CARVESAN 6,25 - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CARVESAN 6,25 mg tablety
CARVESAN 25 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

CARVESAN 6,25 mg tablety
Jedna tableta obsahuje carvedilolum 6,25 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: sacharóza 6,25 mg a monohydrát laktózy 54,7 mg v jedné tabletě
CARVESAN 25 mg tablety
Jedna tableta obsahuje carvedilolum 25 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: sacharóza 25,0 mg a monohydrát laktózy 10,0 mg v jedné tabletě
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety.
CARVESAN 6,25 mg tablety
Žluté kulaté ploché tablety o průměru 7 mm, s půlicí rýhou. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
CARVESAN 25 mg tablety
Bílé kulaté ploché tablety o průměru 6 mm, s půlicí rýhou. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

CARVESAN je indikován k léčbě:
Esenciální hypertenze: CARVESAN může být použit jak v monoterapii tak v kombinaci s jinými
antihypertenzivy, zvláště s diuretiky thiazidového typu.
Ischemické choroby srdeční: CARVESAN je účinný v dlouhodobé léčbě různých klinických forem
ischemické choroby srdeční: chronická stabilní angina pectoris, latentní ischemie myokardu, nestabilní
angina pectoris a ischemická levostranná ventrikulární dysfunkce.
Chronického srdečního selhání: Pokud není kontraindikace, je CARVESAN v kombinaci s již
zavedenou léčbou indikován k dlouhodobé léčbě všech pacientů se stabilním chronickým srdečním
selháním ischemické a neischemické etiologie, mírného, středního až vysokého stupně závažnosti,
včetně pacientů s dysfunkcí levé komory po akutním infarktu myokardu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování u dospělých pacientů
Léčba esenciální hypertenze: Doporučuje se dávkování jednou denně. Doporučená dávka na začátku
terapie je 12,5 mg/den 1x denně po dobu prvních dvou dnů. V dalších dnech se doporučuje dávkování
25 mg/den 1x denně. Je-li nutno, může být dávka postupně zvyšována v intervalu nejméně dvou týdnů
až do doporučené maximální dávky 50 mg/den 1x denně nebo rozděleně 2x denně.
Dávkování u starších pacientů
Doporučená dávka na začátku terapie je 12,5 mg/den 1x denně. Je-li odezva na léčbu nedostatečná,
může být dávkování postupně zvyšováno v intervalu nejméně dvou týdnů až na doporučenou maximální
denní dávku 50 mg.
Dlouhodobá léčba ischemické choroby srdeční
Doporučená dávka na začátku terapie je 12,5 mg 2x denně po dobu prvních dvou dnů. Po této době je
doporučené dávkování 25 mg 2x denně. Je-li to nutné, může být dávkování zvyšováno v intervalu
nejméně dvou týdnů až na maximální doporučenou denní dávku 100 mg, podávanou v rozdělených
dávkách (dvakrát denně). Doporučená maximální denní dávka pro starší pacienty je 50 mg podaná
v rozdělených dávkách (dvakrát denně).
Léčba chronického srdečního selhání
Dávkování musí být stanoveno individuálně a při postupném zvyšování přísně sledováno lékařem.
U pacientů, kteří užívají digoxin, diuretika a ACE inhibitory by dávkování těchto léků mělo být
stabilizováno před zahájením terapie přípravkem CARVESAN.
Doporučená dávka pro počátek terapie je 3,125 mg dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Pacient musí být
pod lékařským dozorem nejméně 3 hodiny po podání první dávky. Když pacient toto dávkování snáší,
může být dávkování postupně zvyšováno v intervalu nejméně dvou týdnů na 6,25 mg dvakrát denně,
následně 12,5 mg dvakrát denně a potom 25 mg dvakrát denně. Dávkování by se mělo zvyšovat na
nejvyšší hladinu, kterou pacient snáší.
Maximální doporučená dávka je 25 mg dvakrát denně u pacientů s hmotností menší než 85 kg a 50 mg
dvakrát denně u pacientů s hmotností nad 85 kg. Před každým zvýšením dávky musí být pacient vyšetřen
lékařem s přihlédnutím k symptomům zhoršování srdečního selhání nebo vasodilatace. Přechodné
zhoršení srdečního selhání nebo retence tekutin by mělo být léčeno zvýšenými dávkami diuretik, někdy
je nutné snížit dávku karvedilolu nebo dokonce léčení karvedilolem dočasně přerušit.
Byla-li léčba karvedilolem přerušena na dobu delší než dva týdny, obnoví se dávkováním 3,125 mg
dvakrát denně a postupně se zvyšuje tak, jak je uvedeno výše.
Symptomy vasodilatace mohou být na počátku upraveny sníženým dávkováním diuretik. Přetrvávají-li,
může se snížit dávkování ACE inhibitoru (je-li užíván), a následně pak snížit dávkování karvedilolu, je-
li to nutné. Dávkování karvedilolu se nezvyšuje, dokud symptomy zhoršení srdečního selhání nebo
vasodilatace nejsou stabilizovány.
Pacienti se sníženou renální funkcí
Dávkování u pacientů s jakýmkoli renálním onemocněním není nutno zvlášť upravovat, pacienti musí
být pečlivě sledováni, především během titrační fáze.
Pacienti se sníženou hepatální funkcí
Přípravek je kontraindikován u nemocných s klinicky manifestní poruchou funkce jater.

Způsob podání
Tablety se užívají při jídle a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny. Tablety lze v případě potřeby
půlit obvyklým způsobem, tj. rozlomit oběma rukama podél půlící rýhy.

