CEFEPIM NORIDEM - souhrn údajů a příbalový leták

Sp.zn. sukls145218/2017, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cefepim Noridem 1 g prášek pro injekční/infuzní roztok
Cefepim Noridem 2 g prášek pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje cefepimum 1 g jako cefepimi dihydrochloridum monohydricum 1,189 g.
Jedna injekční lahvička obsahuje cefepimum 2 g jako cefepimi dihydrochloridum monohydricum 2,378 g.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční/infuzní roztok.
Bílý až světle žlutý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Cefepim Noridem je indikován k léčbě závažných infekcí uvedených níže, které jsou
způsobeny patogeny citlivými na cefepim (viz body 4.4 a 5.1).

U dospělých a dospívajících starších 12 let a s tělesnou hmotností > 40 kg:
- pneumonie,
- komplikované infekce močových cest (včetně pyelonefritidy),
- komplikované intraabdominální infekce,
- peritonitida související s dialýzou u pacientů léčených kontinuální ambulantní peritoneální dialýzou
(CAPD).

U dospělých:
- akutní infekce žlučových cest.

U dětí ve věku od 2 měsíců do 12 let a s tělesnou hmotností ≤ 40 kg:
- pneumonie,
- komplikované infekce močových cest (včetně pyelonefritidy),
- bakteriální meningitida (viz bod 4.4).

Léčba pacientů s bakteriemií, která se objevuje v souvislosti s jakoukoli výše uvedenou infekcí nebo
existuje-li podezření na takovou souvislost.

Cefepim se může používat při empirické léčbě dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 2 měsíců do 12 let s
febrilní neutropenií, u níž je podezření, že je důsledkem bakteriální infekce. U pacientů s vysokým rizikem
závažných infekcí (např. pacienti s nedávnou transplantací kostní dřeně, hypotenzí při vyšetření, s probíhající
hematologickou malignitou nebo závažnou nebo prolongovanou neutropenií) může být antimikrobiální
monoterapie nevhodná. Neexistuje dostatek údajů pro podporu účinnosti monoterapie cefepimem u takových
pacientů. Může být vhodná kombinovaná terapie s aminoglykosidy nebo s glykopeptidovými antibiotiky při
zohlednění individuálního profilu rizika pacienta.

Cefepim se má podávat společně s dalšími antimikrobiálními látkami, kdykoli by možný rozsah kauzálních
bakterií nezapadal do spektra účinku. Pozornost je třeba věnovat oficiálním doporučením týkajícím se
vhodného použití antibakteriálních léků.

4.2 Dávkování a způsob podání

Po rekonstituci může být cefepim podáván intravenózně jako pomalá injekce po dobu 3 až 5 minut nebo jako
krátká infuze během asi 30 minut.
Dávkování a způsob podání se řídí charakterem a závažností infekce, citlivostí patogenu, funkcí ledvin a
celkovou konstitucí pacienta.

Dávkování u pacientů s normální funkcí ledvin:

Dospělí a dospívající s tělesnou hmotností > 40 kg (věk přibližně více než 12 let)
Jednotlivé dávky a dávkovací interval
Závažné infekce:
- bakteriemie
- pneumonie
- komplikované infekce močových cest (včetně
pyelonefritidy)
- akutní infekce žlučových cest
Velmi závažné infekce:
- komplikované intraabdominální infekce
- empirická léčba pacientů s febrilní neutropenií
2,0 g každých 12 hodin 2,0 g každých 8 hodin

Kojenci a děti (ve věku od 1 měsíce do 12 let anebo s tělesnou hmotností ≤ 40 kg s normální funkcí ledvin)
Jednotlivé dávky (mg/kg tělesné hmotnosti), dávkovací interval a doba trvání léčby
Závažné infekce:
- pneumonie
- komplikované infekce
močových cest (včetně
pyelonefritidy)
Velmi závažné infekce:
- bakteriemie
- bakteriální meningitida
- empirická léčba pacientů
s febrilní neutropenií
Děti starší než 2 měsíce,
tělesná hmotnost ≤ 40 kg
50 mg/kg každých 12 hodin
Závažnější infekce
50 mg/kg každých 8 hodin
po dobu 10 dnů
50 mg/kg každých 8 hodin
po dobu 7–10 dnů
Děti od 1 do méně než
měsíců věku
30 mg/kg každých 12 hodin
Závažnější infekce
30 mg/kg každých 8 hodin po
dobu 10 dnů
30 mg/kg každých 8 hodin po
dobu 7–10 dnů

Zkušenosti s podáváním cefepimu u dětí mladších než 2 měsíce jsou omezené. Doporučené dávkování mg/kg každých 12 nebo 8 hodin bylo odvozeno z farmakokinetických údajů dětí starších než 2 měsíce a je
považováno za vhodné pro děti ve věku od 1 do méně než 2 měsíců.

