EFECTIN ER - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

EFECTIN ER 75 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

EFECTIN ER 150 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

EFECTIN ER 75 mg:
Jedna tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje venlafaxini hydrochloridum 84,85 mg,
odpovídající venlafaxinum 75 mg.

EFECTIN ER 150 mg:
Jedna tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje venlafaxini hydrochloridum 169,7 mg,
odpovídající venlafaxinum 150 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním.


EFECTIN ER 75 mg:
Neprůhledná tvrdá želatinová tobolka velikosti 1 (19,4 mm x 6,91 mm) broskvové barvy s červeným
potiskem „W“ a „75“.

EFECTIN ER 150 mg:
Neprůhledná tvrdá želatinová tobolka velikosti 0 (23,5 mm x 7,65 mm) tmavě oranžové barvy s bílým
potiskem „W“ a „150“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba depresivních epizod.

K prevenci recidivy depresivních epizod.

Léčba generalizované úzkostné poruchy.

Léčba sociální úzkostné poruchy.

Léčba panické poruchy s agorafobií nebo bez ní.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Depresivní epizody
Doporučená zahajovací dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 75 mg 1x denně.
Pacientům, kteří neodpovídají na zahajovací dávku 75 mg/den, lze dávku venlafaxinu zvýšit až na
maximální dávku 375 mg/den. Zvyšování dávek se doporučuje provádět v intervalech 2 nebo více
týdnů. V klinicky odůvodněných případech, s ohledem na závažnost symptomů, lze dávky zvyšovat
v častějších intervalech, které však nesmějí být kratší než 4 dny.

Kvůli riziku nežádoucích účinků závislých na dávce, by zvýšení dávky mělo být provedeno až po
klinickém vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávku je nutné podávat nejnižší účinnou dávku.

Pacienti by měli být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba by
měla být pravidelně přehodnocována případ od případu. Dlouhodobější léčení může být vhodné jako
prevence recidivy depresivních epizod (MDE). Ve většině případů je doporučená dávka pro prevenci
recidivy MDE stejná jako dávka užívaná k léčbě stávající epizody.

Podávání antidepresivních léčivých přípravků má pokračovat nejméně ještě 6 měsíců po dosažení
remise.

Generalizovaná úzkostná porucha
Doporučená zahajovací dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 75 mg 1x denně.
Pacientům, kteří neodpovídají na zahajovací dávku 75 mg/den, lze dávku venlafaxinu zvýšit až na
maximální dávku 225 mg/den. Zvyšování dávek se doporučuje provádět v intervalech 2 nebo více
týdnů.

Kvůli riziku nežádoucích účinků závislých na dávce, by zvýšení dávky mělo být provedeno až po
klinickém vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávku je nutné podávat nejnižší účinnou dávku.

Pacienti by měli být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba by
měla být pravidelně přehodnocována případ od případu.

Sociální úzkostná porucha
Doporučená dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 75 mg 1x denně. Není prokázáno, že
by vyšší dávky měly další léčebný přínos.

Avšak u jednotlivých pacientů, kteří neodpovídají na zahajovací dávku 75 mg/den je možno uvažovat
o zvýšení dávky až na maximálně 225 mg/den. Zvyšování dávek se doporučuje provádět v intervalech
nebo více týdnů.

Kvůli riziku nežádoucích účinků závislých na dávce, by zvýšení dávky mělo být provedeno až po
klinickém vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávku je nutné podávat nejnižší účinnou dávku.

Pacienti by měli být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba by
měla být pravidelně přehodnocována případ od případu.

Panická porucha
Doporučená dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 37,5 mg/den užívaná po dobu 7 dnů.
Potom se doporučuje dávku zvýšit na 75 mg/den. Pacientům nereagujícím na dávku 75 mg/den může
být dávka zvýšena až na maximální dávku 225 mg/den. Zvyšování dávek se doporučuje provádět v
intervalech 2 nebo více týdnů.

Kvůli riziku nežádoucích účinků závislých na dávce, by zvýšení dávky mělo být provedeno až po
klinickém vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávku je nutné podávat nejnižší účinnou dávku.


Pacienti by měli být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba by
měla být pravidelně přehodnocována případ od případu.

Přípravek Efectin ER v síle 37,5 mg není v ČR registrován, na trhu jsou k dispozici jiné přípravky s
obsahem venlafaxinu v síle 37,5 mg.

Starší pacienti
Úprava dávek venlafaxinu v závislosti na věku pacienta není nutná. Avšak při léčbě starších pacientů
je třeba postupovat s opatrností (např. kvůli možné poruše renálních funkcí, možným změnám
senzitivity a afinity neurotransmiterů souvisejících s věkem). Vždy má být užívána nejnižší účinná
dávka a v případě, že je nutné dávku zvýšit, mají být pacienti pečlivě sledováni.

Pediatrická populace

Použití venlafaxinu u dětí a dospívajících se nedoporučuje.

Kontrolované klinické studie u dětí a dospívajících s těžkou depresivní poruchou neprokázaly účinnost
a nepodporují podávání venlafaxinu těmto skupinám pacientů (viz body 4.4 a 4.8).

Účinnost a bezpečnost venlafaxinu u jiných indikací u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla
stanovena.

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater je obecně vhodné dávku snížit o 50 %.
Vzhledem k interindividuální variabilitě clearance může být žádoucí individuálně upravit dávkování.

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje. Doporučuje se opatrnost a
je vhodné uvažovat o snížení dávky o více než 50 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater by
měl být zvážen potenciální přínos léčby oproti jejím rizikům.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Třebaže u pacientů s rychlostí glomerulární filtrace (GFR) mezi 30 a 70 ml/min není nutné měnit
dávkování, doporučuje se opatrnost. U pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu a u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min) má být dávka venlafaxinu snížena o 50 %.
Interindividuální variabilita clearance u těchto pacientů si však může vyžádat individuální dávkování.

Příznaky z vysazení pozorované při ukončení podávání venlafaxinu
Přípravek se nedoporučuje náhle vysazovat. Při ukončení léčby venlafaxinem by měly být dávky
postupně snižovány po dobu minimálně jednoho až dvou týdnů, aby se snížilo riziko příznaků
z vysazení (viz bod 4.4 a 4.8). Nicméně čas potřebný k postupnému snižování dávky a míra snížení
dávky může záviset na dávce, délce léčby a individuální odpovědi pacienta. U některých pacientů
může být zapotřebí přípravek vysazovat velmi pomalu v průběhu měsíců i déle. Při výskytu
nepřijatelných nežádoucích účinků po snížení dávky nebo po ukončení léčby je třeba zvážit opětovné
podávání dosud předepisované dávky. Následně může lékař pokračovat ve snižování dávky, avšak
v pomalejším tempu.

Způsob podání

K perorálnímu podání.

