DABIGATRAN ETEXILáT+PHARMA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dabigatran etexilát +pharma 75 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 75 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tobolky s růžovým neprůhledným víčkem a tělem velikosti "2" naplněné směsí pelet kyseliny vinné a
granulátu, který obsahuje dabigatran-etexilát a pomocné látky. Tobolky jsou potištěny nápisem
"DA75".

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Primární prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u dospělých pacientů, kteří podstoupili
elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů od 8 let do 18 let věku.

Dávky příslušných lékových forem vhodné pro jednotlivé věkové kategorie jsou uvedeny v bodě 4.2.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Tobolky přípravku Dabigatran etexilát +pharma mohou užívat dospělí a děti od 8 let věku, kteří jsou
schopni spolknout tobolky vcelku.

Při změně lékové formy může nastat nutnost úpravy předepsané dávky. Dávka uvedená v příslušné
dávkovací tabulce pro lékovou formu má být předepsána podle věku a tělesné hmotnosti dítěte.

Primární prevence VTE při ortopedických operacích
Doporučené dávky dabigatran-etexilátu a doba trvání léčby v primární prevenci VTE při
ortopedických operacích jsou uvedeny v tabulce 1.


Tabulka 1: Doporučení pro dávkování a dobu trvání léčby v primární prevenci VTE při
ortopedických operacích



Zahájení léčby v den
operace 1-4 hodiny po
dokončené operaci
Udržovací dávka
od prvního dne po
operaci
Doba trvání
udržovací dávky
Pacienti po elektivní náhradě kolenního
kloubu Jedna tobolka
dabigatran-etexilátu
110 mg
220 mg dabigatran-
etexilátu užívaných
jednou denně ve
formě 2 tobolek o
síle 110 mg
10 dní
Pacienti po elektivní náhradě kyčelního
kloubu
28-35 dní
Doporučeno snížení dávky
Pacienti se středně těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu
(CrCL) 30-50 ml/min)


Jedna tobolka
dabigatran-etexilátu
75 mg
150 mg dabigatran-
etexilátu užívaných
jednou denně ve
formě 2 tobolek o
síle 75 mg

10 dní (náhrada
kolenního kloubu)
nebo 28-35 dní
(náhrada kyčelního
kloubu)
Pacienti, kteří současně užívají
verapamil*, amiodaron, chinidin
Pacienti ve věku 75 let nebo starší
*U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin současně léčených verapamilem viz Zvláštní
populace

U obou typů operací platí, že pokud není zabezpečena hemostáza, je nutno zahájení léčby odložit.
Pokud léčba není zahájena v den operace, pak je třeba ji zahájit podáním 2 tobolek jednou denně.

Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby dabigatran-etexilátem

U všech pacientů, a zvláště u starších pacientů (> 75 let), protože u této věkové skupiny může být
častá porucha funkce ledvin:
• Funkce ledvin má být zhodnocena výpočtem clearance kreatininu (CrCL) před zahájením
léčby dabigatran-etexilátem, aby byli z léčby vyloučeni pacienti s těžkou poruchou funkce
ledvin (tj. CrCL < 30 ml/min) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
• Funkce ledvin má být také zhodnocena během léčby, pokud je podezření na pokles funkce
ledvin (např. hypovolemie, dehydratace a v případě souběžné léčby určitými léčivými
přípravky).

Ke zhodnocení funkce ledvin (CrCL v ml/min) má být používána metoda dle Cockcroft-Gaulta.

Vynechaná dávka

Je doporučeno pokračovat v užívání zbývajících denních dávek dabigatran-etexilátu ve stejnou dobu
další den.

Pro náhradu vynechaných jednotlivých dávek se nemá dávka zdvojnásobovat.

Vysazení dabigatran-etexilátu

Dabigatran etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti mají být poučeni, aby
kontaktovali svého ošetřujícího lékaře, pokud se u nich projeví gastrointestinální příznaky, jako je
dyspepsie (viz bod 4.8).

Převod na jinou léčbu



Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu:
S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 24 hodin od podání poslední
dávky dabigatran-etexilátu (viz bod 4.5).

Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran-etexilátem:
Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran-
etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době
přerušení podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným
heparinem (UFH)) (viz bod 4.5).

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) je léčba dabigatran-etexilátem
kontraindikována (viz bod 4.3).

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30-50 ml/min) je doporučeno snížení
dávky (viz tabulka 1 výše a body 4.4 a 5.1).

Současné podávání dabigatran-etexilátu se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P (P-
pg), jako je amiodaron, chinidin nebo verapamil

Dávka se má snížit, jak je uvedeno v tabulce 1 (viz také body 4.4 a 4.5). V těchto případech je třeba
užívat dabigatran-etexilát a zmíněné léčivé přípravky ve stejnou dobu.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a současně léčených verapamilem je třeba zvážit
snížení dávky dabigatran-etexilátu na 75 mg denně (viz body 4.4 a 4.5).

Starší pacienti

U starších pacientů (> 75 let) je doporučeno snížení dávky (viz tabulka 1 výše a body 4.4 a 5.1).

Tělesná hmotnost

Existuje velice omezená klinická zkušenost s podáváním doporučených dávek u pacientů s tělesnou
hmotností < 50 kg nebo > 110 kg. Vzhledem k dostupným klinickým a farmakokinetickým údajům
není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2), ale doporučuje se pečlivý klinický dohled (viz bod 4.4).

Pohlaví

Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Použití dabigatran-etexilátu v indikaci primární prevence VTE u pacientů, kteří podstoupili elektivní
totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu, není u pediatrické populace relevantní.

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů

Léčba VTE u pediatrických pacientů má být zahájena po léčbě parenterálním antikoagulačním
přípravkem, která trvala nejméně 5 dní. V prevenci recidivující VTE má být léčba zahájena po
předchozí léčbě.
Tobolky dabigatran-etexilátu se mají užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka večer,
každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší 12 hodinám.




Doporučená dávka tobolek dabigatran-etexilátu vychází z věku a tělesné hmotnosti pacienta, jak je
uvedeno v tabulce 2. V tabulce jsou uvedeny jednotlivé dávky, které se mají podávat dvakrát denně.
Dávka se má v průběhu léčby upravovat podle věku a tělesné hmotnosti.


Tabulka 2: Jedna dávka dabigatran-etexilátu v miligramech (mg) podle tělesné hmotnosti
v kilogramech (kg) a věku pacienta v rocích, která má být podávána dvakrát denně


Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby

Před zahájením léčby má být odhadnuta odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) pomocí
Schwartzova vzorce).

U pediatrických pacientů s eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 je léčba dabigatran-etexilátem
kontraindikována (viz bod 4.3).

Pacienti s eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 mají být léčeni dávkou stanovenou podle tabulky 2.

Během léčby má být zhodnocena funkce ledvin v určitých klinických situacích, existuje-li podezření,
že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. u hypovolemie, dehydratace a při
souběžné léčbě určitými léčivými přípravky).

Doba použití

Délku léčby je nutno stanovit individuálně na základě posouzení poměru přínosu a rizik.

Vynechaná dávka



Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být podána ještě do 6 hodin před podáním následující
plánované dávky. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno
zapomenutou dávku vynechat.
Nikdy se nesmí podat dvojnásobná dávka jako náhrada vynechaných jednotlivých dávek.

Vysazení dabigatran-etexilátu

Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti nebo jejich pečovatelé mají být
poučeni, aby kontaktovali ošetřujícího lékaře, pokud se u nich vyvinou gastrointestinální příznaky,
jako je dyspepsie (viz bod 4.8).

Převod na jinou léčbu

Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu:
S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 12 hodin od podání poslední
dávky dabigatran-etexilátu (viz bod 4.5).

Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran-etexilátem:
Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran-
etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době
přerušení podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným
heparinem (UFH)) (viz bod 4.5).

Z léčby dabigatran-etexilátem na antagonistu vitaminu K (VKA):
U pacientů se má zahájit léčba VKA 3 dny před vysazením dabigatran-etexilátu.
Protože dabigatran-etexilát může ovlivnit mezinárodní normalizovaný poměr (INR), bude hodnota
INR lépe odrážet účinek VKA teprve poté, co bylo podávání dabigatran-etexilátu zastaveno na dobu
nejméně 2 dní. Do té doby je třeba interpretovat hodnoty INR s opatrností.

Z VKA na léčbu dabigatran-etexilátem:
Podávání VKA je nutno ukončit. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile hodnota INR je < 2,0.

