CEFTRIAXON KABI - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ceftriaxon Kabi 2 g prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička prášku pro infuzní roztok obsahuje ceftriaxonum dinatricum ekvivalentní
ceftriaxonum 2 g.

Obsah sodíku: 164,6 mg (ekvivalentní 7,2 mmol).
Přípravek neobsahuje pomocné látky ani konzervační přísady.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.

Injekční lahvičky obsahují bílý až nažloutlý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Ceftriaxon Kabi je indikován k léčbě následujících infekcí dospělých a dětí, včetně donošených
novorozenců (po narození):
- bakteriální meningitida
- komunitní pneumonie
- nozokomiální pneumonie
- akutní zánět středního ucha
- nitrobřišní infekce
- komplikované infekce močového ústrojí, (včetně pyelonefritidy)
- infekce kostí a kloubů
- komplikované infekce kůže a měkkých tkání
- gonorrhea
- syfilis
- bakteriální endokarditida

Ceftriaxon Kabi lze použít:
- k léčbě akutní exacerbace chronické obstruktivní plicní nemoci u dospělých
- k léčbě diseminované lymské boreliózy (časné (stádium II) a pozdní (stádium III)) u dospělých a dětí
včetně novorozenců od 15. dne věku
- v předoperační profylaxii infekce v místě chirurgického zákroku
- k léčbě pacientů s neutropenií a horečkou, jejíž příčinou je pravděpodobně bakteriální infekce
- k léčbě pacientů s bakteriemií vzniklou v souvislosti se kteroukoli infekcí uvedenou výše nebo u níž je
podezření na takovou souvislost.

Ceftriaxon Kabi má být podáván společně s jinými antibakteriálními přípravky, kdykoli možný okruh
bakterií způsobujících infekci nespadá do spektra jeho účinku (viz bod 4.4).

V úvahu musí být vzaty oficiální pokyny pro použití antibakteriálních přípravků.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávka závisí na závažnosti, citlivosti, místě a typu infekce a na věku a hepatorenální funkci pacienta.

Dávky doporučené v níže uvedených tabulkách jsou obvykle doporučované dávky v příslušných indikacích.
Ve zvláště závažných případech je třeba zvážit dávky při vyšší hranici doporučeného rozmezí.

Dospělí a děti starší 12 let ( ≥ 50 kg)

Dávka
ceftriaxonu*
Frekvence
podání**
Indikace
1–2 g jednou denně Komunitní pneumonie
Akutní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci
Intraabdominální infekce
Komplikované infekce močového ústrojí (včetně pyelonefritidy)
g jednou denně Nozokomiální pneumonie
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání
Infekce kostí a kloubů
2–4 g jednou denně Léčba pacientů s neutropenií a horečkou, pravděpodobně vzniklé
v důsledku bakteriální infekce
Bakteriální endokarditida
Bakteriální meningitida
* Při zdokumentované bakteriemii je třeba zvážit podávání dávek při vyšší hranici doporučeného rozmezí
dávkování.
** Pokud jsou podávány dávky vyšší než 2 g denně, lze zvážit podávání 2x denně (po 12 hodinách).

Indikace u dospělých a dětí starších 12 let (≥ 50 kg) vyžadující zvláštní dávkovací schémata:
- Akutní zánět středního ucha
Lze podat jednu intramuskulární dávku 1–2 g přípravku Ceftriaxon Kabi.
Omezené údaje nasvědčují, že v případě, kdy je pacient těžce nemocný nebo předchozí léčba selhala,
může být přípravek Ceftriaxon Kabi účinný při podávání intramuskulární dávky 1–2 g denně po dobu dní.
- Předoperační profylaxe infekcí místa chirurgického zákroku
g v jedné dávce před operací.
- Gonorea
500 mg v jedné intramuskulární dávce.
- Syfilis
Obvykle doporučené dávky jsou 500 mg–1 g jednou denně, u neurosyfilidy zvýšené na 2 g jednou denně
po dobu 10–14 dní. Doporučené dávkování u syfilidy, včetně neurosyfilidy, je založeno na omezeném
množství údajů. Rovněž je třeba přihlížet k národním nebo místním doporučením.
- Diseminovaná lymská borelióza (časná [stádium II] a pozdní [stádium III])
g jednou denně po dobu 14 až 21 dnů. Doporučené doby léčby jsou různé a rovněž je třeba přihlížet k
národním nebo místním doporučením.

Pediatrická populace

Novorozenci, kojenci a děti ve věku od 15 dnů do 12 let (< 50 kg)
Dětem o tělesné hmotností 50 kg nebo vyšší se podává obvyklá dávka pro dospělé.

Dávkování
ceftriaxonu*
Frekvence
podání**
Indikace
50–80 mg/kg jednou denně Intraabdominální infekce
Komplikované infekce močového ústrojí (včetně pyelonefritidy)
Komunitní pneumonie
Nozokomiální pneumonie
50–100 mg/kg
(max. 4 g)

jednou denně Komplikované infekce kůže a měkkých tkání
Infekce kostí a kloubů
Léčba pacientů s neutropenií a horečkou, pravděpodobně vzniklé
v důsledku bakteriální infekce
80–100 mg/kg
(max. 4 g)
jednou denně Bakteriální meningitida
100 mg/kg
(max. 4 g)
jednou denně Bakteriální endokarditida
* Při zdokumentované bakteriemii je třeba zvážit dávky při vyšší hranici doporučeného rozmezí dávkování.
** Pokud jsou podávány dávky vyšší než 2 g denně, lze zvážit podávání 2x denně (po 12 hodinách).

