CAPECITABINE MEDAC - souhrn údajů a příbalový leták
Tabulka obsahu pro lék Capecitabine medac
Generikum: capecitabineÚčinná látka: kapecitabin
ATC skupina: L01BC06 - capecitabine
Obsah účinných látek: 150MG, 300MG, 500MG
Balení: Blistr
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Capecitabine medac 150 mg potahované tablety
Capecitabine medac 500 mg potahované tablety
Capecitabine medac 150 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.
Capecitabine medac 500 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.
Pomocné látky se známým účinkem
Capecitabine medac 150 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 7 mg laktózy.
Capecitabine medac 500 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 25 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Potahované tablety
Capecitabine medac 150 mg potahované tablety
Capecitabine medac 150 mg potahované tablety jsou bikonvexní tablety světle broskvové barvy,
oválného tvaru o délce 11,4 mm a šířce 5,3 mm a s vyraženým ‘150’ na jedné straně a hladké na druhé
straně.
Capecitabine medac 500 mg potahované tablety
Capecitabine medac 500 mg potahované tablety jsou bikonvexní tablety broskvové barvy, oválného
tvaru o délce 15,9 a šířce 8,4 mm a s vyraženým ‘500’ na jedné straně a hladké na druhé straně.
Capecitabine medac je indikován
• k adjuvantní léčbě pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III Dukese
• k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu
• jako léčba první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s režimem obsahujícím
platinu
• v kombinaci s docetaxelem metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie. Předchozí terapie má
zahrnovat antracyklin.
• v monoterapii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po
selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u
kterých není další léčba antracykliny indikována.
Capecitabine medac má být předepisován pouze kvalifikovaným lékařem, který má dostatečné
zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků. Doporučuje se pečlivé sledování všech
pacientů během prvního cyklu léčby.
V případě progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity přípravku má být léčba přerušena. V
tabulce 1 resp. v tabulce 2 je uveden výpočet standardní a snížené dávky, který vychází z plochy
povrchu těla při úvodních dávkách přípravku Capecitabine medac 1 250 mg/m² a 1 000 mg/m².
Dávkování
Doporučené dávkování
Monoterapie
Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom prsu
Při monoterapii kapecitabinem v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva, v léčbě metastazujícího
kolorektálního karcinomu nebo lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu je
doporučena úvodní dávka 1 250 mg/m² podávaná dvakrát denně denní dávce 2 500 mg/m²adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stádiu III se doporučuje délka léčby
měsíců.
Kombinovaná léčba
Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom žaludku
Při kombinované léčbě by doporučená úvodní dávka kapecitabinu má být snížena na
800 - 1 000 mg/m² při podávání 2 x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dní nebo na
625 mg/m² dvakrát denně při kontinuálním podávání doporučená úvodní dávka 800 mg/m² při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou dnů, irinotekan se podává v dávce 200 mg/m² v den 1.Přidání bevacizumabu do kombinovaného
režimu úvodní dávku kapecitabinu neovlivňuje. Podle souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu má být
u pacientů používajících kapecitabin v kombinaci s cisplatinou podána před zahájením léčby
cisplatinou premedikace k udržení odpovídající hydratace a premedikace antiemetiky. U nemocných
léčených kombinací kapecitabin + oxaliplatina je doporučena premedikace antiemetiky dle Souhrnu
údajů o přípravku pro oxaliplatinu.
Adjuvantní léčba nemocných s karcinomem tlustého střeva stádia III je doporučena v trvání 6 měsíců.
Karcinom prsu
V kombinaci s docetaxelem je doporučená úvodní dávka kapecitabinu v léčbě metastazujícího
karcinomu prsu 1 250 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů s následující 7 denní přestávkou bez
podávání přípravku, docetaxel se podává v dávce 75 mg/m² ve formě intravenózní infuze trvající
hodinu každé tři týdny. U pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s docetaxelem má být před
zahájením léčby docetaxelem premedikace perorálními kortikosteroidy, např. dexamethasonem, podle
instrukcí uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro docetaxel.
Výpočet dávky přípravku Capecitabine medac
Tabulka 1 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu
těla při úvodní dávce 1 250 mg/m²
Dávka 1 250 mg/m²
Počet 150podání podávána ráno a Y H þ H U
6 Q t å H Q i
950Snížená dávka
⠀
㘲㔀Plocha tělesného
povrchu 擡癫擡癫擡癫≤1,671,791,93吀těla při úvodní dávce 1 000 mg/m²
Dávka 1 000 mg/m²
Počet 150a Y H þ H U
6 Q t å H Q i
750 mg/m²
Snížená dávka
⠀
tělesného
povrchu Podávaná
dávka 150 mg 500 mg Podávaná dávka
Podávaná dávka
≤1,271,391,532,07≥
Úprava dávkování během léčby
Obecně
Projevy toxicity v důsledku podávání kapecitabinu mohou být řešeny symptomatickou léčbou a/nebo
úpravou dávek dávka již později zvyšována. V případě toxicity, která dle mínění lékaře nebude závažná nebo život
ohrožující, jako jsou například alopecie, změna chuti, změny nehtů, je možno v léčbě pokračovat
stejnou dávkou bez redukce nebo přerušení. Pacienty léčené kapecitabinem je třeba informovat, že v
případě výskytu středně závažných nebo závažných nežádoucích účinků je nutno okamžitě přerušit
léčbu. Dávky kapecitabinu vynechané z důvodu toxicity se nenahrazují. Dále je uvedena doporučená
úprava dávkování při projevech toxicity přípravku.
Tabulka 3 Schéma snížení dávky kapecitabinu Stupeň toxicity
⨠
Změny dávky vcyklu
Úprava dávek pro příští léčebný
cyklus/dávku
• Stupeň 1 Udržovací dávka Udržovací dávka
• Stupeň -1. výskyt Přerušit léčbu, dokud nedojde ke
zlepšení na stupeň 0-100 %
-2. výskyt 75 %
-3. výskyt•zlepšení na stupeň㜵•nebo
Pokud lékař usoudí, že pokračování
léčby je v nejlepším zájmu pacienta,
přerušit léčbu, dokud nedojde ke
zlepšení na stupeň 0-50 %
-2. výskyt 7 U Y D O H
3 R G O H 1 D W L R Q D O terminologických kritérií pro nežádoucí příhody programu hodnocení protinádorové léčby amerického Národního ústavu pro výzkum rakoviny, verze 4.0.
