DINAREX - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. Zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dinarex 1,5 mg/ml sirup

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml sirupu obsahuje dextromethorphani hydrobromidum 1,5 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: Jeden ml sirupu obsahuje 325 mg sacharózy, 65 mg tekutého
sorbitolu, 395 mg tekuté glukózy, 50,28 mg ethanolu, 0,6 mg natrium-benzoátu, 2,652 mg
propylenglykolu a benzylalkohol jako součást aromat.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Sirup
Lehce nažloutlý čirý sirup s broskvovou příchutí

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dinarex je indikován u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších k úlevě od neproduktivního
kašle.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí
10 ml sirupu (15 mg dextromethorfanu) 3-4krát denně
Maximální denní dávka: 40 ml sirupu (60 mg dextromethorfanu)

Pediatrická populace

Dospívající ve věku 12 let a starší: stejné dávkování jako u dospělých
Děti ve věku do 12 let: Dinarex není určen pro děti ve věku do 12 let.
Starší pacienti (nad 65 let)
Stejné dávkování jako u dospělých
Pacienti s poruchou funkce jater/ledvin
Vzhledem k rozsáhlému jaternímu metabolizmu dextromethorfanu je třeba opatrnosti v případě poruchy
funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).
Nepřekračujte uvedené dávkování.
Způsob podání
Perorální podání
Léčba nesmí trvat déle než 2–3 týdny.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.
• Dextromethorfan nesmí užívat pacienti užívající inhibitory monoaminooxidázy (MAOI) nebo
do 14 dnů od ukončení léčby MAOI (viz bod 4.5). Při současném užívání dextromethorfanu a
MAOI existuje riziko serotoninového syndromu a současné užívání těchto látek může způsobit
zvýšení krevního tlaku a/nebo hypertenzní krizi (viz bod 4.5).
• Pacienti s respirační nedostatečností nebo rizikem rozvoje respiračního selhání (viz bod 4.4)
• U pacientů užívajících selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI, viz bod
4.5)
• Použití přípravku Dinarex je kontraindikováno u dětí do 12 let

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s následujícími stavy by neměli tento přípravek používat, pokud to není nařízeno lékařem:
akutní nebo chronické astma, perzistentní nebo chronický kašel, jako je například chronická bronchitida
nebo emfyzém, nebo pokud je kašel doprovázen nadměrnou sekrecí.
Byly hlášeny případy zneužití dextromethorfanu a závislosti. Zvláštní opatrnost se doporučuje zejména
u dospívajících a mladých dospělých, jakož i u pacientů s užíváním drog nebo psychoaktivních látek
v anamnéze.
Tento přípravek nemá být užíván s jinými léky proti kašli a nachlazení, které obsahují dextromethorfan.
Užívání dextromethorfanu s alkoholem nebo jinými látkami tlumícími CNS může zvyšovat účinky na
CNS a způsobovat toxicitu u relativně malých dávek. Při užívání tohoto přípravku mají být pacienti
upozorněni, aby se vyhnuli alkoholickým nápojům a aby se poradili se zdravotnickým pracovníkem
dříve, než začnou užívat látky tlumící centrální nervový systém.
Specifické studie s dextromethorfanem u poruchy funkce ledvin nebo jater nebyly provedeny. Vzhledem
k rozsáhlému jaternímu metabolizmu dextromethorfanu je u poruchy funkce jater třeba opatrnosti.
Dextromethorfan se metabolizuje cestou jaterního cytochromu P450 2D6. Aktivita tohoto enzymu je
geneticky podmíněná. Přibližně 10 % lidské populace jsou pomalí metabolizátoři CYP2D6. U pomalých
metabolizátorů a pacientů souběžně užívajících inhibitory CYP2D6 se může objevit výraznější a/nebo
prodloužený účinek dextromethorfanu. U pomalých metabolizátorů CYP2D6 nebo u pacientů
užívajících inhibitory CYP2D6 je proto nutné postupovat opatrně (viz také bod 4.5).
Serotoninový syndrom
U dextromethorfanu při souběžném podávání serotonergních látek, jako jsou např. selektivní inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), léky, které narušují metabolismus serotoninu (včetně
inhibitorů monoaminoxidázy (IMAO)), a inhibitory CYP2D6, byly hlášeny serotonergní účinky, včetně
rozvoje potenciálně život ohrožujícího serotoninového syndromu.
Serotoninový syndrom může zahrnovat změny duševního stavu, autonomní nestabilitu,
neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální symptomy.
Pokud existuje podezření na serotoninový syndrom, je třeba léčbu přípravkem Dinarex ukončit.
Tento přípravek má být užíván s opatrností u atopických dětí z důvodu uvolňování histaminu.
Upozornění týkající se pomocných látek
Dinarex obsahuje také sacharózu, tekutý sorbitol (E420), tekutou glukózu, ethanol, sodík, natrium-
benzoát (E211), propylenglykol (E1520) a benzylalkohol.
Tento léčivý přípravek obsahuje 3,25 g sacharózy v jedné 10ml dávce. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharázo-izomaltázovou
deficiencí tento přípravek nemají užívat. Toto je nutno vzít v úvahu u pacientů s cukrovkou.
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,65 g sorbitolu v jedné 10ml dávce. Pacienti s hereditární intolerancí
fruktózy (HIF) nemají užívat tento léčivý přípravek.