Indikace u novorozenců, kojenců a dětí ve věku od 15 dnů do 12 let (< 50 kg) vyžadující zvláštní schémata
dávkování:
- Akutní zánět středního ucha
V úvodu léčby akutního zánětu středního ucha lze podat jednu intramuskulární dávku přípravku
Ceftriaxon Kabi 50 mg/kg. Omezené údaje nasvědčují, že v případě, kdy je dítě těžce nemocné nebo
úvodní léčba selhala, může být přípravek Ceftriaxon Kabi účinný při podávání intramuskulární dávky
50 mg/kg denně po dobu 3 dní.
- Předoperační profylaxe infekcí místa chirurgického zákroku
50–80 mg/kg v jedné dávce před operací.
- Syfilis
Obvykle doporučované dávky jsou 75–100 mg/kg (max. 4 g) jednou denně po dobu 10–14 dní.
Doporučené dávkování u syfilidy, včetně neurosyfilidy, je založeno na omezeném množství údajů.
Rovněž je třeba přihlížet k národním nebo místním doporučením.
- Diseminovaná lymská borelióza (časná [stádium II] a pozdní [stádium III])
50–80 mg/kg jednou denně po dobu 14 až 21 dnů. Doporučené doby léčby jsou různé a rovněž je třeba
přihlížet k národním nebo místním doporučením.

Novorozenci 0–14 dnů
Ceftriaxon Kabi je kontraindikován u předčasně narozených novorozenců až do věku 41 týdnů od poslední
menstruace (gestační věk + chronologický věk).

Dávkování
ceftriaxonu*
Frekvence
podání
Indikace
20–50 mg/kg jednou denně Intraabdominální infekce
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání
Komplikované infekce močového ústrojí (včetně pyelonefritidy)
Komunitní pneumonie
Nozokomiální pneumonie
Infekce kostí a kloubů
Léčba pacientů s neutropenií a horečkou, pravděpodobně vzniklé
v důsledku bakteriální infekce
50 mg/kg jednou denně Bakteriální meningitida
Bakteriální endokarditida
* Při zdokumentované bakteriemii je třeba zvážit dávky při vyšší hranici doporučeného rozmezí dávkování.

Maximální denní dávka 50 mg/kg se nemá překračovat.

Indikace u novorozenců ve věku 0–14 dnů vyžadující zvláštní schémata dávkování:
- Akutní zánět středního ucha
V úvodu léčby akutního zánětu středního ucha lze podat jednu intramuskulární dávku přípravku
Ceftriaxon Kabi 50 mg/kg.
- Předoperační profylaxe infekcí místa chirurgického zákroku
20–50 mg/kg v jedné dávce před operací.
- Syfilis
Obvykle doporučovaná dávka je 50 mg/kg jednou denně po dobu 10–14 dní. Doporučené dávkování u
syfilidy, včetně neurosyfilidy, je založeno na omezeném množství údajů. Rovněž je třeba přihlížet k
národním nebo místním doporučením.

Délka léčby

Délka léčby se liší podle průběhu onemocnění. Jako je tomu u antibiotické terapie obecně, podávání
ceftriaxonu má pokračovat 48–72 hodin poté, co je pacient afebrilní nebo poté, co byla prokázána eradikace
bakterií.

Starší pacienti

Dávkování doporučené pro dospělé není třeba u starších pacientů upravovat, pokud jsou jejich ledvinné a
jaterní funkce uspokojivé.

Pacienti s poruchou funkce jater

Dostupné údaje nenaznačují potřebu úpravy dávky při mírné nebo středně závažné poruše funkce jater za
předpokladu, že funkce ledvin není porušena.

Pro pacienty se závažnou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje ze studií (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není zapotřebí snižovat dávku ceftriaxonu za předpokladu, že funkce
jater není porušena. Pouze v případech preterminálního selhání ledvin (clearance kreatininu < 10 ml/min)
dávka ceftriaxonu nesmí překročit 2 g denně.
U pacientů na dialýze není po dialýze potřebné podání doplňkové dávky. Ceftriaxon nelze odstranit
peritoneální dialýzou ani hemodialýzou. Doporučuje se pečlivé klinické sledování bezpečnosti a účinnosti.

Pacienti se závažnou poruchou funkce jater i ledvin

U pacientů se závažnou ledvinnou a jaterní dysfunkcí se doporučuje pečlivé klinické sledování bezpečnosti
a účinnosti.

Způsob podání

Ceftriaxon Kabi lze podávat intravenózní infuzí po dobu alespoň 30 minut (preferovaný způsob podání),
pomalou intravenózní injekcí po dobu 5 minut případně hlubokou intramuskulární injekcí. Intravenózní
intermitentní injekce se podává po dobu 5 minut nejlépe do větší žíly. Intravenózní dávky 50 mg/kg nebo
vyšší se u kojenců a dětí ve věku do 12 let podávají infuzí. U novorozenců se intravenózní dávky podávají
po dobu 60 minut, aby se snížilo potenciální riziko bilirubinové encefalopatie (viz body 4.3 a 4.4).
Intramuskulární injekce se podávají hluboko do bříška relativně velkého svalu; do jednoho místa se nemá
podávat více než 1 g. Pokud intravenózní způsob podání není možný, nebo je pro pacienta méně vhodný, je
třeba zvážit intramuskulární podání. Intravenózní podání se má použít u dávek vyšších než 2 g.

Jestliže je jako rozpouštědlo používán lidokain, výsledný roztok nesmí být v žádném případě podán
intravenózně (viz bod 4.3). Je třeba zvážit informace v souhrnu údajů o přípravku pro lidokain.