Plantopalmární erytrodysestezie
Hematologie
Nemocní se vstupním počtem neutrofilů <1,5 x 109/l a/nebo počtem trombocytů <100 x 109/l nemají
být kapecitabinem léčeni. V případě, že neplánované laboratorní vyšetření v průběhu léčebného cyklu
ukáže, že počet neutrofilů klesl pod 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů klesl pod 75 x 109/l, má být
léčba kapecitabinem přerušena.
Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými
přípravky v třítýdenním cyklu
Jestliže je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu, má být
úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle
příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek
V případě, kdy je na začátku léčebného cyklu indikováno odložení léčby kapecitabinem nebo se
odložení léčby týká dalšího léčivého přípravku podávání všech léčivých přípravků až do doby, dokud nejsou splněny požadavky ke znovuzahájení
léčby všemi léčivými přípravky.
Pokud se v průběhu léčebného cyklu projeví toxicita, která podle ošetřujícího lékaře není způsobena
kapecitabinem, je možno v léčbě kapecitabinem pokračovat a dávku dalšího léčivého přípravku
upravit v souladu s příslušným souhrnem údajů o přípravku.
Pokud je nutné léčbu dalším léčivým přípravkem možné po splnění kritérií pokračovat v léčbě kapecitabinem.
Toto doporučení platí pro všechny indikace a pro všechny zvláštní skupiny pacientů.
Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván kontinuálně v kombinaci s
dalšími léčivými přípravky
Jestliže je kapecitabin užíván nepřetržitě v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, má být úprava
dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného
souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek
Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů
Poškození funkce jater
U pacientů s jaterním poškozením nejsou k dispozici dostatečná data týkající se bezpečnosti a
účinnosti, tak aby mohla být doporučena vhodná úprava dávkování. Neexistují žádné informace
týkající se použití přípravku u pacientů s jaterním poškozením v důsledku cirhózy nebo hepatitidy.
Poškození funkce ledvin
Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s těžkým renálním poškozením než 30 ml/min [Cockroft a Gault] před zahájením léčbypoškozením účinků 3. nebo 4. stupně zvýšena ve srovnání s celkovou populací. U pacientů s renálním poškozením
středního stupně před zahájením léčby se doporučuje snížení úvodní dávky na 75 % z úvodní dávky
250 mg/m². Při úvodní dávce 1 000 mg/m² není u pacientů se středně závažným renálním
poškozením před zahájením léčby nutná redukce dávky. U pacientů s mírným renálním poškozením
dávky. Pokud dojde u pacientů v průběhu léčby k rozvoji nežádoucích účinků 2., 3. nebo 4. stupně, je
nutná pečlivé monitorování a okamžité přerušení léčby s následnou úpravou dávek podle výše
uvedené tabulky 3. Pokud vypočtená clearance kreatininu v průběhu léčby klesne pod hodnotu
30 ml/min, má být léčba přípravkem Capecitabine medac ukončena. Tato doporučení úpravy
dávkování při renálním poškození platí jak pro monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu bod „Starší pacienti“
Starší pacienti
Při monoterapii kapecitabinem není nutná žádná úprava úvodní dávky. Ve srovnání s mladšími
pacienty však byly u pacientů ≥ 60 let pozorovány častěji nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně
vznikající v souvislosti s léčbou.
Pokud byl kapecitabin použit v kombinaci s jinými léčivými přípravky, byl u starších nemocných
4, včetně těch, které vedly k ukončení léčby. U pacientů ≥ 60 let se doporučuje pečlivé monitorování.
- V kombinaci s docetaxelem: u pacientů ve věku 60 let a starších byla zaznamenána zvýšená
incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně vznikajících v souvislosti s léčbou a závažných
nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti s léčbou a starších se doporučuje snížení počáteční dávky kapecitabinu na 75 % Pokud u pacientů ≥ 60 let léčených sníženou počáteční dávkou kapecitabinu v kombinaci
s docetaxelem není pozorováno žádné zvýšení toxicity, dávka kapecitabinu může být opatrně
zvyšována na 1 250 mg/m² dvakrát denně.
relevantní užívání přípravku Capecitabine medac v pediatrické populaci.
Způsob podání
Capecitabine medac potahované tablety se mají polykat celé a zapíjet vodou během 30 minut po jídle.
Tablety přípravku Capecitabine medac se nemají drtit ani krájet.
• Těžké a neočekávané reakce na léčbu fluoropyrimidiny v anamnéze.
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
na fluoruracil.
• Známý úplný deficit dihydropyrimidindehydrogenázy • V průběhu těhotenství a kojení.
• U pacientů s těžkou leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií.
• U pacientů s těžkým jaterním poškozením.
• U pacientů s těžkým renálním poškozením • Nedávná nebo souběžná léčba brivudinem • Při existenci kontraindikace pro použití některého léčivého přípravku v kombinovaném režimu
nelze příslušný léčivý přípravek použít.
Dávku limitující toxicita
Dávku limitující toxicita zahrnuje průjem, bolesti břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka - noha
reverzibilní a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení
dávek.
Průjem
Pacienti s těžkými průjmy musí být pečlivě monitorováni a v případě dehydratace je třeba doplnit
tekutiny a elektrolyty. Může být použita standardní protiprůjmová léčba 2. stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4-6 během dne nebo noční
průjmovitá stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7-9 během dne nebo inkontinence a
malabsorpce. Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic > 10 za den, makroskopicky
krvavý průjem nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dle potřeby má být dávka redukována bod 4.2
Dehydratace
Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Nemocní s anorexií, astenií,
nauzeou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Dehydratace může způsobit
akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo při souběžném podávání
kapecitabinu s léky se známým nefrotoxickým účinkem. Akutní selhání ledvin následně po
dehydrataci může vést potenciálně i k úmrtí. Při výskytu dehydratace stupně 2 léčba kapecitabinem okamžitě přerušena a dehydratace upravena. Léčba nemá být znovu zahájena,
dokud nemocný není rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo pod
kontrolou. V případě potřeby se má upravit dávka s ohledem na vyvolávající nežádoucí příhodu bod 4.2
Syndrom ruka-noha
HFS také známý jako kožní reakce ruka-noha, palmárně-plantární erytrodysestezie nebo chemoterapií
navozený akrální erytém.
HFS 1. stupně je definován jako pocit necitlivosti, dysestezie/parestezie, mravenčení, nebolestivý otok
nebo erytém na rukou a/nebo nohou a/nebo pocit diskomfortu, který nenarušuje pacientovy běžné
denní aktivity.
