DOSPELIN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

DOSPELIN 5 mg potahované tablety
DOSPELIN 10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

DOSPELIN 5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg donepezil-hydrochloridu (jako monohydrát
donepezil-hydrochloridu).
DOSPELIN 10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg donepezil-hydrochloridu (jako
monohydrát donepezil-hydrochloridu).
Pomocné látky se známým účinkem: laktóza
DOSPELIN 5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 74,10 mg laktózy.
DOSPELIN 10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 148,20 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
DOSPELIN 5 mg: Bílé bikonvexní potahované tablety válcovitého tvaru, o průměru 7 mm.
DOSPELIN 10 mg: Žluté bikonvexní potahované tablety válcovitého tvaru, o průměru 9,5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

DOSPELIN je indikován k symptomatické léčbě mírné až středně těžké formy Alzheimerovy choroby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí/starší osoby
Léčba se zahajuje dávkou 5 mg/den (dávkování 1x denně). Dávku 5 mg/den je nutno zachovat
minimálně po dobu jednoho měsíce, aby bylo možno zhodnotit časnou klinickou odpověď na léčbu,
a aby koncentrace donepezil-hydrochloridu dosáhly ustáleného stavu. Po klinickém zhodnocení účinku
léčby dávkou 5 mg/den za období prvního měsíce lze dávku zvýšit na 10 mg/den (dávkování 1x denně).
Maximální denní doporučená dávka je 10 mg. Dávky vyšší než 10 mg/den nebyly v klinických studiích
hodnoceny.
Léčba má být započata a kontrolována lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou
Alzheimerovy demence. Diagnóza by měla být stanovena na podkladě přijatých směrnic (např. DSM
IV, ICD 10). Léčba donepezil-hydrochloridem má být zahájena jen u těch nemocných, kteří mají
pečovatele, jenž může pravidelně kontrolovat užití léku nemocným. Udržovací léčba by měla trvat tak
dlouho, dokud je zřejmý terapeutický účinek. Proto by terapeutický účinek donepezil-hydrochloridu měl
být pravidelně hodnocen. V době, kdy již nelze pozorovat žádný pozitivní účinek léčby, je vhodné zvážit
přerušení léčby. Individuální odpověď nemocného na donepezil-hydrochlorid nelze předvídat.
Po přerušení léčby lze pozorovat postupné mizení příznivých účinků léčby přípravkem DOSPELIN.
Poruchy funkce ledvin a jater
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno měnit dávkovací režim, protože tyto poruchy nemají
na clearance donepezil-hydrochloridu vliv.
Vzhledem k možné zvýšené expozici u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater
(viz bod 5.2), je vhodné postupně zvyšovat dávku v závislosti na individuální toleranci pacienta. O léčbě
pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou žádné údaje.