Ceftriaxon je kontraindikován u novorozenců ( ≤ 28 dnů), jestliže potřebují (nebo se předpokládá, že budou
potřebovat) léčbu intravenózními roztoky obsahujícími vápník, včetně kontinuálních infuzí obsahujících
vápník, jako je tomu například při parenterální výživě, vzhledem k riziku precipitace vápenaté soli
ceftriaxonu (viz bod 4.3).

Roztoky pro ředění obsahující vápník (např. Ringerův roztok nebo Hartmannův roztok) nesmí být
používány k rekonstituci obsahu injekčních lahviček s ceftriaxonem ani k dalšímu ředění rekonstituovaného
roztoku pro intravenózní podání, protože se může vytvořit precipitát. K precipitaci vápenaté soli ceftriaxonu
může dojít i po smíchání ceftriaxonu s roztoky obsahujícími vápník ve stejné lince pro intravenózní podání.
Proto nesmí být ceftriaxon mísen ani současně podáván s roztoky obsahujícími vápník (viz body 4.3, 4.4 a
6.2).

V předoperační profylaxi infekcí místa chirurgického zákroku se ceftriaxon podává 30–90 minut před
chirurgickým zákrokem.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na ceftriaxon, na jakýkoli jiný cefalosporin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.
Anamnéza závažné hypersenzitivity (např. anafylaktická reakce) na jakýkoli jiný typ beta-laktamové
antibakteriální látky (peniciliny, monobaktamy a karbapenemy).

Podávání ceftriaxonu je kontraindikováno v následujících případech:
- Předčasně narození novorozenci až do věku 41 týdnů od poslední menstruace (gestační věk +
chronologický věk)*
- Donošení novorozenci (do 28 dnů věku):
- s hyperbilirubinemií, žloutenkou nebo s hypoalbuminémií nebo acidózou, protože u těchto
stavů je pravděpodobné narušení vazby bilirubinu*
- jestliže potřebují (nebo se předpokládá, že budou potřebovat) léčbu intravenózně podávaným
vápníkem nebo infuzemi obsahujícími vápník, vzhledem k riziku precipitace ceftriaxonu s
vápenatými solemi (viz body 4.4, 4.8 a 6.2).

* Studie in vitro prokázaly, že ceftriaxon může vytěsnit bilirubin z vazby na vazebná místa na sérovém
albuminu, což vede k možnému riziku bilirubinové encefalopatie u těchto pacientů.

Před intramuskulární injekcí ceftriaxonu s roztokem lidokainu jako rozpouštědlem je nutno vyloučit
přítomnost kontraindikací proti lidokainu (viz bod 4.4). Viz informace v souhrnu údajů o přípravku pro
lidokain, zejména kontraindikace.
Roztoky ceftriaxonu obsahující lidokain nesmí být nikdy podány intravenózně.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce
Stejně jako u všech beta-laktamových antibakteriálních látek byly hlášeny závažné a občas fatální
hypersenzitivní reakce (viz bod 4.8). V případě závažných hypersenzitivních reakcí musí být léčba
ceftriaxonem okamžitě ukončena a musí být okamžitě učiněna odpovídající neodkladná opatření. Před
zahájením léčby musí být zjištěno, zda má pacient v anamnéze závažné hypersenzitivní reakce na ceftriaxon,
na jiné cefalosporiny nebo na jakýkoli jiný typ beta-laktamových sloučenin. Při podávání ceftriaxonu
pacientům s nezávažnou hypersenzitivitou na jiné beta-laktamové sloučeniny v anamnéze je nutná
opatrnost.


V souvislosti s léčbou ceftriaxonem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (Stevensův-Johnsonův
syndrom nebo Lyellův syndrom / toxická epidermální nekrolýza a léková reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky (DRESS)), které mohou být život ohrožující nebo fatální; frekvence těchto příhod není známa (viz
bod 4.8).

Jarisch-Herxheimerova reakce (JHR)

U některých pacientů se spirochetovými infekcemi může dojít krátce po zahájení léčby ceftriaxonem k
Jarisch-Herxheimerově reakci (JHR). JHR obvykle odeznívá sama bez léčby nebo může být léčena
symptomatickou léčbou. Léčba antibiotiky nemá být přerušena, pokud k takové reakci dojde.

Encefalopatie
Při podávání ceftriaxonu byla hlášena encefalopatie (viz bod 4.8), zejména u starších pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2) nebo poruchami centrálního nervového systému. Existuje-li podezření
na encefalopatii spojenou s ceftriaxonem (např. snížená úroveň vědomí, změněný duševní stav, myoklonus,
křeče), je třeba zvážit ukončení léčby ceftriaxonem.

Interakce s přípravky obsahujícími vápník

Byly popsány případy fatálních reakcí s precipitáty ceftriaxonu s vápníkem v plicích a ledvinách u předčasně
narozených a donošených novorozenců mladších než 1 měsíc. Nejméně jeden z nich obdržel ceftriaxon a
vápník v odlišnou dobu a různými intravenózními linkami. V dostupných vědeckých údajích nejsou žádná
hlášení o potvrzené intravaskulární precipitaci u jiných pacientů léčených ceftriaxonem a roztoky
obsahujícími vápník nebo jakýmikoli jinými přípravky obsahujícími vápník než u novorozenců. Studie in
vitro prokázaly, že u novorozenců je zvýšeno riziko precipitace vápenaté soli ceftriaxonu v porovnání s
jinými věkovými skupinami.

