CINACALCET HEATON - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls16222/2020, sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cinacalcet Heaton 30 mg potahované tablety
Cinacalcet Heaton 60 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ ̈

Jedna tableta obsahuje cinacalcetum 30 mg nebo 60 mg (ve formě cinacalceti hydrochloridum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Cinacalcet Heaton 30 mg jsou zelené, oválné bikonvexní potahované tablety (přibližně 4,5 x 7 mm)
s vyraženým C9CC na jedné straně a 30 na druhé straně.
Cinacalcet Heaton 60 mg jsou zelené, oválné bikonvexní potahované tablety (přibližně 5,5 x 9 mm)
s vyraženým C9CC na jedné straně a 60 na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba sekundární hyperparatyreózy (HPT) u pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin
(ESRD) na udržovací dialyzační léčbě.

Podle potřeby může být Cinacalcet Heaton součástí léčebného režimu spolu s vazači fosfátů a/nebo se
steroly vitaminu D (viz bod 5.1).

Redukce hyperkalcemie u pacientů:
• s karcinomem příštítných tělísek
• s primární HPT, u kterých by byla na základě sérových hladin vápníku (podle příslušného
doporučení pro léčbu) indikována paratyroidektomie, ale u nichž je nevhodná z klinického hlediska
nebo je kontraindikována.

4.2 Dávkování a způsob podání

Sekundární hyperparatyreóza
Dospělí a starší pacienti (> 65 let)
Doporučovaná počáteční dávka pro dospělé je 30 mg jednou denně. Cinakalcet se má
titrovat každé 2 až 4 týdny do maximální dávky 180 mg jednou denně tak, aby bylo u dialyzovaných
pacientů dosaženo cílové hladiny parathormonu (PTH) 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) při
vyšetřování intaktního PTH (iPTH). Hladina PTH má být vyšetřena nejméně 12 hodin po podání
cinakalcetu, viz bod aktuální směrnice léčby.


Hladinu PTH je třeba vyšetřit 1 až 4 týdny po zahájení léčby nebo po úpravě dávky cinakalcetu. Dále je
třeba PTH kontrolovat přibližně každé 1-3 měsíce během udržovací léčby. Ke stanovení hladiny PTH
lze použít měření intaktního PTH (iPTH) nebo bio-intaktního PTH (biPTH);
podávání cinakalcetu nemění poměr mezi iPTH a biPTH.

Během titrace dávky je třeba často monitorovat hladiny vápníku v séru, a to do 1 týdne po zahájení léčby
nebo po úpravě dávky cinakalcetu. Po dosažení udržovací dávky má být hladina vápníku v séru
kontrolována přibližně jednou za měsíc. V případě, že hladiny korigovaného sérového vápníku klesnou
pod normální rozmezí, je třeba podniknout příslušné kroky, včetně úpravy souběžné léčby (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Cinakalcet není indikován pro použití u dětí a dospívajících v důsledku chybějících údajů o bezpečnosti
a účinnosti (viz bod 4.4).

Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza
Dospělí a starší pacienti (> 65 let)
Doporučená počáteční dávka cinakalcetu pro dospělé je 30 mg dvakrát denně. Dávka cinakalcetu má
být upravována postupným zvyšováním každé 2 až 4 týdny, od počátečních 30 mg dvakrát denně na mg dvakrát denně až po 90 mg dvakrát denně, případně 90 mg třikrát až čtyřikrát denně tak, aby hladina
sérového vápníku klesla k horní hranici normy nebo pod tuto horní hranici. Maximální dávka užívaná v
klinických studiích činila 90 mg čtyřikrát denně.

Hladina vápníku v séru má být vyšetřena během 1 týdne po zahájení léčby nebo změně dávky
cinakalcetu. Po dosažení udržovací dávky má být hladina sérového vápníku kontrolováno každé 2 až měsíce. Při dávkování maximálních dávek cinakalcetu má být hladina vápníku v séru pravidelně
kontrolována; jestliže se nepodařilo udržet klinicky relevantní snížení sérového vápníku, je třeba zvážit
ukončení léčby cinakalcetom (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Cinakalcet není indikován pro použití u dětí a dospívajících v důsledku chybějících údajů o bezpečnosti
a účinnosti (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
Zahajovací dávku není třeba měnit. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater má
být cinakalcet užíván s opatrností a během titrace dávky a při pokračující léčbě je třeba pacienty
pečlivě monitorovat (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání
Perorální podání. Cinakalcet se doporučuje užívat při jídle nebo krátce po jídle, neboť studie prokázaly
zvýšenou biologickou dostupnost cinakalcetu, je-li užíván s jídlem (viz bod 5.2). Tablety se mají užívat
celé a nemají se dělit.