Tento léčivý přípravek obsahuje 3,95 g glukózy v jedné 10ml dávce. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktózy, např. galaktosemie nebo s malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat. Toto je nutno vzít v úvahu u pacientů s cukrovkou.
Tento léčivý přípravek obsahuje 503 mg alkoholu (ethanol) v jedné 10ml dávce, což odpovídá 5,03 %
v/v alkoholu. Množství alkoholu v jedné 10ml dávce tohoto léčivého přípravku odpovídá méně než
10 ml piva nebo 4,2 ml vína. Takto malé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné
znatelné účinky.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tj. v podstatě je bez
sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje 6 mg natrium-benzoátu v jedné 10ml dávce.
Tento léčivý přípravek obsahuje 26,52 mg propylenglykolu (E1520) v jedné 10ml dávce.
Tento léčivý přípravek obsahuje zanedbatelné množství benzylalkoholu jako součást aromat v jedné
10ml dávce. Benzylalkohol může způsobit alergickou reakci.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO)
Dextromethorfan nesmí být užíván u pacientů současně užívajících inhibitory monoaminooxidázy
(IMAO) nebo během 14 dnů po ukončení léčby IMAO z důvodu rizika serotoninového syndromu (např.
hyperpyrexie, hypertenze, arytmie, halucinace, celková excitace nebo koma).
Inhibitory CYP2DDextromethorfan se metabolizuje CYP2D6 a vykazuje výrazný first-pass metabolismus. Souběžné
užívání silných inhibitorů enzymu CYP2D6 může zvýšit koncentraci dextromethorfanu v těle na
několikanásobek normálních hodnot. To zvyšuje u pacientů riziko toxických účinků dextromethorfanu
(agitovanost, zmatenost, tremor, insomnie, průjem a respirační deprese) a vznik serotoninového
syndromu. Mezi silné inhibitory enzymu CYP2D6 patří fluoxetin, paroxetin, chinidin a terbinafin. Při
souběžném užívání s chinidinem se plazmatické koncentrace dextromethorfanu zvýšily až 20krát, což
zvýšilo nežádoucí účinky přípravku na CNS. Amiodaron, flekainid a propafenon, sertralin, bupropion,
methadon, cinakalcet, haloperidol, perfenazin a thioridazin mají také podobné účinky na metabolismus
dextromethorfanu. Je-li nutné souběžné užívání inhibitorů CYP2D6 a dextromethorfanu, je potřeba
pacienta monitorovat a v případě nutnosti snížit dávku dextromethorfanu.
Metoprolol
Metoprolol je substrátem CYP2D6 a bylo prokázáno, že metabolismus dextromethorfanu je prodloužen,
pokud jsou tyto dva léky podávány současně.
Isavukonazol
Isavukonazol je středně silný inhibitor CYP3A4 a mírný induktor CYP2B6. Při současném podávání
s dextromethorfanem bylo pozorováno zvýšení AUC a Cmax dextromethorfanu o 18 % a 17 %.
Látky tlumící CNS
Dextromethorfan může vykazovat aditivní tlumivé účinky na CNS při současném podávání s alkoholem,
antihistaminiky, psychotropními látkami a dalšími léky tlumícími CNS.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici dostatečné a dobře kontrolované studie u těhotných žen.
Dextromethorfan nesmí být používán během těhotenství, pokud očekávaný přínos léčby pro matku
nepřevýší možné riziko pro vyvíjející se plod.