U pacientů jakéhokoli věku nesmí být ceftriaxon mísen ani podáván současně s jakýmikoli intravenózními
roztoky obsahujícími vápník, a to ani odlišnými infuzními linkami nebo do jiných míst infuze. U pacientů
starších než 28 dní lze podávat ceftriaxon a roztoky obsahující vápník postupně, jeden po druhém, jestliže
se použijí infuzní linky zavedené do různých míst nebo jestliže se infuzní linky mezi infuzemi vymění či
důkladně propláchnou fyziologickým roztokem, aby nedocházelo k precipitaci. U pacientů, kteří potřebují
kontinuální infuzi roztoků úplné parenterální výživy (TPN) obsahujících vápník, mohou zdravotníci zvážit
alternativní antibakteriální léčbu, která není spojena s podobným rizikem precipitace. Jestliže je považováno
za nezbytné podávání ceftriaxonu pacientům, kteří potřebují kontinuální parenterální výživu, lze roztoky
TPN a ceftriaxon podávat současně, avšak odlišnými infuzními linkami a do jiných infuzních míst. Jinak
lze infuzi roztoku TPN po dobu podávání infuze s ceftriaxonem zastavit a mezi roztoky propláchnout infuzní
linky (viz body 4.3, 4.8, 5.2 a 6.2).

Pediatrická populace

Byla stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Ceftriaxon Kabi u novorozenců, kojenců a dětí v dávkách
popisovaných v bodu Dávkování a způsob podání (viz bod 4.2). Studie prokázaly, že ceftriaxon, stejně jako
některé jiné cefalosporiny, může vytěsňovat bilirubin z vazebných míst sérového albuminu.

Ceftriaxon Kabi je kontraindikován u novorozenců a u předčasně narozených novorozenců s rizikem
rozvoje bilirubinové encefalopatie (viz bod 4.3).

Imunitně zprostředkovaná hemolytická anémie

U pacientů, kteří používali antibakteriální léky ze třídy cefalosporinů včetně přípravku Ceftriaxon Kabi,
byla pozorována imunitně hemolytická anémie (viz bod 4.8). Při léčbě přípravkem Ceftriaxon Kabi byly u
dospělých i u dětí pozorovány závažné případy hemolytické anémie, včetně fatálních příhod.

Jestliže u pacienta během používání přípravku ceftriaxon dojde k rozvoji anémie, je třeba zvážit diagnózu
anémie související s podáváním cefalosporinu a až do zjištění etiologie podávání ceftriaxonu ukončit.

Dlouhodobá léčba

Během dlouhodobé léčby je nutno pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz.

Kolitida / přerůstání necitlivých mikroorganismů

Téměř u všech antibakteriálních přípravků včetně ceftriaxonu byla hlášena kolitida související s podáváním
antibakteriálních látek a pseudomembranózní kolitida, která může být mírná až život ohrožující. Proto je
důležité pamatovat na tuto diagnózu u pacientů, u kterých se během léčby ceftriaxonem nebo po ní vyvine
závažný průjem (viz bod 4.8). Je třeba zvážit ukončení léčby ceftriaxonem a podání léčby specifické pro
Clostridium difficile. Nesmí být podávány přípravky způsobující inhibici peristaltiky.

Stejně jako u jiných bakteriálních látek může dojít k superinfekci necitlivými mikroorganismy.

Závažná porucha funkce ledvin i jater

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater a ledvin se doporučuje pečlivé klinické sledování bezpečnosti
a účinnosti (viz bod 4.2).

Interference se sérologickými testy

Může docházet k interferenci s Coombsovými testy, protože Ceftriaxon Kabi může způsobovat falešně
pozitivní výsledky testů. Ceftriaxon Kabi může také způsobovat falešně pozitivní výsledky testů na
galaktosemii (viz bod 4.8).
Neenzymatické metody stanovení glukózy v moči mohou rovněž poskytovat falešně pozitivní výsledky.
Stanovení glukózy v moči během léčby přípravkem Ceftriaxon Kabi je nutno provádět enzymaticky (viz
bod 4.8).

Přítomnost ceftriaxonu může falešně snížit naměřené hodnoty glukózy v krvi získané systémy monitorování
hladiny glukózy v krvi. Pro každý systém se prosím podívejte do jeho návodu k použití. Alternativní metody
mají být použity v případě potřeby.


Antibakteriální spektrum

Ceftriaxon má omezené spektrum antibakteriální aktivity a jeho podávání v monoterapii nemusí být vhodné
k léčbě některých typů infekcí, pokud dosud nebyl potvrzen patogen (viz bod 4.2). U polymikrobiálních
infekcí, kde mezi suspektní patogeny patří organismy rezistentní na ceftriaxon, je vhodné zvážit podání
dalších antibiotik.

Použití lidokainu

Pokud je jako rozpouštědlo použit roztok lidokainu, musí být roztoky ceftriaxonu používány jen pro
intramuskulární injekce. Před použitím je nutno zvážit kontraindikace lidokainu, upozornění a další
relevantní informace podrobně uvedené v souhrnu údajů o přípravku pro lidokain (viz bod 4.3). Roztok
obsahující lidokain nesmí být nikdy podán intravenózně.

Cholelitiáza

Jestliže jsou na sonogramech pozorovány stíny, je nutno myslet na možný výskyt precipitátů ceftriaxonu s
vápníkem. Stíny zjištěné na sonogramech žlučníku byly chybně považovány za žlučové kameny; tento nález
byl častější při dávkách ceftriaxonu 1 g denně a výše. Zvláštní opatrnost je nutná především u pediatrické
populace. Tyto precipitáty zmizí po ukončení léčby ceftriaxonem. Vzácně je výskyt precipitátů ceftriaxonu
s vápníkem spojen s příznaky. V symptomatických případech se doporučuje konzervativní nechirurgická
léčba a lékař má zvážit ukončení léčby ceftriaxonem na základě vyhodnocení rizik a přínosů v konkrétním
případě (viz bod 4.8).