HFS 2. stupně je definován jako bolestivý erytém a otok na rukou a/nebo nohou a/ nebo pocit
diskomfortu, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity.
HFS 3. stupně je charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou puchýřů a
výraznou bolestí rukou a/nebo nohou a/nebo těžkým diskomfortem znemožňujícím pacientovi
vykonávat práci nebo běžné denní aktivity. Přetrvávající nebo závažný HFS nakonec vést ke ztrátě otisků prstů, což může mít dopad na identifikaci pacienta. Pokud se objeví HFS
2. nebo 3. stupně, má být podávání kapecitabinu přerušeno, dokud příznaky nevymizí nebo se jejich
intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po proběhlém HFS 3. stupně mají být následné dávky
kapecitabinu sníženy. Je-li kapecitabin užíván v kombinaci s cisplatinou, nedoporučuje se k
symptomatické nebo k sekundární profylaktické léčbě HFS používat vitamín B6 podle publikovaných údajů může snižovat účinnost cisplatiny. Je prokázáno, že v profylaxi HFS u
pacientů léčených přípravkem kapecitabinem je účinný dexpanthenol.
Kardiotoxicita
S léčbou fluoropyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující akutní infarkt myokardu,
anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlé úmrtí a elektrokardiografické změny vzácných případů prodloužení QT intervalus předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. U pacientů užívajících kapecitabin byly
zaznamenány srdeční arytmie pectoris, akutní infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Opatrnosti je třeba u pacientů
s anamnézou významného srdečního onemocnění, arytmií nebo anginou pectoris
Hypo- nebo hyperkalcemie
V průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo hyperkalcemie. Opatrnosti je třeba u
pacientů s preexistující hypo- nebo hyperkalcemií
Centrální nebo periferní nervový systém
Opatrnosti je třeba u pacientů s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému, např.
mozkovými metastázami nebo neuropatií
Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy
Opatrnost je nutná u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy, neboť
v průběhu léčby kapecitabinem může dojít ke zhoršení těchto stavů.
Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty
V lékové interakční studii s podáním jednotlivé dávky warfarinu došlo k signifikantnímu zvýšení
průměrné AUC v důsledku inhibice isoenzymatického systému 2C9 cytochromu P450 kapecitabinem. U pacientů
užívajících kapecitabin zároveň s perorální antikoagulační léčbou kumarinovými deriváty má být
antikoagulační odpověď monitorována a dávka antikoagulancia přiměřeně upravena
Brivudin
Brivudin nesmí být podáván současně s kapecitabinem. Po této lékové interakci byly hlášeny případy
končící úmrtím. Mezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby kapecitabinem musí být
alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce
kapecitabinu kapecitabinem, mají být provedena účinná opatření ke snížení toxicity kapecitabinu. Doporučuje se
okamžitý nástup do nemocnice. Všechna opatření mají být zahájena k zabránění systémových infekcí
a dehydratace.
Jaterní poškození
Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinu u pacientů s jaterním
poškozením mají být pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou jater pečlivě monitorováni, a to bez
ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde v důsledku léčby ke zvýšení
bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy nebo ke zvýšení jaterních aminotransferáz > 2,5 x horní hranice normy, má být podávání kapecitabinu přerušeno. Monoterapie kapecitabinem
může být znovu zahájena při poklesu bilirubinu na ≤ 3,0 x horní hranice normy nebo při snížení
jaterních aminotransferáz na ≤ 2,5 x horní hranice normy.
Renální poškození
U pacientů se středně závažným renálním poškozením incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena
Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy Aktivita DPD je limitující pro rychlost katabolismu fluoruracilu DPD jsou proto vystaveni zvýšenému riziku toxicity související s fluorpyrimidiny, včetně např.
stomatitidy, průjmu, zánětu sliznic, neutropenie a neurotoxicity.
K rozvoji toxicity související s deficitem DPD zpravidla dochází během prvního léčebného cyklu nebo
po zvýšení dávky.
Úplný deficit DPD
Úplný deficit DPD je vzácný vysokému riziku život ohrožující nebo fatální toxicity a nesmí být přípravkem Capecitabine medac
léčeni
Částečný deficit DPD
Částečný deficit DPD postihuje odhadem 3 – 9 % bělošské populace. Pacienti s částečným deficitem
DPD jsou vystaveni zvýšenému riziku těžké a potenciálně život ohrožující toxicity. K omezení této
toxicity je třeba zvážit nižší počáteční dávku. Deficit DPD je třeba považovat za parametr, který je
nutné brát v úvahu spolu s dalšími rutinními opatřeními při snižování dávky. Nižší počáteční dávka
může mít vliv na účinnost léčby. Nedojde-li k výskytu závažné toxicity, lze za podmínky pečlivého
sledování pacienta následné dávky zvýšit.
Testování ke stanovení deficitu DPD
Před zahájením léčby přípravkem Capecitabine medac se doporučuje provést vyšetření fenotypu
a/nebo genotypu, ačkoliv optimální metodika vyšetření před léčbou není jednoznačně určena. Je třeba
zohlednit příslušná klinická doporučení.
Genotypová charakterizace deficitu DPD
Testováním vzácných mutací genu DPYD před léčbou lze identifikovat pacienty s deficitem DPD.
Úplnou absenci nebo částečné snížení enzymatické aktivity DPD mohou vyvolat čtyři varianty DPYD
c.1905+1G>A a c.1236G>A/HapB3. Se zvýšeným rizikem závažné nebo život ohrožující toxicity mohou souviset i
další vzácné varianty.
Některé homozygotní a složené heterozygotní mutace v místě genu DPYD uvedených čtyř variant s alespoň jednou alelou c.1905+1G>A nebo c.1679T>Gzpůsobují úplnou nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD.
Pacienti s některými heterozygotními variantami DPYD c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3
Četnost výskytu heterozygotního genotypu c.1905+1G>A v genu DPYD u pacientů bělošské rasy je
kolem 1 %, u c.2846A>T 1,1 %, u c.1236G>A/HapB3 2,6 – 6,3 % a u c.1679T>G 0,07 – 0,1 %.
Údaje o četnosti výskytu uvedených čtyř variant DPYD u jiných populací, než je bělošská, jsou
omezené. V současnosti se má za to, že se uvedené čtyři varianty DPYD c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3nebo asijského původu.