Kojení
Není známo, zda jsou dextromethorfan nebo jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka.
Dextromethorfan nesmí být podáván v období kojení, pokud očekávaný přínos léčby pro matku
nepřevýší možné riziko pro vyvíjejícího se kojence.
Fertilita
Nebyly hlášeny účinky užívání dextromethorfanu na fertilitu. Pre-klinické zkušenosti jsou omezené (viz
bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přestože z dostupných údajů nelze určit, že dextromethorfan ovlivňuje schopnost řízení, vzhledem
k možnému výskytu ospalosti a závratě máte být při řízení motorového vozidla nebo obsluhování strojů
opatrný(á).

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky zjištěné během klinických studií a postmarketingového sledování
s dextromethorfanem jsou uvedeny v následující tabulce podle tříd orgánových systémů.
Frekvence nežádoucích účinků je uvedena podle následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté
(≥1/100, <1/10); méně časté (≥1/1000, <1/100); vzácné (≥1/10000, <1/1000); velmi vzácné (<1/10000);
není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle kategorie četnosti na základě 1) výskytu ve vhodně navržených
klinických studiích nebo epidemiologických studiích, pokud jsou dostupné nebo 2) pokud výskyt nelze
odhadnout, frekvence je uvedena jako „není známo“.
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního systému Není známo

Angioedém

Poruchy kůže a podkoží Není známo
Není známo
Není známo
Pruritus
Vyrážka
Urtikárie
Psychiatrické poruchy Vzácné
Není známo
Není známo
Stav zmatenosti
Insomnie
Agitovanost
Poruchy nervového systému Není známo
Není známo
Není známo
Není známo
Křeče
Závrať
Psychomotorická hyperaktivita
Somnolence
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Vzácné
Vzácné
Není známo
Bronchokonstrikce
Dušnost
Respirační deprese
Gastrointestinální poruchy Není známo
Není známo
Není známo
Není známo
Abdominální bolest
Průjem
Gastrointestinální potíže
Nauzea