Způsob podání
Tento léčivý přípravek je určen pro perorální podání.
Tobolky mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla. Tobolky je třeba polykat vcelku a zapíjet sklenicí
vody, aby se usnadnil transport tobolky do žaludku.
Pacienti mají být poučeni, aby tobolku neotvírali, protože tím mohou zvýšit riziko krvácení (viz body
5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• Těžká porucha funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) u dospělých pacientů, eGFR < ml/min/1,73 m2 u pediatrických pacientů
• Klinicky významné aktivní krvácení
• Léze nebo stavy, jestliže jsou považovány za významný rizikový faktor závažného krvácení.
Mohou to být současné nebo nedávné gastrointestinální ulcerace, přítomnost maligních nádorů
s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo páteře, nedávný chirurgický
výkon v oblasti mozku, páteře nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známá přítomnost
nebo podezření na jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneurysmata nebo
závažné intraspinální či intracerebrální cévní anomálie
• Souběžná léčba jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH),
nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin apod.), deriváty heparinu (fondaparinux
apod.), perorálními antikoagulancii (warfarin, rivaroxaban, apixaban apod.), kromě zvláštních
situací. Jedná se o převod na jinou antikoagulační léčbu (viz bod 4.2), když je UFH podáván v


dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo
když je UFH podáván během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.5)
• Porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití
• Souběžná léčba následujícími silnými inhibitory P-gp: systémově podávaným ketokonazolem,
cyklosporinem, itrakonazolem, dronedaronem a fixní kombinací dávek
glekapreviru/pibrentasviru (viz bod 4.5)
• Umělé srdeční chlopně vyžadující antikoagulační léčbu (viz bod 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko krvácení

Dabigatran-etexilát má být podáván opatrně u stavů se zvýšeným rizikem krvácení a při současném
podávání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu inhibicí agregace trombocytů. Během léčby
dabigatran-etexilátem může dojít ke krvácení v jakékoliv lokalizaci. Neobjasněný pokles hemoglobinu
a/nebo hematokritu nebo krevního tlaku má vést k hledání zdroje krvácení.

Při život ohrožujícím nebo nekontrolovaném krvácení u dospělých pacientů, kdy je nutno rychle
zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, je k dispozici specifický reverzní přípravek idarucizumab.
Přípravek Dabigatran etexilát +pharma není určen k použití jako souprava. Účinnost a bezpečnost
idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou. U
dospělých pacientů jsou dalšími možnostmi čerstvá plná krev nebo čerstvě zmrazená plazma,
koncentrát koagulačních faktorů (aktivovaných či neaktivovaných), rekombinantní faktor VIIa nebo
trombocytární koncentráty (viz také bod 4.9).

Riziko gastrointestinálního (GI) krvácení zvyšuje podávání inhibitorů agregace trombocytů, jako je
klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA), nebo nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků
(NSAID), stejně jako přítomnost ezofagitidy, gastritidy nebo gastroezofageálního refluxu.

Rizikové faktory

Tabulka 3 shrnuje faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení.

Tabulka 3: Faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení

Rizikový faktor
Farmakodynamické a farmakokinetické faktory Věk ≥ 75 let
Faktory zvyšující plazmatické hladiny
dabigatranu
Hlavní:
• středně těžká porucha funkce ledvin u
dospělých pacientů (CrCL 30-50 ml/min)
• silné inhibitory P-gp (viz body 4.3 a 4.5)
• současné podávání slabých až středně
silných inhibitorů P-gp (např. amiodaron,
verapamil, chinidin a tikagrelor; viz bod
4.5)

Vedlejší:
• nízká tělesná hmotnost (< 50 kg) u
dospělých pacientů


Farmakodynamické interakce (viz bod 4.5) • ASA a další inhibitory agregace
trombocytů, jako je klopidogrel
• NSAID
• SSRI nebo SNRI
• jiné léčivé přípravky, jež mohou ovlivnit
hemostázu
Onemocnění/výkony, u nichž je riziko krvácení
zvýšené
• vrozené nebo získané poruchy koagulace
• trombocytopenie nebo poruchy funkce
trombocytů
• nedávná biopsie, závažné zranění
• bakteriální endokarditida
• ezofagitida, gastritida nebo
gastroezofageální reflux

U dospělých pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg jsou k dispozici omezené údaje (viz bod 5.2).

Současné použití dabigatran-etexilátu s inhibitory P-gp nebylo u pediatrických pacientů zkoumáno, ale
může zvýšit riziko krvácení (viz bod 4.5).

Opatření a léčba při riziku krvácení

Pro léčbu krvácivých komplikací viz také bod 4.9.

Hodnocení přínosu a rizika

Léze, stavy, postupy a/nebo druhy farmakologické léčby (jako jsou NSAID, antiagregancia, SSRI a
SNRI, viz bod 4.5), které významně zvyšují riziko závažného krvácení, vyžadují pečlivé zhodnocení
poměru přínos-riziko. Dabigatran etexilát je možné podávat, pouze pokud přínos převáží nad rizikem
krvácení.

U pediatrických pacientů s rizikovými faktory včetně pacientů s aktivní meningitidou, encefalitidou a
intrakraniálním abscesem jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje (viz bod 5.1). U těchto
pacientů se má dabigatran-etexilát podávat, pouze pokud předpokládaný přínos převáží nad rizikem
krvácení.

Pečlivý klinický dohled

V průběhu léčebné fáze je doporučeno pečlivé sledování známek krvácení nebo anémie, zejména
pokud se rizikové faktory kombinují (viz tabulka 3 výše). Zvláštní pozornost je třeba věnovat
situacím, kdy je dabigatran-etexilát podáván současně s verapamilem, amiodaronem, chinidinem nebo
klarithromycinem (inhibitory P-gp), a zvláště při výskytu krvácení, zejména u pacientů se sníženou
funkcí ledvin (viz bod 4.5).
U pacientů, kteří jsou současně léčeni pomocí NSAID, je doporučeno pečlivé sledování známek
krvácení (viz bod 4.5).

Ukončení léčby dabigatran-etexilátem

Pacienti, u kterých dojde k akutnímu selhání ledvin, musí dabigatran-etexilát přestat užívat (viz také
bod 4.3).

Když se objeví závažné krvácení, musí být léčba ukončena, zdroj krvácení musí být vyšetřen a u
dospělých pacientů může být zváženo podání specifického reverzního přípravku (idarucizumabu).
Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze
odstranit hemodialýzou.



Použití inhibitorů protonové pumpy

Pro prevenci gastrointestinálního krvácení může být zváženo podávání inhibitoru protonové pumpy
(IPP). U pediatrických pacientů je při léčbě inhibitory protonové pumpy nutné se řídit místními
doporučeními uvedenými v informacích o přípravku.

Laboratorní koagulační parametry

Ačkoli při podávání tohoto léčivého přípravku obecně není nutno rutinně monitorovat antikoagulační
účinek, měření úrovně antikoagulace související s dabigatranem může být užitečné pro detekci
nadměrně vysoké expozice dabigatranu v případě přítomnosti dalších rizikových faktorů.
Dilutovaný trombinový čas (dTT), ecarinový koagulační čas (ECT) a aktivovaný parciální
tromboplastinový čas (aPTT) mohou poskytnout užitečné informace, ale výsledky je nutno
interpretovat s opatrností v důsledku intertestové variability (viz bod 5.1). Test mezinárodního
normalizovaného poměru (INR) je u pacientů léčených dabigatran-etexilátem nespolehlivý a byla
hlášena falešně pozitivní zvýšení INR. Proto nemá být test INR prováděn.

Tabulka 4 uvádí prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci (trough) u dospělých
pacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení. Příslušné prahové hodnoty u
pediatrických pacientů nejsou známy (viz bod 5.1).

Tabulka 4: Prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci u dospělých
pacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení

Test (hodnota při minimální
koncentraci)
Práh
dTT (ng/ml) > ECT (x-násobek horní hranice
normálního rozmezí)
údaje nejsou k dispozici
aPTT (x-násobek horní hranice
normálního rozmezí)
> 1,INR nemá být prováděn

Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody

Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody lze zvážit u pacientů s
hodnotami dTT, ECT nebo aPTT nepřesahujícími horní hranice normálního rozmezí (ULN) místních
referenčních hodnot.

Chirurgické a jiné výkony

Pacientům, kterým je podáván dabigatran-etexilát a kteří podstupují chirurgické nebo jiné invazivní
výkony, hrozí zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu může být nutné dabigatran-etexilát před
chirurgickými výkony dočasně vysadit.

Pokud je léčba z důvodu nějakého výkonu dočasně přerušena, je třeba postupovat s opatrností a
antikoagulační účinek je vhodné monitorovat. Clearance dabigatranu u pacientů s insuficiencí ledvin
může trvat déle (viz bod 5.2). To je třeba vzít v úvahu před jakýmkoliv výkonem. V takových
případech mohou koagulační testy (viz body 4.4 a 5.1) pomoci určit, zda je hemostáza ještě narušená.

Neodkladné chirurgické nebo urgentní výkony

Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je nutno antikoagulační účinek
dabigatranu rychle zvrátit, je k dispozici specifický reverzní přípravek pro dabigatran-etexilát


(idarucizumabum). Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny.
Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.