Fenotypová charakterizace deficitu DPD
K fenotypové charakterizaci deficitu DPD se doporučuje měření hladin endogenního substrátu DPD
uracilu
Zvýšené koncentrace uracilu před léčbou jsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity. Ačkoli hraniční
hodnoty uracilu pro určení úplného a částečného deficitu DPD nejsou jednoznačně stanoveny, hladiny
uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel částečného deficitu DPD
spojeného se zvýšeným rizikem toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Hladinu uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml
je třeba považovat za ukazatel úplného deficitu DPD spojeného s rizikem život ohrožující nebo fatální
toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.
Oftalmologické komplikace
Pacienti mají být pečlivě sledováni z důvodu oftalmologických komplikací, jako jsou keratitida a
onemocnění rohovky, zvláště pokud mají oční onemocnění v anamnéze. Léčba očních onemocnění má
být zahájena dle klinických potřeb.
Závažné kožní reakce
Kapecitabin může vyvolat závažné kožní reakce, jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom a toxická
epidermální nekrolýza. Podávání kapecitabinu má být trvale ukončeno u pacientů, u kterých se
v průběhu léčby vyskytne závažná kožní reakce.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu jako pomocnou látku. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol že je v podstatě „bez sodíku“.
Tablety přípravku Capecitabine medac se nemají drtit ani krájet. V případě expozice buď pacienta,
nebo pečovatele rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám přípravku Capecitabine medac se mohou
objevit nežádoucí účinky
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Interakce s dalšími léčivými přípravky
Brivudin
Byly popsány klinicky významné interakce mezi brivudinem a fluoropyrimidiny fluoruracil, tegafurinterakce vedoucí ke zvýšení fluoropyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu
nesmí být brivudin podáván současně s kapecitabinem brivudinem a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem
může být zahájena 24 hodin po poslední dávce kapecitabinu.
Substráty cytochromu P450 2C9 Kromě warfarinu nebyly provedeny studie interakcí mezi kapecitabinem a dalšími substráty CYP2C9.
Při současném podávání kapecitabinu a substrátů 2C9 Viz též níže interakce s antikoagulancii s obsahem derivátů kumarinu a bod 4.4.
Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty
U pacientů užívajících zároveň s kapecitabinem kumarinová antikoagulancia, jako jsou warfarin nebo
fenprokumon, byly zaznamenány poruchy koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Tyto nežádoucí
účinky se objevily během několika dnů až několika měsíců po zahájení léčby kapecitabinem a
v několika případech v průběhu 1 měsíce po ukončení léčby kapecitabinem.
V klinické farmakokinetické interakční studii došlo při léčbě kapecitabinem po podání jednotlivé
dávky 20 mg warfarinu ke zvýšení AUC S-warfarinu o 57 % a zároveň k 91 % zvýšení hodnot INR.
Vzhledem k tomu, že metabolizmus R-warfarinu nebyl ovlivněn, tyto výsledky naznačují, že
kapecitabin působí „down regulaci“ isoenzymu 2C9, ale nemá žádný vliv na isoenzymy 1A2 a 3A4.
Pacienti užívající kumarinová antikoagulancia zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně
monitorováni s ohledem na možnost změn koagulačních parametrů antikoagulancia má být odpovídajícím způsobem upravena.
Fenytoin
Při současném užívání kapecitabinu s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické koncentrace
fenytoinu, které v jednotlivých případech vyústily v symptomy fenytoinové intoxikace. Pacienti
užívající fenytoin zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost
zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu.
Kyselina folinová/kyselina listová
Studie s kombinací kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že kyselina folinová nemá žádný větší
vliv na farmakokinetiku kapecitabinu ani jeho metabolitů. Kyselina folinová však ovlivňuje
farmakodynamiku kapecitabinu, jehož toxicita může být kyselinou folinovou zvýšena: maximální
tolerovaná dávka 000 mg/m² za den, zatímco při užívání zároveň s kyselinou folinovou tato maximální tolerovaná dávka kapecitabinu jen 2 000 mg/m² za den. Zvýšení toxicity může být
významné při přechodu z 5-FU/LV na režim s kapecitabinem. K významnému zvýšení toxicity může
také dojít při doplnění nedostatku folátu kyselinou listovou v důsledku podobnosti kyseliny folinové s
kyselinou listovou.
Antacida
Byl hodnocen vliv antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého na
farmakokinetiku kapecitabinu. Pozorováno bylo mírné zvýšení plazmatických koncentrací
kapecitabinu a jednoho metabolitu 5 ́-deoxy-5-fluorocytidinu vliv na další 3 velké metabolity: 5 ́-deoxy-5-fluorocytidin
Alopurinol
U 5-FU byly zaznamenány interakce s alopurinolem vedoucí k možnému snížení účinnosti 5-FU.
Současné užívání alopurinolu a kapecitabinu má být vyloučeno.
Interferon alfa
Maximální tolerovaná dávka
Radioterapie
Maximální tolerovaná dávka kapecitabinu, zatímco v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla MTD kapecitabinu
000 mg/m² denně, a to jak při kontinuálním podávání, tak při podávání od pondělí do pátku v
průběhu šestitýdenní léčebné kůry s radioterapií.
Oxaliplatina
Pokud byl kapecitabin podáván v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a
bevacizumabem, neobjevily se klinicky významné rozdíly v expozici kapecitabinu nebo jeho
metabolitů, volné ani celkové platiny.
Bevacizumab
Bevacizumab neměl za přítomnosti oxaliplatiny klinicky významný vliv na farmakokinetické
parametry kapecitabinu ani jeho metabolitů.
Interakce s potravinami
V průběhu všech klinických studií byli pacienti instruováni, aby užívali kapecitabin během 30 minut
po jídle. Vzhledem k tomu, že všechny současné údaje o účinnosti a bezpečnosti vycházejí z podávání
kapecitabinu s jídlem, doporučuje se, aby byl kapecitabin užíván s jídlem. Užívání s jídlem snižuje
míru absorpce kapecitabinu
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby předcházely otěhotnění v průběhu léčby
kapecitabinem. V případě otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem musí být pacientce objasněno
potenciální riziko pro plod. Během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce kapecitabinu má být
používána účinná metoda antikoncepce.