Pro děti s tělesnou hmotností > 40 kg je platné doporučené dávkování pro dospělé.
Pro pacienty starší než 12 let s tělesnou hmotností < 40 kg je platné doporučené dávkování pro mladší
pacienty s tělesnou hmotností < 40 kg.
Maximální doporučená denní dávka 2 g každých 8 hodin jako pro dospělé nemá být překročena.

Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin:
U pacientů s poruchou funkce ledvin by se měla dávka cefepimu upravit, aby se kompenzovala pomalejší
rychlost eliminace ledvinami.

Dospělí a dospívající (>12 let a tělesná hmotnost > 40 kg):
Pro pacienty s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje iniciální dávka 2,0 g
cefepimu.
Následující tabulka uvádí následnou udržovací dávku
Clearance kreatininu [ml/min] Doporučená udržovací dávka
Jednotlivé dávky a interval podávání

Závažné infekce
- bakteriemie
- pneumonie
- komplikované infekce močových
cest (včetně pyelonefritidy)
- akutní infekce žlučových cest
Velmi závažné infekce
- komplikované
intraabdominální infekce
- empirická léčba pacientů
s febrilní neutropenií
> 50 (obvyklá dávka, není
nutná úprava)
g po 12 hodinách 2 g po 8 hodinách
30–50 2 g po 24 hodinách 2 g po 12 hodinách
11–29 1 g po 24 hodinách 2 g po 24 hodinách
≤ 10 0,5 g po 24 hodinách 1 g po 24 hodinách

Pacienti léčení dialýzou
U pacientů podstupujících hemodialýzu bude během 3 hodin trvání dialýzy eliminováno asi 68 % celkového
objemu cefepimu přítomného v těle na začátku dialýzy. Farmakokinetické modelování naznačuje, že je u
těchto pacientů nutná redukce dávky. Doporučuje se následující dávkování:
Jedna úvodní dávka 1 g v první den léčby cefepimem následovaná 500 mg denně s výjimkou febrilní
neutropenie, pro kterou je doporučena dávka 1 g denně.

V den dialýzy se má cefepim podávat po proběhnutí dialýzy. Pokud je to možné, má se cefepim podávat ve
stejnou dobu každý den.

U pacientů, kteří podstupují kontinuální ambulantní peritoneální dialýzu (CAPD), je doporučeno následující
dávkování:
- 1 g cefepimu každých 48 hodin v případě závažných infekcí (bakteriemie, pneumonie,
komplikovaná infekce močových cest (včetně pyelonefritidy), akutní infekce žlučových cest),
- 2 g cefepimu každých 48 hodin v případě velmi závažných infekcí (břišní infekce, peritonitida,
empirická léčba pacientů s febrilní neutropenií).

Kojenci ve věku od 1 měsíce a děti ve věku do 12 let s tělesnou hmotností ≤ 40 kg:

Dávka 50 mg/kg pro pacienty ve věku od 2 měsíců do 12 let (viz bod 5.2) a dávka 30 mg/kg pro kojence ve
věku od 1 do 2 měsíců jsou srovnatelné s dávkou 2 g u dospělých včetně stejného prodloužení dávkovacího
intervalu, jak ukazuje tabulka níže.

Děti ve věku od 2 měsíců s tělesnou hmotností < 40 kg (asi 12 let)
Jednotlivé dávky (mg/kg tělesné hmotnosti) a dávkovací interval:
Clearance kreatininu [ml/min] Závažné infekce
- pneumonie
- komplikované infekce
močových cest (včetně
pyelonefritidy)
Velmi závažné infekce
- bakteriemie
- bakteriální meningitida
- empirická léčba pacientů
s febrilní neutropenií
> 50 (obvyklá dávka, není nutná
úprava)
50 mg/kg po 12 hodinách 50 mg/kg po 8 hodinách
30–50 50 mg/kg po 24 hodinách 50 mg/kg po 12 hodinách
11–29 25 mg/kg po 24 hodinách 50 mg/kg po 24 hodinách
≤ 10 12,5 mg/kg po 24 hodinách 25 mg/kg po 24 hodinách
Kojenci ve věku od 1 do < 2 měsíců
Jednotlivé dávky (mg/kg tělesné hmotnosti) a dávkovací interval:
Clearance kreatininu [ml/min] Závažné infekce
- pneumonie
- komplikované infekce
močových cest (včetně
pyelonefritidy)
Velmi závažné infekce
- bakteriemie
- bakteriální meningitida
- empirická léčba pacientů
s febrilní neutropenií
> 50 (obvyklá dávka, není nutná
úprava)
30 mg/kg po 12 hodinách 30 mg/kg po 8 hodinách
30–50 30 mg/kg po 24 hodinách 30 mg/kg po 12 hodinách
11–29 15 mg/kg po 24 hodinách 30 mg/kg po 24 hodinách
≤ 10 7,5 mg/kg po 24 hodinách 15 mg/kg po 24 hodinách