Doporučuje se užívat tvrdé tobolky venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním s jídlem, každý den
přibližně ve stejnou dobu. Tobolky se musí polykat celé, zapíjet tekutinou a nesmí se dělit, drtit,
žvýkat ani rozpouštět.


Pacienti léčení tabletami venlafaxinu s okamžitým uvolňováním mohou být převedeni na tobolky
venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v nejbližší ekvivalentní denní dávce. Např. tablety
venlafaxinu 37,5 mg 2x denně mohou být nahrazeny tobolkami venlafaxinu s prodlouženým
uvolňováním 75 mg 1x denně. Může být potřebná individuální úprava dávkování.

Tobolky venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním obsahují sféroidy, které pomalu uvolňují léčivou
látku do trávicího traktu. Nerozpustná část těchto sféroidů je eliminována a lze ji najít ve stolici.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současná léčba ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) je kontraindikována kvůli
riziku serotoninového syndromu se symptomy jako agitovanost, tremor a hypertermie. Podávání
venlafaxinu nesmí být zahájeno dříve než 14 dní od ukončení léčby ireverzibilním IMAO.

Podávání venlafaxinu musí být ukončeno nejméně 7 dní před zahájením léčby ireverzibilním IMAO
(viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražda/sebevražedné myšlenky a klinické zhoršení
Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškození a sebevraždy
(příhody související se sebevraždou). Toto riziko přetrvává až do dosažení signifikantní remise.
Vzhledem k tomu, že zlepšení nemusí nastat v prvních několika týdnech léčby, mají být pacienti
pečlivě sledováni, dokud se takové klinické zlepšení nedostaví. Podle obecných klinických zkušeností
se riziko sebevraždy může v raných stádiích uzdravování zvýšit.

Další psychiatrická onemocnění, pro něž se venlafaxin předepisuje, mohou být rovněž spojena se
zvýšeným rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc tato onemocnění mohou být
kombinována s těžkou depresivní poruchou. Při léčení ostatních psychiatrických poruch mají být proto
dodržována stejná preventivní opatření jako u pacientů s těžkou depresivní poruchou.

Je známo, že u pacientů s anamnézou příhod souvisejících se sebevraždou nebo u pacientů se
signifikantním stupněm sebevražedných myšlenek před zahájením léčení je vyšší riziko
sebevražedných myšlenek nebo sebevražedných pokusů a tito pacienti by měli být v průběhu léčení
pečlivě sledováni. Souhrnná analýza placebem kontrolovaných klinických studií s antidepresivními
léčivy u dospělých pacientů s psychiatrickými poruchami ukázala, že antidepresiva zvyšují riziko
sebevražedného chování v porovnání s placebem u pacientů mladších než 25 let.

Terapie má být doprovázena přísným sledováním pacientů, hlavně těch, u kterých je riziko vysoké, a
to zvláště na začátku léčby a při zvyšování dávky. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) mají být upozorněni
na nutnost sledovat, zda se neobjevují jakékoliv známky klinického zhoršení, sebevražedného chování
nebo myšlenek a neobvyklé změny v chování a v případě přítomnosti těchto symptomů vyhledat ihned
lékařskou pomoc.

Pediatrická populace

Přípravek EFECTIN ER se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím ve věku do 18 let.
V klinických studiích s antidepresivy u dětí a dospívajících bylo sebevražedné chování (sebevražedné
pokusy a myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a zlost) pozorováno častěji ve
skupině pacientů léčených antidepresivy než ve skupině, která dostávala placebo. Pokud je přesto na
základě klinické potřeby léčba indikována, měl by být pacient pečlivě sledován, zda se u něj
neobjevují příznaky sebevražedného chování. Navíc u dětí a dospívajících chybí dlouhodobé údaje o
bezpečnosti týkající se růstu, dospívání a kognitivního a behaviorálního vývoje.


Serotoninový syndrom
Podobně jako u jiných serotonergních látek může v průběhu léčby venlafaxinem dojít k rozvoji
serotoninového syndromu, potenciálně život ohrožujícího stavu; k tomuto může dojít zvláště při
souběžném podávání jiných látek, které mohou ovlivňovat serotonergní neurotransmiterový systém
(včetně triptanů, SSRI, SNRI, tricyklických antidepresiv, amfetaminů, lithia, sibutraminu, třezalky
tečkované [Hypericum perforatum], opioidů [např. buprenorfinu, fentanylu a jeho analogů, tramadolu,
dextromethorfanu, tapentadolu, pethidinu, methadonu a pentazocinu]) s léčivými přípravky, které
zhoršují metabolizmus serotoninu (jako jsou IMAO - např. trihydrát methylthioninium-chloridu –
methylenová modř), prekurzory serotoninu (jako jsou potravinové doplňky s obsahem tryptofanu)
nebo s antipsychotiky či jinými antagonisty dopaminu (viz body 4.3 a 4.5).

Symptomy serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny mentálního stavu (např. agitovanost,
halucinace, koma), vegetativní labilitu (např. tachykardie, labilní krevní tlak, hypertermie),
neuromuskulární změny (např. hyperreflexie, nekoordinace) a/nebo gastrointestinální symptomy
(např. nevolnost, zvracení, průjem). Serotoninový syndrom ve své nejzávažnější formě může
připomínat NMS, což zahrnuje hypertermii, svalovou ztuhlost, vegetativní labilitu s možnými
rychlými změnami životních znaků a změny mentálního stavu.

Pokud je klinicky oprávněná souběžná léčba venlafaxinem a dalšími léky, které mohou ovlivňovat
serotonergní a/nebo dopaminergní neurotransmiterové systémy, pacienti by měli být v průběhu léčby
pečlivě sledováni, zvláště na začátku léčby a při zvyšování dávky.

Užívání venlafaxinu souběžně s prekurzory serotoninu (jako například potravinové doplňky s obsahem
tryptofanu) se nedoporučuje.

Glaukom s úzkým úhlem
Při podávání venlafaxinu byla pozorována mydriáza. Doporučuje se pečlivě monitorovat pacienty se
zvýšeným nitroočním tlakem a pacienty s rizikem glaukomu s úzkým úhlem (glaukom s uzavřeným
komorovým úhlem).

Krevní tlak
Po podávání venlafaxinu bylo často pozorováno zvýšení krevního tlaku závislé na dávce. Po uvedení
přípravku na trh byly hlášeny některé případy těžké hypertenze, které vyžadovaly okamžitou léčbu.
Všichni pacienti by měli být pečlivě vyšetřeni na vysoký krevní tlak a preexistující hypertenze by
měla být upravena před zahájením podávání venlafaxinu. Pacientům má být pravidelně měřen krevní
tlak po zahájení léčby a po každém zvýšení dávky. Opatrnosti je třeba u pacientů, u kterých by zvýšení
krevního tlaku mohlo zhoršit jejich současný zdravotní stav, např. u pacientů s poruchami srdeční
funkce.

