou incidence ve skupinách
léčených placebem a v kontrolních skupinách.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Údaje o předávkování u lidí jsou k dispozici v omezené míře. Za nejvýznamnější projevy
předávkování jsou označovány hypotenze, začínající asi šest hodin po požití tablet, jako průvodní jev
blokády systému renin-angiotensin a stupor. Mezi symptomy vyskytující se v souvislosti
s předávkováním inhibitory ACE patří oběhový šok, poruchy hladin elektrolytů, renální selhání,
hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závrať, úzkost, a kašel.
Po požití 300 mg, resp. 440 mg enalapril-maleinátu byly zaznamenány 100, resp. 200násobně vyšší
hladiny sérového enalaprilátu, než jsou obvyklé po terapeutických dávkách.

Léčba
Doporučená léčba při předávkování zahrnuje podání intravenózní infuze fyziologického roztoku.
Pokud dojde k rozvoji hypotenze, je nutno pacienta uložit do protišokové polohy. Lze také zvážit
léčbu podáním infuze angiotensinu II a/nebo intravenózních katecholaminů, pokud je toto k dispozici.
Došlo-li k požití před krátkou dobou, podnikněte opatření k odstranění enalapril-maleinátu (např.
zvracení, výplach žaludku, podání absorbentů, a síran sodný). Enalaprilát může být odstraněn
z celkového oběhu hemodialýzou (viz bod 4.4). Při bradykardii nereagující na terapii je indikováno
použití kardiostimulátoru. Je nutno trvale monitorovat vitální známky, hodnoty elektrolytů v séru a
koncentrace kreatininu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné, ATC kód: C09AA
Mechanismus účinku
Přípravek Enap (enalaprili maleas) je maleátová sůl enalaprilu, derivát dvou aminokyselin, L-alaninu a
L-prolinu. Angiotensin konvertující enzym (ACE) je peptidyldipeptidáza, která katalyzuje přeměnu
angiotensinu I na tlak zvyšující substanci angiotensin II. Po absorpci je enalapril hydrolyzován na
enalaprilát, který inhibuje ACE. Inhibice ACE má za následek pokles plazmatického angiotensinu II,
který vede ke zvýšení plazmatické reninové aktivity (způsobené odstraněním negativní zpětné vazby
na uvolnění reninu) a k poklesu sekrece aldosteronu.
ACE je identický s kininázou II. Tímto způsobem může enalapril také blokovat degradaci
bradykininu, významného vazopresorického peptidu. Úlohu, kterou bradykinin sehrává
v terapeutických účincích enalaprilu, je však třeba teprve objasnit.

Farmakodynamické účinky
Ačkoli je mechanismus snížení krevního tlaku enalapril-maleinátem primárně spojován s potlačením