Porucha funkce jater:
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Starší pacienti:
U starších pacientů ohrožených poruchou funkce ledvin se má dávka zvolit s opatrností a funkci ledvin je
třeba monitorovat. Pokud je funkce ledvin snížená, doporučuje se úprava dávkování (viz bod 4.4).

Doba trvání léčby:
Léčba obvykle trvá 7 až 10 dnů. Obecně se nemá cefepim podávat méně než 7 dnů a déle než 14 dnů. Pro
empirickou léčbu febrilní neutropenie je obvyklá doba trvání terapie 7 dnů nebo do ústupu neutropenie.

Způsob podání:
Po odpovídající rekonstituci je možné cefepim podávat přímou intravenózní injekcí po dobu 3 až 5 minut
nebo injekčně do kanyly infuzního setu, pokud pacient dostává kompatibilní intravenózní roztoky, nebo
intravenózní infuzí po dobu 30 minut. Informace o inkompatibilitách a pokyny pro rekonstituci léčivého
přípravku před jeho podáním naleznete v bodech 6.2 a 6.6.

4.3 Kontraindikace

Cefepim je kontraindikován u pacientů, kteří prodělali v minulosti hypersenzitivní reakci na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, na cefalosporiny, peniciliny a jiná beta-laktamová antibiotika
(monobaktamy a karbapenemy).
V důsledku obsahu L-argininu je tento přípravek dále kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na
arginin a u pacientů s acidózou. V případě hyperkalemie je proto doporučována obezřetnost.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Varování

Hypersenzitivní r eakce
Podobně jako u všech beta-laktamových antibiotik byly hlášeny závažné a občas fatální hypersenzitivní
reakce.
Před zahájením léčby je třeba se důkladně vyptat, aby bylo možné určit, zda pacient prodělal v minulosti
hypersenzitivní reakce na cefepim, beta-laktamy nebo na jiné léčivé přípravky. V 10 % případů existuje
zkřížená reaktivita s hypersenzitivitou na penicilin a cefalosporiny.
Cefepim se má podávat s opatrností pacientům s anamnézou astmatu nebo s alergickou diatézou. Pacienty
je třeba důkladně monitorovat během prvního podání.
V případě závažné hypersenzitivní reakce musí být léčba cefepimem okamžitě přerušena a musejí být
zahájena adekvátní nouzová opatření. Závažné hypersenzitivní reakce mohou vyžadovat podání
epinefrinu(adrenalinu) a další podpůrnou léčbu.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 50 ml/min) nebo jiné stavy, které mohou
narušovat renální funkci, se dávkování cefepimu má upravit tak, aby se kompenzovala pomalejší rychlost
eliminace ledvinami. Vzhledem k tomu, že se vysoké a prolongované sérové koncentrace antibiotika
mohou objevit v důsledku obvyklého dávkování u pacientů s renální insuficiencí nebo v důsledku jiných
stavů, které mohou narušovat funkci ledvin, má se udržovací dávka snížit, pokud se takovým pacientům
cefepim podává. Následné dávkování se má stanovit dle stupně poruchy funkce ledvin, závažnosti infekce
a citlivosti na kauzální organismy (viz body 4.2 a 5.2).
Během postmarketingového sledování byly hlášeny následující závažné nežádoucí účinky: reverzibilní
encefalopatie (porucha vědomí zahrnující zmatenost, halucinace, stupor a kóma), myoklonus, křeče (včetně
nekonvulzivního status epilepticus) a/nebo renální selhání (viz bod 4.8). Většina případů se objevila u
pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří dostávali dávky cefepimu převyšující doporučení.
Obecně příznaky neurotoxicity ustoupily po ukončení podávání cefepimu a/nebo po hemodialýze, nicméně v
některých případech zahrnovaly fatální výsledek.