Reverze antikoagulačního účinku dabigatranu vystavuje pacienty riziku trombózy, které vyplývá
z jejich základního onemocnění. Léčbu dabigatran-etexilátem lze znovu zahájit 24 hodin po podání
idarucizumabu, pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo adekvátní hemostázy.

Subakutní operace/výkony

Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je to možné, mají být operace či
výkony odloženy po dobu nejméně 12 hodin od podání poslední dávky. Jestliže operaci nelze odložit,
riziko krvácení může být zvýšené. Toto riziko krvácení je nutno zvažovat oproti naléhavosti výkonu.

Elektivní chirurgické výkony

Pokud je to možné, je třeba podávání dabigatran-etexilátu přerušit nejméně 24 hodin před
chirurgickým nebo invazivním výkonem. U pacientů s vyšším rizikem krvácení nebo při rozsáhlém
chirurgickém výkonu, který může vyžadovat kompletní hemostázu, je třeba zvážit vysazení
dabigatran-etexilátu 2-4 dny před operací.

Tabulka 5 shrnuje pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony u
dospělých pacientů.

Tabulka 5: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony u
dospělých pacientů

Funkce ledvin
(CrCL
v ml/min)
Odhadovaný poločas
(v hodinách)
Podávání dabigatran-etexilátu se má před elektivním
výkonem ukončit
Vysoké riziko krvácení nebo
rozsáhlý chirurgický výkon
Běžné riziko
≥ 80 asi 13 2 dny před 24 hodin před
≥ 50-< 80 asi 15 2-3 dny před 1-2 dny před
≥ 30-< 50 asi 18 4 dny před 2-3 dny před (> 48 hodin)

Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony u pediatrických pacientů
jsou shrnuta v tabulce 6.

Tabulka 6: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony
u pediatrických pacientů
Funkce ledvin
(eGFR v ml/min/1,73 m2)
Vysazení dabigatranu před elektivním
chirurgickým výkonem
>80 24 hodin před

50 – 80 2 dny před

< 50 Tito pacienti nebyli zkoumáni (viz bod 4.3).

Spinální anestezie/epidurální anestezie/lumbální punkce

Výkony, jako je spinální anestezie, mohou vyžadovat plně funkční hemostázu.

Riziko vývoje spinálního nebo epidurálního hematomu může být zvýšeno v případě traumatické nebo
opakované punkce a při dlouhodobém používání epidurálních katétrů. Po odstranění katétru je nutný
nejméně dvouhodinový interval před podáním první dávky dabigatran-etexilátu. Tyto pacienty je


nutno často sledovat, zda se u nich nerozvíjí neurologické známky a příznaky spinálního nebo
epidurálního hematomu.

Pooperační fáze

Léčba dabigatran-etexilátem má být po invazivní proceduře nebo chirurgickém výkonu zahájena co
nejdříve, jakmile to umožní klinický stav a je dosaženo adekvátní hemostázy.

Pacienti s rizikem krvácení nebo pacienti s rizikem nadměrné expozice, zejména pacienti se sníženou
funkcí ledvin (viz také tabulka 3), mají být léčeni s opatrností (viz body 4.4 a 5.1).

Pacienti s vysokým rizikem mortality při chirurgickém výkonu a s vnitřními rizikovými faktory pro
tromboembolické příhody

Údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu u těchto pacientů jsou omezené, a proto
musí být tito pacienti léčeni s opatrností.

Chirurgický výkon při zlomenině kyčelního kloubu

Údaje o podávání dabigatran-etexilátu u pacientů podstupujících chirurgický výkon při zlomenině
kyčelního kloubu nejsou k dispozici. Z tohoto důvodu se léčba nedoporučuje.

Porucha funkce jater

Z hlavních klinických hodnocení byli vyloučeni pacienti, u kterých byly hodnoty jaterních enzymů
zvýšeny nad dvojnásobek ULN. Pro tuto subpopulaci neexistují žádné zkušenosti s léčbou, a proto se
podávání dabigatran-etexilátu u těchto pacientů nedoporučuje. Poruchy funkce jater nebo jaterní
onemocnění s očekávaným dopadem na přežití jsou kontraindikovány (viz bod 4.3).

Interakce s induktory P-gp

Očekává se, že současné podávání dabigatran-etexilátu s induktory P-gp povede ke snížení
plazmatické koncentrace dabigatranu, a proto je třeba se mu vyhnout (viz body 4.5 a 5.2).

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem

Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující dabigatran-etexilát nejsou doporučena u
pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u
pacientů s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta
2- glykoproteinu I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících
trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

Pacienti s aktivním maligním nádorovým onemocněním (pediatričtí pacienti s VTE)

U pediatrických pacientů s aktivním maligním nádorovým onemocněním jsou k dispozici pouze
omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti.

Pediatrická populace

U některých velmi specifických pediatrických pacientů, např. u pacientů s onemocněním tenkého
střeva, u nichž může být postižena absorpce, je nutno zvážit užívání antikoagulantu podávaného
parenterální cestou.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce transportérů

Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního transportéru P-gp. Očekává se, že současné podávání
inhibitorů P-gp (viz tabulka 7) povede ke zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu.

Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory P-
gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat (se zřetelem na známky krvácení nebo anémie). Při
kombinaci s některými inhibitory P-gp může být nutné snížení dávky (viz body 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).

Tabulka 7: Interakce transportérů

Inhibitory P-gp
Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3)
Ketokonazol Po podání jedné dávky 400 mg ketokonazolu perorálně došlo ke
zvýšení celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu 2,38násobně a celkové
hodnoty Cmax dabigatranu 2,35násobně, při opakovaném podávání
400 mg ketokonazolu jednou denně perorálně byly tyto hodnoty
zvýšeny 2,53násobně, respektive 2,49násobně.
Dronedaron Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se zvýšily
celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu asi 2,4násobně a celkové
hodnoty Cmax dabigatranu asi 2,3násobně, a to při opakovaném
podávání dávky 400 mg dronedaronu dvakrát denně, a asi 2,1násobně,
respektive 1,9násobně, po jedné dávce 400 mg.
Itrakonazol, cyklosporin Z výsledků in vitro lze očekávat podobný účinek jako u ketokonazolu.
Glekaprevir/pibrentasvir Bylo zjištěno, že při souběžném podávání dabigatran-etexilátu s fixní
kombinací dávek inhibitorů P-gp glekapreviru/pibrentasviru se zvýšila
expozice dabigatranu a může se zvýšit riziko krvácení.
Současné použití není doporučeno
Takrolimus In vitro bylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míru inhibičního
účinku na P-gp, jaká byla pozorována u itrakonazolu a cyklosporinu.
Dabigatran-etexilát nebyl klinicky studován společně s takrolimem.
Omezená klinická data s dalším substrátem P-gp (everolimus) však
naznačují, že inhibice P-gp takrolimem je slabší než inhibice
pozorovaná u silných inhibitorů P-gp.
Opatrnost je nutná v případě současného použití (viz body 4.2 a 4.4)
Verapamil Při současném podávání dabigatran-etexilátu (150 mg) s verapamilem
podávaným perorálně byly hodnoty Cmax a AUC dabigatranu zvýšeny,
ale velikost této změny se liší v závislosti na načasování podání a
lékové formě verapamilu (viz body 4.2 a 4.4).

Největší zvýšení expozice dabigatranu bylo pozorováno s první dávkou
verapamilu, lékové formy s okamžitým uvolňováním, podávaného
jednu hodinu před podáním dabigatran-etexilátu (zvýšení hodnoty
Cmax přibližně 2,8násobné a hodnoty AUC asi 2,5násobné). Účinek se
postupně snižoval po podání lékové formy s prodlouženým
uvolňováním (zvýšení hodnoty Cmax zhruba 1,9násobné a hodnoty
AUC přibližně 1,7násobné) nebo po podání opakovaných dávek
verapamilu (zvýšení hodnoty Cmax asi 1,6násobné a hodnoty AUC asi
1,5násobné).