účinku systému renin-angiotensin-aldosteron, který hraje hlavní úlohu v regulaci krevního tlaku, je
enalapril-maleinátu účinné antihypertenzivum i u pacientů s nízkou hladinou reninu.
Podání enalapril-maleinátu pacientům s hypertenzí má za následek snížení krevního tlaku vleže
i ve stoje bez významného vzestupu srdeční frekvence.
Symptomatická posturální hypotenze není častá. U některých pacientů si vývoj optimálního snížení
krevního tlaku může vyžádat několik týdnů terapie. Náhlé vysazení enalapril-maleinátu nebylo
spojeno s prudkým vzestupem krevního tlaku.
Účinná inhibice aktivity ACE nastává obvykle 2-4 hodiny po perorálním podání individuální dávky
enalapril-maleinátu. Nástup antihypertenzní aktivity byl obvykle pozorován za jednu hodinu
s vrcholem snížení krevního tlaku dosaženého za 4 až 6 hodin po podání léku. Trvání účinku souvisí
s dávkou. Ukázalo se, že při doporučených dávkách se antihypertenzní a hemodynamické účinky udrží
nejméně 24 hodin. V hemodynamických studiích u pacientů s esenciální hypertenzí byl pokles
krevního tlaku doprovázen snížením periferní arteriální rezistence se zvýšením minutového výdeje a
malou či žádnou změnou srdeční frekvence. Při následujícím podávání enalapril-maleinátu byl zvýšen
průtok krve ledvinami, glomerulární filtrace byla nezměněna. Nebyla zjištěna retence sodíku nebo
vody. Avšak u pacientů s nízkou úrovní glomerulární filtrace před léčbou nastalo obvykle její zvýšení.
V krátkém období klinických studií u diabetických a nediabetických pacientů s ledvinovým
onemocněním bylo pozorováno snížení albuminurie a vylučování IgG močí a celkové bílkoviny
v moči po podání enalapril-maleinátu.
Pokud je enalapril-maleinát podán společně s thiazidovým diuretikem, jeho účinky na snížení
krevního tlaku jsou aditivní. Enalapril-maleinátu může snižovat nebo předcházet vzniku thiazidem
navozené hypokalemie. U pacientů se srdečním selháním, léčených digitalisem a diuretiky, byla léčba
perorálním nebo injekčním enalaprilem spojena s poklesem periferní rezistence a krevního tlaku.
Minutový výdej vzrostl, zatímco srdeční frekvence (obvykle zvýšená u pacientů se srdečním
selháním) klesla. Plicní kapilární tlak v zaklínění byl také snížen. Tolerance zátěže a míra srdečního
selhání, posuzovaná dle kritérií New York Heart Association, se zlepšila. Tyto účinky jsou zachovány
během chronické léčby.
U pacientů s lehkým až středně těžkým srdečním selháním enalapril-maleinát zpomaluje progresivní
srdeční dilataci a selhání, doložené snížením enddiastolických a systolických objemů levé komory a
zlepšením ejekční frakce.

Klinická účinnost a bezpečnost
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie (SOLVD Prevention
trial) zkoumala populaci s asymptomatickou dysfunkcí levé srdeční komory (LVEF < 35 %).
4228 pacientů bylo randomizováno k užívání buď placeba (n=2117) nebo enalapril-maleinátu
(n=2111). Ve skupině pacientů dostávajících placebo mělo 818 pacientů (38,6 %) srdeční selhání nebo
zemřelo oproti 630 pacientům (29,8 %) léčených enalapril-maleinátem (snížení rizika: 29 %; 95% CI;
21 – 36 %; p<0,001). 518 pacientů (24,5 %) ve skupině dostávající placebo a 434 pacientů (20,6 %)
ve skupině léčené enalapril-maleinátem zemřelo nebo bylo hospitalizováno pro nové nebo zhoršené
srdeční selhání (snížení rizika 20 %; 95% CI; 9-30 %; p<0,001).

V jedné multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii
(SOLVD treatment trial) byla zkoumána populace se symptomatickým městnavým srdečním
selháním, které bylo následkem systolické dysfunkce (ejekční frakce < 35 %). 2569 pacientů léčených
obvyklým způsobem pro srdeční selhání bylo náhodně přiděleno do skupin, ve kterých dostávali buď
placebo (n=1284) nebo enalapril-maleinát (n=1285). Ve skupině pacientů dostávajících placebo bylo
510 případů úmrtí (39,7 %) oproti 452 případům ve skupině pacientů dostávajících enalapril-maleinát
(35,2 %) (snížení rizika 16 %; 95% CI; 5 - 26 %; p=0,0036). Ve skupině placebo byl počet úmrtí
z kardiovaskulárních příčin 461 oproti 399 případům ve skupině pacientů léčených enalapril-
maleinátem (snížení rizika 18 %; 95% CI, 6 – 28 %; p<0,002), hlavně díky poklesu počtu úmrtí
následkem progresivního srdečního selhání (251 ve skupině placebo oproti 209 ve skupině enalapril-
maleinát - snížení rizika 22 %, 95% CI, 6 - 35 %). Méně pacientů zemřelo nebo bylo hospitalizováno
pro zhoršení srdečního selhání (736 ve skupině placeba a 613 ve skupině enalapril-maleinát; snížení
rizika 26 %; 95% CI; 18 - 34 %; p<0,0001). Celkově se ve studii SOLVD u pacientů s dysfunkcí levé
srdeční komory snížilo riziko infarktu myokardu o 23 % (95% CI; 11 – 34 %; p<0,001) a riziko
hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris o 20 % (95% CI, 9 – 29 %; p<0,001).