Funkci ledvin je třeba důkladně monitorovat, pokud se spolu s cefepimem podávají léky s nefrotoxickým
potenciálem, jako jsou aminoglykosidy a účinná diuretika.

Geriatrické použití
Z více než 6 400 dospělých pacientů léčených cefepimen v klinických studiích bylo 35 % pacientů ve věku
65 let nebo více, zatímco 16 % bylo ve věku 75 let nebo více. U geriatrických pacientů v klinických
studiích, kteří dostávali obvyklou doporučenou dávku pro dospělé, byla klinická účinnost a bezpečnost
srovnatelná s klinickou účinností a bezpečností u negeriatrických dospělých pacientů, pokud neměli
pacienti renální insuficienci. Bylo pozorováno mírné prodloužení eliminačního poločasu a snížená renální
clearance ve srovnání s nálezy u mladších osob. Úprava dávkování se doporučuje, pokud je narušená
funkce ledvin (viz body 4.2 a 5.2).
O cefepimu je známo, že se významně vylučuje ledvinami, a že tedy riziko toxických reakcí na tento lék
může být vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k tomu, že starší pacienti mají vyšší
pravděpodobnost snížené funkce ledvin, je třeba opatrnosti při volbě dávky a je třeba sledovat funkce ledvin
(viz body 4.8 a 5.2). Závažné nežádoucí účinky zahrnující reverzibilní encefalopatii (porucha vědomí
zahrnující zmatenost, halucinace, stupor a kóma), myoklonus, křeče (včetně nekonvulzivního status
epilepticus) a/nebo renální selhání se objevily u geriatrických pacientů s renální insuficiencí v důsledku
podání obvyklé dávky cefepimu (viz bod 4.8).

Zvláštní opatření pro použití

Průjem spojený s infekcí Clostridium difficile (CDAD)

Průjem spojený s infekcí Clostridium difficile (CDAD) byl hlášen při použití téměř všech antibakteriálních
látek, včetně cefepimu, a jeho závažnost může být od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Na CDAD je
třeba myslet u všech pacientů, u kterých se v souvislosti s podáním antibiotik objevil průjem. Je nutná
důkladná zdravotní anamnéza, protože případ CDAD byl hlášen až dva měsíce po podání antibakteriálních
látek. Pokud je podezření na CDAD nebo je tato diagnóza potvrzena, probíhající léčba antibiotiky musí být
ukončena, není-li účinná proti C. difficile.

Antibakteriální účinnost cefepimu
Vzhledem ke svému relativně omezenému spektru antibakteriální aktivity není cefepim vhodný pro léčbu
některých typů infekcí, pokud není patogen již dokumentován a pokud není známo, že je citlivý k cefepimu
nebo pokud neexistuje velmi vysoké podezření, že by nejpravděpodobnější patogen(y) byl(y) vhodné k léčbě
cefepimem (viz bod 5.1).

Podobně jako jiná antibiotika může použití cefepimu způsobit přerůstání necitlivých mikroorganismů. Pokud
se v průběhu léčby objeví superinfekce, je třeba přijmout příslušná opatření.

Interference se sérologickými testy
U pacientů léčených cefepimem dvakrát denně byl popsán pozitivní výsledek Coombsova testu bez důkazů
o hemolýze.
Cefalosporinová antibiotika mohou vyvolat falešně pozitivní reakci na glukózu v moči s testy redukce mědi
(Benediktův nebo Fehlingův roztok nebo tablety Clinitest), ale ne s testy na bázi enzymů (glukózooxidáza)
pro průkaz glykosurie. Proto se doporučuje použít testy glukózy založené na enzymatických reakcích
glukózooxidázy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakce.
Případy pozitivity Coombsova testu bez důkazu hemolýzy byly zjištěny u pacientů léčených cefepimem
dvakrát denně (viz body 4.4 a 4.8).
Výsledek stanovení glukózy z moči může být falešně pozitivní, proto se doporučuje glukózo-oxidázová
metoda (viz body 4.4 a 4.8).

Souběžná léčba bakteriostatickými antibiotiky může interferovat s působením beta-laktamových antibiotik.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
V reprodukčních studiích na myších, potkanech a králících nebylo zjištěno žádné poškození plodu, nicméně
nejsou k dispozici žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Vzhledem k tomu, že
reprodukční studie u zvířat nejsou vždy prediktivní pro odpověď u člověka, měl by se tento lék používat
během těhotenství pouze v případě, že je to jednoznačně nutné.