Srdeční frekvence
Může se vyskytnout zvýšená srdeční frekvence, zvláště po vyšších dávkách. Opatrnosti je třeba u
pacientů, u kterých by zvýšení srdeční frekvence mohlo zhoršit jejich současný zdravotní stav.

Srdeční choroba a riziko arytmie
Venlafaxin nebyl hodnocen u pacientů s nedávno prodělaným infarktem myokardu ani s nestabilní
srdeční chorobou. Při jeho použití u takových pacientů je proto třeba opatrnosti.

Po uvedení přípravku na trh byly při podávání venlafaxinu, zvláště při jeho předávkování nebo u
pacientů s jinými rizikovými faktory pro prodloužení QTc nebo TdP, zjištěny případy prodloužení
QTc, Torsades de Pointes (TdP), ventrikulární tachykardie a fatální srdeční arytmie. U pacientů
s vysokým rizikem závažné srdeční arytmie nebo prodloužení QTc je proto třeba před předepsáním
venlafaxinu zvážit rizika a přínosy terapie (viz bod 5.1).

Křeče

V průběhu léčby venlafaxinem se mohou vyskytnout křeče. Podobně jako všechna antidepresiva by
měl být venlafaxin podáván s opatrností u pacientů s křečemi v anamnéze a tito pacienti by měli být
pečlivě sledováni. U každého pacienta, u něhož se vyskytnou křeče, má být léčba ukončena.

Hyponatrémie
Při podávání venlafaxinu se mohou vyskytnout případy hyponatrémie a/nebo syndromu nepřiměřené
sekrece antidiuretického hormonu (SIADH). Tyto byly nejčastěji hlášeny u pacientů trpících
objemovou deplecí nebo u dehydratovaných pacientů. Vyšší riziko této příhody může být u starších
pacientů, pacientů užívajících diuretika a pacientů s objemovou deplecí.

Abnormální krvácení
Léčivé přípravky, které snižují zpětné vychytávání serotoninu, mohou vést ke snížené funkci krevních
destiček. Krvácivé příhody spojené s užitím SSRI a SNRI zahrnovaly stavy od ekchymóz, hematomů,
epistaxe a petechie až po gastrointestinální a život ohrožující krvácení. SSRI/SNRI mohou zvýšit
riziko poporodního krvácení (viz body 4.6 a 4.8). U pacientů užívajících venlafaxin může být riziko
krvácení zvýšené. Podobně jako jiné inhibitory zpětného vychytávání serotoninu má být i venlafaxin
podáván s opatrností pacientům predisponovaným ke krvácení, včetně pacientů léčených
antikoagulancii a inhibitory krevních destiček.

Hladina cholesterolu v séru
U 5,3 % pacientů léčených venlafaxinem a u 0 % pacientů léčených placebem bylo zaznamenáno
klinicky významné zvýšení hladiny cholesterolu v séru, v alespoň 3měsíčních placebem
kontrolovaných klinických studiích. V průběhu dlouhodobé léčby je třeba pamatovat na měření hladin
cholesterolu v séru.

Současné podávání s látkami snižujícími tělesnou hmotnost
Bezpečnost a účinnost venlafaxinu v kombinaci s látkami snižujícími tělesnou hmotnost včetně
fenterminu nebyla stanovena. Souběžné podávání venlafaxinu a látek snižujících tělesnou hmotnost se
nedoporučuje. Venlafaxin není určen ke snižování tělesné hmotnosti ani samotný ani v kombinaci
s jinými přípravky.

Manie/hypomanie
Manie/hypomanie se může vyskytnout u malé části pacientů s poruchami nálady léčených
antidepresivy včetně venlafaxinu. Podobně jako ostatní antidepresiva, venlafaxin by měl být používán
opatrně u pacientů s bipolární poruchou v osobní nebo rodinné anamnéze.

Agresivita
Agresivita se může vyskytnout u některých pacientů, kteří dostávají antidepresiva včetně venlafaxinu.
Ta byla zjištěna po zahájení léčby, změnách dávky a po ukončení léčby.

Podobně jako ostatní antidepresiva, by venlafaxin měl být používán opatrně u pacientů s agresivitou
v anamnéze.

Ukončení léčby
Je známo, že se u antidepresiv objevují příznaky z vysazení, které někdy mohou být zdlouhavé
a závažné. Při změnách dávkovacího režimu včetně ukončení léčby byly u pacientů pozorovány
případy sebevraždy/sebevražedných myšlenek a agresivity. Proto je zapotřebí pacienty při snižování
dávky nebo ukončování léčby pečlivě monitorovat (viz výše v bodu 4.4 – Sebevražda/sebevražedné
myšlenky a klinické zhoršení a Agresivita. Při ukončení léčby jsou příznaky z vysazení časté, zvláště
pokud je ukončení podávání náhlé (viz bod 4.8). V klinických studiích se nežádoucí účinky
pozorované v souvislosti s ukončením léčby (při postupném snižování dávek a poté) vyskytly u
přibližně 31 % pacientů léčených venlafaxinem a u 17 % pacientů užívajících placebo.

Riziko příznaků z vysazení může záviset na mnoha faktorech, včetně délky léčby, podávané dávky a
rychlosti snižování dávek. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou závratě, poruchy smyslů

(včetně parestezie), poruchy spánku (včetně insomnie a intenzivních snů), agitovanost nebo úzkost,
nevolnost a/nebo zvracení, tremor, bolest hlavy, poruchy vidění a hypertenze. Obecně jsou tyto
symptomy mírného až středního stupně, avšak u některých pacientů mohou být těžkého stupně.
Obvykle se vyskytnou do několika dnů po ukončení léčby, ale existují velmi vzácná hlášení takových
symptomů u pacientů po náhodném vynechání dávky. Obecně vzato, tyto symptomy vymizí samy, a to
obvykle do 2 týdnů, ačkoli u některých jedinců mohou přetrvávat (2-3 měsíce nebo déle). Proto se při
ukončování léčby doporučuje postupné snižování dávky venlafaxinu po dobu několika týdnů nebo
měsíců, podle potřeby pacienta (viz bod 4.2). U některých pacientů může vysazování trvat měsíce
i déle.

Sexuální dysfunkce
Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (norepinefrinu) (SNRI) mohou způsobit
příznaky sexuální dysfunkce (viz bod 4.8). Byly hlášeny případy dlouhodobé sexuální dysfunkce, kdy
příznaky přetrvávaly i po přerušení léčby SNRI.