Pediatrická populace

K dispozici je pouze omezené množství zkušeností s použitím enalapril-maleinátu u dětských
hypertoniků ve věku nad 6 let. V klinické studii u 110 dětí s hypertenzí ve věku od 6 do 16 let,
s tělesnou hmotností 20 kg a vyšší, a glomerulární filtrací > 30 ml/min./1,73 m2, dostávali pacienti
vážící < 50 kg buď 0,625 mg, 2,5 mg nebo 20 mg enalapril-maleinátu denně a pacienti vážící ≥ 50 kg
dostávali buď 1,25 mg, 5 nebo 40 mg enalapril-maleinátu denně. Podávání enalapril-maleinátu jednou
denně snížilo minimální hodnotu krevního tlaku v závislosti na dávce. Na dávce závislá
antihypertenzní účinnost enalapril-maleinátu byla neměnná ve všech podskupinách (věk, Tannerovo
stádium, pohlaví, rasa). Zdálo se však, že nejnižší zkoušené dávky, 0,625 mg a 1,25 mg, což odpovídá
průměrné hodnotě 0,02 mg/kg jednou denně, jednotnou antihypertenzní účinnost nevykazuje.
Maximální hodnocená dávka byla 0,58 mg/kg (až 40 mg) jednou denně. Profil nežádoucích účinků
u dětských pacientů se nelišil od profilu zjištěného u dospělých pacientů.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Perorálně podaný enalapril je rychle absorbován, přičemž maximálních koncentrací enalaprilu v séru
se dosahuje během jedné hodiny. Soudě podle přítomnosti v moči se z perorálně podané tablety
vstřebá přibližně 60 % enalaprilu. Vstřebávání perorálně podaného enalaprilu není přítomností potravy
v gastrointestinálním traktu ovlivněno.
Po absorpci je perorální enalapril rychle a rozsáhle hydrolyzován na enalaprilát, silný inhibitor
angiotensin konvertujícího enzymu. Vrchol sérových koncentrací enalaprilátu nastává asi za 4 hodiny
po perorální dávce enalaprilu v tabletě. Efektivní poločas k akumulaci enalaprilátu při
mnohonásobných dávkách perorálního enalaprilu je 11 hodin. U jedinců s normální renální funkcí
byly sérové koncentrace enalaprilátu v ustáleném stavu dosaženy po 4 dnech léčby.

Distribuce
V rozmezí koncentrací, které jsou terapeuticky relevantní, nepřevyšuje vazba enalaprilátu na bílkoviny
krevní plazmy 60 %.

Biotransformace



Kromě přeměny na enalaprilát není zaznamenán významný metabolismus enalaprilu.

Eliminace
Vylučování enalaprilátu je primárně ledvinami. Hlavní složky v moči jsou enalaprilát (asi 40 %
dávky) a intaktní enalapril (asi 20 % dávky).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s renální nedostatečností je expozice enalaprilu a enalaprilátu zvýšená. Po podání 5 mg
jednou denně byla u pacientů s lehkou až středně těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu
40-60 ml/min.) hodnota plochy pod křivkou (AUC) enalaprilátu v ustáleném stavu přibližně
dvojnásobně vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin. Při těžké poruše renálních funkcí
(clearance kreatininu ≤ 30 ml/min.) se hodnota AUC zvýšila přibližně 8násobně. Účinný poločas
enalaprilátu po opakovaných dávkách enalaprilu u je při tomto stupni renální nedostatečnosti
prodloužen a dosažení ustáleného stavu se zpožďuje (viz bod 4.2).
Enalaprilát může být odstraněn z celkového oběhu hemodialýzou. Clearance dialýzy je 62 ml/min.