Nebyla pozorována významná interakce, pokud byl verapamil podáván


hodiny po podání dabigatran-etexilátu (zvýšení hodnoty Cmax asi
1,1násobné a hodnoty AUC asi 1,2násobné). Vysvětlením je úplná
absorpce dabigatranu po 2 hodinách.
Amiodaron Při současném podání dabigatran-etexilátu s jednorázovou dávkou mg amiodaronu podaného perorálně se rozsah a rychlost absorpce
amiodaronu a jeho aktivního metabolitu DEA podstatně nezměnily.
Hodnota AUC dabigatranu se zvýšila asi 1,6násobně, hodnota jeho
Cmax asi 1,5násobně. S ohledem na dlouhý poločas amiodaronu může
potenciál pro interakci přetrvávat týdny po vysazení amiodaronu (viz
body 4.2 a 4.4).
Chinidin Chinidin byl podáván v dávce 200 mg každou druhou hodinu až do
celkové dávky 1 000 mg. Dabigatran-etexilát byl podáván dvakrát
denně po tři za sebou následující dny, 3. den buď s chinidinem nebo
bez něj. Při současném podávání s chinidinem se hodnota AUCτ,ss
dabigatranu zvýšila v průměru 1,53násobně a hodnota Cmax,ss
dabigatranu průměrně 1,56násobně (viz body 4.2 a 4.4).
Klarithromycin Pokud byl klarithromycin (500 mg dvakrát denně) podáván společně s
dabigatran-etexilátem zdravým dobrovolníkům, bylo pozorováno
zvýšení hodnoty AUC přibližně 1,19násobné a hodnoty Cmax asi
1,15násobné.
Tikagrelor Pokud byla jedna dávka 75 mg dabigatran-etexilátu podána současně s
nasycovací dávkou 180 mg tikagreloru, došlo ke zvýšení hodnoty AUC
dabigatranu 1,73násobně a hodnoty Cmax 1,95násobně. Po podání
vícenásobných dávek tikagreloru 90 mg dvakrát denně došlo ke
zvýšení expozice dabigatranu 1,56násobně u Cmax a 1,46násobně u
AUC.

Současné podávání nasycovací dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg
dabigatran-etexilátu (v rovnovážném stavu) zvýšilo hodnotu AUCτ,ss
dabigatranu 1,49násobně a hodnotu Cmax,ss dabigatranu 1,65násobně
ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Pokud
byla nasycovací dávka 180 mg tikagreloru podána 2 hodiny po podání
dávky 110 mg dabigatran-etexilátu (v rovnovážném stavu), zvýšení
hodnoty AUCτ,ss dabigatranu bylo sníženo 1,27násobně a hodnoty
Cmax,ss dabigatranu 1,23násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem
podávaným samostatně. Toto stupňované podávání se doporučuje pro
zahájení podávání tikagreloru nasycovací dávkou.

Současné podávání 90 mg tikagreloru dvakrát denně (udržovací dávka)
se 110 mg dabigatran-etexilátu zvýšilo upravené hodnoty AUCτ,ss
dabigatranu 1,26násobně a Cmax,ss dabigatranu 1,29násobně ve
srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně.
Posakonazol Posakonazol také inhibuje P-gp do určité míry, ale nebyl klinicky
studován. Při současném podávání dabigatran-etexilátu s
posakonazolem je nutná opatrnost.
Induktory P-gp
Současnému použití je třeba se vyhnout
Např. rifampicin, třezalka
tečkovaná (Hypericum
perforatum),
karbamazepin nebo
fenytoin
Očekává se, že současné podávání bude mít za následek snížené
koncentrace dabigatranu.

Předcházející podávání rifampicinu jako zkušebního induktoru v dávce
600 mg jednou denně po dobu 7 dní snížilo celkovou vrcholovou
koncentraci dabigatranu o 65,5 % a celkovou expozici dabigatranu o %. Do 7. dne po ukončení léčby rifampicinem se indukční efekt oslabil,


a v důsledku toho se expozice dabigatranu blížila referenční hodnotě.
Po dalších 7 dnech nebyl pozorován žádný další nárůst biologické
dostupnosti.




Inhibitory proteázy, jako je ritonavir

Současné použití není doporučeno
Např. ritonavir a jeho
kombinace s jinými
inhibitory proteázy
Mají vliv na P-gp (inhibiční nebo indukční). Nebyly hodnoceny, a
proto se jejich současné podávání s dabigatran-etexilátem
nedoporučuje.
Substrát P-gp

Digoxin Ve studii provedené u 24 zdravých jedinců byl dabigatran-etexilát
podáván s digoxinem. Nebyly zjištěny žádné změny expozice digoxinu
a žádné klinicky relevantní změny expozice dabigatranu.

Antikoagulancia a antiagregační léčivé přípravky

Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti s následujícími léčivými přípravky, které mohou zvýšit
riziko krvácení při jejich souběžném podávání s dabigatran-etexilátem: antikoagulancia, jako je
nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární hepariny (LMWH) a deriváty heparinu
(fondaparinux, desirudin), trombolytika a antagonisté vitaminu K, rivaroxaban nebo jiná perorální
antikoagulancia (viz bod 4.3) a antiagregační léčivé přípravky, jako jsou antagonisté receptoru
GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon (viz bod 4.4).

UFH lze podávat v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katétru nebo během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.3).

Tabulka 8: Interakce s antikoagulancii a antiagregačními léčivými přípravky

NSAID Bylo prokázáno, že podávání NSAID ke krátkodobé analgezii není spojeno se
zvýšeným rizikem krvácení při společném podávání s dabigatran-etexilátem. Při
dlouhodobém podávání v klinickém hodnocení fáze III porovnávajícím
dabigatran s warfarinem v prevenci cévní mozkové příhody u pacientů
s fibrilací síní (RE-LY) zvýšily NSAID riziko krvácení přibližně o 50 %
u dabigatran-etexilátu i warfarinu.
Klopidogrel U zdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví nevedlo současné podávání
dabigatran-etexilátu a klopidogrelu k žádnému dalšímu prodloužení časů kapilárního
krvácení v porovnání s monoterapií klopidogrelem. Vedle toho zůstaly hodnoty
AUCτ,ss a Cmax,ss dabigatranu a koagulační parametry účinku dabigatranu či
inhibice agregace trombocytů jako ukazatel účinku klopidogrelu v podstatě beze
změny při srovnání kombinované léčby s odpovídajícími monoterapiemi. Při
nasycovací dávce 300 mg nebo 600 mg klopidogrelu se hodnoty AUC,ss a Cmax,ss
dabigatranu zvýšily asi o 30-40 % (viz bod 4.4).
ASA Současné podávání ASA a 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně může zvýšit
riziko jakéhokoliv krvácení z 12 % na 18 %, respektive 24 %, při podávání 81 mg,
respektive 325 mg ASA (viz bod 4.4).


Nízkomolekulární
hepariny
Současné podávání nízkomolekulárních heparinů, jako je enoxaparin, s dabigatran-
etexilátem nebylo specificky hodnoceno. Po převodu z 3 dny trvajícího podávání
enoxaparinu s.c. v dávce 40 mg jednou denně byla expozice dabigatranu 24 hodin po
poslední dávce enoxaparinu lehce nižší než expozice po podávání dabigatran-etexilátu
samotného (po jedné dávce 220 mg). Vyšší anti-FXa/FIIa aktivita byla pozorována po
podání dabigatran-etexilátu s předléčením enoxaparinem v porovnání s léčbou
dabigatran-etexilátem samotným. Má se za to, že jde o následek léčby enoxaparinem, a
není to považováno za klinicky relevantní. Jiné testy koagulace ve vztahu k
dabigatranu se předléčením enoxaparinem významně nezměnily.
Další interakce

Tabulka 9: Další interakce

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo selektivní inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)
SSRI, SNRI SSRI a SNRI zvyšovaly riziko krvácení ve všech léčebných skupinách klinického
hodnocení fáze III porovnávajícího dabigatran s warfarinem v prevenci cévní
mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní (RE-LY).

Látky ovlivňující žaludeční pH
Pantoprazol Při současném podávání dabigatran-etexilátu s pantoprazolem bylo pozorováno přibližně
30% snížení hodnoty AUC dabigatranu. Spolu s dabigatran-etexilátem byly v klinických
hodnoceních podávány vedle pantoprazolu i jiné inhibitory protonové pumpy (IPP) a
nezdá se, že by současné podávání IPP snižovalo účinnost dabigatran-etexilátu.
Ranitidin Současné podávání dabigatran-etexilátu s ranitidinem nemělo žádný klinicky relevantní
účinek na rozsah absorpce dabigatranu.


Interakce spojené s dabigatran-etexilátem a metabolickým profilem dabigatranu

Dabigatran-etexilát ani dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450 a in vitro
nemají žádný účinek na enzymy lidského cytochromu P450. Proto u dabigatranu nejsou
předpokládány související lékové interakce.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku se během léčby dabigatran-etexilátem musí vyhnout otěhotnění.

Těhotenství

Údaje o podávání dabigatran-etexilátu těhotným ženám jsou omezené.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není
známé.

Dabigatran-etexilát nesmí být podáván během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné.



Kojení

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku dabigatranu na kojence během kojení. Kojení má být
během léčby dabigatran-etexilátem přerušeno.

Fertilita

U člověka nejsou k dispozici žádné údaje.