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sérový vápník
Léčba cinakalcetem nemá být zahájena u pacientů se sérovým vápníkem (korigováno k albuminu) pod
dolní hranicí normálního rozmezí.

U dospělých a pediatrických pacientů léčených cinakalcetem byly zaznamenány život ohrožující
příhody a fatální následky související s hypokalcemií. Hypokalcemie se může projevit paresteziemi,
bolestmi svalů, svalovými záškuby, tetanií nebo křečemi. Pokles sérového vápníku může rovněž

prodloužit QT interval, což může vést ke komorové arytmii sekundárně vzhledem k hypokalcemii. U
pacientů léčených cinakalcetem byly hlášeny případy prodĺoužení QT intervalu a komorové arytmie (viz
bod 4.8). U pacientů s dalšími rizikovými faktory pro prodĺoužení QT intervalu, jako je například
známý vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo užívání léků způsobujících prodloužení QT
intervalu, je třeba opatrnosti.

Vzhledem k tomu, že cinakalcet hladinu sérového vápníku snižuje, je třeba pacienty pečlivě sledovat
kvůli možnému výskytu hypokalcemie (viz bod 4.2). Sérový vápník má být změřen do 1 týdne po
zahájení léčby cinakalcetem nebo po úpravě dávky. Po stanovení udržovací dávky má být sérový vápník
měřen přibližně měsíčně.

V případě, že hladiny sérového vápníku klesnou pod 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a/nebo se objeví příznaky
hypokalcemie, je doporučeno následující opatření:

Sérová hladina vápníku nebo klinické
příznaky hypokalcemie  
Doporučení  
< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a >7,5 mg/dl (1,mmol/l) nebo při klinických příznacích
hypokalcemie
Dle klinického posouzení mohou být použity na 
zvýšení sérové hladiny vápníku vazače fosfátů
obsahující vápník, steroly vitaminu D a/nebo
úprava koncentrace vápníku v dialyzačním
roztoku.
  PJGO  PPROO D !  PJGO 
PPROO QHER SRNXG S
t]QDN\ K\SRNDOFHPLH
přetrvávají i přes snahu zvýšit hladiny sérového
vápníku
6QLåWHQHERS
HUXãWHSRGiYiQtFLQDNDOFHWX
”PJGOPPROOnebo SRNXGS
íznaky
hypokalcemie přetrvávají a dávku vitaminu D
není možné zvýšit
Přerušte podávání 挀椀渀愀欀愀氀挀攀琀甀 摯欀畤⁳爀潶 
hladiny vápníku nedosáhnou 8,0 mg/dl (2,mmol/l) a/nebo dokud neustoupí příznaky
hypokalcemie. Léčba má být znovu zahájena
použitím druhé nejnižší dávky cinakalcetu.

U pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) léčených dialýzou, kterým byl podáván
cinakalcet, mělo přibližně 30 % pacientů alespoň jednu hodnotu sérového vápníku menší než 7,5 mg /
dl (1,9 mmol/l).

Cinakalcet není indikován u pacientů s CKD, kteří nejsou na dialýze. Studie prokázaly, že pacienti s
CKD, kteří nejsou na dialýze a jsou léčeni cinakalcetem, mají zvýšené riziko hypokalcemie (hladiny
sérového vápníku <8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) ve srovnání s pacienty CKD léčenými cinakalcetem na
dialýze, což může být způsobeno nižší základní hladinou vápníku a/nebo přítomností residuální funkce
ledvin.

Křečové stavy
V klinických studiích byly případy křečových stavů pozorovány u 1,4 % pacientů léčených cinakalcetem
a 0,7 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Příčina zaznamenaného rozdílu v poměru výskytu
křečových stavů sice není jednoznačná, práh pro vznik záchvatů křečí se snižuje se signifikantním
poklesem hladiny sérového vápníku.

Hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání
Z postmarketingového sledování bezpečnosti byly hlášeny izolované idiosynkratické případy hypotenze
a/nebo zhoršení srdečního selhání u pacientů se zhoršenou srdeční funkcí, u kterých nelze kauzální vztah
k cinakalcetu zcela vyloučit a může být vyvolán snížením sérových hladin vápníku. Údaje z klinických
studií prokázaly hypotenzi u 7 % pacientů léčených cinakalcetem, 12 % pacientů užívajících placebo a
srdeční selhání se vyskytlo u 2 % pacientů léčených cinakalcetem nebo užívajících placebo.



Obecné
Jestliže jsou hladiny PTH trvale sníženy pod přibližně 1,5násobek horní hranice normy stanovené
analýzou iPTH, může vzniknout adynamická kostní choroba. Poklesne-li hladina PTH u pacientů
léčených cinakalcetem pod doporučené cílové rozmezí, je třeba dávku cinakalcetu a/nebo sterolů
vitaminu D snížit nebo léčbu vysadit.

Hladiny testosteronu
Hladiny testosteronu bývají u pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin (ESRD) často snížené.
V klinické studii u dospělých dialyzovaných pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin byly
hladiny volného testosteronu, stanovené po 6 měsících léčby, sníženy průměrně o 31,3 % u pacientů
léčených cinakalcetom a o 16,3 % u pacientů užívajících placebo. V otevřené následné studii nebylo
během tříletého období u pacientů léčených cinakalcetem zjištěno žádné další snížení koncentrace
volného a celkového testosteronu. Klinický význam těchto poklesů sérového testosteronu není znám.

Porucha funkce jater
Vzhledem k možnosti 2 až 4násobného zvýšení plazmatických hladin cinakalcetu u pacientů se středně
těžkou až těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova klasifikace), je nezbytné, aby byl cinakalcet u
těchto pacientů podáván s opatrností a léčba byla pod přísným lékařským dohledem (viz body 4.2 a
5.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných léčiv na cinakalcet
Cinakalcet je částečně metabolizován enzymem CYP3A4. Souběžné podávání 200 mg ketokonazolu,
silného inhibitoru CYP3A4 dvakrát denně, vyvolalo přibližně dvojnásobné zvýšení hladiny
cinakalcetu. Jestliže pacient užívající cinakalcet zahájí nebo ukončí léčbu silným inhibitorem
(např. ketokonazol, itrakonazol, telithromycin, vorikonazol, ritonavir) nebo induktorem (např.
rifampicin) tohoto enzymu, může být zapotřebí dávkování cinakalcetu upravit (viz bod 4.4).

Údaje získané in vitro ukazují, že cinakalcet je částečně metabolizován enzymem CYP1A2. Kouření
indukuje CYP1A2. Bylo zjištěno, že clearance cinakalcetu byla u kuřáků o 36-38 % vyšší než u
nekuřáků. Působení silných inhibitorů CYP1A2 (např. fluvoxaminu, ciprofloxacinu) na plazmatické
hladiny cinakalcetu nebylo zkoumáno. Úprava dávky může být nezbytná, jestliže pacient začne nebo
skončí s kouřením, nebo pokud byla zahájena či ukončena současná léčba silnými inhibitory CYP1A2.

Uhličitan vápenatý: Souběžné podávání uhličitanu vápenatého (1500 mg v jednorázové dávce)
neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu.

Sevelamer: Souběžné podávání sevelameru (2400 mg třikrát denně) neovlivnilo farmakokinetiku
cinakalcetu.

Pantoprazol: Souběžné podávání pantoprazolu (80 mg jednou denně) neovlivnilo farmakokinetiku
cinakalcetu.

Účinek cinakalcetu na jiná léčiva
Léčivé přípravky metabolizované enzymem P450 2D6 (CYP2D6): Cinakalcet je silný inhibitor
CYP2D6. Úprava dávkování souběžně podávaných léků může být nezbytná, je-li cinakalcet podáván
s individuálně dávkovanými látkami s úzkým terapeutickým indexem, které jsou převážně
metabolizovány CYP2D6 (např. flekainid, propafenon, metoprolol, desipramin, nortriptylin,
klomipramin) (viz bod 4.4).

Desipramin: Souběžné podávání 90 mg cinacalcetu jedenkrát denně spolu s 50 mg desipraminu
(tricyklické antidepresivum, metabolizované převážně působením CYP2D6) významně zvýšilo
hladiny desipraminu, a to až 3,6krát (90% interval spolehlivosti od 3,0 do 4,4) u disponovaných
pacientů extenzivně metabolizujících cestou CYP2D6.