Cholestáza

U pacientů léčených přípravkem Ceftriaxon Kabi byly hlášeny případy pankreatitidy, jejichž etiologie
patrně souvisí s biliární obstrukcí (viz bod 4.8). U většiny pacientů byly přítomny rizikové faktory pro vznik
cholestázy a tzv. žlučového bláta, např. předcházející rozsáhlá léčba, závažné onemocnění a úplná
parenterální výživa. Nelze vyloučit, že podávání přípravku Ceftriaxon Kabi může být spouštěčem nebo
kofaktorem precipitace žluči.

Urolitiáza

Byly hlášeny případy urolitiázy, která je reverzibilní po vysazení ceftriaxonu (viz bod 4.8). V
symptomatických případech je třeba provést sonografii. Použití u pacientů s anamnézou urolitiázy nebo s
hyperkalciurií má zvážit lékař na základě vyhodnocení rizik a přínosů v konkrétním případě.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje 164,6 mg sodíku v injekční lahvičce což odpovídá 8,2 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Roztoky pro ředění obsahující vápník, jako je např. Ringerův roztok nebo Hartmannův roztok, nesmí být
používány k rekonstituci obsahu injekčních lahviček s přípravkem Ceftriaxon Kabi ani k dalšímu ředění
rekonstituovaného roztoku pro intravenózní podání, protože se může vytvořit precipitát. K precipitaci
vápenaté soli ceftriaxonu může dojít i po mísení ceftriaxonu s roztoky obsahujícími vápník ve stejné lince
pro intravenózní podání. Ceftriaxon nesmí být podáván současně s intravenózními roztoky obsahujícími
vápník, včetně kontinuálních infuzí obsahujících vápník, jako je například parenterální výživa podávaná
přes Y spojku. U jiných pacientů, než u novorozenců však mohou být ceftriaxon a roztoky obsahující vápník
podávány postupně, jeden po druhém, pokud se infuzní linky mezi infuzemi důkladně propláchnou
kompatibilní tekutinou. Studie in vitro s použitím plazmy dospělých a plazmy z pupečníkové krve
novorozenců prokázaly, že u novorozenců je zvýšené riziko precipitace vápenaté soli ceftriaxonu (viz
bod 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 a 6.2).

Společné podávání s perorálními antikoagulancii může zvyšovat antagonistické účinky proti vitamínu K a
riziko krvácení. Doporučuje se časté sledování INR (International Normalised Ratio) a následná úprava
dávkování antagonistů vitaminu K podle těchto výsledků, oboje jak v průběhu léčby ceftriaxonem, tak i po
jejím ukončení (viz bod 4.8).

Existují rozporné důkazy o možném zvýšení renální toxicity aminoglykosidů při jejich použití spolu s
cefalosporiny. V takových případech je nutno v klinické praxi přesně dodržovat doporučené sledování
hladin aminoglykosidů (a funkce ledvin).

Ve studii in vitro byly pozorovány antagonistické efekty v kombinaci chloramfenikolu a ceftriaxonu.
Klinický význam těchto nálezů není znám.

Nejsou dostupné žádné zprávy o interakcích mezi ceftriaxonem a perorálně podávanými přípravky
obsahujícími vápník nebo interakci mezi intramuskulárně podávaným ceftriaxonem a přípravky
obsahujícími vápník (intravenózními nebo perorálními).

U pacientů léčených ceftriaxonem může dojít ve vzácných případech k falešné pozitivitě Coombsova testu.

Ceftriaxon může stejně jako ostatní antibiotika vést k falešně pozitivním testům na galaktosemii.

Podobně mohou poskytovat falešně pozitivní výsledky neenzymatické metody stanovení glukózy v moči. Z
tohoto důvodu je třeba během léčby ceftriaxonem provádět stanovení hladiny glukózy v moči enzymaticky.

Po souběžném podávání vysokých dávek ceftriaxonu a silných diuretik (např. furosemidu) nebylo
pozorováno žádné poškození funkce ledvin.

Souběžné podávání probenecidu nesnižuje vylučování ceftriaxonu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Ceftriaxon prostupuje placentární bariérou. Údaje o podávání ceftriaxonu těhotným ženám jsou omezené.
Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na embryonální/fetální, perinatální a
postnatální vývoj (viz bod 5.3). Ceftriaxon má být v těhotenství a zejména v prvním trimestru těhotenství
podáván pouze v případě, že přínos převáží riziko.

Kojení

Ceftriaxon se v nízkých koncentracích vylučuje do lidského mateřského mléka, nepředpokládá se však
žádný účinek terapeutických dávek ceftriaxonu na kojené děti. Nelze však vyloučit riziko průjmu a
plísňových infekcí sliznic. Rovněž je nutné mít na paměti možnost sensibilizace. Při rozhodování, zda
přerušit kojení nebo přerušit léčbu ceftriaxonem, je nutné vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby
pro matku.

Fertilita

Reprodukční studie neprokázaly žádné škodlivé účinky na mužskou a ženskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Během léčby ceftriaxonem se mohou vyskytnout nežádoucí účinky (např. závratě), které mohou mít vliv na
schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8). Proto se při řízení nebo obsluhování strojů doporučuje
opatrnost.

4.8. Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky ceftriaxonu jsou eozinofilie, leukopenie, trombocytopenie,
průjem, vyrážka a zvýšení hladin jaterních enzymů.

Údaje pro stanovení frekvence nežádoucích účinků ceftriaxonu byly odvozeny z klinických hodnocení.