Ve studiích na zvířatech byl pozorován účinek na samičí fertilitu ve formě snížení počtu implantací a
zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (což představuje 5násobně vyšší plazmatickou
expoziční hladinu ve srovnání s pacientkami). Žádné jiné účinky na samičí fertilitu nebyly
pozorovány. Nedošlo k žádnému ovlivnění samčí fertility. Při dávkách toxických pro matky (což
představuje 5- až 10násobně vyšší plazmatickou expoziční hladinu ve srovnání s pacientkami) bylo u
potkanů a králíků pozorováno snížení fetální tělesné hmotnosti a snížení embryofetální
životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno
zvýšení fetální mortality při dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické
expoziční hladině 4násobně vyšší než hladiny pozorované u pacientek).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Dabigatran-etexilát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Dabigatran-etexilát byl posuzován v klinických hodnoceních celkem u přibližně 64 000 pacientů;
z toho přibližně 35 000 pacientů bylo léčeno dabigatran-etexilátem.

V klinických hodnoceních prevence VTE s aktivní kontrolou bylo léčeno 6 684 pacientů dabigatran-
etexilátem v denní dávce 150 mg nebo 220 mg.

Nejčastěji hlášenou nežádoucí příhodou je krvácení, které nastalo přibližně u 14 % pacientů; frekvence
závažného krvácení (včetně krvácení z rány) je menší než 2 %.

Může se vyskytnout významné nebo závažné krvácení, ačkoli v klinických hodnoceních bylo hlášeno
pouze vzácně. Bez ohledu na jeho lokalizaci může toto krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na
životě nebo dokonce k úmrtí.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 10 uvádí nežádoucí účinky rozdělené podle názvů tříd orgánových systémů (TOS) a
frekvence výskytu za použití následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není
známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 10: Nežádoucí účinky
Třídy orgánových systémů/Preferovaný termín Frekvence
Poruchy krve a lymfatického systému
Hemoglobin snížený Časté
Anémie Méně časté
Hematokrit snížený Méně časté
Trombocytopenie Vzácné


Neutropenie Není známo
Agranulocytóza Není známo
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita na léčivý přípravek Méně časté
Anafylaktická reakce Vzácné
Angioedém Vzácné
Kopřivka Vzácné
Vyrážka Vzácné
Pruritus Vzácné
Bronchospasmus Není známo
Poruchy nervového systému
Intrakraniální krvácení Vzácné
Cévní poruchy
Hematom Méně časté
Krvácení z rány Méně časté
Krvácení Vzácné
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Méně časté
Hemoptýza Vzácné
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální krvácení Méně časté
Rektální krvácení Méně časté
Hemoroidální krvácení Méně časté
Průjem Méně časté
Nauzea Méně časté
Zvracení Méně časté
Gastrointestinální vřed, včetně jícnového vředu Vzácné
Gastroezofagitida Vzácné
Refluxní choroba jícnu Vzácné
Bolest břicha Vzácné
Dyspepsie Vzácné
Dysfagie Vzácné
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální jaterní funkce/abnormální funkční
jaterní testy
Časté
Alaninaminotransferáza zvýšená Méně časté
Aspartátaminotransferáza zvýšená Méně časté
Jaterní enzymy zvýšené Méně časté
Hyperbilirubinemie Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Krvácení kůže Méně časté
Alopecie Není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Hemartros Méně časté
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvácení, včetně hematurie Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě injekce Vzácné
Krvácení v místě katétru Vzácné
Krvavý výtok Vzácné
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Traumatické krvácení Méně časté
Hematom po výkonu Méně časté


Krvácení po výkonu Méně časté
Výtok po výkonu Méně časté
Sekrece z rány Méně časté
Krvácení v místě incize Vzácné
Pooperační anémie Vzácné
Chirurgické a léčebné postupy
Drenáž rány Vzácné
Drenáž po výkonu Vzácné


Popis vybraných nežádoucích účinků

Krvácivé reakce

V důsledku farmakologického mechanismu účinku může použití dabigatran-etexilátu souviset se
zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu. Známky, příznaky
a závažnost (včetně fatálního výsledku) se budou měnit v závislosti na lokalizaci a stupni nebo
rozsahu krvácení a/nebo anémie. V klinických studiích bylo častěji pozorováno slizniční krvácení
(např. gastrointestinální, genitourinární) během dlouhodobé léčby dabigatran-etexilátem v porovnání s
léčbou pomocí VKA. Kromě odpovídajícího klinického dohledu je proto laboratorní vyšetření
hemoglobinu/hematokritu přínosné pro detekci okultního krvácení. Riziko krvácení se může zvýšit u
určitých skupin pacientů, např. u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a/nebo při
současné léčbě ovlivňující hemostázu či silnými inhibitory P-gp (viz bod 4.4, Riziko krvácení).
Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako slabost, bledost, závratě, bolest hlavy nebo
nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok.

U dabigatran-etexilátu byly hlášeny známé krvácivé komplikace, jako je kompartmentový syndrom a
akutní renální selhání v důsledku hypoperfuze a antikoagulancii indukovaná nefropatie u pacientů
s predisponujícími rizikovými faktory. Proto má být zvážena možnost krvácení při vyšetření stavu u
jakéhokoli pacienta podstupujícího antikoagulaci. V případě nekontrolovaného krvácení je pro dospělé
pacienty k dispozici specifická látka idarucizumab, která zvrátí antikoagulační účinek dabigatranu (viz
bod 4.9).

Tabulka 11 ukazuje počet pacientů (%) s nežádoucím účinkem krvácení během léčebného období v
indikaci primární prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu ve dvou pivotních
klinických hodnoceních, uvedený podle podané dávky.

Tabulka 11: Počet pacientů (%) s nežádoucím účinkem krvácení

Dabigatran-etexilát
150 mg
n (%)
Dabigatran-etexilát mg
n (%)
Enoxaparin

n (%)
Léčených 1 866 (100,0) 1 825 (100,0) 1 848 (100,0)
Závažné krvácení 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)
Jakékoli krvácení 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Agranulocytóza a neutropenie

Agranulocytóza a neutropenie byly po schválení dabigatran-etexilátu k použití hlášeny velmi vzácně.
Protože jsou nežádoucí účinky ze sledování po uvedení přípravku na trh hlášeny z populace o neurčité
velikosti, není možné stanovit spolehlivě jejich frekvenci. Četnost hlášení se odhaduje na 7 příhod na
milion paciento-roků u agranulocytózy a na 5 příhod na 1 milion paciento-roků u neutropenie.

Pediatrická populace

Bezpečnost dabigatran-etexilátu při léčbě VTE a v prevenci recidivujících VTE u pediatrických
pacientů byla zkoumána ve dvou klinických hodnoceních fáze III (DIVERSITY a 1160.108). Celkem
bylo dabigatran-etexilátem léčeno 328 pediatrických pacientů. Pacienti dostávali dabigatran-etexilát v
lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii a v dávkách upravených podle věku a tělesné
hmotnosti.

Celkově se předpokládá, že bezpečnostní profil u dětí je stejný jako u dospělých.

Nežádoucí účinky se vyskytly celkem u 26 % pediatrických pacientů, jimž byl dabigatran-etexilát
podáván při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 12 jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné u pediatrických pacientů ve studiích při léčbě
VTE a v prevenci recidivující VTE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd orgánových
systémů (TOS) a frekvence výskytu za použití následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥
1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné
(< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 12: Nežádoucí účinky
Frekvence
Třídy orgánových systémů/Preferovaný termín léčba VTE a prevence recidivujících VTE u
pediatrických pacientů
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie Časté
Hemoglobin snížený Méně časté
Trombocytopenie Časté
Hematokrit snížený Méně časté
Neutropenie Méně časté
Agranulocytóza Není známo
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita na léčivý přípravek Méně časté
Vyrážka Časté
Pruritus Méně časté
Anafylaktická reakce Není známo
Angioedém Není známo
Kopřivka Časté
Bronchospasmus Není známo
Poruchy nervového systému
Intrakraniální krvácení Méně časté
Cévní poruchy
Hematom Časté
Krvácení Není známo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Časté
Hemoptýza Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální krvácení Méně časté
Bolest břicha Méně časté
Průjem Časté
Dyspepsie Časté
Nauzea Časté
Rektální krvácení Méně časté
Hemoroidální krvácení Není známo


Gastrointestinální vřed, včetně jícnového
vředu
Není známo
Gastroezofagitida Méně časté
Refluxní choroba jícnu Časté
Zvracení Časté
Dysfagie Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální jaterní funkce/abnormální
funkční jaterní testy
Není známo
Alaninaminotransferáza zvýšená Méně časté
Aspartátaminotransferáza zvýšená Méně časté
Jaterní enzymy zvýšené Časté
Hyperbilirubinemie Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Krvácení kůže Méně časté
Alopecie Časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Hemartros Není známo
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvácení, včetně hematurie Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě injekce Není známo
Krvácení v místě katétru Není známo
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Traumatické krvácení Méně časté
Krvácení v místě incize Není známo

Krvácivé reakce

Ve dvou klinických hodnoceních fáze III mělo v indikaci léčby VTE a v prevenci recidivující VTE u
pediatrických pacientů celkem 7 pacientů (2,1 %) závažnou krvácivou příhodu, 5 pacientů (1,5 %)
klinicky významnou nezávažnou krvácivou příhodu a 75 pacientů (22,9 %) méně závažnou krvácivou
příhodu. Frekvence krvácení byla celkově vyšší v nejstarší věkové skupině (12 až < 18 let: 28,6 %)
než v mladších věkových skupinách (od narození do < 2 roků: 23,3 %; 2 až < 12 let: 16,2 %).
Významné nebo závažné krvácení, bez ohledu na jeho lokalizaci, může vést k poškození zdraví,
ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Dávky dabigatran-etexilátu překračující dávky doporučené vystavují pacienta zvýšenému riziku
krvácení.