Kojení
Cefepim se vylučuje do lidského mateřského mléka ve velmi nízkých koncentracích. Je třeba opatrnosti,
pokud se cefepim podává kojícím ženám. Kojenec se pak má důkladně monitorovat.

Fertilita
Nebyla pozorována žádná porucha fertility u potkanů, myší nebo králíků. Neexistují žádné údaje o vztahu mezi
použitím cefepimu u člověka a ovlivněním fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinky léčivého přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly hodnoceny. Možné nežádoucí
reakce, jako je změna stavu vědomí, závratě, zmatenost nebo halucinace, však mohou změnit schopnost řídit
a používat stroje (viz body 4.4 a 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány do následujících kategorií dle třídy orgánových systémů, MedDRA
terminologie a MedDRA frekvencí: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (≤ 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů
nelze určit).
V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka: Nežádoucí účinky hlášené během klinické nebo postmarketingové zkušenosti

Třída orgánového systému

Frekvence MedDRA terminologie
Infekce a infestace Méně časté Orální kandidóza, vaginální infekce
Vzácné Kandidóza
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Pozitivní Coombsův test
Časté Prodloužený protrombinový čas, prodloužený
parciální tromboplastinový čas,
anémie, eozinofilie
Méně časté Trombocytopenie, leukopenie, neutropenie
Není známo Aplastická anémiea, hemolytická
anémiea, agranulocytóza
Poruchy imunitního systému Vzácné Anafylaktická reakce, angioedém
Není známo Anafylaktický šok
Poruchy metabolismu a výživy Není známo Falešně pozitivní nález glukózy v moči
Psychiatrické poruchy Není známo Stav zmatenosti, halucinace
Poruchy nervového systému Méně časté Bolesti hlavy
Vzácné Křeče, parestezie, dysgeuzie, závratě
Není známo Kóma, stupor, encefalopatie, změna stavu
vědomí, myoklonus
Cévní poruchy Časté Flebitida v místě aplikace infuze
Vzácné Vazodilatace
Není známo Hemoragiea
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Vzácné Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy Časté Průjem
Méně časté Pseudomembranózní kolitida, kolitida,
nauzea, zvracení
Vzácné Bolesti břicha, zácpa
Není známo Gastrointestinální onemocnění
Poruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšení koncentrace alaninaminotransferázy a
aspartátaminotransferázy, snížení koncentrace
bilirubinu v krvi
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka
Méně časté Erytém, urtikarie, pruritus
Není známo Toxická epidermální nekrolýzaa, Stevens-
Johnsonův syndroma, erythema multiformea
Poruchy ledvin a močových cest Méně časté Zvýšení koncentrace močoviny a kreatininu
v krvi
Není známo Selhání ledvin, toxická nefropatiea
Poruchy reprodukčního systému
a prsu
Vzácné Genitální pruritus

Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté Reakce v místě aplikace infuze, bolesti
v místě injekce, zánět v místě injekce
Méně časté Teploty, zánět v místě infuze
Vzácné Zimnice
Vyšetření Časté Zvýšení koncentrace alkalické fosfatázy
a Nežádoucí účinky obecně akceptované jako související s jinými látkami v této třídě.

Pediatrie
Bezpečnostní profil cefepimu u kojenců a dětí je podobný jako u dospělých. Nejčastějším hlášeným
nežádoucím účinkem souvisejícím s podáváním cefepimu v klinických studiích byla vyrážka.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Při závažném předávkování, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, pomůže hemodialýza odstranit
cefepim z organismu. Peritoneální dialýza není účinná. Náhodné předávkování se objevilo při podávání
vysokých dávek pacientům s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2 a 4.4). Příznaky předávkování zahrnují
encefalopatii (poruchy vědomí včetně zmatenosti, halucinací, stuporu a kómatu), myoklonii, záchvaty křečí
(viz bod 4.8).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cefalosporiny IV. generace
ATC kód: J01DE
Mechanismus účinku:
Mechanismus účinku cefepimu je založen na inhibici syntézy buněčné stěny (v růstové fázi) v důsledku
inhibice proteinů vázajících penicilin (PBP), například transpeptidáz. To vede k baktericidnímu působení.

Vztah FK/FD
Doba, po kterou koncentrace léčiva během dávkovacího intervalu převyšuje minimální inhibiční koncentrací
(T > MIC), odpovídá farmakokineticko-farmakodynamickému měření (FK/FD), které nejlépe koreluje s in
vivo aktivitou cefepimu.
Cíl má být vybrán tak, aby byl spojen s minimálně 1 log zabitím. Pro dosažení účinnosti je požadováno udržení
alespoň 60–70% hodnoty T > MIC ve většině případů. U velmi závažných infekcí (imunokompromitovaní
pacienti) je žádoucí dosažení co nejvyšších hodnot T > MIC, dokonce až 100 %. (poznámka: Tedy udržení
sérových koncentrací léčiva nad MIC po celou dobu dávkovacího intervalu).