Dextromethorfan: Opakované dávky 50 mg cinakalcetu zvýšily 11násobně AUC 30 mg
dextromethorfanu (primárně metabolizovaného působením CYP2D6) u disponovaných pacientů
extenzivně metabolizujících cestou CYP2D6.

Warfarin: Opakované perorální podání cinakalcetu neovlivnilo farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku (podle vyšetření protrombinového času a koagulačního faktoru VII) warfarinu.
Absence účinku cinakalcetu na farmakokinetiku R- a S-warfarinu a nepřítomnost autoindukce při
opakovaném podávání pacientům naznačuje, že cinakalcet není u člověka induktorem CYP3A4,
CYP1A2 nebo CYP2C9.

Midazolam: Souběžné podávání cinakalcetu (90 mg) a perorálního midazolamu (2 mg), který je
substrátem CYP3A4 a CYP3A5, nezměnilo farmakokinetiku midazolamu. Tato data naznačují, že
cinakalcet by neovlivnil farmakokinetiku tříd léků metabolizovaných CYP3A4 a CYP3A5, jako jsou
některá imunosupresiva, včetně cyklosporinu a takrolimu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání cinakalcetu ženám během těhotenství. Studie na zvířatech
nenaznačují přímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, porod nebo postnatální vývoj.
Studie na březích potkanech a králících neprokázaly žádné známky toxicity na embryo/plod
s výjimkou poklesu hmotnosti plodu u potkanů při dávkách toxických pro samici (viz bod 5.3).
Cinakalcet se má během těhotenství užívat pouze tehdy, pokud případný přínos ospravedlňuje
potenciální riziko pro plod.

Kojení
Není známo, zda je cinakalcet u člověka vylučován do mateřského mléka. U potkanů je cinakalcet
vylučován do mateřského mléka s vysokým poměrem mléko:plazma. Rozhodnutí o tom, zda přerušit
kojení nebo terapii cinakalcetem, je třeba učinit po pečlivém zvážení poměru přínosu a rizika.

Fertilita
Nejsou k dispozici klinické údaje týkající se účinku cinakalcetu na fertilitu. Ve studiích na zvířatech
nebyly účinky na fertilitu pozorovány.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Některé nežádoucí účinky
však mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

a) Souhrn bezpečnostního profilu
Sekundární hyperparatyreóza, karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza
Na základě dostupných údajů od pacientů užívajících cinakalcet v placebem kontrolovaných studiích a
jednoramenných studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky nauzea a zvracení. Nauzea a
zvracení byly lehké až středně závažné a u většiny pacientů přechodného charakteru. Přerušení terapie
kvůli výskytu nežádoucích účinků bylo způsobeno především nauzeou a zvracením.

b) Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které lze alespoň pravděpodobně přisoudit následkům léčby cinakalcetem
v placebem kontrolovaných studiích a jednoramenných studiích na podkladě prokázaného stanovení
příčinných souvislostí, jsou uvedeny níže za použití konvenčního dělení: velmi časté (≥ 1/10); časté
(≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné
(< 1/10000).


Frekvence nežádoucích účinků z kontrolovaných klinických studií a z postmarketingu jsou:


Třídy orgánových systémů podle
MedDRA
Frekvence
výskytu
Nežádoucí účinek
Poruchy imunitního systému Časté* Hypersenzitivní reakce
Poruchy metabolizmu a výživy Časté Anorexie
Časté Snížená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému Časté Křeče †
Časté Závratě
Časté Parestezie
Časté Bolest hlavy
Srdeční poruchy Není známo* Zhoršení srdečního selhání†
Není známo* Prodloužení QT intervalu a
komorová arytmie sekundárně při
hypokalcemii †
Cévní poruchy Časté 䠀祰潴攀湺攀  
Respirační, hrudní 愀攀搀椀愀獴楮汮
灯爀畣栀礀 
Časté Infekc攀 桯爀渀挀栀 挀攀獴 挀栀愀挀挀栀حي搀 
Časté 䐀祳灮潥  
Časté Kašel  
䜀愀猀瑲漀楮瑥猀瑩渀汮⁰潲畣桹 Ve氀mi časté  一愀甀稀攀愀  
Velmi časté  婶爀愀挀攀渀  
Časté 䐀礀獰攀瀀獩攀  
Časté Průjem  
Časté 䈀漀氀攀猀琀 戀ři挀栀愀  
Časté 䈀漀氀攀猀琀 渀愀搀戀ř椀šku  
Časté 嫡挀瀀愀  
倀潲畣栀礠欀ůže a podkožní tkáně  Časté Vyrážka  
倀潲畣栀礠猀癡氀潶 愀 欀漀獴攀爀渀 猀潵猀琀愀癹 愀 
灯樀椀癯盩 琀欀áně
Časté Myalgi攀 
Časté 匀癡氀潶 křeče 
Časté 䈀漀氀攀獴 稀愀搀 
䌀攀氀歯盩 灯爀畣桹⁡⁲攀愀正攀⁶攀獴ě 
愀瀀氀椀欀愀挀攀 
Časté Ast攀湩攀  
Vyšetření Časté 䠀祰潫愀氀挀攀浩攀蘠 
Časté 䠀祰攀爀歡氀攀浩攀  
Časté  匀nížené hladiny testoster漀湵蘀 
蘀 癩稀 戀潤 4.4
* viz bod c

c) Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypersenzitivní reakce
Po uvedení cinakalcetu na trh byly zaznamenány hypersenzitivní reakce zahrnující angioedém
a kopřivku. Frekvenci jednotlivých účinků včetně angioedému a kopřivky nelze z dostupných údajů
odhadnout.

Hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání
U pacientů se zhoršenou srdeční funkcí v postmarketingovém sledování bezpečnosti léčených
cinakalcetem byly hlášeny idiosynkratické případy hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání.
Frekvenci těchto účinků nelze z dostupných údajů odhadnout.

Prodloužení QT intervalu a komorová arytmie sekundárně při hypokalcemii
Po uvedení cinakalcetu na trh bylo zaznamenáno prodloužení QT intervalu a komorová

arytmie sekundárně při hypokalcemii, jejich frekvenci nelze z dostupných údajů určit (viz bod 4.4).

d)

Pediatrická populace

Cinakalcet není indikován pro použití u pediatrických pacientů. Bezpečnost a účinnost cinakalcetu v
pediatrické populaci nebyly stanoveny. Fatální případ byl hlášen v pediatrické klinické studii u pacienta
se závažnou hypokalcemii (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Dávky titrované až do dávky 300 mg jednou denně byly bezpečně podávány dospělým pacientům, kteří
podstoupili dialýzu. Předávkování cinakalcetem může vyvolat hypokalcemii. V případě předávkování
je třeba pacienta sledovat kvůli možným příznakům hypokalcemie a terapie má být symptomatická a
podpůrná. Vzhledem k vysoké vazebné schopnosti cinakalcetu na bílkoviny není hemodialýza při
předávkování účinná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující homeostázu vápníku, jiné antiparatyreoidální látky.
ATC kód: H05BX01.

Mechanismus účinku
Receptor pro vápník na povrchu hlavních buněk příštítných tělísek je hlavním regulátorem sekrece
PTH. Cinakalcet je kalcimimetikum přímo snižující hladinu PTH zvyšováním citlivosti kalciového
receptoru na extracelulární vápník. Pokles PTH je doprovázen poklesem hladiny vápníku v séru.
Snížení hladiny PTH koreluje s koncentrací cinakalcetu.
Po dosažení ustáleného stavu zůstávají koncentrace vápníku v séru během intervalu mezi dávkami
konstantní.

Sekundární hyperparatyreóza
Byly provedeny tři šestiměsíční, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studie, kterých se
zúčastnili dialyzovaní pacienti s neléčenou sekundární hyperparatyreózou v konečném stadiu
onemocnění ledvin (n=1136). Demografické a základní vstupní znaky byly typické pro populaci
dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou. Průměrná výchozí hladina iPTH, zahrnující
všechny 3 studie, byla 733 pg/ml (77,8 pmol/l) ve skupinách užívajících cinakalcet a
683 pg/ml (72,4 pmol/l) ve skupinách užívajících placebo. 66 % pacientů užívalo při vstupu do studie
steroly vitaminu D a více než 90 % užívalo vazače fosfátů. Signifikantní pokles iPTH, součinu
sérového vápníku a fosforu (Ca x P) a hladin vápníku a fosforu byl zaznamenán u pacientů léčených
cinakalcetem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo, kterým byla poskytnuta standardní péče. Tyto
výsledky byly shodné ve všech 3 studiích. V jednotlivých studiích bylo základního kritéria úspěšnosti
(definovaného jako podíl pacientů s hladinou iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) dosaženo u 41 %, % a 35 % pacientů užívajících cinakalcet ve srovnání s 4 %, 7 % a 6 % pacientů užívajících placebo.
Snížení hladiny iPTH o ≥ 30 % bylo dosaženo přibližně u 60 % pacientů, kteří užívali cinakalcet, a tento
účinek byl shodný u celého spektra vstupních hodnot iPTH. Průměrný pokles
sérového Ca x P, kalcia a fosforu byl 14 %, 7 % a 8 % v jednotlivých studiích.