V případě podezření na předávkování mohou koagulační testy pomoci při určení rizika krvácení (viz
body 4.4 a 5.1). Kalibrovaný kvantitativní dTT test nebo opakovaná měření dTT umožní předpovědět
dobu, kdy budou dosaženy určité hladiny dabigatranu (viz bod 5.1), také v případě, kdy byla zahájena


dodatečná opatření, například dialýza.

Nadměrná antikoagulace si může vyžádat přerušení léčby dabigatran-etexilátem. Protože se dabigatran
vylučuje převážně renálně, musí být udržována adekvátní diuréza. Vzhledem k nízké vazbě na
bílkoviny lze dabigatran dialyzovat; existuje omezená klinická zkušenost prokazující užitečnost
takového přístupu v klinických studiích (viz bod 5.2).

Léčba krvácivých komplikací

V případě krvácivých komplikací musí být léčba dabigatran-etexilátem přerušena a vyšetřen zdroj
krvácení. V závislosti na klinické situaci a podle úvahy ošetřujícího lékaře má být zajištěna vhodná
podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada krevního objemu.

Pro situace, které vyžadují rychlou reverzi antikoagulačního účinku dabigatranu, je pro dospělé
pacienty dostupný specifický reverzní přípravek idarucizumabum, který antagonizuje
farmakodynamický účinek dabigatranu. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických
pacientů stanoveny (viz bod 4.4).

Je možné zvážit podání koncentrátů koagulačních faktorů (aktivovaných nebo neaktivovaných) nebo
rekombinantního faktoru VIIa. Existuje jistý experimentální důkaz, že tyto léčivé přípravky mohou
zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, ale údaje o jejich použitelnosti v klinické praxi a také o
možném riziku rebound tromboembolie jsou velmi omezené. Koagulační testy mohou být po podání
navrhovaných koncentrátů koagulačních faktorů nespolehlivé. Opatrnosti je třeba při interpretaci
výsledků těchto vyšetření. Zvážit je třeba také podání koncentrátů trombocytů v případech, kdy je
přítomna trombocytopenie nebo byly použity dlouhodobě působící antiagregační léčivé přípravky.
Veškerá symptomatická léčba má být podána dle zvážení lékaře.

V závislosti na místní dostupnosti je třeba v případě závažného krvácení zvážit konzultaci s
hematologem.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, přímé inhibitory trombinu, ATC kód: B01AE07.

Mechanismus účinku
Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu.
Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech konvertován na
dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným, kompetitivním,
reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu a je hlavní účinnou složkou v plazmě.
Protože trombin (serinová proteáza) umožňuje v koagulační kaskádě přeměnu fibrinogenu na fibrin,
jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje volný trombin, trombin navázaný na fibrin a
trombinem navozenou agregaci trombocytů.

Farmakodynamické účinky

Ve studiích in vivo a ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační aktivita
dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na různých
zvířecích modelech trombózy.

Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupněm
antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas (TT), ECT a aPTT.

Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test (dTT test) poskytuje odhad koncentrace dabigatranu v


plazmě, který lze porovnávat s očekávanými plazmatickými koncentracemi dabigatranu. Když je
výsledek plazmatické koncentrace dabigatranu v kalibrovaném dTT testu na hranici kvantifikace nebo
pod ní, je třeba zvážit provedení dalšího koagulačního testu, jako je TT, ECT nebo aPTT.

ECT umožňuje přímé měření aktivity přímých inhibitorů trombinu.

Test aPTT je široce dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené
dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu a není vhodný pro přesnou kvantifikaci
antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. I když je
nutné interpretovat vysoké hodnoty v testu aPTT s opatrností, svědčí vysoká hodnota aPTT o tom, že
je pacient antikoagulován.

Obecně lze předpokládat, že tato měření antikoagulační aktivity mohou odrážet hodnotu hladiny
dabigatranu a poskytovat vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90. percentilu
minimální koncentrace (trough) dabigatranu nebo koagulačního testu, jako je aPTT, stanoveného v
okamžiku minimální koncentrace (prahové hodnoty aPTT viz bod 4.4, tabulka 3), je považováno za
situaci spojenou se zvýšeným rizikem krvácení.

Primární prevence VTE při ortopedických operacích

Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném
stavu (po 3. dnu), měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 220 mg dabigatran-etexilátu, byl 70,ng/ml, s rozpětím 35,2-162 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Geometrický průměr minimálních
koncentrací dabigatranu měřených na konci dávkovacího intervalu (tedy 24 hodin po podání dávky
220 mg dabigatranu) byl v průměru 22,0 ng/ml, s rozpětím 13,0-35,7 ng/ml (v rozsahu 25.-75.
percentilu).

Ve studii určené k provedení výlučně u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu CrCL 30-50 ml/min) léčených dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg jednou denně byl
geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené na konci dávkovacího intervalu
průměrně 47,5 ng/ml, s rozpětím 29,6-72,2 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu).

U pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci prevence VTE po
náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
• 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu byl 67 ng/ml při měření v okamžiku
minimální koncentrace (20-28 hodin po podání předchozí dávky) (viz body 4.4 a 4.9).
• 90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace (20-28 hodin po podání předchozí
dávky) byl 51 sekund, což představuje 1,3násobek horní hranice normálního rozmezí.

ECT nebyl měřen u pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci
prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Etnický původ

Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty.

Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů

Ve dvou rozsáhlých, dvojitě zaslepených, randomizovaných hodnoceních k potvrzení dávky s
paralelním uspořádáním skupin dostávali pacienti podstupující elektivní velké ortopedické operace (v
jednom hodnocení šlo o náhradu kolenního kloubu, ve druhém o náhradu kloubu kyčelního)
dabigatran-etexilát v dávce 75 mg nebo 110 mg během 1-4 hodin po operaci, poté v dávce 150 mg


nebo 220 mg jednou denně při zabezpečené hemostáze, nebo enoxaparin 40 mg den před operací a
poté denně.

V hodnocení RE-MODEL (s náhradou kolenního kloubu) trvala léčba 6-10 dní, v hodnocení RE-
NOVATE (s náhradou kyčelního kloubu) 28-35 dní. Celkový počet léčených pacientů byl 2 (koleno), respektive 3 494 (kyčel).

Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla kombinace celkového počtu VTE (včetně plicní
embolie (PE), proximální a distální trombózy hlubokých žil (DVT), symptomatické či
asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality z jakékoliv příčiny. Sekundárním cílovým
parametrem, který je považován za klinicky relevantnější, byla kombinace závažných žilních
tromboembolií (včetně plicní embolie a proximální hluboké žilní trombózy, symptomatické či
asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality spojené s žilní tromboembolií.
Výsledky obou studií ukázaly, že antitrombotický účinek dabigatran-etexilátu v dávce 220 mg a mg byl statisticky non-inferiorní ve srovnání s účinkem enoxaparinu, pokud jde o celkový počet
žilních tromboembolií a mortalitu z jakékoliv příčiny. Bodový odhad výskytu závažných žilních
tromboembolií a mortality spojené s žilní tromboembolií byl u dávky 150 mg mírně horší než u
enoxaparinu (tabulka 13). Lepší výsledky byly pozorovány u dávky 220 mg, u které byl bodový odhad
výskytu závažných žilních tromboembolií mírně lepší než u enoxaparinu (tabulka 13).

Klinické studie byly provedeny u populace pacientů s průměrným věkem>65 let.

V klinických studiích fáze 3 nebyly žádné rozdíly mezi muži a ženami, pokud jde o údaje týkající se
účinnosti a bezpečnosti.

Ve studované populaci pacientů RE-MODEL a RE-NOVATE (5 539 léčených pacientů) 51 %
současně trpělo hypertenzí, 9 % mělo současně diabetes, 9 % mělo současně onemocnění koronárních
tepen a 20 % mělo v anamnéze žilní nedostatečnost. Nebylo pozorováno, že by tato onemocnění
ovlivňovala účinek dabigatranu na prevenci žilních tromboembolií nebo frekvenci krvácení.

Údaje týkající se cílového parametru závažných žilních tromboembolií a mortality spojené s žilními
tromboemboliemi byly homogenní, pokud jde o primární cílový parametr účinnosti, a jsou uvedeny v
tabulce 13.