Pediatrická populace

Podávání přípravku DOSPELIN dětem a dospívajícím se nedoporučuje.
Způsob podání
Přípravek DOSPELIN se podává perorálně večer, těsně před spaním.
V případě poruch spánku včetně abnormálních snů, nočních můr nebo insomnie (viz bod 4.8) lze zvážit
podávání přípravku DOSPELIN ráno.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, deriváty piperidinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití přípravku DOSPELIN u nemocných se závažnou Alzheimerovou demencí, s jinými typy
demencí nebo jinými typy poruch paměti (jako např. zhoršení kognitivních funkcí ve stáří) nebylo
zkoumáno.
Anestézie
Přípravek DOSPELIN, jakožto inhibitor cholinesterázy, může během anestézie prohloubit svalovou
relaxaci navozenou podáním sukcinylcholinu.
Kardiovaskulární onemocnění
Vzhledem ke svému farmakologickému účinku mohou mít inhibitory cholinesterázy vagotonický
účinek na srdeční frekvenci (např. bradykardie). Možnost tohoto účinku je obzvláště důležitá u pacientů
se "sick sinus syndromem" nebo jinými formami poruch supraventrikulárního vedení, jako je
sinoatriální nebo atrioventrikulární blok.
Vyskytly se také případy synkop a křečí. Při vyšetřování těchto nemocných je třeba zvážit i možnost
srdečního bloku nebo dlouhých sinusových pauz.
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QTc intervalu a torsade de pointes (viz
body 4.5 a 4.8). Opatrnost se doporučuje u pacientů s preexistujícím prodloužením QTc intervalu nebo
prodloužením QTc intervalu v rodinné anamnéze, u pacientů léčených přípravky ovlivňujícími QTc
interval nebo u pacientů s relevantním preexistujícím srdečním onemocněním (např. nekompenzovaným
srdečním selháním, nedávným infarktem myokardu, bradyarytmiemi) nebo s poruchami elektrolytů
(hypokalemií, hypomagnezemií). Může být vyžadováno klinické monitorování (EKG).
Gastrointestinální potíže
Je nutno pozorně sledovat pacienty se zvýšeným rizikem tvorby vředů, např. osoby s vředovou chorobou
v anamnéze nebo osoby, které se v současnosti léčí nesteroidními antirevmatiky (NSAID), aby se včas
zjistily případné příznaky. Ve srovnání s placebem však během klinických studií s donepezil-
hydrochloridem nebylo prokázáno žádné zvýšení tvorby peptických vředů nebo případů
gastrointestinálního krvácení.
Urogenitální
Cholinomimetika mohou způsobit obstrukci výtokové části močového měchýře, i když tento účinek
nebyl při klinických studiích s donepezil-hydrochloridem pozorován.
Neurologické stavy
Záchvaty: Soudí se, že cholinomimetika mohou do jisté míry vyvolávat generalizované křeče. Záchvaty
však mohou rovněž být jedním z projevů Alzheimerovy choroby.
Cholinomimetika mohou způsobovat exacerbaci nebo vznik extrapyramidových příznaků.
Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
NMS je potenciálně život ohrožující stav, který je charakterizovaný hypertermií, svalovou rigiditou,
autonomní nestabilitou, poruchami vědomí a zvýšenou hladinou kreatinfosfokinázy v séru. Ve spojení
s užíváním donepezilu byly hlášeny velmi vzácné případy výskytu NMS, zvláště u pacientů, kteří jsou
současně také léčeni antipsychotiky.
K dalším příznakům může patřit myoglobinurie (rabdomyolýza) a akutní renální selhání.
Pokud se u pacienta objeví příznaky nasvědčující možný rozvoj NMS nebo pokud se objeví
nevysvětlitelná vysoká horečka, i bez dalších klinických známek NMS, léčba by měla být přerušena.
Plicní onemocnění
Vzhledem ke svému cholinomimetickému účinku je nutno inhibitory cholinesterázy předepisovat
opatrně pacientům s astmatem nebo s obstrukční plicní chorobou v anamnéze.
Donepezil-hydrochlorid se nemá podávat současně s jinými inhibitory acetylcholinesterázy, popř.
s agonisty nebo antagonisty cholinergního systému.
Závažná porucha funkce jater
O léčbě pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou žádné údaje.