Akatizie/psychomotorický neklid
Užívání venlafaxinu bylo spojeno s rozvojem akatizie charakterizované subjektivně nepříjemným
nebo stresujícím neklidem a potřebou pohybu, která je často doprovázena neschopností sedět či stát
v klidu. Tyto příznaky se nejčastěji objevují během několika prvních týdnů léčby. U pacientů, kteří
mají tyto symptomy, může být zvýšení dávky škodlivé.

Sucho v ústech
U 10 % pacientů léčených venlafaxinem bylo hlášeno sucho v ústech. To může zvýšit riziko zubního
kazu a pacienti mají být upozorněni na důležitost dentální hygieny.

Diabetes
U pacientů s diabetem může léčba SSRI nebo venlafaxinem ovlivnit kontrolu glykémie. Je možné, že
bude potřeba upravit dávky inzulinu a/ nebo perorálních antidiabetik.

Ovlivnění výsledků laboratorních testů
U pacientů užívajících venlafaxin byly hlášeny falešně-pozitivní výsledky imunologických močových
testů na přítomnost fencyklidinu (PCP) a amfetaminu. Důvodem je nedostatečná přesnost těchto testů.
Falešně-pozitivní výsledky testů je možné očekávat po dobu několika dnů po ukončení léčby
venlafaxinem. Pro rozlišení venlafaxinu od fencyklidinu a amfetaminu je třeba použít konfirmačních
testů, jako je plynová chromatografie/hmotnostní spektometrie.

Obsah sodíku
Přípravek Efectin ER 150 mg obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO)

Ireverzibilní neselektivní IMAO
Venlafaxin nesmí být podáván v kombinaci s ireverzibilními neselektivními IMAO. Podávání
venlafaxinu nesmí být zahájeno dříve než 14 dní od ukončení léčby ireverzibilním neselektivním
IMAO. Podávání venlafaxinu musí být ukončeno minimálně 7 dní před zahájením léčby jakýmkoli
ireverzibilním neselektivním IMAO (viz body 4.3 a 4.4).

Reverzibilní, selektivní inhibitor MAO-A (moklobemid)
Kombinace venlafaxinu s reverzibilním a selektivním IMAO, jako je moklobemid, se nedoporučuje
pro možné riziko rozvoje serotoninového syndromu. Mezi zahájením léčení venlafaxinem po ukončení
léčení reverzibilním inhibitorem MAO může následovat ukončovací perioda kratší než 14 dnů.

Doporučuje se, aby podávání venlafaxinu bylo ukončeno alespoň 7 dní před zahájením léčby
jakýmkoli reverzibilním IMAO (viz bod 4.4).

Reverzibilní, neselektivní IMAO (linezolid)
Antibiotikum linezolid je slabým reverzibilním a neselektivním IMAO a nemá být podáván pacientům
léčeným venlafaxinem (viz bod 4.4).

U pacientů, kteří ukončili užívání IMAO a ihned zahájili užívání venlafaxinu nebo u těch, kteří
ukončili užívání venlafaxinu před zahájením užívání IMAO, byly hlášeny závažné nežádoucí účinky.
Tyto účinky zahrnovaly tremor, myoklonii, pocení, nevolnost, zvracení, náhlé zrudnutí, závratě a
hypertermii s příznaky podobnými neuroleptickému malignímu syndromu, křeče a smrt.

Serotoninový syndrom
Podobně jako u jiných serotonergních látek se může v průběhu léčby venlafaxinem vyskytnout
serotoninový syndrom, potencionálně život ohrožující stav, zvláště při souběžném podávání jiných
látek, které mohou ovlivňovat serotonergní neurotransmiterový systém (např. triptany, SSRI, SNRI,
tricyklická antidepresiva, amfetaminy, lithium, sibutramin, třezalka tečkovaná [Hypericum
perforatum], opioidy [např. buprenorfin, fentanyl a jeho analogy, tramadol, dextromethorfan,
tapentadol, pethidin, methadon a pentazocin]), s léčivými přípravky, které zhoršují metabolizmus
serotoninu (jako jsou IMAO - např. trihydrát methylthioninium-chloridu - methylenová modř),
s prekurzory serotoninu (např. potravinové doplňky s obsahem tryptofanu) nebo s antipsychotiky či
jinými antagonisty dopaminu (viz body 4.3 a 4.4).

V případě, že souběžná léčba venlafaxinem a SSRI, SNRI nebo agonisty serotoninového receptoru
(triptany) je klinicky oprávněná, doporučuje se pečlivě sledovat pacienta zvláště v úvodu terapie a při
zvyšování dávek. Souběžné podávání venlafaxinu s prekurzory serotoninu (např. potravinové doplňky
s obsahem tryptofanu) se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Látky ovlivňující CNS
Riziko podávání venlafaxinu v kombinaci s jinými látkami ovlivňujícími CNS nebylo systematicky
hodnoceno. Proto se při podávání venlafaxinu v kombinaci s jinými léky ovlivňujícími CNS
doporučuje opatrnost.

Ethanol
Klinické studie prokázaly, že venlafaxin nezhoršuje změnu psychických ani motorických schopností
způsobenou ethanolem. Avšak podobně jako u všech látek ovlivňujících CNS by měli být pacienti
poučeni, aby po dobu užívání venlafaxinu nepili alkohol.

Léky prodlužující QT interval
Riziko prodloužení QTc a/nebo ventrikulárních arytmií (např. TdP) se zvyšuje při souběžné léčbě
s jinými léčivými přípravky prodlužujícími QTc interval. Je nutné se vyvarovat souběžného podání
s těmito léky (viz bod 4.4).

Relevantní lékové skupiny zahrnují:
• antiarytmika třídy Ia a III (např. chinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid)
• některá antipsychotika (např. thioridazin)
• některé makrolidy (např. erythromycin)
• některá antihistaminika
• některá chinolonová antibiotika (např. moxifloxacin)

Výše uvedený seznam není kompletní a je proto nutné se vyhnout i dalším individuálním léčivým
přípravkům, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.


Účinek jiných léčivých přípravků na venlafaxin

Ketokonazol (inhibitor CYP3A4)
Farmakokinetická studie s ketokonazolem u rychlých (EM) a pomalých (PM) metabolizátorů CYP2Dvedla k vyšší AUC venlafaxinu (o 70 %, resp. 21 %) a O-desmethylvenlafaxinu (o 33 %, resp. 23 %)
po podání ketokonazolu. Souběžné podávání inhibitorů CYP3A4 (např. atazanavir, klarithromycin,
indinavir, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ketokonazol, nelfinavir, ritonavir, sachinavir,
telithromycin) a venlafaxinu může zvýšit hladiny venlafaxinu a O-desmethylvenlafaxinu. Proto je
třeba opatrnosti, pokud pacientova léčba obsahuje inhibitor CYP3A4 souběžně s venlafaxinem.

Účinek venlafaxinu na jiné léčivé přípravky

Lithium
Při souběžném podávání venlafaxinu a lithia se může objevit serotoninový syndrom (viz Serotoninový
syndrom).