Údaje týkající se cílového parametru celkového počtu žilních tromboembolií a mortality z jakékoliv
příčiny jsou uvedeny v tabulce 14.

Údaje týkající se posuzovaných cílových parametrů závažného krvácení jsou uvedeny níže v tabulce
15.

Tabulka 13: Analýza závažných VTE a mortality spojené s VTE během léčebného období ve
studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg
Dabigatran-etexilát
150 mg
Enoxaparin
40 mg
RE-NOVATE (kyčel)
n 909 888 Incidence (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)
Poměr rizika oproti
enoxaparinu
0,78 1,09
95% interval
spolehlivosti
0,48; 1,27 0,70; 1,70
RE-MODEL (koleno)
n 506 527

Incidence (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)
Poměr rizika oproti
enoxaparinu
0,73 1,08
95% interval
spolehlivosti
0,36; 1,47 0,58; 2,01


Tabulka 14: Analýza celkového počtu VTE a mortality z jakékoliv příčiny během léčebného
období ve studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg
Dabigatran-etexilát
150 mg
Enoxaparin 40 mg
RE-NOVATE (kyčel)
n 880 874 Incidence (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7)
Poměr rizika oproti
enoxaparinu
0,9 1,28
95% interval
spolehlivosti
(0,63; 1,29) (0,93; 1,78)
RE-MODEL (koleno)
n 503 526 Incidence (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7)
Poměr rizika oproti
enoxaparinu
0,97 1,07
95% interval
spolehlivosti
(0,82; 1,13) (0,92; 1,25)

Tabulka 15: Závažné krvácivé příhody podle druhu léčby pro každou ze studií RE-MODEL a
RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg
Dabigatran-etexilát
150 mg
Enoxaparin
40 mg
RE-NOVATE (kyčel)
Počet léčených
pacientů (n)
146 1 163 1 Počet VKP (%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)
RE-MODEL (koleno)
Počet léčených pacientů
(n)
679 703 Počet VKP (%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

Klinická hodnocení prevence tromboembolické nemoci u pacientů s umělou náhradou srdeční chlopně

Studie fáze II hodnotila dabigatran-etexilát a warfarin celkem u 252 pacientů po operační mechanické
náhradě srdeční chlopně v časné pooperační době (tj. podávání bylo zahájeno během hospitalizace po
operaci) a u pacientů, kteří dostali mechanickou náhradu srdeční chlopně před více než třemi měsíci. U
dabigatran-etexilátu bylo pozorováno více tromboembolických příhod (především cévní mozkové
příhody a symptomatické/asymptomatické trombózy umělé chlopně) a více krvácivých příhod než u
warfarinu. U pacientů v časné pooperační fázi se závažné krvácení projevilo zejména ve formě
hemoragických perikardiálních výpotků, hlavně u pacientů, u kterých bylo podávání dabigatran-
etexilátu zahájeno časně (tj. v den 3) po operační náhradě srdeční chlopně (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem u všech podskupin pediatrické populace v prevenci
tromboembolických příhod ve schválené indikaci (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů

Studie DIVERSITY byla provedena k průkazu účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu v
porovnání se standardní péčí (SOC) v léčbě VTE u pediatrických pacientů od narození do < 18 let
věku. Studie byla navržena jako otevřená randomizovaná studie noninferiority s paralelními
skupinami. Zařazení pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k dabigatran-etexilátu (dávky byly
upraveny podle věku a tělesné hmotnosti) v lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii
(tobolky, potahované granule nebo perorální roztok), nebo k SOC obsahující nízkomolekulární
hepariny (LMWH), antagonisty vitaminu K (VKA) nebo fondaparinux (1 pacient ve věku 12 let).
Primární cílový parametr byl složený cílový parametr počtu pacientů s úplným rozpuštěním trombu,
nepřítomností recidivující VTE a nulové mortality související s VTE. Kritéria pro vyloučení
zahrnovala aktivní meningitidu, encefalitidu a intrakraniální absces.
Celkem bylo randomizováno 267 pacientů. Z nich bylo 176 pacientů léčeno dabigatran-etexilátem a
90 pacientů dostávalo SOC (1 randomizovaný pacient nebyl léčen). 168 pacientů bylo ve věku od do < 18 let, 64 pacientů od 2 do < 12 let a 35 pacientů bylo mladších než 2 roky.
Z 267 randomizovaných pacientů splňovalo 81 pacientů (45,8 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a
38 pacientů (42,2 %) ve skupině se SOC kritéria složeného cílového parametru (úplné rozpuštění
trombu, nepřítomnost recidivující VTE a nulová mortalita související s VTE). Příslušný rozdíl ve
výskytu prokázal noninferioritu dabigatran-etexilátu proti SOC. Konzistentní výsledky byly rovněž
celkově zjištěny napříč podskupinami: v podskupinách podle věku, pohlaví, regionu a přítomnosti
určitých rizikových faktorů nebyly žádné významné rozdíly v léčebném účinku. Ve 3 různých
věkových skupinách byly podíly pacientů, kteří splňovali primární cílový parametr účinnosti, ve
skupině s dabigatran-etexilátem a ve skupině se SOC 13/22 (59,1 %) resp. 7/13 (53,8 %) u pacientů od
narození do < 2 let, 21/43 (48,8 %) resp. 12/21 (57,1 %) u pacientů ve věku od 2 do < 12 let a (42,0 %) resp. 19/56 (33,9 %) u pacientů ve věku od 12 do < 18 let.
Klasifikovaná závažná krvácení byla hlášena u 4 pacientů (2,3 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a
u 2 pacientů (2,2 %) ve skupině se SOC. V době do první příhody závažného krvácení nebyl
statisticky významný rozdíl. Třicet osm pacientů (21,6 %) v rameni s dabigatran-etexilátem a pacientů (24,4 %) v rameni se SOC mělo nějaké klasifikované krvácivé příhody, většina z nich byla
klasifikována jako méně závažné. Složený cílový parametr klasifikovaných závažných krvácivých
příhod (MBE) nebo klinicky významných nezávažných (CRNM) krvácení (během léčby) byl hlášen u
pacientů (3,4 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a u 3 pacientů (3,3 %) ve skupině se SOC.

Byla provedena prospektivní otevřená kohortová multicentrická studie fáze III s jedním ramenem
hodnotící bezpečnost (1160.108) dabigatran-etexilátu v prevenci recidivující VTE u pediatrických
pacientů ve věku od narození do < 18 let. Do studie mohli být zařazeni pacienti, kteří potřebovali další
antikoagulační léčbu vzhledem přítomnosti klinických rizikových faktorů po dokončení počáteční
léčby pro potvrzenou VTE (po dobu alespoň 3 měsíců) nebo po dokončení studie DIVERSITY.

Pacienti ve studii dostávali dávky dabigatran-etexilátu upravené podle věku a tělesné hmotnosti v
lékové formě vhodné pro příslušný věk (tobolky, potahované granule nebo perorální roztok) až do
vymizení klinických rizikových faktorů, nebo maximálně po dobu 12 měsíců. Primární cílové
parametry studie zahrnovaly recidivu VTE, závažné i méně závažné krvácivé příhody a mortalitu
(celkovou a související s trombotickými nebo tromboembolickými příhodami) v 6 a ve 12 měsících.
Výsledky příhod byly posuzovány nezávislou zaslepenou hodnoticí komisí.
Celkem bylo do studie zařazeno 214 pacientů; mezi nimi 162 pacientů ve věkové skupině 1 (od 12 do
< 18 let věku), 43 pacientů ve věkové skupině 2 (od 2 do < 12 let věku) a 9 pacientů ve věkové
skupině 3 (od narození do < 2 let věku). Během léčebného období byla u 3 pacientů (1,4 %) v prvních
12 měsících po zahájení léčby potvrzena recidiva VTE. Potvrzené krvácivé příhody během léčebného


období byly v prvních 12 měsících hlášeny u 48 pacientů (22,5 %). Většina krvácivých příhod byla
méně závažných. U 3 pacientů (1,4 %) se v prvních 12 měsících vyskytla závažná krvácivá příhoda
potvrzená při posouzení. U 3 pacientů (1,4 %) bylo v prvních 12 měsících hlášeno CRNM krvácení
potvrzené při posouzení. Během léčby nedošlo k žádnému úmrtí. Během léčebného období se u pacientů (1,4 %) rozvinul v prvních 12 měsících posttrombotický syndrom (PTS) nebo došlo ke
zhoršení PTS.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je účinnou
formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní dabigatran, které je
katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní biologická dostupnost
dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu byla přibližně 6,5 %.
Po perorálním podání dabigatran-etexilátu zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil
dabigatranu v plazmě charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením
Cmax do 0,5 až 2,0 hodin po podání.