Pro klasifikaci frekvence byly použity následující konvence:
Velmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Není známo (nelze určit na základě dostupných údajů)

Systémová
orgánová třída
Časté

Méně časté

Vzácné

Nejsou známya

Infekce a infestace Genitální plísňové
infekce

Pseudomem-
branózní kolitidab
Superinfekceb
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Eozinofilie
Leukopenie
Trombocytopenie
Granulocytopenie
Anémie
Koagulopatie
Hemolytická
anémieb
Agranulocytóza
Poruchy imunitního
systému
Anafylaktický šok
Anafylaktická
reakce
Anafylaktoidní
reakce
Hypersensitivitab
Jarisch-
Herxheimerova
reakce (viz bod 4.4)
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy
Závrať
Encefalopatie Křeče
Poruchy ucha a
labyrintu
Závrať
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Broncho-spasmus
Gastro-intestinální
poruchy
Průjemb
Řídká stolice
Nauzea
Zvracení
Pankreatidab
Stomatitida
Glositida
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšené hladiny
jaterních enzymů
Precipitáty ve
žlučníkub
Jádrový ikterus
Hepatitidac
Cholestatická
hepatitidab,c
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka Pruritus Kopřivka Stevensův-
Johnsonův
syndromb
Toxická
epidermální
nekrolýzab
Erythema
multiforme
Akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza
Léková reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky (DRESS)
(viz bod 4.4)
Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie
Glykosurie
Oligurie
Renální precipitace
(reverzibilní)
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Flebitida
Bolest v místě
vpichu
Pyrexie
Edém
Zimnice

Vyšetření Zvýšená
koncentrace
kreatininu v krvi
Falešně pozitivní
Coombsův testb
Falešně pozitivní
test na
galaktosémiib
Falešně pozitivní
neenzymatické
metody stanovení
glukózyb
a Na základě hlášení po uvedení přípravku na trh. Protože zmíněné reakce byly hlášeny dobrovolně a v
populaci neznámé velikosti, není možné spolehlivě zhodnotit jejich frekvenci, je proto řazena do kategorie
není známo.
b Viz bod 4.4.
c Obvykle reverzibilní po ukončení podávání ceftriaxonu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce a infestace

Hlášení o průjmu po použití ceftriaxonu mohou souviset s Clostridium difficile. Je třeba zavést vhodnou
léčbu tekutinami a elektrolyty (viz bod 4.4).

Precipitace ceftriaxonu s vápenatými solemi

Vzácné, závažné a v některých případech fatální nežádoucí účinky byly hlášeny u nedonošených a
donošených novorozenců (ve věku < 28 dnů) léčených intravenózním ceftriaxonem a vápníkem. Precipitace
ceftriaxonu s vápenatými solemi byla pozorována při pitevních nálezech v plicích a ledvinách. Vysoké
riziko precipitace u novorozenců je výsledkem jejich nízkého krevního objemu a dlouhého poločasu
ceftriaxonu v porovnání s dospělými (viz bod 4.3, 4.4 a 5.2).

Byly hlášeny případy precipitace ceftriaxonu v urinálním traktu, většinou u dětí léčených vysokými
dávkami (např. ≥ 80 mg/kg/den nebo celkovými dávkami nad 10 gramů) a u pacientů, kteří mají další
rizikové faktory (např. dehydratace nebo klidový režim na lůžku). Tento případ může být symptomatický
nebo asymptomatický a může vést k obstrukci močovodu a k postrenálnímu akutnímu selhání ledvin, což je
obvykle reverzibilní po vysazení ceftriaxonu (viz bod 4.4).

Byla pozorována precipitace vápenaté soli ceftriaxonu ve žlučníku, zejména u pacientů léčených dávkami
vyššími, než je doporučená standardní dávka. U dětí prospektivní studie prokázaly proměnlivou incidenci
precipitace při intravenózním podání – v některých studiích více než 30 %. Incidence se zdá nižší při pomalé
infuzi (20–30 minut). Tento účinek je obvykle asymptomatický, ve vzácných případech však výskyt
precipitátů byl provázen klinickými příznaky, jako je bolest, nauzea a zvracení. V těchto případech se
doporučuje symptomatická léčba. Po vysazení ceftriaxonu je precipitace zpravidla reverzibilní (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Při předávkování se mohou vyskytnout příznaky nauzey, zvracení a průjmu. Koncentraci ceftriaxonu nelze
snížit pomocí hemodialýzy ani pomocí peritoneální dialýzy. Neexistuje specifické antidotum. Léčba
předávkování má být symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci cefalosporiny III. generace.
ATC kód: J01DD04.

Mechanismus účinku

Ceftriaxon způsobuje inhibici syntézy bakteriální stěny po vazbě na penicilin vázající proteiny (PBP).
Výsledkem je narušení biosyntézy buněčné stěny (peptidoglykanu), které vede k lýze bakteriální buňky a k
její smrti.

Rezistence

Bakteriální rezistence na ceftriaxon může být způsobena jedním nebo několika z následujících mechanismů:
- hydrolýza beta-laktamázami, včetně beta-laktamáz s rozšířeným spektrem (extended-spectrum beta-
lactamases, ESBL), karbapenemáz a enzymů Amp C, které mohou být indukovány nebo stabilně
dereprimovány u určitých druhů aerobních gramnegativních bakterií,
- snížená afinita penicilin vázajících proteinů pro ceftriaxon,
- nepropustnost vnější membrány pro gramnegativní organismy,
- bakteriální efluxní pumpy.