Na základě nálezů genetické toxicity mají pacienti mužského pohlaví s partnerkami v reprodukčním
věku během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce kapecitabinu používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen užívajících kapecitabin. Lze však předpokládat, že by
v případě podávání těhotným ženám mohl kapecitabin způsobit poškození plodu. Ve studiích
reprodukční toxicity u zvířat způsobovalo podávání kapecitabinu embryoletalitu a teratogenitu. Tyto
nálezy jsou očekávanými účinky fluoropyrimidinových derivátů. Kapecitabin je kontraindikován
v průběhu těhotenství.
Kojení
Není známo, zda se kapecitabin vylučujen do lidského mateřského. Nebyly provedeny žádné studie
k posouzení vlivu kapecitabinu na tvorbu mléka nebo jeho přítomnosti v lidském mateřském mléce. U
myší v laktaci bylo v mléce nalezeno značné množství kapecitabinu a jeho metabolitů.
Vzhledem k tomu, že potenciální riziko poškození kojeného dítěte není známo, kojení musí být během
léčby kapecitabinem a po dobu 2 týdnů po poslední dávce přerušeno.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu kapecitabinu na fertilitu. Ženy v reprodukčním věku a muži
byli zařazeni do klíčových studií s kapecitabinem, pouze pokud souhlasili s použitím přijatelných
antikoncepčních metod, aby se zabránilo těhotenství po dobu trvání studie a přiměřenou dobu po jejím
ukončení.
Ve studiích na zvířatech byl pozorován vliv na fertilitu
Kapecitabin má malý nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Kapecitabin
může vyvolat závratě, únavu a nauzeu.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3 000 pacientů
léčených kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastazujícího
karcinomu prsu, metastazujícího kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů
tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních
výsledků týkajících se účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.
Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiva byly gastrointestinální
obtíže erytrodysestezieporuchy renálních funkcí a tromboembolismus.
Tabulkové shrnutí nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související
s podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin v monoterapii a v tabulce 5 pro
kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích.
Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté < 1/10
Monoterapie kapecitabinem
Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na
shromážděných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak
900 pacientů výskytu zařazeny do příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.
Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo
život ohrožující
považované za
medicínsky
relevantní
Vzácné/velmi
vzácné po uvedení
přípravku na trhInfekce a infestace - Virové herpetické
infekce,
nasofaryngitida,
infekce dolních
dýchacích cest
Sepse,
infekce močového
traktu, celulitida,
tonzilitida,
faryngitida,
orální kandidóza,
chřipka,
gastroenteritida,
mykotická infekce,
infekce, zubní
abscesy
-
Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
- - Lipom -
Poruchy krve a
O \ P I D W L F N p K R
systému
Poruchy
imunitního
systému
- - Hypersenzitivita Angioedém
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo
život ohrožující
považované za
medicínsky
relevantní
Vzácné/velmi
vzácné po uvedení
přípravku na trhPoruchy
metabolismu a
výživy
Anorexiepokles tělesné
hmotnosti
Diabetes mellius,
hypokalemie,
poruchy chuti
k jídlu,
malnutrice,
hypertriglyceridem
ie,
-
Psychiatrické
poruchy
Poruchy
nervového
systému
- Bolest hlavy,
letargie,
závratě,
parestezie,
dysgeuzie
Afazie, porucha
paměti, ataxie,
synkopa, porucha
rovnováhy,
senzorická
porucha,
periferní
neuropatie
Toxická
O H X N R H Q F H I D O R S D W L H
Poruchy oka - Zvýšené slzení,
konjunktivitida,
podráždění očí
Snížená zraková
ostrost, diplopie
Stenóza slzovodů
onemocnění
rohovky keratitida keratitis punctata
Poruchy ucha a
labyrintu
- - Vertigo, bolest
畣桡
Srdeční poruchy - - Nestabilní angina
pectoris,
angina pectoris,
ischemie
myokardu,
atriální fibrilace,
arytmie,
tachykardie,
sinusová
tachykardie,
palpitace
Fibrilace komor
⠀prodloužení QT
intervalu torsade de pointes
bradykardie
vazospasmus
Cévní poruchy - Tromboflebitidahlubokých žil,
hypertenze,
petechie,
hypotenze,
návaly, chladná
akra končetin
-
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo
život ohrožující
považované za
medicínsky
relevantní
Vzácné/velmi
vzácné po uvedení
přípravku na trhRespirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Gastrointestinální
poruchy
Průjem,
zvracení,
nausea,
stomatitida,
bolest břicha
Gastrointestinální
krvácení, zácpa,
bolest horní
poloviny břicha,
dyspepsie,
flatulence,
sucho v ústech
Obstrukce střeva,
ascites, enteritida,
gastritida,
dysfagie,
bolest dolní
poloviny břicha,
ezofagitida,
břišní diskomfort,
gastroezofageální
reflux, kolitida,
krev ve stolici
Poruchy jater a
žlučových cest
Johnsonův syndrom
a toxická
epidermální
nekrolýza vzácnébod 4.4Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Poruchy ledvin a
močových cest
- - Hydronefróza,
inkontinence moči,
hematurie,
nykturie,
zvýšení kreatininu
v krvi
-
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
- - Vaginální krvácení -
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo
život ohrožující
považované za
medicínsky
relevantní
Vzácné/velmi
vzácné po uvedení
přípravku na trhCelkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava, astenieedém,
malátnost, bolest
na hrudi
Edém, zimnice,
onemocnění
podobné chřipce,
třesavka,
zvýšení tělesné
teploty
-
erytrodysestezie vést nakonec ke ztrátě otisků prstů
Kapecitabin v kombinované léčbě
Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3 000 pacientů.
Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studiích a jsou pouze přiřazeny, pokud
se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se
vyskytly s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem nežádoucí účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími
účinky zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii
u kombinovaných léčivých přípravků
Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u
bevacizumabu
Tabulka 5 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených
kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům
zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií
kapecitabinem vyskytovaly častěji
Tělesný systém
Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Vzácné/velmi vzácné
přípravku na trhInfekce a
infestace
Poruchy krve a
lymfatického
systému
+Neutropenie,
+leukopenie, +anemie,
+neutropenická
horečka,
trombocytopenie
Ò W O X P +febrilní neutropenie
-
Poruchy
imunitního
systému
Poruchy
metabolismu a
výživy
Pokles chuti k jídlu Hypokalemie,
hyponatremie,
hypomagnesemie,
hypokalcemie,
-
Tělesný systém
Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Vzácné/velmi vzácné
přípravku na trhhyperglykemie
Psychiatrické
poruchy
Poruchy
nervového
systému
Parestezie, dysestezie,
periferní neuropatie,
periferní senzorická
neuropatie, dysgeuzie,
bolest hlavy
1 H X U R W R [ L F L W D Q H X U D O J L H U H D N F H
Poruchy oka Zvýené slzení Poruchy zraku, suché oči,
bolest očí, poruchy vidění,
rozmazané vidění
-
Poruchy ucha a
labyrintu
Srdeční
poruchy
Cévní poruchy 2 W R N \ N R Q þ H W L Q +embolismus a
trombóza
Návaly, hypotenze,
hypertenzní krize, návaly
horka, flebitida
Gastrointestiná
lní poruchy
Zácpa, dyspepsie Krvácení do horní části
gastrointestinálního traktu,
vřed v ústech, gastritida,
abdominální distenze,
gastroezofageální refluxní
onemocnění, bolest úst,
dysfagie, rektální
hemoragie, bolest dolní
části břicha, ústní
dysestezie,
orálníparesteezie,
orálníhypestezie, břišní
diskomfort
-
Poruchy jater a
žlučových cest
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie, poruchy
nehtů
Hyperhidróza,
erytematózní vyrážka,
urtikaria, noční pocení
Poruchy ledvin
a močových
cest
- Hematurie, proteinurie,
pokles renální clearance
kreatininu, dysurie
Akutní selhání ledvin
Q i V O H G Q Tělesný systém
Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Vzácné/velmi vzácné
přípravku na trhCelkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Pyrexie, slabost,
+letargie, intolerance
teploty
Zánět sliznic, bolest
končetin, bolest, zimnice,
bolesti na hrudi, příznaky
podobné chřipce,
+horečka, reakce
související s infuzí, reakce
v místě vpichu, bolest
v místě infuze, bolest
v P t V W
Pohmožděniny⬠Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro výrazy
označené “+” byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny
podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.
Popis vybraných nežádoucích účinků
HFS Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1 250 mg/m² 2 x denně ve dnech 1 až 14 každé
týdny kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsunoha s frekvencí 53 % až 60 % a s frekvencí 63 % v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě
metastazujícího karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1 000 mg/m² 2 x
denně ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti
s frekvencí 22 % až 30 %.
Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem
v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky
významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky
kapecitabinu dávky v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby ženské pohlaví a dobrý výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group začátku
Průjem Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů.
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky
významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu prodloužení trvání léčby proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení
kumulativní dávky kapecitabinu
Kardiotoxicita U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze
klinických studií zahrnujících 949 pacientů metastazujícího kolorektálního karcinomu a metastazujícího karcinomu prsuúčinkům popsaným v tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1 %:
kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly.
Encefalopatie
Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy
z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena
také encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1 %.
Expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu
V případě expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu byly hlášeny následující
nežádoucí účinky: podráždění očí, otok očí, kožní vyrážka, bolest hlavy, parestezie, průjem, nauzea,
podrážděný žaludek a zvracení.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti Analýza bezpečnostních dat od pacientů starých ≥ 60 let a více léčených kapecitabinem v monoterapii
a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují
zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených
závažných nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími <60 let. Pacienti staří ≥ 60 let léčení
kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům
v porovnání s pacienty mladšími < 60 let.
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým
rizikem vzniku neutropenie.
Pohlaví
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky
významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem
vzniku neutropenie.
Pacienti s porušenou funkcí ledvin Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii karcinomnežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi pacientů bez renálního poškození n = 268, oproti 41 % s mírným poškozením, n = 257, resp. 54 % se
středně závažným poškozením, n = 59renálních funkcí vykazují zvýšení incidence snížení dávky renálního poškození a 32 % u pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí a zvýšení incidence
časného přerušení léčby renálního poškození a 8 % u pacientů mírným renálním poškozením.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
Akutní předávkování se projevuje nauzeou, zvracením, průjmem, mukozitidou, gastrointestinální
iritací a krvácením a útlumem kostní dřeně. Léčebná opatření při předávkování mají zahrnovat
obvyklé terapeutické a podpůrné postupy k úpravě stávajícího klinického stavu a předcházení dalších
možných komplikací.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina deriváty pyrimidinu, cytostatikaKapecitabin je necytotoxický fluoropyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný
prekurzor cytotoxické látky 5-FU. Kapecitabin je aktivován cestou několika enzymatických kroků bod 5.2v nádorových tkáních, ale také v malém množství i ve tkáních nenádorových. V humánních
rakovinových modelech s xenoimplantáty vykazoval kapecitabin v kombinaci s docetaxelem
synergický účinek, který se může vztahovat k “up regulaci” ThyPase způsobené docetaxelem.
Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na
kyselinu thymidilovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny 5-FU vede taktéž k inhibici ribonukleové kyseliny DNA a RNA jsou nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit tymidinu
vyvolává nevyvážený růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk,
které rychleji proliferují a které rychleji metabolizují 5-FU.
Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom
Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů
s karcinomem tlustého střeva III. stádia adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva 987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnůnebo do skupiny léčené 5-FU a leukovorinem leukovorinu s následným intravenózním bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m² 1. až 5. den léčby, každých
28 dní po dobu 24 týdnůjde o délku přežití bez známek onemocnění u populace, léčené podle protokolu 95 % CI 0,80-1,06kapecitabinem a 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového
přežití, poměr rizik 0,88 p = 0,060V předem plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita kapecitabinu ve
srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující
faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina
karcinoembryonálního antigenu populaci byl kapecitabin lepší ve srovnání s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez nemoci 0,849; 95 % CI 0,739-0,976; p = 0,02120,828; 95 % CI 0,705-0,971; p = 0,0203
Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem
tlustého střeva stádia III studii bylo 944 nemocných randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních
cyklech v kombinaci s oxaliplatinou hodnocení doby přežití bez nemoci v celé populaci nemocných lepší než 5-FU/leukovorin Četnost tříletého přežití bez nemoci byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě
5-FU/leukovorin. Výsledky hodnocení druhotného cíle, přežití bez relapsu, tyto výsledky podporují při
poměru rizik 0,78 5-FU/leukovorin. Při léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového přežití
s poměrem rizik 0,87 rizika úmrtí. Četnost pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro
5-FU/leukovorin. Data o účinnosti byla získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové
přežití a 57 měsíců pro přežití bez nemoci. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla
vyšší v rameni XELOX v kombinované terapii v monoterapii
Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu
Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III
s identickým designem k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno
k léčbě kapecitabinem přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech5-FU a leukovorinem bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m² 1. až 5. den léčby, každých 28 dníodpovědi v celé randomizované populaci oproti 16,7 % 391 dnům monoterapii kapecitabinem při kolorektálním karcinomu s kombinovanými režimy v první linii.