Absorpce

Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickém výkonu
prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se plynulý
profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických koncentrací.
Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin po podání díky
přispívajícím faktorům, jako je anestezie, paréza GI traktu a vliv chirurgického výkonu, a to nezávisle
na perorální formě léčivého přípravku. V další studii bylo prokázáno, že zpomalení a opoždění
absorpce se obvykle objevuje pouze v den operace. V následujících dnech je absorpce dabigatranu
rychlá s dosažením vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny po podání léčivého přípravku.

Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení maximální
plazmatické koncentrace o 2 hodiny.

Hodnoty Cmax a AUC byly úměrné dávce.

Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75 % po podání jedné dávky a o % v rovnovážném stavu ve srovnání s referenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez HPMC
(hydroxypropylmethylcelulosa) obalu tobolky. Proto má být v klinické praxi vždy zachována
celistvost HPMC tobolky, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti dabigatran-
etexilátu (viz bod 4.2).

Distribuce
U člověka byla zjištěna nízká vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny (34-35 %), nezávislá na
koncentraci. Distribuční objem dabigatranu 60-70 l převyšuje objem celkové tělesné vody, což svědčí
o středně významné tkáňové distribuci dabigatranu.

Biotransformace

Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jedné intravenózní dávky
radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých jedinců mužského pohlaví. Po podání intravenózní
dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči (85 %). Stolicí se
vyloučilo 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88-94 %
podané dávky za 168 hodin po jejím podání.
Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují
čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O-acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně než
10 % z celkového množství dabigatranu v plazmě. Stopy dalších metabolitů byly zjistitelné jen vysoce
citlivými analytickými metodami. Dabigatran je vylučován zejména v nezměněné formě močí


rychlostí přibližně 100 ml/min, což odpovídá rychlosti glomerulární filtrace.

Eliminace

Plazmatické koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním
poločasem 11 hodin u zdravých jedinců vyššího věku. Po opakovaném podání dávek byl pozorován
terminální poločas okolo 12-14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při
poruše funkce ledvin, což ukazuje tabulka 13.

Zvláštní populace

Insuficience ledvin
Ve studiích fáze I je expozice (AUC) dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu přibližně
2,7krát vyšší u dospělých dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin (CrCL mezi 30 a ml/min) než u dobrovolníků bez insuficience ledvin.

U nízkého počtu dospělých dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin (CrCL 10-30 ml/min) byla
expozice (AUC) dabigatranu přibližně 6krát vyšší a poločas přibližně 2krát delší než identické
parametry zjištěné u populace bez insuficience ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Tabulka 16: Poločas celkového dabigatranu u zdravých jedinců a jedinců s poruchou funkce
ledvin

Rychlost glomerulární filtrace
(CrCL)
[ml/min]
g průměr (gCV%; rozpětí) poločas
[h]
≥ 80 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
≥ 50-< 80 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)
≥ 30-< 50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
< 30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

Kromě toho byla expozice dabigatranu (nejnižší a nejvyšší hodnota) hodnocena v prospektivní,
otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVFS s těžkou poruchou funkce ledvin
(definovanou jako clearance kreatininu [CrCL] 15-30 ml/min), kteří dostávali dabigatran-etexilát v
dávce 75 mg dvakrát denně. Tento režim vedl ke geometrické průměrné minimální koncentraci ng/ml (gCV 76,9 %), naměřené ihned před podáním další dávky, a geometrické průměrné maximální
koncentraci 202 ng/ml (gCV 70,6 %), naměřené dvě hodiny po podání poslední dávky.

Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena u 7 dospělých pacientů v konečném stádiu
renálního onemocnění (ESRD) bez fibrilace síní. Dialýza byla prováděna při rychlosti průtoku
dialyzačního roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a při krevním průtoku buď 200 ml/min nebo 390 ml/min. To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství látky odstraněné
dialýzou je úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku 300 ml/min.
Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi a FK/FD
(farmakokineticko-farmakodynamický) vztah nebyl procedurou ovlivněn.

Starší pacienti
Studie farmakokinetiky fáze I provedené specificky u jedinců ve vyšším věku prokázaly zvýšení
hodnot AUC o 40 až 60 % a zvýšení hodnot Cmax o více než 25 % ve srovnání s mladými jedinci. Vliv
věku na expozici dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o 31 % vyššími minimálními
koncentracemi u jedinců ve věku 75 let a starších a asi o 22 % nižšími minimálními hladinami u
jedinců mladších než 65 let ve srovnání s jedinci ve věku mezi 65 a 75 lety (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater


Nebyla zjištěna žádná změna v expozici dabigatranu u 12 dospělých jedinců se středně těžkou
insuficiencí jater (Child-Pugh B) ve srovnání s 12 kontrolními jedinci (viz body 4.2 a 4.4).

Tělesná hmotnost
Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o 20 % nižší u dospělých pacientů s tělesnou hmotností >
100 kg ve srovnání s pacienty o hmotnosti 50-100 kg. Většina jedinců (80,8 %) spadala do hmotnostní
kategorie ≥ 50 kg až < 100 kg a v této skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly (viz body 4.2 a 4.4). Pro
dospělé pacienty s hmotností < 50 kg jsou k dispozici omezené klinické údaje.

Pohlaví
Expozice léčivé látce byla ve studiích primární prevence žilní tromboembolie asi o 40 % až 50 % vyšší
u žen a nedoporučuje se žádná úprava dávky.

Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty, pokud jde o farmakokinetiku a farmakodynamiku
dabigatranu.

Pediatrická populace

Perorální podávání dabigatran-etexilátu podle protokolem definovaného dávkovacího algoritmu vedlo
k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých s DVT/PE. Na základě sdružené analýzy
farmakokinetických údajů ve studiích DIVERSITY a 1160.108 byly pozorované geometrické průměry
minimálních expozic 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml u pediatrických pacientů s VTE ve věku až < 2 roky, od 2 do < 12 let a od 12 do < 18 let.

Farmakokinetické interakce

Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů cytochromu
P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly zjištěny žádné
interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin (CYP3A4), digoxin
(interakce s transportérem P-gp) a diklofenak (CYP2C9).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly způsobeny nadměrným
farmakodynamickým účinkem dabigatranu.

Účinek na fertilitu samic byl pozorován ve formě poklesu počtu implantací a zvýšení
předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (5násobek plazmatické expoziční hladiny u pacientek). Při
dávkách, které byly pro matky toxické (5násobek až 10násobek plazmatické expoziční hladiny u
pacientek), bylo u potkanů a králíků pozorováno snížení tělesné hmotnosti plodů a snížení jejich
životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno
zvýšení mortality plodu při dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické
expoziční hladině 4násobně vyšší než hladina pozorovaná u pacientek).

Ve studii juvenilní toxicity provedené na potkanech Han Wistar byla mortalita spojena s krvácivými
příhodami při podobných expozicích, při jakých bylo krvácení pozorováno u dospělých zvířat. U
dospělých i u dospívajících potkanů se předpokládá, že mortalita souvisí s nadměrnou
farmakologickou aktivitou dabigatranu spolu s uplatněním mechanických sil při podávání a při
manipulaci. Údaje ze studie juvenilní toxicity neukazují na zvýšenou citlivost na toxické působení, ani
na jakoukoli toxicitu specifickou pro dospívající zvířata.



V celoživotních studiích toxicity na potkanech a myších nebyl nalezen žádný důkaz pro onkogenní
potenciál dabigatranu až do maximálních dávek 200 mg/kg.

Dabigatran, účinná složka dabigatran-etexilát-mesilátu, přetrvává v životním prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
• Mikrokrystalická celulóza
• Sodná sůl kroskarmelózy
• Krospovidon
• Granulovaná kyselina vinná
• Hyprolosa
• Mannitol
• Magnesium-stearát
• Mastek

Tobolka
• Červený oxid železitý (E-172)
• Oxid titaničitý (E-171)
• Hypromelosa

Černý potiskový inkoust
• Šelak
• Propylenglykol
• Koncentrovaný roztok amoniaku
• Černý oxid železitý (E-172)
• Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Blistr a lahvička: 2 roky

Po otevření lahvičky je nutno léčivý přípravek spotřebovat do 4 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistr
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Lahvička
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku dobře
uzavřenou.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr


Krabičky obsahují 10, 30 nebo 60 tvrdých tobolek v perforovaných odlupovatelných hliníkových
blistrech s vysoušedlem.

Lahvička
Bílá neprůhledná polyethylenová lahvička s bílým polypropylenovým víčkem obsahuje vysoušedlo,
výplň a 60 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při vyjímání tobolek přípravku Dabigatran etexilát +pharma z blistru mají být dodržovány následující
pokyny:

• Tvrdé tobolky se mají vyjmout odlepením fólie na zadní straně blistru.
• Tvrdé tobolky se nemají protlačovat přes fólii blistru.
• Fólie blistru se nemá odstraňovat dříve, než je nutné tvrdou tobolku užít.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

+pharma arzneimittel gmbh
Hafnerstrasse 8054 Graz
Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

16/344/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 25. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 9.