4.3 Kontraindikace

CARVESAN je kontraindikován u pacientů s:
• nestabilním nebo dekompenzovaným srdečním selháním IV třídy podle klasifikace New York
Heart Assotiation (NYHA IV), vyžadující intravenózní inotropní podporu
• klinicky manifestní dysfunkcí jater
Stejně jako jiné beta-blokátory, je CARVESAN kontraindikován u pacientů s:
• hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• asthma bronchiale nebo bronchospasmem v anamnéze
• atrioventrikulárním (AV) blokem 2. a 3. stupně (pokud pacient nemá trvalý kardiostimulátor)
• těžkou bradykardií (< 50 tepové frekvence)
• kardiogenním šokem
• sick-sinus syndromem (včetně sino-atriálního bloku)
• těžkou hypotenzí (systolický krevní tlak < 85 mm Hg)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Chronické městnavé srdeční selhání
U pacientů s městnavým srdečním selháním může dojít během zvyšování dávek přípravku CARVESAN
k prohloubení srdečního selhání nebo retence tekutin. Pokud se tyto příznaky objeví, měla by se zvýšit
dávka diuretik a dokud se klinický stav nestabilizuje, neměla by se zvyšovat dávka karvedilolu.
V některých případech může být nutné snížit dávku karvedilolu nebo, ve vzácných případech, jeho
užívání dočasně přerušit. Takovéto komplikace ovšem nevylučují další úspěšnou vzestupnou titraci
karvedilolu. U pacientů s chronickým srdečním selháním léčených digoxinem, diuretiky a/nebo ACE
inhibitory, je nutno CARVESAN používat opatrně, protože digoxin i karvedilol zpomalují
atrioventrikulární vedení. (viz bod 4.5)
Renální funkce u městnavého srdečního selhání
K reverzibilnímu zhoršení funkce ledvin může dojít při terapii přípravkem CARVESAN u pacientů
s chronickým srdečním selháním s nízkým krevním tlakem (systolický TK < 100 mm Hg), ischemickou
srdeční chorobou a difúzním cévním onemocněním, a/nebo majících nedostatečnost ledvin. U pacientů
s chronickým srdečním selháním s těmito rizikovými faktory by měly být během zvyšování dávky
pečlivě monitorovány renální funkce a podávání léku musí být přerušeno nebo dávkování sníženo,
jakmile nastane zhoršení funkce ledvin.
Dysfunkce levé srdeční komory po akutním infarktu myokardu
Před zahájením léčby karvedilolem musí být pacient klinicky stabilní, má být léčen ACE inhibitorem
po dobu předchozích alespoň 48 hodin a dávka ACE inhibitoru má být stabilní po dobu předchozích
alespoň 24 hodin.
Chronická obstrukční plicní nemoc
CARVESAN může být používán u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN)
s bronchospastickou složkou, kteří nejsou léčeni perorálními nebo inhalačními léčivými přípravky,
s opatrností a pouze pokud potenciální prospěch převažuje nad potenciálním rizikem.

U pacientů se sklonem k bronchospazmu mohou nastat poruchy dýchání, jako následek možného
zvýšení odporu v dýchacích cestách. Pacienti musí být při zahájení léčby a během zvyšování dávek
karvedilolu pečlivě sledováni a při náznaku bronchospazmu během léčby musí být dávka přípravku
CARVESAN snížena.
Diabetes mellitus
Opatrnosti je třeba při podávání přípravku CARVESAN pacientům s diabetes mellitus, protože může
být spojeno se zhoršením kontroly glykemie, nebo první příznaky akutní hypoglykemie mohou být
maskovány nebo oslabeny. Proto se vyžaduje pravidelné monitorování hladiny krevní glukózy
u diabetiků na začátku terapie karvedilolem nebo při zvyšování dávky a úprava případné hypoglykemie
(viz body 4.4 a 4.5).
Onemocnění periferních cév a Raynaudův fenomén
Karvedilol je nutno používat opatrně u pacientů s onemocněním periferních cév (např. Raynaudův
fenomén), protože beta-blokátory mohou vyvolat nebo zhoršit symptomy arteriální insuficience.
Tyreotoxikóza
Karvedilol, stejně jako ostatní beta-blokátory, může zakrýt symptomy tyreotoxikózy.
Bradykardie
Karvedilol může způsobit bradykardii. Sníží-li se tepová frekvence pod 55 tepů za minutu, musí se
dávkování karvedilolu snížit.
Hypersenzitivita
Je nutná zvýšená opatrnost při podávání karvedilolu pacientům, kteří mají v anamnéze závažné projevy
hypersenzitivity a u pacientů, kteří se podrobují desenzibilizační terapii, neboť beta-blokátory mohou
zvýšit jak citlivost vůči alergenům, tak i závažnost hypersenzitivní reakce.
Závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR)
Během léčby karvedilolem byly velmi vzácně hlášeny případy závažných kožních nežádoucích účinků,
jako je toxická epidermální nekrolýza (TEN) a Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) (viz bod 4.8).
Karvedilol je nutné u pacientů, u kterých se objeví závažné kožní nežádoucí účinky, které by mohly
souviset s podáváním karvedilolu, trvale vysadit.
Psoriáza
Pacienti, kteří mají v anamnéze lupénku spojenou s terapií beta-blokátory, mohou užívat karvedilol
pouze po zvážení poměru mezi rizikem a očekávaným prospěchem léčby.