Diazepam
Venlafaxin nemá vliv na farmakokinetiku ani farmakodynamiku diazepamu ani jeho aktivního
metabolitu desmethyldiazepamu. Zdá se, že diazepam neovlivňuje farmakokinetiku venlafaxinu ani O-
desmethylvenlafaxinu. Není známo, zda existuje farmakokinetická a/nebo farmakodynamická
interakce venlafaxinu s jinými benzodiazepiny.

Imipramin
Venlafaxin neovlivnil farmakokinetiku imipraminu ani 2-hydroxyimipraminu. V závislosti na dávce
došlo ke 2,5 až 4,5násobnému zvětšení AUC u 2-hydroxydesipraminu po podávání denních dávek
venlafaxinu 75 mg až 150 mg. Imipramin neovlivnil farmakokinetiku venlafaxinu ani O-
desmethylvenlafaxinu. Klinický význam těchto interakcí není znám. Při současném podávání
venlafaxinu a imipraminu je třeba dbát opatrnosti.

Haloperidol
Farmakokinetická studie s haloperidolem prokázala pro haloperidol: snížení celkové perorální
clearance o 42 %, zvětšení AUC o 70 % a zvýšení Cmax o 88 %, ale žádnou změnu jeho poločasu
vylučování. Toto je třeba brát v úvahu u pacientů léčených haloperidolem a současně venlafaxinem.
Klinický význam této interakce není znám.

Risperidon
Venlafaxin zvyšoval AUC risperidonu o 50 %, ale neovlivnil signifikantně farmakokinetický profil
souhrnné léčivé složky (risperidon + 9-hydroxyrisperidon). Klinický význam této interakce není znám.

Metoprolol
Současné podávání venlafaxinu a metoprololu zdravým dobrovolníkům ve studii farmakokinetické
interakce obou léčiv vedlo ke zvýšení plazmatických koncentrací metoprololu přibližně o 30-40 %
beze změny plazmatické koncentrace jeho účinného metabolitu -hydroxymetoprololu. Klinický
význam tohoto zjištění u hypertenzních pacientů není znám. Metoprolol neměnil farmakokinetický
profil venlafaxinu ani jeho aktivního metabolitu O-desmethylvenlafaxinu. Při současném podávání
venlafaxinu a metoprololu je třeba opatrnosti.

Indinavir
Farmakokinetická studie s indinavirem prokázala snížení AUC indinaviru o 28 % a snížení Cmax
indinaviru o 36 %. Indinavir neovlivnil farmakokinetiku venlafaxinu a O-desmethylvenlafaxinu.
Klinický význam této interakce není znám.

Léky metabolizované izoenzymy cytochromu P
In vivo studie naznačují, že venlafaxin je relativně slabým inhibitorem CYP2D6.
Venlafaxin ve studiích in vivo neinhhiboval CYP3A4 (alprazolam a karbamazepin), CYP1A2 (kofein)
ani CYP2C9 (tolbutamid) nebo CYP2C19 (diazepam).

Perorální kontraceptiva
Ve sledování po uvedení přípravku na trh byla nahlášena nechtěná těhotenství u pacientek léčených
venlafaxinem a zároveň užívajících perorální kontraceptiva. Neexistuje přímý důkaz, že tato
těhotenství jsou výsledkem lékové interakce s venlafaxinem. Nebyla provedena žádná interakční
studie s hormonálními kontraceptivy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Dostatečné údaje o podávání venlafaxinu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není
známo. Venlafaxin může být podáván těhotným ženám pouze v případě, kdy očekávané přínosy
převažují nad možným rizikem.

Podobně jako u jiných inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI/SNRI) se mohou u
novorozenců vyskytnout příznaky z vysazení, pokud byl venlafaxin podáván až do narození nebo
vysazen krátce před ním. Někteří novorozenci vystavení účinkům venlafaxinu koncem třetího
trimestru měli komplikace vyžadující výživu sondou, podporu dýchání nebo prodlouženou
hospitalizaci. Takové komplikace mohou vzniknout ihned při porodu.

Observační údaje naznačují zvýšené riziko (méně než dvojnásobné) poporodního krvácení po expozici
SSRI/SNRI během posledního měsíce před porodem (viz body 4.4 a 4.8).

Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stádiu,
může zvýšit riziko vzniku persistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN). Ačkoliv nebyly
provedeny studie zkoumající souvislost mezi léčbou SNRI a rizikem vzniku PPHN, nelze vzhledem
k podobnému mechanizmu účinku (inhibice zpětného vychytávání serotoninu) riziko vzniku PPHN
vyloučit.

Pokud matka užívala SSRI/SNRI v pozdním stadiu těhotenství, byly u novorozenců pozorovány
následující symptomy: podrážděnost, tremor, hypotonie, přetrvávající pláč a problémy při sání nebo
při spaní. Mohou to být symptomy v důsledku serotonergního účinku nebo symptomy po expozici. Ve
většině případů byly tyto komplikace pozorovány ihned nebo do 24 hodin po porodu.

Kojení
Venlafaxin a jeho účinný metabolit O-desmethylvenlafaxin se vylučují do mateřského mléka. Po
uvedení přípravku na trh byla u kojených dětí zaznamenána hlášení zahrnující: pláč, podrážděnost a
abnormální spánkové vzorce. Po ukončení kojení byly rovněž hlášeny symptomy shodné s těmi po
vysazení venlafaxinu. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení
pro dítě a prospěšnosti léčby přípravkem EFECTIN ER pro matku je proto nutno rozhodnout, zda
ukončit/pokračovat v kojení nebo ukončit/pokračovat v podávání přípravku EFECTIN ER.

Fertilita
Ve studii, v níž byli samci a samičky potkanů vystaveni O-desmethylvenlafaxinu, byla pozorována
snížená fertilita. Význam tohoto zjištění pro člověka není známý (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Jakýkoli psychoaktivní lék může snížit schopnost úsudku, myšlení a ovlivnit motorické schopnosti.
Každý pacient léčený venlafaxinem má být proto poučen ohledně ovlivnění schopnosti řídit nebo
obsluhovat nebezpečné stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích jako velmi časté (> 1/10) byly nevolnost, sucho
v ústech, bolest hlavy a pocení (včetně nočního pocení).

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a podle kategorií četnosti; v rámci
jednotlivých kategorií četnosti jsou uváděny podle klesající míry závažnosti.
Četnosti jsou definovány jako: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až  1/10), méně časté ( 1/1 až  1/100), vzácné ( 1/10 000 až  1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných
údajů nelze určit).