Mortalita v klinických studiích vaskulární demence
Proběhly tři šestiměsíční klinické studie s pacienty splňujícími kritéria NINDS-AIREN pro
předpokládanou nebo možnou vaskulární demenci (VaD). Kritéria NINDS-AIREN byla sestavena
pro umožnění identifikace pacientů, jejichž demence se jeví jako výlučně vaskulárního původu,
a pro vyloučení pacientů s Alzheimerovou chorobou. V první studii byla mortalita 2/198 (1 %)
ve skupině s donepezil-hydrochloridem 5 mg, 5/206 (2,4 %) ve skupině s donepezil-hydrochloridem
10 mg a 7/199 (3,5 %) ve skupině s placebem. Ve druhé studii byla mortalita 4/208 (1,9 %) ve skupině
s donepezil-hydrochloridem 5 mg, 3/215 (1,4 %) ve skupině s donepezil-hydrochloridem 10 mg a (0,5 %) ve skupině s placebem. Ve třetí studii byla mortalita 11/648 (1,7 %) ve skupině s donepezil-
hydrochloridem 5 mg a 0/326 (0 %) u placeba. Procento úmrtnosti v těchto 3 studiích vaskulární
demence byla v kombinované skupině donepezil-hydrochloridu numericky vyšší (1,7 %) než ve skupině
s placebem (1,1 %), tento rozdíl ovšem není statisticky významný. Většina úmrtí u pacientů užívajících
buď donepezil-hydrochlorid nebo placebo byla zřejmě v důsledku nejrůznějších vaskulárních příčin,
které lze u této starší populace pacientů se základním vaskulárním onemocněním očekávat. Analýza
všech závažných nefatálních i fatálních vaskulárních příhod neprokázala rozdíl ve výskytu ve skupině s
donepezil-hydrochloridem nebo placebem.
V souhrnu studií Alzheimerovy choroby (n=4146) a v souhrnu studií Alzheimerovy choroby a dalších
studií demence, včetně studií vaskulární demence (n=6888), překonal numericky výskyt úmrtnosti ve
skupině s placebem výskyt úmrtnosti ve skupině s donepezil-hydrochloridem.
DOSPELIN obsahuje laktózu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Donepezil-hydrochlorid ani žádný z jeho metabolitů neinhibuje u lidí metabolismus warfarinu,
teofylinu, cimetidinu nebo digoxinu. Stejně tak metabolismus donepezilu není ovlivněn současným
podáním digoxinu nebo cimetidinu. Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že na metabolismu donepezilu
se účastní izoenzym 3A4 cytochromu P450 a do malé míry i izoenzym 2D6. Lékové interakční studie
in vitro ukázaly, že ketokonazol a chinidin, inhibitory CYP3A4 a 2D6, inhibují metabolismus
donepezilu. Proto tyto i jiné inhibitory CYP3A4 , jako např. itrakonazol nebo erythromycin, a také
inhibitory CYP2D6 , jako je fluoxetin, mohou inhibovat metabolismus donepezilu. Ve studii u zdravých
dobrovolníků zvýšil ketokonazol průměrnou koncentraci donepezilu o 30 %. Enzymové induktory, jako
je rifampicin, fenytoin, karbamazepin nebo alkohol mohou snížit hladiny donepezilu. Protože rozsah
inhibičního nebo indukčního účinku není znám, měly by být tyto lékové kombinace používány
s opatrností. Donepezil-hydrochlorid má schopnost interferovat s léky s anticholinergní aktivitou.
Existuje také možnost současného synergního účinku při současné léčbě s léky typu sukcinylcholinu,
jinými látkami blokujícími neuromuskulární přenos, cholinergními agonisty nebo betablokátory, které
mají vliv na kardiální vedení vzruchu.
U donepezilu byly hlášeny případy prodloužení QTc intervalu a torsade de pointes. Při užívání
donepezilu v kombinaci s jinými léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval, se
doporučuje opatrnost a může být vyžadováno klinické monitorování (EKG). Patří sem například:
• antiarytmika třídy IA (např. chinidin)
• antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol)
• některá antidepresiva (např. citalopram, escitalopram, amitriptylin)
• jiná antipsychotika (např. deriváty fenothiazinu, sertindol, pimozid, ziprasidon)
• některá antibiotika (např. klarithromycin, erythromycin, levofloxacin, moxifloxacin)