Kojení
Po jednorázové dávce 20 mg enalaprilu p.o. podané pěti ženám po porodu byla maximální hladina
enalaprilu v mléce v průměru 1,7μg/l (rozmezí 0,54 – 5,9 μg/l) za 4 a 6 hodin po dávce. Průměrná
maximální hladina enalaprilátu byla 1,7μg/l (rozmezí 1,2 – 2,3μg/l); maximální hladiny byly zjištěny
v různou dobu během 24 hod. Při výpočtu vycházejícím z maximální hladiny v mléce činí maximální
denní příjem enalaprilu plně kojeného dítěte přibližně 0,16 % dávky užité matkou v přepočtu na
hmotnost dítěte. Žena, která užívala enalapril 10 mg denně po dobu 11 měsíců, měla maximální
koncentrace enalaprilu v mléce 2 μg/l čtyři hod. po užití dávky a maximální koncentrace enalaprilátu
0,75 μg/l devět hod. po užití dávky. Celkové množství enalaprilu a enalaprilátu v mléce za 24 hod.
bylo 1,44μg/l a 0,63 μg/l. U jedné matky byla hladina enalaprilátu v mléce nedetekovatelná (<0,2μg/l)
hod. po jednorázové dávce 5 mg enalaprilu a u dvou matek po dávce 10 mg; hladiny enalaprilu
nebyly stanoveny.

Pediatrická populace

Farmakokinetická studie s opakovanými dávkami byla provedena u 40 dětí obojího pohlaví
s hypertenzí ve věku 2 měsíce až ≤ 16 let po každodenním perorálním podávání enalapril-maleinátu
ve výši 0,07 až 0,14 mg/kg. Ve farmakokinetice enalaprilátu u dětí nebyly ve srovnání s dříve
získanými údaji u dospělých zjištěny žádné větší rozdíly. Data ukazují zvýšení AUC (normalizované
na dávku na tělesnou hmotnost) s přibývajícími roky věku; zvýšení AUC však není přítomno
po normalizování dat na plochu tělesného povrchu. V ustáleném stavu byl průměrný účinný poločas
pro akumulaci enalaprilátu 14 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka. Studie reprodukční toxicity naznačují, že enalapril-maleinát nemá žádné účinky na
plodnost a reprodukční funkci u potkanů a že není teratogenní. Ve studii, v níž potkaní samičky
dostávaly dávky od doby před pářením a po celou dobu gestace, došlo během kojení ke zvýšenému
úmrtí potkaních mláďat. Bylo zjištěno, že látka prochází placentou a vylučuje se do mléka. Bylo
zjištěno, že inhibitory ACE, pokud se podají ve druhém nebo třetím trimestru, jsou jako skupina
fetotoxické (vyvolávají postižení a/nebo smrt plodu).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Enap 2,5 mg: monohydrát laktosy, hyprolosa, hydrogenuhličitan sodný, kukuřičný škrob, mastek,
magnesium-stearát.



Enap 5 mg: monohydrát laktosy, hyprolosa, hydrogenuhličitan sodný, kukuřičný škrob, mastek,
magnesium-stearát.
Enap 10 mg: monohydrát laktosy, hydrogenuhličitan sodný, kukuřičný škrob, mastek, magnesium-
stearát, červený oxid železitý.
Enap 20 mg: monohydrát laktosy, hydrogenuhličitan sodný, kukuřičný škrob, mastek, magnesium-
stearát, červený oxid železitý, žlutý oxid železitý.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA-Al-PVC/Al blistr, krabička.

Velikost balení:

Enap 5 mg, 10 mg, 20 mg: 20, 30 a 100 tablet
Enap 2,5 mg: 30 a 100 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Enap 2,5 mg: 58/484/00-C
Enap 5 mg: 58/053/91-A/C
Enap 10 mg: 58/053/91-B/C
Enap 20 mg: 58/053/91-C/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Enap 2,5 mg:
Datum první registrace: 4. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 5.



Enap 5 mg, 10 mg, 20 mg:
Datum první registrace: 15. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 17. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 10.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).