Feochromocytom
U pacientů s feochromocytomem je nutno podat alfa-blokátor před použitím beta-blokátoru. Přestože
karvedilol má alfa- i beta-blokující farmakologický účinek, nejsou zkušenosti s jeho používáním
u tohoto onemocnění. Proto je nutno dát pozor při předepisování karvedilolu pacientům, u nichž je
podezření na feochromocytom.
Prinzmetalova variantní angina
Neselektivní beta-blokátory mohou vyvolat bolesti na prsou u pacientů s Prinzmetalovou anginou
pectoris. Nejsou klinické zkušenosti s podáváním karvedilolu u těchto pacientů, nicméně alfa-blokující
účinek karvedilolu by mohl těmto symptomům zabránit. V každém případě je nutno dát pozor při
předepisování karvedilolu pacientům s podezřením na Prinzmetalovu anginu pectoris.

Kontaktní čočky
Stejně jako u jiných beta-blokátorů si pacienti, kteří používají kontaktní čočky, musí být vědomi
možnosti snížené tvorby slz.
Syndrom z vysazení
Léčba karvedilolem (stejně jako všemi beta-blokátory) nesmí být přerušena náhle, zvláště u pacientů
majících ischemickou srdeční chorobu (ICHS). Vysazení karvedilolu musí být u těchto pacientů
postupné (během 2 týdnů).
Laktóza
Tento přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Sacharóza
Tento přípravek obsahuje sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy,
malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek
užívat.
• Karvedilol se musí používat s opatrností u pacientů s labilní nebo sekundární hypertenzí.
• Opatrnosti je třeba u pacientů majících depresi a myasthenia gravis.
Použití u zvláštních skupin pacientů
Děti a dospívající
Bezpečnost a účinnost přípravku CARVESAN u pacientů mladších než 18 let nebyla stanovena. Viz
bod 4.2.
Starší pacienti
Studie hodnotící starší pacienty s hypertenzí neprokázaly žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků ve
srovnání s mladšími pacienty. Další studie, do které byli zahrnuti pacienti s ischemickou chorobou
srdeční, neprokázala žádný rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků oproti mladším pacientům. U starších
pacientů proto není nutná žádná úprava úvodní dávky (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Při chronické léčbě karvedilolem je autoregulační přívod krve do ledvin zachován a glomerulární filtrace
nezměněna. U pacientů se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí není nutná žádná změna
dávkování karvedilolu (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
Karvedilol je kontraindikován u pacientů s klinicky manifestní jaterní dysfunkcí (viz bod 4.3).
Farmakokinetická studie u pacientů s cirhózou prokázala, že expozice (AUC) karvedilolu je u pacientů
s poruchou funkce jater zvýšena 6,8násobně ve srovnání se zdravými subjekty.
Diabetes
Beta-blokátory mohou zvyšovat inzulinovou rezistenci a maskovat příznaky hypoglykemie. Mnoho
studií však prokázalo, že vazodilatační beta-blokátory (jako karvedilol) jsou spojovány s příznivějšími
účinky na glykemický a lipidový profil.
Karvedilol vykazuje mírné inzulin-senzitizační vlastnosti a může ulevovat od některých příznaků
metabolického syndromu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce
Účinky karvedilolu na farmakokinetiku dalších léků
Karvedilol je substrát i inhibitor glykoproteinu P. Biodostupnost látek přenášených glykoproteinem P
proto může být při společném podávání s karvedilolem zvýšena. Kromě toho může být biodostupnost
karvedilolu pozměněna induktory nebo inhibitory glykoproteinu P.
Digoxin: V některých studiích u zdravých subjektů a u pacientů se srdečním selháním byla prokázána
zvýšená expozice digoxinu až o 20 %. U mužů byly pozorovány výrazně větší účinky než už žen. Při
zahájení, upravování nebo přerušení léčby karvedilolem se proto doporučuje monitorování hladin
digoxinu (viz bod 4.4). Karvedilol nemá žádný vliv na digoxin podávaný intravenózně.
Cyklosporin: Dvě studie provedené u pacientů po transplantaci ledvin a srdce, kteří užívali cyklosporin
perorálně, ukázaly zvýšení plazmatické koncentrace cyklosporinu po zahájení užívání karvedilolu. Zdá
se, že karvedilol zvyšuje expozici perorálnímu cyklosporinu o přibližně 10 až 20 %. Pro udržení
terapeutických hladin cyklosporinu byla potřeba u přibližně 30 % pacientů redukce dávky cyklosporinu,
zatímco u ostatních pacientů nebyla žádná úprava dávkování nutná. U těchto pacientů byla dávka
snížena přibližně o 20 %. Mechanismus této interakce není znám, ale může se na ní podílet inhibice
intestinálního glykoproteinu P. Vzhledem k široké interindividuální variabilitě hladin cyklosporinu je
doporučeno přísně kontrolovat koncentrace cyklosporinu po zahájení terapie karvedilolem a vhodně
upravit dávky cyklosporinu. V případě intravenózního podávání cyklosporinu není interakce očekávána.
Účinky jiných léků na farmakokinetiku karvedilolu
Inhibitory i induktory CYP2D6 a CYP2C9 mohou modifikovat systémový a/nebo presystémový
metabolismus karvedilolu stereoselektivně, což vede ke zvýšení nebo snížení plazmatických koncentrací
R- a S-karvedilolu (viz bod 5.1). Některé případy pozorované u pacientů nebo u zdravých osob jsou
zaznamenány níže, avšak seznam není úplný.