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití donepezil-hydrochloridu v těhotenství. Studie se zvířaty
neprokázaly teratogenní účinek, ale prokázaly peri- a postnatální toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální
riziko pro člověka není známo. Pokud to není nezbytné, neměl by být donepezil-hydrochlorid
v těhotenství užíván.
Kojení
Donepezil-hydrochlorid se vylučuje do mléka potkanů. Není známo, zda se donepezil-hydrochlorid
vylučuje do mateřského mléka a nebyly ani provedeny žádné studie u kojících žen. Proto by ženy
užívající donepezil-hydrochlorid neměly kojit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

DOSPELIN má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Demence může zhoršovat schopnost řídit motorová vozidla nebo ovlivňovat schopnost obsluhy strojů.
Donepezil-hydrochlorid může navíc způsobovat únavu, závratě či svalové křeče, především na začátku
léčby nebo při zvýšení dávky. Ošetřující lékař musí u pacientů užívajících donepezil-hydrochlorid
pravidelně vyhodnocovat schopnost řídit a obsluhovat složitá zařízení.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky hlášené častěji než pouze v jednotlivých případech jsou vyjmenovány v tabulce, jsou
tříděné podle orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definované jako: velmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné
(< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou průjem, svalové křeče, únava, nauzea, zvracení a nespavost.
Třídy
orgánových
systémů
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Infekce
a infestace
Nachlazení
Třídy
orgánových
systémů
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy
metabolismu
a výživy
Anorexie
Psychiatrické
poruchy
Halucinace**,
agitovanost**,
agresivní
chování**,
abnormální
sny a noční
můry**
Zvýšené libido,
hypersexualita
Poruchy
nervového
systému
Synkopa*,
závratě,
nespavost
Záchvaty* Extrapyramidové
symptomy
Neuroleptický
maligní syndrom
Pleurototonus (Pisa
syndrom)
Srdeční poruchy Bradykardie Sino-atriální
blok,
atrioventrikulární
blok
Polymorfní
komorová
tachykardie včetně
torsade de pointes;
prodloužení QT
intervalu na
elektrokardiogramu
Gastrointestinální
poruchy
Průjem,
nauzea
Zvracení,
břišní
diskomfort
Gastrointestinální
krvácení,
žaludeční
a duodenální
vředy,
hypersekrece slin

Poruchy jater
a žlučových cest
Jaterní
dysfunkce včetně
hepatitidy***

Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Vyrážka,
pruritus

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové tkáně
Svalové křeče Rhabdomyolýza****
Poruchy ledvin
a močových cest
Močová
inkontinence

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Bolest
hlavy
Únava, bolest
Vyšetření Mírné zvýšení
koncentrace

Třídy
orgánových
systémů
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
svalové
kreatinkinázy
v séru
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Úrazy včetně
pádů