Tělesný
systém
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
Agranulocytóza
*, aplastická
anémie*,
pancytopenie*,
neutropenie*
Trombocytopen
ie*

Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktická
reakce*

Endokrinní
poruchy
Nepřiměřená
sekrece
antidiuretického
hormonu*
Zvýšená hladina
prolaktinu
v krvi*

Poruchy
metabolizmu a
výživy
Snížení
chuti k jídlu
Hyponatrémie*
Psychiatrické
poruchy
Nespavost Zmatenost*,
depersonaliz
ace*,
abnormální
sny,
nervozita,
snížení
libida,
agitovanost*
anorgazmie
Mánie,
hypománie,
halucinace,
derealizace,
abnormální
orgasmus,
bruxismus*,
apatie
Delirium* Sebevražedné
myšlenky a
chovánía,
agreseb
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy*c,
závrať, sedace
Akatizie*,
třes,
parestézie,
dysgeuzie
Synkopa,
myoklonus,
porucha
rovnováhy*,
porucha
koordinace*,
dyskineze*
Neuroleptický
maligní
syndrom
(NMS)*,
serotoninový
syndrom*,
křeče, dystonie*

Tardivní
dyskineze*


Tělesný
systém
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Poruchy oka Poruchy
vidění,
poruchy
akomodace
včetně
rozmazanéh
o vidění,
mydriáza
Glaukom
s uzavřeným
úhlem*

Poruchy ucha
a labyrintu
Tinitus* Vertigo
Srdeční
poruchy
Tachykardie
, palpitace*
Torsade de
pointes*,
ventrikulární
tachykardie*,
ventrikulární
fibrilace,
prodloužení QT
na
elektrokardiogra
mu*
Stresová
kardiomyopatie
(tako-tsubo
kardiomyopatie)
*
Cévní poruchy Hypertenze,
návaly horka
Ortostatická
hypotenze,
hypotenze*

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe*,
zívání
Intersticiální
plicní
onemocnění*,
plicní
eozinofilie*

Gastro-
intestinální
poruchy
Nevolnost,
sucho v
ústech,
zácpa
Průjem*,
zvracení,
Gastro-
intestinální
krvácení*

Pankreatitida*
Poruchy jater
a žlučových
cest
Změny
funkčních
jaterních
testů*
Hepatitida*
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Hyper-
hidróza*
(včetně
nočního
pocení)*
Vyrážka,
pruritus*
Kopřivka*,
alopecie*,
ekchymóza,
angioedém*,
fotosenzitivní
reakce
Stevens-
Johnsonův
syndrom*,
toxická
epidermální
nekrolýza*,
erythema
multiforme*


Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Hypertonie Rabdomyolýza*
Poruchy
ledvin a
močových
cest
Opožděný
začátek
močení,
retence
moči,
polakisurie*
Inkontinence
moči*


Tělesný
systém
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Menoragie*,
metroragie*,
erektilní
dysfunkceb,
poruchy
ejakulaceb
Poporodní
krvácení*d
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava,
astenie,
zimnice*
Slizniční
krvácení*

Vyšetření Snížení
tělesné
hmotnosti,
zvýšení
tělesné
hmotnosti,
zvýšená
hladina
cholesterolu
Prodloužení
času krvácení*

* Nežádoucí účinek léčivého přípravku zjištěný po jeho uvedení na trh.
a V průběhu léčby venlafaxinem nebo brzy po ukončení léčby byly hlášeny případy sebevražedných
myšlenek a chování (viz bod 4.4).
b Viz bod 4.4.
c V souhrnných klinických studiích byla incidence bolesti hlavy ve skupině léčené venlafaxinem
obdobná jako ve skupině užívající placebo.
d Tento nežádoucí účinek byl hlášen u terapeutické skupiny SSRI/SNRI (viz body 4.4 a 4.6).

Přerušení léčby
Ukončení podávání venlafaxinu (zvláště bylo-li náhlé) často vede k příznakům z vysazení. Nejčastěji
hlášenými reakcemi jsou závratě, smyslové poruchy (včetně parestézie), poruchy spánku (včetně
nespavosti a intenzivních snů), agitovanost nebo úzkost, nevolnost a/nebo zvracení, tremor, závrať,
bolest hlavy, příznaky chřipky, poruchy vidění a hypertenze. Obecně jsou tyto příhody většinou mírné
až středně závažné a spontánně odeznějí, avšak u některých pacientů mohou být závažné a/nebo
dlouhodobější. Doporučuje se proto, pokud už podávání venlafaxinu není nutné, postupně snižovat
jeho dávku a pomalu jej vysadit. Nicméně u některých pacientů docházelo při snižování dávky nebo
ukončování léčby k závažné agresivitě a sebevražedným myšlenkám (viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace

Všeobecně byl profil nežádoucích účinků venlafaxinu (v placebem kontrolovaných klinických
studiích) u dětí a dospívajících (věk 6 až 17 let) podobný těm, které byly pozorovány u dospělých.
Podobně jako u dospělých byla pozorována snížená chuť k jídlu, snížení tělesné hmotnosti, zvýšený
krevní tlak a zvýšená hladina cholesterolu v séru (viz bod 4.4).

V pediatrických klinických studiích byl pozorován zvýšený počet nežádoucích účinků –
sebevražedných myšlenek. Byl také zvýšený počet hlášení hostility a, zvláště u těžké depresivní
poruchy, sebepoškození.

Navíc byly u dětí pozorovány následující nežádoucí účinky: bolest břicha, agitovanost, dyspepsie,
ekchymóza, epistaxe a myalgie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:


Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Po uvedení přípravku na trh bylo předávkování venlafaxinem hlášeno převážně v kombinaci s
alkoholem a/nebo s jinými léčivými přípravky. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při
předávkování byly: tachykardie, poruchy vědomí (v rozmezí od somnolence až po kóma), mydriáza,
křeče a zvracení. Dalšími hlášenými nežádoucími účinky byly: změny na EKG (např. prodloužení QT
intervalu, raménková blokáda, prodloužení komplexu QRS (viz bod 5.1)), ventrikulární tachykardie,
bradykardie, hypotenze, vertigo a úmrtí.

Publikované retrospektivní studie uvádějí, že předávkování venlafaxinem může být spojeno s vyšším
rizikem úmrtí v porovnání s antidepresivy SSRI, ale s nižším rizikem než je u tricyklických
antidepresiv. Epidemiologické studie prokázaly, že pacienti léčení venlafaxinem mají vyšší riziko
sebevražd než pacienti léčení SSRI. Není jasné, do jaké míry může být toto zjištění vyššího rizika
úmrtí přisuzováno toxicitě venlafaxinu při předávkování a do jaké míry toto naopak souvisí
s některými charakteristikami pacientů užívajících venlafaxin. Venlafaxin má být předepisován v co
nejmenších množstvích v souladu se správným léčebným postupem, aby se snížilo riziko
předávkování.