Pokles iPTH a Ca x P přetrvával po dobu 12 měsíců léčby. Cinakalcet snižoval iPTH, Ca x P, hladinu
vápníku a fosforu bez ohledu na výchozí hladiny iPTH nebo Ca x P, způsob dialýzy (peritoneální
dialýza versus hemodialýza), trvání dialýzy, nebo zda pacient užíval steroly vitaminu D, či nikoli.

Snížení hladiny PTH bylo spojeno s nesignifikantním poklesem markerů kostního metabolismu
(specifická kostní alkalická fosfatáza, N-telopeptid, obměna kostní hmoty (bone turnover) a
kostní fibróza). Podle dodatečného vyhodnocení souhrnných údajů za 6 a 12 měsíců klinických studií
byl Kaplan-Meierův odhad pro zlomeniny kostí a paratyreoidektomie nižší ve skupině užívající
cinakalcet ve srovnání s kontrolní skupinou.

Klinické studie u nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a sekundární
hyperparatyreózou (HPT) ukazují, že cinakalcet u těchto pacientů snížil hladinu PTH podobně jako u
dialyzovaných pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin (ESRD) a se sekundární HPT. Nicméně
účinnost, bezpečnost, optimální dávkování a léčebné cíle u pacientů s ledvinným selháním před dialýzou
nebyly stanoveny. Tyto studie ukazují, že pacienti s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou
dialyzováni a užívají cinakalcet, jsou více ohroženi hypokalcemií, než cinakalcetem léčení pacienti v
konečném stadiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou dialyzování, což může být způsobeno nižšími
výchozími hladinami vápníku a/nebo přítomností zbytkové funkce ledvin.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) byla randomizovaná,
dvojitě zaslepená klinická studie, která u 3883 dialyzovaných pacientů se sekundární HPT a CKD
hodnotila, zda léčba cinakalcetem ve srovnání s placebem snižuje riziko úmrtí ze všech příčin a
kardiovaskulárních příhod. Studie nedosáhla primárního cíle, tj. neprokázala snížení rizika úmrtí ze
všech příčin nebo kardiovaskulárních příhod, které zahrnovaly infarkt myokardu, hospitalizaci pro
nestabilní anginu pectoris, srdeční selhání nebo periferní vaskulární příhodu (HR 0,93; 95% CI: 0,85;
1,02; p = 0,112). Po úpravě na vstupní charakteristiky byl v sekundární analýze HR pro primární složený
cíl 0,88; 95% CI: 0,79; 0,97.

Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza
V jedné studii užívalo cinakalcet 46 dospělých pacientů (29 s karcinomem příštítných tělísek a s primární HPT a závažnou hyperkalcemií, u kterých paratyroidektomie selhala nebo byla
kontraindikována) po dobu až 3 let (průměrně 328 dní u pacientů s karcinomem příštítných tělísek
a průměrně 347 dní u pacientů s primární HPT). Cinakalcet byl podáván v dávkách od 30 mg dvakrát
denně až po dávku 90 mg čtyřikrát denně. Primárním cílovým parametrem studie byl pokles hladiny
sérového vápníku o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U pacientů s karcinomem příštítných tělísek poklesla
průměrná hladina sérového vápníku ze 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l na 3,1 mmol/l), zatímco
u pacientů s primární HPT sérové hladiny vápníku klesaly z 12,7 mg/dl na 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l na
2,6 mmol/l). U osmnácti (18) z 29 pacientů (62 %) s karcinomem příštítných tělísek a u 15 ze
17 pacientů (88 %) s primární HPT bylo dosaženo snížení sérového vápníku o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