Mechanismus rezistence
Cefepim má nízkou afinitu pro chromozomálně kódované beta-laktamázy a je vysoce rezistentní na
hydrolýzu většinou beta-laktamáz.
Bakteriální rezistence na cefepim může být důsledkem jednoho nebo více z následujících mechanismů:
- snížená afinita k PBP pro cefepim,
- produkce beta-laktamáz, které jsou schopny hydrolyzovat efektivně cefepim (například několik
chromozomálně zprostředkovaných beta-laktamáz s rozšířeným spektrem),
- impermeabilita zevní membrány, která omezuje přístup cefepimu k PBP u gramnegativních organismů,
- efluxní pumpy pro léčivé látky.

Existuje částečná nebo kompletní zkřížená rezistence mezi cefepimem a dalšími cefalosporiny a peniciliny.

Hodnocení cefepimu se provádí pomocí standardních dilučních sérií. Následující minimální inhibiční
koncentrace byly stanoveny pro citlivé a rezistentní kmeny:
Hraniční hodnoty EUCAST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti) (2018-01-01)

Patogen Citlivý Rezistentní
Enterobacteriaceae ≤ 1 mg/l > 4 mg/l
Pseudomonas spp. ≤ 8 mg/l1 > 8 mg/l
Staphylococcus spp. poznámka2 poznámkaStreptococcus skupina A, B, C a G poznámka3 poznámkaStreptococcus pneumoniae ≤ 1 mg/l4 > 2 mg/l
Viridující streptokoky ≤ 0,5 mg/l > 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae ≤ 0,25 mg/l4 > 0,25 mg/l
Moraxella catarrhalis ≤ 4 mg/l > 4 mg/l
FK/FD hraniční hodnoty (nesouvisející s druhem)5 ≤ 4 mg/l > 8 mg/l

Hraniční hodnoty se týkají vysokodávkové terapie, viz tabulku dávkování.
Citlivost stafylokoků na cefalosporiny je odvozena z citlivosti cefoxitinu, výjimkou jsou léčiva cefixim,
ceftazidim, ceftazidim/avibaktam, ceftibuten a ceftolozan/tazobaktam, které nemají stanoveny hraniční
hodnoty a nemají se používat pro léčbu stafylokokových infekcí. Některé kmeny S. aureus rezistentní
na meticilin jsou citlivé na ceftarolin a ceftobiprol. Izoláty kmenů citlivých na meticilin mohou být
citlivé na ceftarolin bez nutnosti dalšího testování. Izoláty kmenů citlivých na meticilin mohou být
citlivé na ceftobiprol bez nutnosti dalšího testování
Citlivost streptokoků skupin A, B, C a G na cefalosporiny je odvozena z citlivosti benzylpenicilinu.

Citlivost
Prevalence získané rezistence se může u vybraných kmenů lišit geograficky a v čase a jsou nutné lokální
informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. V případě potřeby je nutné vyhledat radu
odborníka, pokud je lokální prevalence rezistence známá a použití léku minimálně u některých typů infekcí
je problematické.
Cefepim je obvykle účinný proti následujícím mikroorganismům in vitro (stav k prosinci 2012).

Obecně citlivé druhy
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Staphylococcus aureus (citlivý na meticilin)
Streptococcus pneumoniae (včetně kmenů rezistentních na penicilin) °
Streptococcus pyogenes °
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis °
Morganella morganii
Proteus mirabilis %
Proteus vulgaris °
Serratia liquefaciens °
Serratia marcescens
Druhy, u nichž může být problémem získaná rezistence
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis+
Staphylococcus haemolyticus+
Staphylococcus hominis +
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Acinetobacter baumannii
Enterobacter cloacae
Escherichia coli %
Klebsiella oxytoca %
Klebsiella pneumoniae %
Pseudomonas aeruginosa
Přirozeně rezistentní druhy
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus spp.
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus (meticilin rezistentní)
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Stenotrophomonas maltophilia
10
Anaerobní mikroorganismy
Bacteroides fragilis
Clostridium difficile
Jiné mikroorganismy
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Legionella spp.
Mycoplasma spp.