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Není známo Zvracení

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky a známky
Předávkování dextromethorfanem může být spojeno s nauzeou, zvracením, dystonií, agitovaností,
zmateností, somnolencí, stuporem, nystagmem, kardiotoxicitou (tachykardie, abnormální EKG včetně
prodloužení intervalu QTc), ataxií, toxickou psychózou s vizuálními halucinacemi, nadměrnou
dráždivostí.
V případě masivního předávkování lze pozorovat následující symptomy: kóma, respirační deprese,
křeče.
Předávkování dextrometorfanem je také spojeno s konverzní poruchou, smíšenými halucinacemi,
neobratností, sníženou úrovní vědomí, závratěmi, dysartrií, letargií, hypertenzí, serotoninovým
syndromem, třesem, miózou, mydriázou, retencí moči a ischemickou kolitidou.
Intoxikace bromidem byla pozorována při současném užívání s volně prodejnými léky obsahujícími
bromid nebo při předávkování hydrobromidem dextrometorfanu.Léčba
Léčba předávkování má být symptomatická a podpůrná. Výplach žaludku může být prospěšný.
K potlačení centrálních nebo periferních opioidních účinků dextromethorfanu u dětí byl úspěšně použit
naloxon (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti).
Asymptomatickým pacientům, kteří užili nadměrné dávky během předcházející hodiny, lze podávat
aktivní uhlí.
U pacientů, kteří užili dextromethorfan a jsou v sedaci či kómatu, lze zvažovat naloxon v obvyklých
dávkách pro léčbu předávkování opioidy. Lze použít benzodiazepiny u křečí a benzodiazepiny a externí
chlazení u hypertermie ze serotoninového syndromu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitusika, kromě kombinací s expektorancii, opiové alkaloidy
a deriváty, ATC kód: R05DADextromethorfan je pravotočivý isomer 3-methoxy-N-methylmorfinanu. Jedná se o syntetický derivát
morfinu, který na rozdíl od jeho levotočivého izomeru, nemá významný analgetický účinek, tlumivý
respirační účinek nebo tendenci ke vzniku tělesné závislosti při doporučených dávkách.
Dextromethorfan je neopioidní antitusikum. Působí na centrum kašle v prodloužené míše, kde zvyšuje
práh pro kašlací reflex. Nástup antitusických účinků je realizován v průběhu 15 až 30 minut po
perorálním podání a účinek trvá přibližně 3 až 6 hodin.

Hlavním metabolit dextromethorfanu, dextrorfan, se váže s vysokou afinitou na σ-receptory a vykazuje
antitusický účinek bez klasických účinků opiátů, které se vyskytují u vazeb na μ- a δ-receptory.
Dextrorfan také vykazuje vazebnou aktivitu na serotonergní receptory a bylo prokázáno, že zvyšuje
aktivitu serotoninu inhibicí zpětného vychytávání serotoninu. Ve větších než terapeutických dávkách je
dextrorfan také antagonistou N-methyl-D-aspartátových receptorů (NMDA).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Dextromethorfan je rychle absorbován z gastrointestinálního traktu s vrcholem plazmatické koncentrace
dosaženým přibližně za 2 až 2,5 hodiny. Nízké plazmatické hladiny dextromethorfanu naznačují nízkou
perorální biologickou dostupnost sekundárně k extenzivnímu first-pass efektu (presystémovému
metabolismu) v játrech. Maximálního klinického účinku se dosahuje 5 až 6 hodin po požití
dextromethorfanu.
Distribuce
Dextromethorfan je rozsáhle distribuován v lidském těle.
Dextromethorfan a jeho aktivní metabolit, dextrorfan, jsou aktivně vychytávány a koncentrovány
v mozkové tkáni. Není známo, zda jsou dextromethorfan nebo dextrorfan vylučovány do mateřského
mléka nebo zda prochází placentou.
Biotransformace
Po perorálním podání podstupuje dextromethorfan rychlý a rozsáhlý first-pass metabolismus v játrech.
Hlavním určujícím faktorem farmakokinetiky dextromethorfanu u lidských dobrovolníků je geneticky
řízená O-demetylace (CYD2D6).
Zdá se, že existují odlišné fenotypy tohoto oxidačního procesu, které mají u různých osob za následek
vysoce proměnlivou farmakokinetiku. Nemetabolizovaný dextromethorfan a tři demetylované
morfinanové metabolity dextrorfan (také známý jako 3-hydroxy-N-metylmorfinan), 3-hydroxymorfinan
a 3-metoxymorfinan byly identifikovány jako konjugáty v moči.
Hlavní metabolit je dextrorfan, který také působí jako antitusikum. U některých osob metabolismus
postupuje pomaleji a v krvi a moči převládá nezměněný dextromethorfan.
Eliminace
Dextromethorfan je primárně vylučován ledvinami jako nezměněný výchozí lék a jeho aktivní
metabolit, dextrorfan. Dextrorfan a 3-hydroxymorphinan jsou dále metabolizovány glukuronidací a jsou
eliminovány ledvinami.
Eliminační poločas výchozí látky je v rozmezí 1,4 až 3,9 hodin; u dextrorfanu se pohybuje mezi 3,4 až
5,6 hodin. Poločas dextromethorfanu u pomalých metabolizátorů je extrémně prodloužený, až 45 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obecná toxikologie
Studie akutní perorální toxicity provedené s dextromethorfanem uvádějí následující hodnoty LD(mg/kg): myši 210 a potkani 116. Akutní subkutánní toxicita s dextromethorfanem uvádí hodnotu LD(mg/kg): myši 112.
Akutní toxicita po intravenózním podání s dextromethorfanem uvádí hodnotu LD50 (mg/kg): potkani
16,3.
Studie toxicity po opakovaných dávkách byly provedeny na potkanech po dobu 13 týdnů v dávkách až
100 mg/kg a 27 týdnů při 10 mg/kg, a 14 týdnů u psů perorální sondou v dávkách až 4 mg/kg pět dnů
v týdnu. Jediný zaznamenaný účinek bylo snížení přírůstku tělesné hmotnosti u potkanů v 13týdenní
studii při nejvyšší dávce.