Do 28týdenní placebem kontrolované studie bylo zahrnuto 67 dospělých pacientů s primární HPT,
kteří splnili kritéria pro paratyroidektomii na základě korigovaných celkových sérových hladin
vápníku (> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) a ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ale kteří paratyroidektomii
nemohli podstoupit. Podávání cinakalcetu bylo zahájeno dávkou 30 mg dvakrát denně, která byla
titrována k udržení korigované celkové koncentrace sérového vápníku v normálním rozmezí.
Signifikantně vyšší procento pacientů léčených cinakalcetem dosáhlo průměrné korigované
celkové koncentrace sérového vápníku ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) a poklesu průměrné korigované
celkové koncentrace sérového vápníku ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) oproti výchozím hodnotám ve
srovnání s pacienty na placebu (75,8 % versus 0 %, resp. 84,8 % versus 5,9 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání cinakalcetu dosáhne cinakalcet maximální plazmatické koncentrace přibližně za
2-6 hodin. Na podkladě srovnávacích studií je absolutní biologická dostupnost cinakalcetu podávaného

nalačno odhadována asi na 20-25 %. Podání cinakalcetu současně s jídlem vede ke vzestupu biologické
dostupnosti cinakalcetu přibližně o 50-80 %. Zvýšení plazmatických koncentrací cinakalcetu je
obdobné, bez ohledu na obsah tuků ve stravě.
Při dávkách nad 200 mg byla absorpce saturovaná, pravděpodobně důsledkem špatné rozpustnosti.

Distribuce
Distribuční objem je vysoký (přibližně 1000 litrů) a ukazuje na extenzivní distribuci. Cinakalcet se
váže přibližně z 97 % na plazmatické bílkoviny a do červených krvinek proniká minimálně.
Po absorpci se koncentrace cinakalcetu snižuje bifázicky s počátečním poločasem přibližně 6 hodin a
terminálním poločasem 30-40 hodin. Ustálený stav koncentrace nastává během 7 dní s minimální
akumulací. Farmakokinetika cinakalcetu se nemění s časem.

Biotransformace
Cinakalcet je metabolizován různými enzymy, převážně CYP3A4 a CYP1A2 (podíl CYP1A2 nebyl
klinicky specifikován). Hlavní metabolity v oběhu jsou inaktivní.
Podle údajů získaných in vitro je cinakalcet silný inhibitor CYP2D6, ale v klinicky dosažených
koncentracích neinhibuje jiné CYP enzymy včetně CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3A4 ani induktory CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4.

Eliminace
Po podání radioaktivně značené dávky 75 mg zdravým dobrovolníkům byl cinakalcet rychle a rozsáhle
metabolizován oxidací a následnou konjugací. Vylučování metabolitů ledvinami byla převládající
cesta eliminace radioaktivity. Asi 80 % dávky se objevilo v moči a 15 % ve stolici.

Linearita/nelinearita
Hodnoty AUC a Cmax cinakalcetu se zvyšují přibližně lineárně v rozmezí dávek 30 až 180 mg jednou
denně.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Krátce po podání dávky se hladina PTH začíná snižovat až na minimální hodnotu přibližně 2 až
hodin po podání dávky, což odpovídá Cmax cinakalcetu. Poté, co hladiny cinakalcetu začnou klesat, se
hladiny PTH zvyšují až do 12 hodin po dávce a potom suprese PTH zůstává přibližně konstantní až
do konce dávkovacího intervalu jedenkrát denně. V klinických studiích s cinakalcetem byly
hladiny PTH měřeny na konci dávkovacího intervalu.

Starší pacienti: Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice cinakalcetu
v závislosti na věku.

Porucha funkce ledvin: Farmakokinetický profil cinakalcetu u pacientů s lehkou, středně těžkou a
těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů hemodialyzovaných nebo s peritoneální dialýzou je
srovnatelný s profilem zdravých dobrovolníků.

Porucha funkce jater: Lehká porucha funkce jater znatelně neovlivnila farmakokinetiku cinakalcetu.
Ve srovnání s jedinci s normální funkcí jater byla průměrná AUC cinakalcetu přibližně 2krát vyšší u
pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater. Střední poločas cinakalcetu je prodloužen o 33 %, respektive 70 % u pacientů se středně
těžkou, respektive těžkou poruchou funkce jater. Poškození jaterních funkcí nemá vliv na vazbu
cinakalcetu na bílkoviny plazmy. Vzhledem k tomu, že se dávkování upravuje individuálně podle
ukazatelů bezpečnosti a účinnosti, není u pacientů s poruchou funkce jater žádná další úprava dávky
nutná (viz body 4.2 a 4.4).