Hraniční hodnoty při testování citlivosti

Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) stanovené Evropskou komisí pro testování
antimikrobiální citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), jsou
následující:

Patogen Diluční test
(MIC, mg/l)
Citlivé Rezistentní
Enterobacteriaceae  1 > 2
Staphylococcus spp. a. a.
Streptococcus spp. (skupiny A, B, C a G) b. b.
Streptococcus pneumoniae  0,5c. > Streptococci – viridující skupiny ≤ 0,5 > 0,Haemophilus influenzae  0,12c. > 0,Moraxella catarrhalis  1 > Neisseria gonorrhoeae  0,12 > 0,Neisseria meningitidis  0,12c. > 0,Druhově nespecifický  1d. > a. Citlivost je odvozena od citlivosti na cefoxitin.
b. Citlivost je odvozena od citlivosti na penicilin.
c. Izoláty s MIC ceftriaxonu vyšší, než je hraniční hodnota citlivosti jsou vzácné a pokud jsou nalezeny, mají
být znovu otestovány a v případě potvrzení je třeba je odeslat do referenční laboratoře.
d. Hraniční hodnoty platí pro denní intravenózní dávku 1 g x 1 a vyšší dávku nejméně 2 g x 1.

Klinická účinnost proti specifickým patogenům

Prevalence získané rezistence u vybraných kmenů se může lišit podle zeměpisné lokality a času Zejména
při léčbě závažných infekcí je vhodné mít k dispozici lokální informace o rezistenci. V případě nezbytnosti
je nutné konzultovat odborníka, pokud je lokální prevalence rezistence taková, že užitek z použití
ceftriaxonu je přinejmenším u některých typů infekcí sporný.

Běžně citlivé druhy

Grampozitivní aerobní
Staphylococcus aureus (citlivý na methicilin)£
Staphylococi koaguláza-negativní (citlivé na methicilin)£
Streptococcus pyogenes (skupina A)
Streptococcus agalactiae (skupina B)
Streptococcus pneumoniae
Streptococci - viridující skupina

Gramnegativní aerobní
Borrelia burgdorferi
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoea
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Providencia spp.
Treponema pallidum

Druhy, u nichž může být problémem získaná rezistence

Grampozitivní aerobní
Staphylococcus epidermidis+
Staphylococcus haemolyticus+
Staphylococcus hominis+

Gramnegativní aerobní
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli%
Klebsiella pneumoniae%
Klebsiella oxytoca%
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Serratia marcescens

Anaerobní
Bacteroides spp.
Fusobacterium spp.
Peptostreptococcus spp.
Clostridium perfringens

Přirozeně rezistentní mikroorganismy

Grampozitivní aerobní
Enterococcus spp.
Listeria monocytogenes

Gramnegativní aerobní
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobní
Clostridium difficile

Jiné
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Legionella spp.
Ureaplasma urealyticum

£ Všechny stafylokoky rezistentní vůči methicilinu jsou rezistentní vůči ceftriaxonu.
+ Výskyt rezistence > 50 % v alespoň jedné oblasti
% Kmeny produkující ESBL jsou vždy rezistentní.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání intravenózního bolusu ceftriaxonu 500 mg a 1 g jsou průměrné vrcholové plazmatické
koncentrace ceftriaxonu přibližně 120 a 200 mg/l. Po podání intravenózního bolusu ceftriaxonu 500 mg, g a 2 g jsou střední plazmatické koncentrace ceftriaxonu přibližně 80, 150 a 250 mg/l, v daném pořadí. Po
intramuskulární injekci jsou průměrné vrcholové plazmatické koncentrace ceftriaxonu přibližně poloviční
oproti koncentracím pozorovaným po intravenózním podání ekvivalentní dávky. Maximální plazmatická
koncentrace po podání jedné intramuskulární dávky 1 g je přibližně 81 mg/l a je jí dosaženo za 2 až 3 hodiny
po podání.
Plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase po podání intramuskulární injekce je rovna
ploše po intravenózním podání ekvivalentní dávky.

Distribuce

Distribuční objem ceftriaxonu je 7–12 l. Koncentrace významně převyšující minimální inhibiční
koncentrace pro většinu obvyklých patogenů jsou zjistitelné v plicích, srdci, žlučových cestách/játrech,
tonzile, sliznici středního ucha a nosní sliznici, kosti a v cerebrospinální, pleurální, prostatické a synoviální
tekutině. Po opakovaném podání je pozorovatelný 8–15% nárůst průměrné vrcholové plazmatické
koncentrace (Cmax); ve většině případů je dosaženo ustáleného stavu za 48–72 hodin, v závislosti na způsobu
podání.

Průnik do speciálních tkání
Ceftriaxon proniká do mozkových plen. Průnik je nejvyšší u mozkových plen postižených zánětem. Uvádí
se, že průměrné vrcholové koncentrace ceftriaxonu v mozkomíšním moku u pacientů s bakteriální
meningitidou představují až 25 % plazmatických hladin v porovnání s 2% plazmatickými hladinami u
pacientů s mozkovými plenami nepostiženými zánětem. Vrcholových koncentrací ceftriaxonu v
mozkomíšním moku je dosaženo přibližně za 4–6 hodin po intravenózní injekci. Ceftriaxon prostupuje
placentární bariérou a v nízkých koncentracích se vylučuje do lidského mateřského mléka (viz bod 4.6).

Vazba na proteiny
Ceftriaxon se reverzibilně váže na albumin. Vazba na plazmatické proteiny při plazmatických koncentracích
pod 100 mg/l je přibližně 95%. Vazba je saturovatelná a vázaný podíl se snižuje se stoupající koncentrací
(na 85 % při plazmatické koncentraci 300 mg/ml).

Biotransformace

Ceftriaxon není systémově metabolizován, je však přeměňován na neaktivní metabolity střevní flórou.