Amiodaron: Studie in vitro na lidských jaterních mikrozomech prokázaly, že amiodaron
a desethylamiodaron inhibují oxidaci R- a S-karvedilolu. Minimální koncentrace R- a S-karvedilolu
byly výrazně zvýšené (2,2násobně) u pacientů se srdečním selháním, kteří dostávali karvedilol
a amiodaron současně, ve srovnání s pacienty užívajícími karvedilol v monoterapii. Účinky na
S-karvedilol byly připisovány desethylamiodaronu, metabolitu amiodaronu, což je silný inhibitor
CYP2C9. U pacientů léčených kombinací karvedilolu a amiodaronu se doporučuje monitorování
aktivity blokády beta-adrenergních receptorů.
Rifampicin: Ve studii u 12 zdravých osob bylo zaznamenáno snížení expozice karvedilolu o přibližně
60 % při společném podávání s rifampicinem a snížení účinku karvedilolu na systolický krevní tlak.
Mechanismus této interakce není znám, ale může být způsoben indukcí intestinálního glykoproteinu P
rifampicinem. U pacientů léčených současně karvedilolem a rifampicinem je proto třeba pečlivě
monitorovat aktivitu blokády beta-adrenergních receptorů.
Fluoxetin a paroxetin: V randomizované zkřížené studii s 10 pacienty se srdečním selháním vedlo
podání fluoxetinu, silného inhibitoru CYP2D6, ke stereoselektivní inhibici metabolismu karvedilolu se
77 % zvýšením průměrném AUC R(+) enantiomeru a nestatisticky významnému 35% zvýšení AUC
S(-) enantiomeru ve srovnání s placebovou skupinou. U nežádoucích účinků, krevního tlaku a tepové
frekvence však nebyl pozorován žádný rozdíl mezi léčenými skupinami. Účinek jednotlivé dávky
paroxetinu, silného inhibitoru CYP2D6, na farmakokinetiku karvedilolu byl hodnocen u 12 zdravých
subjektů po podání jedné perorální dávky. Navzdory významnému zvýšení expozice R- a S- karvedilolu
nebyly u těchto zdravých subjektů zaznamenány žádné klinické účinky.
• Při současném podávání karvedilolu a klonidinu je třeba při ukončení léčby nejprve vysadit
karvedilol, a to několik dnů před postupným snižováním dávek clonidinu.
• Induktory oxidázy, např. rifampicin, mohou snižovat sérovou hladinu karvedilolu.
• Při současném užívání cimetidinu může vzrůst sérová hladina karvedilolu.

Farmakodynamické interakce
Inzulín a perorální antidiabetika: Beta-blokátory mohou zvyšovat účinek inzulínu a perorálních
antidiabetik na snížení hladiny krevního cukru. Symptomy hypoglykemie mohou být maskované nebo
zeslabené (zvláště tachykardie). U pacientů léčených inzulínem nebo perorálními antidiabetiky se proto
doporučuje pravidelné sledování koncentrací krevní glukózy (viz bod 4.4).
Látky snižující množství katecholaminů: Pacienty užívající současně beta-blokátory a léky, které mohou
snižovat množství katecholaminů (např. reserpin a inhibitory MAO) je třeba pečlivě sledovat pro možné
příznaky hypotenze a/nebo těžké bradykardie.
Digoxin: Kombinované užití beta-blokátorů a digoxinu může vyústit v aditivní prodloužení
atrioventrikulárního (AV) převodního času.
Non-dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu, amiodaron nebo jiná antiarytmika: Při současném
perorálním podávání karvedilolu a diltiazemu, amiodaronu nebo verapamilu nebo antiarytmik I. třídy
může dojít k poruše AV přenosu vzruchu (jen zřídka s hemodynamickou odezvou). Při současném
podávání karvedilolu s diltiazemem byly hlášeny izolované případy poruchy vedení vzruchu (vzácně
s hemodynamickou odezvou). Stejně jako u ostatních beta-blokátorů, pokud musí být karvedilol
podáván perorálně společně s non-dihydropyridinovými blokátory kalciových kanálů (verapamil nebo
diltiazem), amiodaronem nebo jinými antiarytmiky, doporučuje se monitorování EKG a krevního tlaku.
Tyto léky nesmí být podávány současně intravenózně.
Klonidin: Společné podávání klonidinu s beta-blokátory může zvýrazňovat jejich účinky na snížení
krevního tlaku a srdeční frekvence. Pokud je třeba společnou léčbu beta-blokátory a klonidinem ukončit,
beta-blokátor se vysazuje první. Léčba klonidinem může být poté ukončena o několik dní později
pomocí postupného snižování dávky.
Antihypertenziva: Stejně jako ostatní beta-blokátory, může karvedilol zvyšovat účinek současně
užívaných antihypertenziv (např. antagonisté alfa1-receptorů) nebo léků, u nichž vzniká hypotenze jako
nežádoucí účinek.
Anestetika: Při anestezii je doporučeno pečlivě monitorovat životní funkce kvůli synergnímu negativně
inotropnímu a hypotenznímu účinku karvedilolu a anestetik.
Nesteroidní antirevmatika (NSAID): Souběžné užívání NSAID a beta-blokátorů může vést ke zvýšení
krevního tlaku a poruše řízení krevního tlaku.
Beta-mimetika: Nekardioselektivní beta-blokátory brání bronchodilatačnímu efektu bronchodilatátorů
typu beta-agonistů. U těchto pacientů se doporučuje pečlivé sledování.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Klinické zkušenosti s použitím karvedilolu u těhotných žen dosud nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.