Pohlaví: Clearance cinakalcetu může být u žen nižší než u mužů. Vzhledem k tomu, že dávka se
stanovuje individuálně, není nutné dávku dále upravovat podle pohlaví pacienta.

Pediatrická populace: Farmakokinetika cinakalcetu byla studována u 12 pediatrických pacientů (6-let) s CKD, kteří dostávali dialýzu po jedné perorální dávce 15 mg. Průměrné hodnoty AUC a Cmax (23,(rozmezí 7,22 až 77,2) ng * h/ml a 7,26 (rozmezí 1,80 až 17,4) ng/ml) byly v rámci přibližně 30%

průměrných hodnot AUC a Cmax pozorovaných v jediné studii u zdravých dospělých jedinců po jedné
dávce 30 mg (33,6 (rozmezí 4,75 až 66,9) ng * h/ml a 5,42 (rozmezí 1,41 až 12,7) ng/ml). Vzhledem k
omezeným údajům u pediatrických subjektů nelze vyloučit možnost vyšších expozic u lehčích/mladších
ve srovnání s těžšími/staršími pediatrickými pacienty při dané dávce cinakalcetu. Farmakokinetika u
pediatrických pacientů po opakovaných dávkách nebyla studována.

Kouření: Clearance cinakalcetu je u kuřáků vyšší než u nekuřáků, pravděpodobně indukcí metabolismu
zprostředkovaného enzymem CYP1A2. Jestliže pacient začne nebo skončí s kouřením,
plazmatické hladiny cinakalcetu se mohou změnit a může být nezbytné upravit dávku léku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Cinakalcet neměl teratogenní účinky na králíky, kterým byl podáván 0,4násobek (na podkladě AUC)
maximální dávky pro člověka při sekundární HPT (180 mg denně). U potkanů nevyvolal teratogenní
účinky 4,4násobek (na podkladě AUC) maximální dávky užívané pro sekundární hyperparatyreózu.
Nebyly zjištěny žádné účinky na fertilitu obou pohlaví při podávání až 4násobku maximální dávky pro
člověka 180 mg/den (bezpečný limit pro malou skupinu pacientů užívajících maximální klinickou dávku
360 mg denně by byl přibližně poloviční ve srovnání s výše uvedenou podanou dávkou).

U březích potkaních samic byl při nejvyšších dávkách pozorován mírný pokles tělesné hmotnosti a
příjmu potravy. Pokles hmotnosti plodu byl zjištěn u těchto samic při dávkách vyvolávajících těžkou
hypokalcemii. Bylo prokázáno, že cinakalcet prochází placentární bariérou u králíků.

Nebyl zjištěn žádný genotoxický nebo karcinogenní potenciál cinakalcetu. Bezpečné hranice podle
toxikologických studií jsou úzké kvůli hypokalcemii, která byla pozorována u zvířat a která limituje
dávku. V toxikologických studiích s podáváních opakovaných dávek a ve studiích karcinogenity na
hlodavcích, byl pozorován výskyt katarakty a zakalení čočky. Tento jev však nebyl zaznamenán
ve studiích provedených se psy ani s opicemi a nebyl pozorován ani v humánních klinických studiích,
kde patřil možný vznik katarakty ke sledovaným parametrům. Je známo, že katarakty se mohou
vyskytnout u hlodavců jako následek hypokalcemie.

Ve studiích in vitro byly zjištěny hodnoty IC50 pro serotoninový přenašeč 7krát vyšší a pro KATP
kanály 12krát vyšší než EC50 pro kalciový receptor získaná za stejných experimentálních podmínek.
Klinický význam není znám, avšak možnost účinku cinacalcetu na tyto sekundární cíle nelze zcela
vyloučit.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
předbobtnalý kukuřičný škrob
mikrokrystalická celulosa (E460)
povidon (K-29/32)
krospovidon (typ A a B)
magnesium-stearát (E572)
koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva
částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203)
oxid titaničitý (E171)

makrogol (L 4000)
mastek (E553b)
hlinitý lak indigokarmínu (E132)
žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVDC/Al průhledný blistr

Velikost balení: 1 blistr (14 tablet), 2 blistry (28 tablet), 6 blistrů (84 tablet) v krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HEATON k.s.
Na Pankráci 332/14, 140 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Cinacalcet Heaton 30 mg potahované tablety: 56/016/20-C
Cinacalcet Heaton 60 mg potahované tablety: 56/017/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 9. 2020
Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 9.