* Při vyšetřování pacientů s podezřením na synkopu nebo záchvat je třeba vzít v úvahu možnost
srdečního bloku nebo dlouhé sinusové pauzy (viz bod 4.4).
** Hlášené halucinace, abnormální sny, noční můry, agitovanost a agresivní chování ustoupily po
snížení dávky nebo ukončení léčby.
*** V případě nevysvětlitelné jaterní dysfunkce je třeba zvážit vysazení donepezil-hydrochloridu.
**** Byly hlášeny případy, kdy se rhabdomyolýza projevila nezávisle na neuroleptickém maligním
syndromu a v úzké časové souvislosti se zahájením léčby donepezilem nebo se zvýšením jeho dávky.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Odhadnutá střední letální dávka donepezil-hydrochloridu po jednorázovém perorálním podání je
45 mg/kg u myší a 32 mg/kg u potkanů, což je přibližně 225krát resp. 160krát více než maximální
doporučená dávka u člověka 10 mg/den. U zvířat byly pozorovány známky cholinergní stimulace
v závislosti na dávce. Patřily k nim redukce spontánních pohybů, poloha vleže na břiše, potácivá chůze,
slzení, klonické záškuby, deprese dechu, slinění, mióza, fascikulace a snížená teplota povrchu těla.
Předávkování inhibitory cholinesterázy může vyústit až v cholinergní krizi, k jejímž charakteristickým
projevům patří těžká nauzea, zvracení, slinění, pocení, bradykardie, hypotenze, dechová deprese, kolaps
a křeče. Může se objevit postupující svalová slabost, která v případě postižení dýchacího svalstva může
vést až k smrti.
Jako v každém případě předávkování je nutno přijmout obecná podpůrná opatření. Při předávkování
donepezil-hydrochloridem lze jako antidotum použít terciární anticholinergika jako je atropin. Lze
doporučit intravenózní aplikaci atropin-sulfátu titrovanou podle účinku: počáteční dávka 1,0 až 2,0 mg
i.v. s následnou úpravou dávky podle klinické odpovědi. Při podávání jiných cholinomimetik současně
s kvartérními anticholinergiky, jako např. glykopyrolátem, byly popsány atypické reakce krevního tlaku
a srdeční frekvence. Není známo, zda lze donepezil-hydrochlorid a/nebo jeho metabolity odstranit
dialýzou (hemodialýzou, peritoneální dialýzou nebo hemofiltrací).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva proti demenci, anticholinesterázy, ATC kód N06DAMechanismus účinku
Donepezil-hydrochlorid je specifický a reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy, převládající
cholinesterázy v mozku. Donepezil-hydrochlorid je in vitro více než tisíckrát účinnějším inhibitorem
tohoto enzymu než butyrylcholinesterázy, enzymu vyskytujícího se hlavně mimo centrální nervový
systém.
Alzheimerova choroba
U pacientů s Alzheimerovou chorobou, kteří se zúčastnili klinických studií, způsobilo podávání dávek
mg nebo 10 mg donepezil-hydrochloridu jednou denně ustálenou inhibici aktivity
acetylcholinesterázy (měřeno v membránách erytrocytů) o 63,6 % a 77,3 %; tyto hodnoty byly
naměřeny po podání dávky. Bylo zjištěno, že inhibice acetylcholinesterázy (AChE) v červených
krvinkách donepezil-hydrochloridem koreluje se změnami v ADAS-Cog, což je citlivá stupnice
používaná k hodnocení selektivních aspektů kognitivních funkcí. Schopnost donepezil-hydrochloridu
ovlivnit základní neuropatologické změny nebyla sledována. Nelze tedy říci, že by donepezil-
hydrochlorid měl nějaký vliv na postup základní choroby.
Účinnost léčby Alzheimerovy choroby přípravkem donepezil-hydrochloridem byla sledována ve
čtyřech studiích kontrolovaných placebem – ve dvou šestiměsíčních a dvou ročních.
Po ukončení šestiměsíční klinické studie byla zhodnocena účinnost léčby donepezil-hydrochloridem za
použití tří kritérií: ADAS-Cog (měřítko kognitivních funkcí): Měřítko globálních funkcí CIBIC+ (the
Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input) a Vyhodnocení denních aktivit
ADL-CDR (the Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia rating Scale měřítko
posuzující společenské vztahy, domov, koníčky a péči o sebe sama).
Nemocní, kteří splnili níže uvedená kritéria, byli posuzováni jako respondéři:
• Schopnost reagovat = zlepšení ADAS-Cog nejméně o 4 body
• žádné zhoršení v globálních funkcích "CIBIC+"
• žádné zhoršení v denních aktivitách"ADL-CDR"
% respondérů
Všichni nemocní
zařazení do studie
n=Počet
hodnotitelných
nemocných
n=Skupina placeba 10 % 10 %
Skupina léčená
donepezil-
hydrochloridem 5 mg
18 %* 18 %*
Skupina léčená
donepezil-
hydrochloridem 10 mg
21 %* 22 %**
* p<0,** p<0,Donepezil-hydrochlorid způsobil statisticky významné, na dávce závislé zvýšení procenta nemocných,
kteří byli vyhodnoceni jako respondéři na léčbu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Maximálních plazmatických hladin je dosaženo přibližně za 3-4 hodiny po perorálním podání.