Eliminace

Plazmatická clearance celkového ceftriaxonu (vázaného i nevázaného) je 10–22 ml/min. Renální clearance
je 5–12 ml/min. 50–60 % ceftriaxonu se vylučuje v nezměněné formě do moči, primárně glomerulární
filtrací, zatímco 40–50 % se vyloučí v nezměněné formě do žluče. Poločas celkové eliminace celkového
ceftriaxonu u dospělých je přibližně 8 hodin.

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater

U pacientů s ledvinnou nebo jaterní dysfunkcí se farmakokinetika ceftriaxonu při mírném prodloužení
poločasu (méně než dvojnásobném) mění pouze minimálně, a to i u pacientů se závažnou poruchou funkce
ledvin.

Relativně malé prodloužení poločasu při poruše funkce ledvin se vysvětluje kompenzačním zvýšením
extrarenální clearance v důsledku snížení vazby na proteiny a odpovídajícího nárůstu extrarenální clearance
celkového ceftriaxonu.

U pacientů s poruchou funkce jater poločas eliminace ceftriaxonu není prodloužen v důsledku
kompenzačního nárůstu renální clearance. To je rovněž způsobeno zvýšením plazmatické frakce volného
ceftriaxonu, které přispívá k pozorovanému paradoxnímu zvýšení celkové clearance léku při zvýšení
distribučního objemu souběžně s celkovou clearance.

Starší pacienti
Starší pacienti ve věku nad 75 let mají obvykle průměrný eliminační poločas dvakrát až třikrát delší, než
mladí dospělí.

Pediatrická populace

Poločas ceftriaxonu je prodloužen u novorozenců. Od narození do věku 14 dní mohou hladiny volného
ceftriaxonu dále zvyšovat faktory jako je snížená glomerulární filtrace a pozměněná vazba na proteiny. V
dětství je poločas kratší než u novorozenců nebo dospělých.
Plazmatická clearance a distribuční objem celkového ceftriaxonu u novorozenců, kojenců a dětí jsou vyšší
než u dospělých.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika ceftriaxonu je nelineární a všechny základní farmakokinetické parametry s výjimkou
eliminačního poločasu jsou závislé na dávce prostřednictvím celkové koncentrace léku, která se ve vztahu
k dávce zvyšuje méně než přímo úměrně. Nelinearita je způsobena saturací vazby na plazmatické proteiny
a je proto pozorována u celkového plazmatického ceftriaxonu, nikoli však u volného (nevázaného)
ceftriaxonu.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Stejně jako je tomu u jiných beta-laktamů, farmakokineticko-farmakodynamickým indexem vykazujícím
nejlepší korelaci s účinností in vivo je procento dávkovacího intervalu, ve kterém koncentrace nevázané
látky zůstává nad minimální inhibiční koncentrací (MIC) ceftriaxonu pro jednotlivé cílové druhy
(tj. %T > MIC).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na zvířatech prokázaly, že vysoké dávky vápenaté soli ceftriaxonu vedly u psů a opic ke vzniku
konkrementů a precipitátů ve žlučníku; bylo však prokázáno, že jsou reverzibilní. Studie na zvířatech
neprokázaly reprodukční toxicitu ani genotoxicitu. Studie hodnotící karcinogenitu ceftriaxonu nebyly
provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Žádné.

6.2 Inkompatibility

Podle údajů z literatury ceftriaxon není kompatibilní s amsakrinem, vankomycinem, flukonazolem,
aminoglykosidy a labetalolem.

Roztoky obsahující ceftriaxon nesmí být míseny s jinými přípravky ani k nim nesmí být přidávány, kromě
roztoků zmíněných v bodě 6.6. Zejména roztoky pro ředění obsahující vápník (např. Ringerův roztok nebo
Hartmannův roztok) nesmí být používány k rekonstituci injekčních lahviček s ceftriaxonem ani k dalšímu
ředění rekonstituovaného roztoku pro intravenózní podání, protože se může vytvořit precipitát. Ceftriaxon
nesmí být mísen ani podáván současně s roztoky obsahujícími vápník včetně celkové parenterální výživy
(viz bod 4.2, 4.3, 4.4 a 4.8).

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

Rekonstituovaný roztok:
Chemická a fyzikální stabilita byly stanoveny na dobu 12 hodin při teplotě 25 °C a 2 dny při teplotě 2–8°C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek spotřebován okamžitě. Pokud není spotřebován okamžitě,
doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2–8 °C, pokud rekonstituce nebyla provedena
v kontrolovaných a validovaných aseptických podmínkách.

Přípravek se nesmí používat po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

50 ml skleněná injekční lahvička z hydrolytické třídy 2 nebo 3 (Ph.Eur.), butyl pryžová zátka s hliníkovým
víčkem.

Velikost balení: 5, 7, 10 injekčních lahviček

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituovaný roztok se má protřepávat po dobu 60 vteřin, aby se ceftriaxon kompletně rozpustil.

Byla prokázána kompatibilita s následujícími roztoky:
- 0,9% roztok NaCl (9 mg/ml)
- 5% glukóza (50 mg/ml)

Intravenózní infuze:
Rozpouštědlo Ceftriaxon ve formě
prášku
Objem rozpouštědla Přibližná koncentrace
ceftriaxonu
v konečném roztoku
0,9% roztok NaCl 2 g 40 ml 50 mg/ml
5% roztok glukózy 2 g 40 ml 50 mg/ml

Infuze se podává po dobu nejméně 30 minut.

(Další informace jsou uvedeny v bodě 4.2.)

Rekonstituované roztoky by se měly vizuálně zkontrolovat, měly by se použít pouze čiré roztoky bez
viditelných částic. Rekonstituované přípravky jsou určeny pouze k jednorázovému použití a nespotřebované
roztoky musí být odborně znehodnoceny.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o., Na Strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

15/101/08-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 4. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 8.