Karvedilol se nemá používat v průběhu těhotenství, pokud jeho potenciální prospěch nepřeváží možná
rizika.
Beta blokátory obecně snižují perfúzi placenty, což může zapříčinit intrauterinní úmrtí plodu,
nedonošení nebo předčasný porod. Může dojít k různým nežádoucím účinkům na plod a novorozence
(především hypoglykemie a bradykardie). Vzrůstá riziko srdečních a plicních komplikací
v novorozeneckém a poporodním období. Studie na zvířatech nedaly zásadní důkaz teratogenicity
karvedilolu (viz bod 5.3).
Studie na zvířatech prokázaly, že se karvedilol a/nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka
potkanů. Vylučování karvedilolu do mateřského mléka u člověka nebylo prokázáno. Většina beta-
blokátorů, zejména lipofilní látky, však do mateřského mléka u člověka prochází, i když v různém
rozsahu. Proto se v průběhu podávání karvedilolu kojení nedoporučuje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Vzhledem k individuálně odlišné reakci na podání léku (např. závrať, únava) může být schopnost řídit
dopravní prostředky, obsluhovat stroje nebo pracovat bez opory porušena. To se týká zejména počátku
léčby, zvýšení dávky, změny léčby nebo kombinace s alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

(a) Souhrn bezpečnostního profilu
Frekvence výskytu nežádoucích účinků nezávisí na dávce, s výjimkou závratí, poruch vidění
a bradykardie.
(b) Přehled nežádoucích účinků
U většiny nežádoucích účinků souvisejících s léčbou karvedilolem je riziko výskytu podobné ve všech
indikacích. Výjimky jsou popsány níže (c).
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a kategorií četností CIOMS:
Velmi časté ≥ Časté ≥ 1/100 a < Méně časté ≥ 1/1000 a < Vzácné ≥ 1/10000 a < Velmi vzácné < Klinické studie
Tabulka 1 níže shrnuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s používáním karvedilolu
v klíčových klinických studiích v následujících indikacích: chronické srdeční selhání, dysfunkce levé
komory srdeční po akutním infarktu myokardu, hypertenze a dlouhodobá léčba ischemické choroby
srdeční:
Tabulka 1 Nežádoucí účinky v klinických studiích
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Četnost
Poruchy krve a
lymfatického systému
Anémie Časté
Trombocytopenie Vzácné
Leukopenie Velmi vzácné
Srdeční poruchy Srdeční selhání Velmi časté
Bradykardie Časté
Hypervolemie Časté
Hyperhydratace Časté
Atrioventrikulární blokáda Méně časté
Angina pectoris Méně časté
Poruchy oka Poruchy zraku Časté
Snížená tvorba slz (suché oko) Časté
Podráždění oka Časté
Gastrointestinální poruchy Nauzea Časté
Průjem Časté
Zvracení Časté
Dyspepsie Časté
Bolest břicha Časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Astenie (únava) Velmi časté
Otok Časté
Bolest Časté

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Četnost
Poruchy jater a žlučových cest Zvýšení alanin-aminotransferázy
(ALT), aspartát-aminotransferázy
(AST) a gama-
glutamyltransferázy (GGT)
Velmi vzácné
Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita (alergická reakce) Velmi vzácné
Infekce a infestace Pneumonie Časté
Bronchitida Časté
Infekce horních cest dýchacích Časté
Infekce močových cest Časté
Poruchy metabolismu a výživy Zvýšení tělesné hmotnosti Časté
Hypercholesterolemie Časté
Porucha kontroly glykemie
(hyperglykemie, hypoglykemie)
u pacientů s preexistujícím
diabetem
Časté
Poruchy
svalové a kosterní
soustavy a pojivové
tkáně
Bolest končetin Časté
Poruchy nervového systému Závrať Velmi časté
Bolest hlavy Velmi časté
Synkopa, presynkopa Méně časté
Parestezie Méně časté
Psychiatrické poruchy Deprese, depresivní nálada Časté
Poruchy spánku Méně časté
Poruchy ledvin a močových
cest
Renální selhání a abnormality
renálních funkcí u pacientů s
difuzním vaskulárním onemocněním
a/nebo základní renální insuficiencí
Časté
Poruchy mikce Časté
Inkontinence moči u žen Velmi vzácné
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce Méně časté
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Dyspnoe Časté
Plicní edém Časté
Astma u predisponovaných pacientů Časté
Nosní kongesce Vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně Kožní reakce (např. alergický
exantém, dermatitida, kopřivka,
pruritus, kožní léze charakteru
psoriázy a lichen planus)
Méně časté
Erythema multiforme,
Stevens- Johnsonův syndrom,
toxická epidermální nekrolýza
Velmi vzácné
Alopecie Méně časté
Cévní poruchy Hypotenze Velmi časté
Ortostatická hypotenze Časté
Poruchy periferní cirkulace (chladné
končetiny, periferní cévní
onemocnění, zhoršení intermitentních
klaudikací a Reynaudova fenoménu)
Časté


Hlášení po uvedení přípravku na trh
Následující nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení karvedilolu na trh. Protože tyto nežádoucí
účinky jsou hlášeny z populace nejisté velikosti, není vždy možné jim přiřadit četnost a/nebo potvrdit
kauzální vztah k expozici léku.