Plazmatické koncentrace a plocha pod křivkou se zvyšují v závislosti na dávce. Terminální plazmatický
poločas je přibližně 70 hodin, takže podání několika denních dávek má za následek postupné dosažení
ustáleného stavu. Přibližný ustálený stav plazmatické koncentrace je dosažen do 3 týdnů od zahájení
terapie. Jakmile se dosáhne ustáleného stavu, vykazují plazmatické koncentrace donepezil-
hydrochloridu a s tím související farmakodynamická aktivita v průběhu dne malou variabilitu. Jídlo
nemělo na vstřebávání donepezil-hydrochloridu žádný vliv.
Distribuce
Přibližně 95 % donepezil-hydrochloridu se u člověka váže na plazmatické bílkoviny. Vazba aktivního
metabolitu 6-O-desmethyldonepezilu na plazmatické bílkoviny není známa. Distribuce donepezil-
hydrochloridu do různých tkání těla nebyla dosud podrobně studována. Přesto při bilanční studii, která
byla provedena u zdravých dobrovolníků (mužů) nebylo 240 hodin po aplikaci jednorázové dávky 5 mg
14C značeného donepezil-hydrochloridu, zachyceno přibližně 28 % radiofarmaka. To znamená, že
donepezil-hydrochlorid anebo jeho metabolity mohou zůstávat v organismu déle než 10 dní.
Biotransformace/Eliminace
Donepezil-hydrochlorid je jednak vylučován močí v nezměněném stavu, jednak je biotransformován
systémem cytochromu P450 na různé metabolity, z nichž ne všechny byly dosud identifikovány. Po
podání jedné dávky 5 mg donepezil-hydrochloridu značeného 14C byla plazmatická radioaktivita,
vyjádřená jako procento podané dávky, přítomna hlavně ve formě nezměněného donepezil-
hydrochloridu (30 %), 6-O-desmethyl-donepezilu (11 % - jediný metabolit vykazující aktivitu
podobnou účinku donepezil-hydrochloridu), donepezil-cis-N-oxidu (9 %), 5-O-desmethyl-donepezilu
(7 %) a glukuronidového konjugátu 5-0-desmethyl-donepezilu (3 %). Přibližně 57 % celkové podané
radioaktivity bylo zjištěno v moči (17 % jako nezměněný donepezil) a 14,5 % ve stolici, což naznačuje,
že hlavními cestami vylučování jsou biotransformace a vylučování močí. Nejsou k dispozici žádné
důkazy naznačující enterohepatální recirkulaci donepezil-hydrochloridu anebo kteréhokoli z jeho
metabolitů.
Plazmatické koncentrace donepezilu klesají s poločasem přibližně 70 hodin.
Pohlaví, rasa a kuřáctví neměly na plazmatické koncentrace donepezil-hydrochloridu žádný klinicky
významný vliv. Farmakokinetika nebyla formálně studována u zdravých starších jedinců, osob
postižených Alzheimerovou nemocí nebo pacientů s vaskulární demencí. Přesto průměrné plazmatické
hladiny u nemocných jsou téměř shodné s plazmatickými hladinami mladých zdravých dobrovolníků.
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater byly zjištěny vyšší plazmatické
koncentrace donepezil-hydrochloridu v ustáleném stavu; průměrná AUC o 48 % a průměrný Cmax o 39 %
(viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rozsáhlé zkoušení u pokusných zvířat prokázalo, že tato látka nemá prakticky žádné jiné účinky než
předpokládané farmakologické účinky plynoucí ze skutečnosti, že se jedná o cholinergní stimulátor (viz
bod 4.9). Donepezil nepůsobil mutagenně v roztocích bakteriálních nebo savčích buněk. Určité
klastogenní účinky byly pozorovány in vitro při koncentracích evidentně toxických pro buňky a
převyšujících více než 3000násobek plazmatické koncentrace v ustáleném stavu. In vivo nebyly
pozorovány žádné klastogenní nebo genotoxické účinky na mikronukleus myší. V dlouhodobých
studiích kancerogenity u potkanů nebo myší nebylo prokázáno onkogenní působení.
Donepezil-hydrochlorid neměl žádný vliv na plodnost u potkanů a nebyl teratogenní u potkanů ani
králíků, ale měl lehký vliv na počet mrtvě narozených plodů a přežití mláďat, pokud byl podáván březím
potkanům v dávce 50krát vyšší než je lidská dávka (viz bod 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktózy
Kukuřičný škrob
Mikrokrystalická celulosa
Hyprolosa
Magnesium-stearát
Sodná sůl kroskarmelosy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Potah DOSPELIN 5 mg
Mikrokrystalická celulosa
Hypromelosa
Makrogol-2000-stearát typ I
Oxid titaničitý (E 171)
Potah DOSPELIN 10 mg
Žlutý oxid železitý (E 172)
Mikrokrystalická celulosa
Hypromelosa
Makrogol-2000-stearát typ I
Oxid titaničitý (E 171)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/Al blistry, balení po 28, 30, 50, 56, 60, 98 nebo 100 potahovaných tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
DOSPELIN 5 mg: 06/555/10-C
DOSPELIN 10 mg: 06/556/10-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 23. 12. 10. DATUM REVIZE TEXTU
2. 11.