° V době publikování této tabulky nebyly k dispozici žádné aktuální údaje. Citlivost se uvádí v primární
literatuře, ve standardní práci a v terapeutických doporučeních.
+ Výskyt rezistence dosahuje více než 50 % v minimálně jednom regionu.
% Kmeny s beta-laktamázami s rozšířeným spektrem (ESBL) jsou vždy rezistentní.
V ambulantním provozu je výskyt rezistence < 10 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti cefepimu jsou lineární v rámci rozsahu dávkování od 250 mg do 2 g i.v.; neliší
se s ohledem na délku trvání léčby.

Absorpce
Po intravenózním podání 2 g po dobu 30 minut zdravým dobrovolníkům byly vrcholové plazmatické
koncentrace (Cmax) 126–193 μg/ml.

Distribuce
Cefepim se dobře distribuuje v tělesných tekutinách a tkáních. V rozmezí od 250 mg do 2 g se relativní
tkáňová distribuce cefepimu neliší v souvislosti s podávanou dávkou. Průměrný distribuční objem
ustáleného stavu je 18 litrů. Nejsou důkazy o jakékoli akumulaci u zdravých subjektů, kterým byly podány
dávky do 2 g i.v. při 8hodinových intervalech v průběhu 9 dnů. Vazba cefepimu na sérové proteiny je < % a není závislá na sérových koncentracích. Průměrný poločas eliminace je asi 2 hodiny.

Biotransformace
Cefepim je metabolizován pouze v malé míře. Primární močový metabolit je N-methylpyrrolidin-oxid,
terciární amin, a představuje asi jen 7 % dávky.

Eliminace
Průměrná celotělová clearance je 120 ml/min. Průměrná renální clearance cefepimu je 110 ml/min. To
ukazuje, že se cefepim téměř výlučně eliminuje prostřednictvím renálních mechanismů, zejména
glomerulární filtrací. Močové vstřebávání nezměněného cefepimu je asi 85 % dávky, což vede k vysokým
močovým koncentracím cefepimu. Po intravenózním podání 500 mg cefepimu nebyl cefepim již
detekovatelný po 12 hodinách v plazmě a po 16 hodinách v moči.

Starší pacienti
Distribuce cefepimu byla hodnocena u starších mužů a žen (> 65 let). Bezpečnost a účinnost u starších
pacientů je srovnatelná s dospělými pacienty, zatímco mírné prodloužení poločasu eliminace a nižší hodnoty
renální clearance byly pozorovány u starších pacientů. Úprava dávky je nutná, pokud je současně přítomna
porucha funkce ledvin (viz bod 4.2. – Dávkování a způsob podání „Dospělí s poruchou funkce ledvin“ a
4.4. – Zvláštní upozornění a opatření pro použití „Starší pacienti“).

Pediatrická populace

Farmakokinetika s ohledem na jednotlivé a vícenásobné dávky cefepimu byla hodnocena u pacientů ve věku
mezi 2 měsíci a 16 roky, kteří dostávali dávky 50 mg/kg podaných prostřednictvím i.v. infuze. Více dávek
bylo podáváno každých 8 nebo 12 hodin po dobu alespoň 48 hodin.
Průměrné plazmatické koncentrace cefepimu po první dávce byly podobné koncentracím v ustáleném stavu
a při podání dalších dávek byla pozorována mírná akumulace.
Hodnoty dalších farmakokinetických parametrů u kojenců a dětí stanovené po první dávce a v ustáleném
11
stavu se neliší, a to bez ohledu na plán dávkování (každých 12 hodin nebo každých 8 hodin). Nebyly žádné
rozdíly ve farmakokinetických hodnotách mezi pacienty různých věkových skupin ani mezi muži a ženami.
Po podání jedné i.v. dávky byla průměrná celotělová clearance 3,3 ml/min/kg a distribuční objem byl 0,l/kg. Celkový průměrný poločas eliminace byl 1,7 hodiny. Podíl cefepimu zjištěného v nezměněné formě v
moči byl 60,4 % podané dávky a renální clearance byla hlavní cestou eliminace s průměrnou hodnotou 2,ml/min/kg.

Porucha funkce ledvin
Studie u pacientů s různým stupněm renální insuficience ukázaly významné prodloužení poločasu eliminace.
Existuje lineární vztah mezi individuální tělesnou clearance a clearance kreatininu s poruchou funkce ledvin.
Průměrný poločas eliminace u dialyzovaných pacientů je 13 hodin (hemodialýza) a 19 hodin pro kontinuální
ambulantní peritoneální dialýzu.