Poruchy metabolismu a výživy
Vzhledem k blokádě beta-adrenergních receptorů je možné, že dojde k manifestaci latentního diabetu,
ke zhoršení manifestního diabetu nebo k inhibici kontraregulace hladiny glukózy v krvi.
(c) Popis vybraných nežádoucích účinků
Četnost nežádoucích účinků není závislá na dávce, s výjimkou závrati, poruchy vidění a bradykardie.
Závrať, synkopa, bolest hlavy a astenie jsou obvykle mírné a s větší pravděpodobností se objeví na
začátku léčby.
U pacientů s městnavým srdečním selháním může v průběhu postupného zvyšování dávky karvedilolu
dojít ke zhoršení srdečního selhání a retence tekutin (viz bod 4.4).
Srdeční selhání je často hlášený nežádoucí účinek u placeba i u pacientů léčených karvedilolem (14,5 %
resp. 15,4 % u pacientů s poruchou funkce levé srdeční komory po akutním infarktu myokardu).
U pacientů s chronickým srdečním selháním a nízkým krevním tlakem, ischemickou chorobou srdeční,
difuzním cévním onemocnění a/nebo základní renální nedostatečností léčených karvedilolem bylo
pozorováno reverzibilní zhoršení renálních funkcí (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Subjektivní a objektivní příznaky
V případě předávkování může vzniknout těžká hypotenze, bradykardie, srdeční selhání, kardiogenní šok
a srdeční zástava. Mohou nastat i dechové obtíže, bronchospazmus, zvracení, poruchy vědomí
a generalizované křeče.
Léčba
Pacienty je třeba monitorovat s ohledem na výše zmíněné subjektivní a objektivní příznaky a léčit je
podle nejlepšího posouzení lékaře a v souladu se standardy péče o pacienty s předávkováním beta-
blokátory (tj. atropin, transvenózní stimulace, glukagon, inhibitory fosfodiesterázy jako např.
amrinon nebo milrinon, beta-sympatomimetika).
Poznámka: V případě těžké intoxikace se symptomy šoku musí být podpůrná terapie antidoty prováděna
po dostatečně dlouhou dobu, neboť lze očekávat prodloužení poločasu vylučování a redistribuci
karvedilolu z hlubších kompartmentů. Trvání terapie závisí na míře předávkování; proto je nutno
pokračovat v podpůrné léčbě, dokud pacient není stabilizovaný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Alfa- a beta- blokátory, karvedilol
ATC kód: C07AGMechanismus účinku
Karvedilol je vazodilatační, neselektivní beta-blokátor s antioxidačními vlastnostmi. Vasodilatace je
zprostředkována primárně selektivní blokádou alfa1-adrenoreceptorů. Karvedilol snižuje periferní
vaskulární odpor rozšířením cév a potlačuje pomocí beta-blokády renin-angiotenzin-aldosteronový
systém. Aktivita plazmatického reninu je snížena a k retenci tekutin dochází jen vzácně. Karvedilol
nemá vnitřní sympatomimetickou aktivitu a má vliv na stabilizaci membrán.
Karvedilol je racemická směs 2 stereoizomerů. V živočišném modelu mají oba enantiomery vlastnosti
alfa-blokátoru. Inhibiční účinky na beta-adrenergních receptorech jsou neselektivní pro beta1 a betaadrenoceptory a jsou spojeny s jeho S(-) enantiomerem.
Karvedilol je velice účinný antioxidant redukující reaktivní kyslíkové radikály. Antioxidační vlastnosti
karvedilolu a jeho metabolitů byly opakovaně prokázány ve studiích in vitro na řadě typů lidských buněk
a in vivo ve studiích na zvířatech.
Karvedilol nemá nežádoucí účinky na lipidový profil. Je udržován normální poměr lipoproteinů
s vysokou hustotou k lipoproteinům s nízkou hustotou. (HDL/LDL). Není narušena iontová rovnováha.
Klinická účinnost a bezpečnost
Hypertenze
Některá omezení týkající se tradičních beta-blokátorů pravděpodobně nebudou platit pro vazodilatační
beta-blokátory, jako je karvedilol. V klinických studiích bylo prokázáno, že díky vyváženému působení
na vazodilataci a beta-blokádu nemá karvedilol u pacientů s hypertenzí snížení krevního tlaku spojeno
se současným vzrůstem celkového periferního odporu, jak bylo pozorováno u čistě beta-blokujících
látek. Srdeční frekvence se účinkem terapeutických dávek karvedilolu mírně sníží. Průtok krve
ledvinami a funkce ledvin jsou zachovány. Periferní průtok krve je zachován, a proto je pocit chladných
končetin (často pozorovaný při užívání čistých beta-blokátorů) popisován velmi zřídka.
Ischemická choroba srdeční
U pacientů s ischemickou chorobou srdeční karvedilol prokázal antiischemické a antianginózní
vlastnosti, které přetrvaly po dlouhou dobu léčby. Karvedilol snižuje komorový pre- a afterload.
U pacientů s levostrannou ventrikulární dysfunkcí nebo s chronickým srdečním selháním prokázal
karvedilol příznivý účinek na hemodynamiku a zlepšení ejekční frakce.
Chronické srdeční selhání
V klinických studiích u pacientů s chronickým srdečním selháním bylo prokázáno, že karvedilol
zlepšuje funkci levé srdeční komory, signifikantně snižuje úmrtnost a nutnost hospitalizace, zlepšuje
kvalitu života a zpomaluje progresi onemocnění. Účinek karvedilolu je závislý na dávce.