Doporučená léčba
Doporučují se obecná podpůrná a symptomatická opatření; monitorování srdeční akce a vitálních
funkcí. Hrozí-li riziko aspirace, nedoporučuje se vyvolávat zvracení. Výplach žaludku může být
indikován, pokud je proveden brzy po užití nebo u symptomatických pacientů. Podání aktivního uhlí
může také omezit absorpci léčivé látky. Forsírovaná diuréza, dialýza, hemoperfuze ani výměnná
transfuze nebudou pravděpodobně prospěšné. Žádná specifická antidota venlafaxinu nejsou známa.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX16.

Mechanismus účinku

Má se za to, že antidepresivní účinek venlafaxinu je spojen s potenciací aktivity neurotransmiterů
v centrální nervové soustavě. Předklinické studie ukázaly, že venlafaxin a jeho nejvýznamnější
metabolit O-desmetylvenlafaxin (ODV) jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a
noradrenalinu. Venlafaxin také slabě inhibuje vychytávání dopaminu. Venlafaxin a jeho aktivní
metabolit po akutním podání (jednotlivá dávka) i po chronickém podávání redukují ß-adrenergní
odpověď. Venlafaxin a ODV jsou si velmi podobné v celkovém účinku na zpětné vychytávání
neurotransmiterů a ve vazbě na receptory.

Venlafaxin nemá prakticky žádnou afinitu k muskarinovým, k H1-histaminergním ani k 1 -
adrenergním receptorům mozku potkanů in vitro. Farmakologické účinky na tyto receptory se mohou
vztahovat k různým nežádoucím účinkům, pozorovaným u léčivých přípravků s obsahem jiných
antidepresiv, např. jako anticholinergní, sedativní a kardiovaskulární nežádoucí účinky.

Venlafaxin nemá žádný inhibiční účinek na monoaminooxidázu (MAO).


V in vitro studiích bylo zjištěno, že venlafaxin nemá prakticky žádnou afinitu k opiátovým ani
benzodiazepinovým receptorům.

Klinická účinnost a bezpečnost

Depresivní epizody
Účinnost venlafaxinu s okamžitým uvolňováním při léčbě depresivních epizod byl prokázán v pěti
randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných krátkodobých studiích, trvajících od
do 6 týdnů s dávkami až 375 mg/den. Účinnost venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním při léčení
těžkých depresivních epizod byla stanovena ve dvou placebem kontrolovaných krátkodobých studiích,
trvajících 8 a 12 týdnů, s dávkami v rozmezí od 75 do 225 mg/den.

V jedné dlouhodobé studii byli dospělí ambulantní pacienti, kteří reagovali v průběhu 8týdenní
otevřené studie na podávání venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním (75, 150 nebo 225 mg),
randomizováni, aby pokračovali se stejným dávkováním venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním
nebo placeba po dobu až 26 týdnů a byl u nich sledován relaps.

Účinnost venlafaxinu v prevenci rekurentních depresivních epizod byla hodnocena po dobu 12 měsíců
ve druhé dlouhodobé, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u dospělých ambulantních
pacientů s rekurentními depresivními epizodami, kteří v poslední epizodě deprese odpovídali na léčbu
venlafaxinem (100 až 200 mg/den dvakrát denně).

Generalizovaná úzkostná porucha
Účinnost tobolek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v léčbě generalizované úzkostné poruchy
(GAD) byla stanovena ve dvou 8týdenních placebem kontrolovaných studiích s fixními dávkami (až 225 mg/den), v jedné 6měsíční placebem kontrolované studii s fixními dávkami (75 až 225 mg/den)
a v jedné 6měsíční placebem kontrolované studii s flexibilními dávkami (37,5, 75 a 150 mg/den) u
dospělých ambulantních pacientů.

I když byla také prokázána superiorita dávky 37,5 mg/den v porovnání s placebem, tato dávka nebyla
tak konzistentně účinná jako vyšší dávky.

Sociální úzkostná porucha
Účinnost tobolek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v léčbě sociální úzkostné poruchy byla
stanovena ve čtyřech dvojitě zaslepených, multicentrických, placebem kontrolovaných 12týdenních
studiích s paralelní skupinou a flexibilními dávkami a v jedné dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované 6měsíční studii s paralelní skupinou a fixními/flexibilními dávkami u dospělých
ambulantních pacientů. Pacienti dostávali dávky v rozmezí od 75 do 225 mg/den. V 6měsíční studii se
neprokázala vyšší účinnost ve skupině léčené dávkami 150 až 225 mg/den v porovnání se skupinou
léčenou dávkou 75 mg/den.

Panická porucha
Účinnost tobolek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v léčbě panické poruchy byla stanovena
ve dvou dvojitě zaslepených, 12týdenních, multicentrických, placebem kontrolovaných studiích u
dospělých ambulantních pacientů s panickou poruchou s agorafobií nebo bez agorafobie. Zahajovací
dávka ve studiích s panickou poruchou byla 37,5 mg/den po dobu 7 dnů. Potom pacienti dostávali
fixní dávky 75 mg nebo 150 mg v jedné studii a 75 nebo 225 mg/den ve studii druhé.

Účinnost byla také stanovena v jedné dlouhodobé dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii
s paralelní skupinou, sledující dlouhodobou bezpečnost, účinnost a prevenci recidivy u dospělých
ambulantních pacientů, reagujících v otevřené části léčby. Pacienti pokračovali v užívání identických
dávek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním, jaké dostávali v závěru otevřené fáze studie (75,
150, nebo 225 mg).

Elektrofyziologie srdce


Ve specializované detailní studii QTc intervalu prováděné u zdravých dobrovolníků se
supraterapeutickými dávkami 450 mg venlafaxinu denně (dávkované jako 225 mg, dvakrát denně)
nebylo pozorováno klinicky významné prodloužení QT intervalu.
Nicméně, v postmarketingovém sledování byly nahlášeny případy prodloužení QTc/Torsades de
pointes a ventrikulární arytmie, a to zejména při předávkování nebo u pacientů s jinými rizikovými
faktory pro prodloužení QTc/Torsades de pointes (viz body 4.4, 4.8, a 4.9).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Venlafaxin je rozsáhle metabolizován, převážně na aktivní metabolit O-desmethylvenlafaxin (ODV).
Střední zdánlivý poločas vylučování ± SD z plazmy je pro venlafaxin 5 ±2 hodiny a pro ODV 11 ±hodiny. Při perorálním podávání denní dávky rozdělené do několika jednotlivých dávek se dosáhne
rovnovážného stavu hladiny venlafaxinu a ODV do 3 dnů. V rozmezí dávek od 75 do 450 mg/den má
venlafaxin i ODV lineární kinetiku.