Porucha funkce jater
Při jednorázovém podání 1 g je kinetika cefepimu u pacientů s cystickou fibrózou a jaterní dysfunkcí
nezměněná. Proto není nutná žádná úprava dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

I když nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie na zvířatech hodnotící karcinogenní potenciál, hodnocení
in vivo a in vitro ukázalo, že cefepim není genotoxický.
Studie na zvířatech ukázaly, že denní dávky do 10násobku doporučené dávky u člověka nemají žádný přímý
vliv nebo nepřímé škodlivé účinky na reprodukci, embryonální nebo fetální vývoj, dobu gestace nebo
perinatální či postnatální vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Arginin.
Cefepim Noridem je sterilní směs monohydrátu cefepim-dihydrochloridu a argininu. Arginin se přidává v
množství přibližně 725 mg/g cefepimu, aby se udrželo pH vytvořeného roztoku v rozmezí 4,0 a 6,0.

6.2 Inkompatibility

Přípravek Cefepim Noridem, stejně jako většina beta-laktamových antibiotik, se nemá mísit s roztokem
metronidazolu, vankomycinu, gentamicinu, tobramycin-sulfátu nebo netilmicin-sulfátu kvůli fyzické nebo
chemické inkompatibilitě. Pokud je indikována souběžná léčba přípravkem Cefepim Noridem, každé z těchto
antibiotik má být podáno odděleně.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě
6.6.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

Rekonstituovaný roztok musí být použit okamžitě.

Chemická a fyzikální stabilita připraveného roztoku byla prokázána po dobu 7 dnů při uchovávání při teplotě
2–8 °C nebo 24 hodin při uchovávání při teplotě 23 °C –27 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.
Pokud není použit okamžitě, doba použitelnosti a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v
odpovědnosti uživatele a normálně nemá být delší než 24 hodin při 2–8 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
12

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před
světlem.
Podmínky pro uchovávání po rekonstituci/ naředění viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílý až bledě žlutý prášek ve skleněné injekční lahvičce.

Injekční lahvičky ze skla třídy III uzavřené zátkou z pryže typu II a těsnícím aluminiovým uzávěrem s
odtrhovacím víčkem.

Přípravek je dodáván v balení obsahujícím 1, 10 nebo 50 injekčních lahviček.
Na trhu nemusejí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pří prava roztoku pro intravenózní inj ekci
Obsah lahvičky se rozpustí v 10 ml rozpouštědla tak, jak je uvedeno v tabulce níže. Připravený roztok se
aplikuje pomalou injekcí během 3–5 minut buď přímo do žíly, nebo přímo do kanyly infuzního systému,
zatímco pacient dostává infuzi s kompatibilním intravenózním roztokem.

Pří prava roztoku pro intravenózní infuzi
Pro intravenózní infuzi rozpusťte 1 g nebo 2 g cefepimu, jak je uvedeno výše pro přímé intravenózní podání,
a přidejte požadované množství výsledného roztoku do nádoby s jedním z kompatibilních intravenózních
roztoků. Připravený roztok by se měl podávat po dobu asi 30 minut.

Následující tabulka obsahuje pokyny pro rekonstituci:
Dávkování a způsob
podání
Přidané
rozpouštědlo (ml)
Přibližný výsledný
objem (ml)
Přibližná koncentrace
cefepimu (mg/ml)
Intravenózně
Injekční lahvička 1 g 10 11,4 Injekční lahvička 2 g 10 12,8
Kompatibilita s intravenózními roztoky

Přípravek Cefepim Noridem je kompatibilní při koncentracích mezi 1 a 40 mg/ml s následujícími
intravenózními roztoky pro infuzi:
- 0,9% roztok chloridu sodného,
- 5% roztok glukózy,
- voda pro injekci.
Rekonstituce nebo ředění se má provádět za aseptických podmínek. Přidejte doporučený objem
rekonstituovaného roztoku a jemně protřepejte, dokud se obsah lahvičky zcela nerozpustí.
Pouze pro jedno použití. Veškerý zbývající roztok je třeba vyhodit.

Poznámka: Parenterální přípravky musí být před podáním vizuálně zkontrolovány na přítomnost částic.
Pokud jsou přítomny v roztoku, nepoužívejte jej.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Noridem Enterprises Ltd, Makariou & Evagorou 1, Mitsi Building 3, Office 115, Nicosia 1065, Kypr

13
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (ČÍSLA)

Cefepim Noridem 1 g: 15/239/17-C
Cefepim Noridem 2 g: 15/240/17-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 10.