Porucha funkce ledvin
Několik otevřených studií ukázalo, že karvedilol je účinný u pacientů s renální hypertenzí. To samé platí
u pacientů s chronickým renálním selháním, pacientů na hemodialýze nebo u pacientů po transplantaci
ledvin. Karvedilol vede k postupnému snížení krevního tlaku u dialyzovaných i nedialyzovaných
pacientů a hypotenzní účinek je srovnatelný s účinkem pozorovaným u pacientů s normálními renálními
funkcemi.
Na základě výsledků získaných ze srovnávacích studií u hemodyalizovaných pacientů bylo stanoveno,
že karvedilol je účinnější než blokátory kalciových kanálů a je i lépe tolerovaný.

Karvedilol snižuje morbiditu i mortalitu u dialyzovaných pacientů s dilatační kardiomyopatií.
Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií zahrnující velký počet pacientů (> 4 000)
s lehkým až středně těžkým chronickým onemocněním ledvin potvrdila, že léčba karvedilolem
u pacientů s dysfunkcí levé komory srdeční (se symptomatickým srdečním selháním i bez něj) snižuje
výskyt všech případů mortality i souvisejících příhod srdečního selhání.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání 25mg tobolky zdravým subjektům se karvedilol rychle vstřebával s maximální
plazmatickou koncentrací Cmax 21 mg/l, které dosahoval přibližně za 1,5 hodiny (tmax). Hodnoty Cmax
jsou přímo úměrné dávce. Po perorálním podání prochází karvedilol výrazným metabolismem prvního
průchodu, který vede k přibližně 25% biologické dostupnosti u zdravých mužů. Karvedilol je racemát
a zdá se, že S-(-)-enantiomer je metabolizován rychleji než R-(+)-enantiomer, což ukazuje na absolutní
perorální biologickou dostupnost 15 % ve srovnání s 31 % u R-(+)-enantiomeru. Maximální plazmatické
koncentrace R-karvedilolu jsou přibližně dvojnásobné ve srovnání s S-karvedilolem. Studie in vitro
prokázaly, že karvedilol je substrátem efluxního transportéru glykoproteinu P. Role glykoproteinu P
v dispozici karvedilolu byla prokázána rovněž in vivo u zdravých dobrovolníků. Potrava neovlivňuje
biologickou dostupnost ani maximální sérovou koncentraci, avšak čas k dosažení maximální
koncentrace se prodlouží.
Distribuce
Karvedilol je vysoce lipofilní látka, která se z přibližně 95 % váže na plazmatické bílkoviny. Distribuční
objem se pohybuje mezi 1,5 a 2 l/kg a vzrůstá u pacientů s cirhózou jater. Enterohepatální cirkulace
původní substance byla prokázána u zvířat.
Metabolismus
Karvedilol je v játrech rozsáhle metabolizován pomocí oxidace a konjugace na řadu metabolitů, které
jsou vylučovány hlavně žlučí.
Karvedilol je metabolizován játry, především vazbou na kyselinu glukuronovou. Demetylací
a hydroxylací fenolového jádra vznikají tři aktivní metabolity s aktivitou beta-blokátoru. Na základě
preklinických studií má metabolit 4-hydroxyfenol přibližně 13x větší beta-blokační účinek než
karvedilol. Ve srovnání s karvedilolem vykazují tři aktivní metabolity slabou vasodilatační aktivitu.
U člověka je jejich koncentrace 10krát nižší, než je hladina mateřské látky. Navíc jsou dva
hydroxykarbazolové metabolity karvedilolu extrémně účinné antioxidanty, vykazující 30–80krát větší
antioxidační účinnost než karvedilol.
Farmakokinetické studie u člověka ukázaly, že oxidativní metabolismus karvedilolu je stereoselektivní.
Výsledky studie in vitro ukazují, že na oxidaci a hydroxylaci se mohou podílet odlišné izoenzymy
cytochromu P450 a to CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 a CYP1A2. Studie se zdravými
dobrovolníky i pacienty ukázaly, že R-enantiomer je převážně metabolizován pomocí CYP2D6, zatímco
S-enantiomer je metabolizován hlavně CYP2D6 a CYP2C9.
Genetický polymorfismus
Výsledky farmakokinetických studií u člověka prokázaly, že CYP2D6 hraje hlavní roli v metabolismu
R- a S-karvedilolu. V důsledku toho dochází ke zvýšení plazmatických koncentrací R- a S-karvedilolu
u pomalých metabolizátorů CYP2D6. Důležitost genotypu CYP2D6 ve farmakokinetice R- a S-
karvedilolu byla potvrzena v populačních farmakokinetických studiích, zatímco jiné studie toto
pozorování nepotvrdily. Z toho bylo vyvozeno, že genetický polymorfismus CYP2D6 může mít
omezený klinický význam.
Farmakokinetika karvedilolu je ovlivněna věkem - plazmatické koncentrace karvedilolu jsou přibližně
o 50 % vyšší u starších jedinců než u mladých. Tato skutečnost je zohledněna v doporučeném dávkování
u starších pacientů s hypertenzí a ICHS (viz bod 4.2). Klinická studie prováděná u starších pacientů
s hypertenzí neprokázala žádný rozdíl v profilu nežádoucích příhod v porovnání s mladšími pacienty.

Jiná klinická studie prováděná u starších pacientů s ischemickou chorobou srdeční neprokázala žádný
rozdíl v profilu nežádoucích příhod v porovnání s mladšími pacienty. Uvedený bezpečnostní profil nebyl
ověřen u ostatních skupin pacientů, u nichž je podávání přípravku CARVESAN indikováno (chronické
srdeční selhání, dysfunkce levé komory po akutním infarktu myokardu).