Absorpce
Po jednotlivé perorální dávce je absorbováno nejméně 92 % venlafaxinu s okamžitým uvolňováním.
Vzhledem k metabolizmu venlafaxinu v předsystémové oblasti je absolutní biologická dostupnost
venlafaxinu 40 % až 45 %. Po podání venlafaxinu s okamžitým uvolňováním je dosaženo maximální
plazmatické koncentrace venlafaxinu do 2 hodin a ODV do 3 hodin Po podání tobolek venlafaxinu
s prodlouženým uvolňováním je dosaženo maximální plazmatické koncentrace venlafaxinu do 5,hodin a ODV do 9 hodin Pokud se podají stejné denní dávky venlafaxinu buď ve formě tablet s
rychlým uvolňováním, nebo jako tobolky s prodlouženým uvolňováním, tobolky s prodlouženým
uvolňováním mají pomalejší absorpci, ale stejný rozsah absorpce jako tablety s okamžitým
uvolňováním. Potrava neovlivňuje biologickou dostupnost venlafaxinu ani ODV.

Distribuce
V terapeutických koncentracích jsou venlafaxin a ODV minimálně vázány na plazmatické bílkoviny
(27 % a 30 %). Po intravenózním podání je distribuční objem venlafaxinu v ustáleném stavu 4,±1,6 l/kg.

Biotransformace
Venlafaxin prochází rozsáhlou metabolickou přeměnou v játrech. Studie in vitro a in vivo prokázaly,
že venlafaxin je biotransformován na svůj hlavní metabolit ODV prostřednictvím CYP2D6. Studie in
vitro a in vivo prokázaly, že venlafaxin je metabolizován na svůj vedlejší, méně účinný metabolit
N-desmethylvenlafaxin prostřednictvím CYP3A4. Studie in vitro ukazují, že venlafaxin je slabým
inhibitorem CYP2D6. Venlafaxin neinhibuje CYP1A2, CYP2C9 ani CYP3A4.

Eliminace
Venlafaxin a jeho metabolity jsou vylučovány převážně ledvinami. Přibližně 87 % dávky venlafaxinu
se vyloučí močí do 48 hodin, a to jako nezměněný venlafaxin (5 %), nekonjugovaný ODV (29 %),
konjugovaný ODV (26 %) nebo jako další vedlejší neúčinné metabolity (27 %). Střední plazmatická
clearance ±SD venlafaxinu je 1,3 0,6 l/hod/kg a ODV je 0,4 0,2 l/hod/kg.

Zvláštní skupiny pacientů

Věk a pohlaví
Věk ani pohlaví pacienta nemají podstatný vliv na farmakokinetiku venlafaxinu ani ODV.

Rychlí/ pomalí metabolizátoři CYP2DPomalí metabolizátoři CYP2D6 mají vyšší plazmatické koncentrace venlafaxinu než rychlí
metabolizátoři. Protože však celková expozice (AUC) venlafaxinu a ODV je u pomalých a rychlých
metabolizátorů podobná, není třeba dvou rozdílných dávkovacích režimů pro tyto dvě skupiny.


Porucha funkce jater
Pacienti s klasifikací Child-Pugh A (lehká porucha funkce jater) a Child-Pugh B (středně těžká
porucha funkce jater) měli prodloužený poločas vylučování venlafaxinu a ODV v porovnání se
zdravými dobrovolníky. Po perorálním podání byla clearance venlafaxinu a ODV snížena. Byl
pozorován vysoký stupeň individuální variability. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou
k dispozici pouze omezené údaje (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
U dialyzovaných pacientů měl venlafaxin prodloužený poločas vylučování asi o 180 % a sníženou
clearance asi o 57 % v porovnání se zdravými osobami, zatímco poločas vylučování ODV byl
prodloužený asi o 142 % a clearance byla snížena asi o 56 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin a u pacientů vyžadujících hemodialýzu je nutné dávku upravit (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie s venlafaxinem na myších a potkanech neprokázaly jeho kancerogenitu. Venlafaxin nebyl
mutagenní v rozsáhlé řadě in vitro a in vivo testů.

Studie reprodukční toxicity se zvířaty zjistily u potkanů snížení hmotnosti mláďat, zvýšení počtu
mrtvě narozených mláďat a zvýšení počtu úmrtí mláďat v průběhu prvních 5 dnů kojení. Příčina těchto
úmrtí není známa. Tyto účinky byly pozorovány pouze po dávkách 30 mg/kg/den, které 4x převyšují
(v mg/kg) denní dávku pro člověka 375 mg. Dávka, při které se tento účinek neprojevil, odpovídala
1,3násobku dávky pro člověka. Potenciální riziko pro člověka není známo.

Ve studii, v níž byli samci a samičky potkanů vystaveni ODV, byla pozorována snížená fertilita. Tato
expozice odpovídala přibližně 1-2násobku expozice, které je dosaženo při podávání humánní denní
dávky venlafaxinu 375 mg/den. Význam tohoto zjištění pro člověka není známý.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek


EFECTIN ER 75 mg:
Obsah tobolky
Mikrokrystalická celulosa
Ethylcelulosa
Hypromelosa
Mastek

Obal tobolky:
Želatina
Červený a žlutý oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)

Inkoust k potisku tobolek:
Šelak
Červený oxid železitý (E172)
Hydroxid amonný
Simetikon
Propylenglykol

EFECTIN ER 150 mg:
Obsah tobolky:

Mikrokrystalická celulosa
Ethylcelulosa
Hypromelosa
Mastek

Obal tobolky:
Želatina
Červený a žlutý oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)

Inkoust k potisku tobolek:
Šelak
Propylenglykol
Hydroxid sodný
Povidon
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 ºC.

6.5 Druh obalu a obsah balení

EFECTIN ER 75 mg
Průhledný nebo neprůhledný PVC/Al blistr se 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 tobolkami.
Balení pro nemocnice s 500 (10x50), 1000 (10x 100) tobolkami.
Jednodávkový PVC/Al blistr se 14x1, 28x1, 84x1, 100x1 tobolkami.
HDPE lahvičky se 14, 20, 50, 100 tobolkami. Balení pro nemocnice s 500, 1 000 tobolkami.

EFECTIN ER 150 mg
Průhledný nebo neprůhledný PVC/Al blistr se 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 tobolkami.
Balení pro nemocnice s 500 (10x 50), 1000 (10x100) tobolkami
Jednodávkový PVC/Al blistr se 14x1, 28x1, 84x1, 100x1 tobolkami.
HDPE lahvičky se 14, 20, 50, 100 tobolkami. Balení pro nemocnice s 500, 1 000 tobolkami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Upjohn EESV
Rivium Westlaan 2909 LD Capelle aan den Ussel
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EFECTIN ER 75 mg: 30/686/99-C
EFECTIN ER 150 mg: 30/687/99-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

EFECTIN ER 75 mg: 6. 10. 1999 / 17. 4. EFECTIN ER 150 mg: 6. 10. 1999 / 17. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 4.