Genetická toxikologie
Dextromethorfan-hydrobromid byl negativní v testu bakteriální reverzní mutace (Amesův test).
39 mg/kg dextromethorfanu se uvádí jako negativní u in vivo mikronukleolárního testu a kometového
testu (comet assay) u myší. Dextromethorfan je uváděn jako negativní u in vitro testu chromozomální
aberace, testováno do 200 μg/ml.
Karcinogenita
Nejsou známy údaje o karcinogenitě u zvířat u dextromethorfanu. Neexistuje důkaz karcinogenního
rizika pro člověka. Celková váha důkazů pro dextromethorfan a jeho strukturní analogy podporuje
závěr, že tato třída fenantrenových látek, a zvláště dextromethorfan, nejsou in vitro ani in vivo
genotoxické a nepředstavují pro pacienty karcinogenní riziko.
Teratogenita
Nebyl zjištěn žádný vztah mezi dextromethorfanem a malformacemi, dextromethorfan je obecně
považován za bezpečný pro použití v těhotenství.
Fertilita
Páření, gestace, fertilita, velikost vrhu a laktace byly studovány na potkanech v dávkách až 50 mg/kg
a nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky. Neexistuje žádný důkaz rizika ovlivnění fertility u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Dihydrát sodné soli sacharinu
Natrium-benzoát (E211)
Sacharóza
Tekutá glukóza usušená rozprášením
Nekrystalizující sorbitol (E420)
Glycerol (E422)
Bezvodý ethanol
Levomenthol
Bezvodá kyselina citronová
Karamelové aroma (obsahuje propylenglykol (E1520), benzylalkohol)
Broskvové aroma (obsahuje propylenglykol (E1520), dihydrát natrium-citrátu, benzylalkohol, limonen)
Čištěná voda
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
Po prvním otevření: do data expirace uvedeného na obalu
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
150 ml nebo 200 ml lahvičky z hnědého skla III. třídy s jedním z těchto uzávěrů:

• Hliníkový uzávěr. Součástí balení je plastová odměrná lžička s dělením 2,5 ml a 5 ml.
• Plastový uzávěr garantující neporušenost obalu. Součástí balení je plastová odměrka s dělením
ml, 10 ml, 15 ml a 20 ml.
• Plastový dětský bezpečnostní uzávěr. Součástí balení je plastová odměrka s dělením 2 ml,
2,5 ml, 3 ml, 4 ml, 5 ml, 6 ml, 7 ml, 7,5 ml, 8 ml, 9 ml, 10 ml, 11 ml, 12 ml, 12,5 ml a 15 ml.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Medochemie Bohemia, spol. s r.o., Vyskočilova 1566, 140 00 Praha 4 - Michle, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
36/459/14-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 12. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 17. 9. 10. DATUM REVIZE TEXTU
30. 1.