Ve studii s pacienty s cirhotickým onemocněním jater byla biologická dostupnost karvedilolu čtyřikrát
větší a maximální plazmatická koncentrace pětkrát vyšší než u zdravých jedinců. U některých
hypertenzních pacientů se středním až těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)
byly pozorovány průměrné hodnoty AUC pro karvedilol o 40–50% vyšší ve srovnání s hypertenzními
pacienty s normální funkcí ledvin. Rovněž hodnoty maximální plazmatické koncentrace byly u pacientů
s renální insuficiencí vyšší v průměru o 10–20 %. Navzdory těmto rozdílům se individuální hodnoty
AUC a maximální plazmatické koncentrace mezi oběma skupinami pacientů významně překrývaly
z důvodu široké individuální variability v každé ze skupin. Rozdíly ve farmakokinetice mezi oběma
skupinami byly tudíž mírné a statisticky nesignifikantní. Karvedilol byl u obou skupin pacientů dobře
tolerován. U pacientů s renální insuficiencí se vylučování nemetabolizovaného léčivého přípravku
ledvinami snižuje, nicméně vzhledem k minimálnímu vylučování karvedilolu ledvinami (méně než 2 %
podané dávky) jsou změny ve farmakokinetických parametrech mírné.
Eliminace
Po jednorázové perorální dávce 50 mg karvedilolu se přibližně 60 % látky vyloučí do žluči a odchází
stolicí ve formě metabolitů v průběhu 11 dnů. Po jednorázové perorální dávce se pouze asi 16 % vyloučí
do moči ve formě karvedilolu nebo jeho metabolitů. Močí se v nezměněné formě vyloučí méně než 2 %
podané látky. Po intravenózní infuzi 12,5 mg zdravým dobrovolníkům dosahuje plazmatická clearance
karvedilolu přibližně 600 ml/min a eliminační poločas okolo 2,5 hodiny.
Eliminační poločas 50mg tobolky pozorovaný u stejných osob byl 6,5 hodiny, což odpovídá poločasu
absorpce z tobolky. Po perorálním podání je celková tělesná clearance S-karvedilolu přibližně
dvojnásobná než R-karvedilolu.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Děti
Hodnocení u pediatrických pacientů ukázalo, že clearance upravená podle tělesné hmotnosti je výrazně
vyšší u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.
Starší pacienti
Věk nemá žádný statisticky významný vliv na farmakokinetiku karvedilolu u pacientů s hypertenzí.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s hypertenzí a renální insuficiencí se plocha pod křivkou plazmatických koncentrací,
eliminační poločas ani maximální plazmatické koncentrace významně nemění. Renální exkrece
nezměněného léku klesá u pacientů s renální insuficiencí, změny farmakokinetických parametrů jsou
však mírné.
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin není potřeba upravovat dávkování
karvedilolu (viz. bod 4.2).
Karvedilol se neeliminuje v průběhu dialýzy, protože neprochází dialyzační membránou,
pravděpodobně v důsledku vysoké vazby na plazmatické bílkoviny.
Porucha funkce jater
Viz bod 4.3 a bod 4.4.
Srdeční selhání
Ve studii u 24 japonských pacientů se srdečním selháním byla významně snížená clearance R a S-
karvedilolu než předtím u zdravých dobrovolníků. Tyto výsledky naznačují, že farmakokinetika R a S-
karvedilolu je významně změněna srdečním selháním.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenita
Ve studiích karcinogenity prováděných na potkanech a myších v koncentracích do 75 mg/kg/den resp.
200 mg/kg/den (38 až 100krát vyšší než je doporučená maximální dávka pro člověka) nevyvolal
karvedilol karcinogenní účinek.
Mutagenita
Karvedilol neměl mutagenní účinky v testech in vivo a in vitro na savcích i na jiných zvířecích modelech.
Fertilita
Podávání toxických dávek karvedilolu (≥ 200 mg/kg = 100krát vyšší, než je doporučená maximální
dávka) dospělým samicím potkanů vedlo ke zhoršení plodnosti (slabá reprodukční aktivita, nižší výskyt
žlutých tělísek a zhoršená implantace).
Teratogenicita
Ve studiích na zvířatech nebyly prokázány žádné teratogenní účinky. Dávky ≥ 60 mg/kg (30krát větší
než doporučená max. dávka) způsobily zpomalení fyzického růstu/vývoje potomků. Dávky 75 mg/kg
resp. 200 mg/kg, (38–100krát vyšší než doporučená maximální dávka) u potkanů a králíků působily
embryotoxicky (nikoliv však teratogenně).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
CARVESAN 6,25 mg tablety: sacharosa, monohydrát laktózy, povidon, koloidní bezvodý oxid
křemičitý, krospovidon, magnesium-stearát, žlutý oxid železitý (E 172)
CARVESAN 25 mg tablety: sacharosa, monohydrát laktózy, povidon, koloidní bezvodý oxid křemičitý,
krospovidon, magnesium-stearát
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/Al blistr, krabička
Velikost balení: 28, 30, 50, 60, 90 a 100 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Medochemie Bohemia, spol. s r.o., Vyskočilova 1566, 140 00 Praha 4 - Michle, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
CARVESAN 6,25 mg tablety: 77/326/07-C
CARVESAN 25 mg tablety: 77/327/07-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 6. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 31. 10. 10. DATUM REVIZE TEXTU
23. 11.