Kombinovaná léčba v první linii u metastazujícího kolorektálního karcinomu
Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem
v první linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu. Studie měla dvě části: iniciální část se
dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých léčebných skupin
zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se schématem 2 x 2 faktoriál
bylo randomizováno 1 401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plus placebo,
FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Léčebné
režimy jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 Lék Úvodní dávka Režim
FOLFOX-4
nebo
FOLFOX-4 +
Bevacizumab
Oxaliplatina 85 mg/m²
intravenózně 2 hod.
Oxaliplatina den 1, každé
týdny
Leukovorin den 1 a 2, každé
týdny
5-fluoruracil intravenózní
bolus/infuze, vždy v den 1 a 2,
každé 2 týdny
Leukovorin 200 mg/m²
intravenózně 2 hod.
5-Fluoruracil 400 mg/m²
intravenózní bolus,
následně 600 mg/ m²
intravenózně 22 hod.
Placebo nebo
Bevacizumab
mg/kg
intravenózně
30-90 min.
Den 1, před FOLFOX-4, každé
týdny
XELOX
nebo
XELOX+
Bevacizumab
Oxaliplatina 130 mg/m²
intravenózně 2 hod.
Oxaliplatina den 1, každé
týdny
Kapecitabin perorálně dvakrát
denně po dobu 2 týdnů
Kapecitabin 1 000 mg/m²
perorálně dvakrát
denně
Placebo nebo
Bevacizumab
7,5 mg/kg
intravenózně
30-90 min.
Den 1, před XELOX, každé
týdny
5-Fluoruracil:
Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace
nemocných splňujících kritéria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby
přežití bez známek progrese přežití jsou režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou exploratorní analýzou.
Při tomto porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s
režimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska PFS 0,84-1,22„intent-to-treat“sledování. Analýza PFS však nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití do progrese a celkové
doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5 % intervalem spolehlivosti
1,07-1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování hodnocení
nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto výsledků
nebylo nalezeno.
Tabulka 7 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO PRIMÁRNÍ ANALÝZA
XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV
N = 1
N = 1
3 R S X O D F H 6 W H G Q t 3 R P U %
interval
spolehlivosti 3 D U D P H W U EPP
ITT
259
1,05 1,04 3 D U D P H W U EPP
ITT
0,97 0,96 DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ
Populace Střední doba do příhody Poměr rizik
interval
spolehlivosti 3 D U D P H W U EPP
ITT
242
1,02 1,01 3 D U D P H W U EPP
ITT
1,00 0,99 *EPP=nemocní splňující vstupní kritéria to-treat population
V randomizované, kontrolované studii fáze III úvodní dávce 1 000 mg/m² po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii
léčby nemocných s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo
randomizováno buď k léčbě sekvenční sestávala z první linie léčby kapecitabinem léčby irinotekanem dvakrát denně po dobu 14 dnůprvní linie léčby kapecitabinem irinotekanem denně po dobu 14 dnůintervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední PFS při monoterapii
kapecitabinem 5,8 měsíce spolehlivosti 7,0 - 8,3 měsíce; p=0,0002výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI XELIRI a 11 % v první linii s kapecitabinem
U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání
XELIRI s 5-fluoruracil + irinotekan zahrnovaly kapecitabin 1 000 mg/m² dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci
s irinotekanem 250 mg/m² v den 1. V největší studii otevřené léčbě FOLFIRI byli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl
7,6 měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL XELIRI toxicita v porovnání s FOLFIRI
Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI PFS a doba celkového přežití s XELIRI režimy
Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI.
Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene
FOLFIRI neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.
Monatgnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu
randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastazujího
karcinomu tlustého střeva a konečníku.
S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese onemocnění
Údaje z randomizované klinické studie bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými
režimy léčby. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab n=167kapecitabin 1 000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m² v den 1. Medián PFS
byl 10,0 měsíců u FOLFIRI-Bev a 8,9 měsíce u XELIRI-Bev FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev 39,8 % u XELIRI-Bev vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha než u pacientů léčených
FOLFIRI + bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek a přerušení léčby.
Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m² po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci s
irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastazujícím karcinomem tlustého
střeva a konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem
90 minutové infuzi v den 1 každé 3 týdnybyla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže:
Tabulka 8: Klíčové výsledky účinnosti studie AIO KRK
XELOX + bevacizumab
Modifikovaná léčba
塅䰀bevacizumab
Poměr rizik
spolehlivosti
p-hodnota
Přežití bez progrese po 6 měsících
spolehlivosti
%
– 84 %
84 %
77 – 90 % -
Medián přežití bez progrese
spolehlivosti
9,0 - 12,12,1 měsíce
ⰸ〬㤳
〬㠲瀽〬Medián celkového přežití
spolehlivosti
19,3 - 30,25,5 měsíce
〬㤰
0,68 - 1,p=0,
Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastazujícího kolorektálního
karcinomu. V této studii bylo 627 nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli
v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluoropyrimidinovým režimem, randomizováno
k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a FOLFOX-4 přidání placeba nebo bevacizumabutreat ani v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4 při hodnocení PFS
režimu FOLFOX-4 analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 9 jsou uvedena rovněž data z analýz po dalších 6 měsících sledování.
Tabulka 9 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NOPRIMÁRNÍ ANALÝZA
XELOX
N =
N =
3 R S X O D F H 6 W H G Q t 3 R P U spolehlivosti 3 D U D P H W U PPP
ITT
1,03 0,97 3 D U D P H W U PPP
ITT
1,07 1,03 ' $ / â Ë & + 3 R S X O D F H 6 W H G Q t 3 R P U spolehlivosti 3 D U D P H W U PPP
ITT
1,04 0,97 3 D U D P H W U PPP
ITT
1,05 1,02 *PPP=nemocní léčení dle protokolu population
Pokročilý karcinom žaludku
Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III s pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého
karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené
kapecitabinem cisplatinou randomizováno do skupiny léčené 5-FU týdnyZ hlediska PFS byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita léčby kapecitabinem
v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou 0,63-1,04výsledkům PFS onemocnění 10,5 měsíce
Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem
srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým
karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého
karcinomu žaludku randomizováno 1 002 pacientů do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:
- ECF: epirubicin formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdnykontinuální infuze využívající centrální venózní přístup- ECX: epirubicin formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdnydenně kontinuálně- EOF: epirubicin formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdnyformě kontinuální infuze využívající centrální venózní přístup- EOX: epirubicin formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdnydenně kontinuálně
Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly neinferioritu celkového přežití v
léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU 95 % CI: 0,8-0,990,92; 95 % CI: 0,80-1,1s kapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 10,0 měsíce pro
režimy s cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.
Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku.
Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin
aktivní.
Kolorektální karcinom a karcinom žaludku: metaanalýza
Metaanalýza šesti klinických studií M17032gastrointestinálních karcinomů. Společná analýza zahrnuje 3 097 nemocných léčených režimy s
kapecitabinem a 3 074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila
703 dní 683 dní pro celkové přežití měl hodnotu 0,94 že režimy s kapecitabinem nejsou podřízené režimům s 5-FU.
Karcinom prsu
Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v léčbě lokálně pokročilého nebo
metastazujícího karcinomu prsu
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití
kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím
karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo
k léčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů s následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m² ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu
každé 3 týdnyvětvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem 442 dní odpovědi v celé randomizované populaci onemocnění byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem Medián doby do progrese onemocnění byl 186 dní
Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a
antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována
Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii
k léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo
pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem
236 pacientů léčených kapecitabinem přestávkoua 25 % 384 a 373 dní.
Všechny indikace
Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem
v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
kapecitabinem, u nichž se vyvinul HFS, měli delší celkové přežití ve srovnání s pacienty, u kterých ke
vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1 100 dnů vs 691 dnů
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem kapecitabinem u všech podskupin pediatrické populace u adenokarcinomu tlustého
střeva a konečníku, adenokarcinomu žaludku a karcinomu prsu bod 4.2
Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3 514 mg/m²/den. Parametry
kapecitabinu, 5 ́-DFCR a 5 ́-DFUR měřené 1. a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 %
vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek
kapecitabinu ke snížení systémové expozice 5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.
Absorpce
Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na
metabolity 5 ́-DFCR a 5 ́-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což
však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5 ́-DFUR a AUC následného metabolitu 5-FU. Čtrnáctý
den při podávání dávek 1 250 mg/m² po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace pro kapecitabin, 5 ́-DFCR, 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení
vrcholové plazmatické koncentrace μg/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.
Distribuce
Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5 ́-DFCR, 5 ́-DFUR a 5-FU
váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.
Biotransformace
Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5 ́-DFCR, který je dále
přeměňován na 5 ́-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních.
K další katalytické aktivaci 5 ́-DFUR dochází pomocí ThyPase. Enzymy podílející se na katalytické
aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních nenádorových. Postupná
enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším koncentracím v nádorových
tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce lokalizována do buněk
nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s kolorektálním karcinomem byl
poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci 5-FU v přilehlých tkáních 3,3,9-59,9, n = 88,9 v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových tkáních. Na základě
imunohistochemických studií se zdá být ThyPase z největší části lokalizována v buňkách nádorového
stromatu.
5-FU je dále katabolizován enzymem DPD na mnohem méně toxický dihydro-5-fluoruracil Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh za vzniku 5-fluoro-ureidopropionové kyseliny Nakonec ß-ureido-propionáza rozkládá FUPA na FBAL, který je vylučován močí. Aktivita DPD je
omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu
Eliminace
Eliminační poločas 0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 %
podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky.
Asi 3 % podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.
Kombinovaná léčba
Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak
neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5 ́-DFUR.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1 250 mg/m² 2 x denně
byla provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních
metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin,
aspartátaminotransferáza na farmakokinetiku 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL.
Pacienti s poškozením funkce jater v důsledku metastáz v játrech. Podle farmakokinetických studií u
pacientů s karcinomem a s mírným až středně závažným jaterním poškozením v důsledku jaterních
metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU vzrůstat ve srovnání s pacienty
bez jaterního poškození. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se použití u pacientů s těžkým
jaterním poškozením.
Pacienti s poškozením funkce ledvin. Ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a
s mírným až těžkým renálním poškozením nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na
farmakokinetiku intaktní látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou
expozici 5 ́-DFUR zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %aktivity.
Starší pacienti. Z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku včetně 234 farmakokinetiku 5 ́-DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem pacienta dochází k 15 % zvýšení AUC pro FBALv důsledku změn renální funkce.
Etnické faktory. Hodnoty Cmax a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce
825 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů
hodnoty Cmax a o 34 % nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto
rozdílů je neznámý. K žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům
Ve studiích toxicity opakovaných dávek vedlo perorální denní podávání kapecitabinu opicím rodu
cynomolgus a myším k toxickým účinkům na gastrointestinální, lymfatický a hemopoetický systém,
což je pro fluoropyrimidiny typické. Tyto toxické účinky byly reverzibilní. Dále byly po podání
kapecitabinu pozorovány toxické účinky na kůži charakterizované degenerativními/regresivními
změnami. Kapecitabin neměl toxické účinky na játra a CNS. Kardiovaskulární toxicita prodloužení intervalu PR a QT
Dvouletá studie kancerogenity u myší neprokázala žádné kancerogenní účinky kapecitabinu.
Ve standardních studiích fertility bylo pozorováno poškození fertility u myších samic dostávajících
kapecitabin; toto ovlivnění fertility však bylo po určitém období bez podávání látky reverzibilní. Dále
byly v průběhu 13 týdenní studie pozorovány atrofické a degenerativní změny reprodukčních orgánů u
myších samců; také tyto změny byly po období bez podávání látky reverzibilní
Ve studiích embryotoxicity a teratogenity u myší bylo pozorováno zvýšení fetální resorpce a
teratogenity závislé na velikosti dávky. U opic byly při vysokých dávkách pozorovány aborty a
embryoletalita, ale nebyla zaznamenána teratogenita.
Kapecitabin neměl mutagenní účinky ve studiích in vitro na bakteriích buňkách podobně jako další nukleosidové analogy vitro
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Bezvodá laktóza
Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy Hypromelóza Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Capecitabine medac 150 mg potahované tablety
Hypromelóza Mastek
Oxid titaničitý Červený oxid železitý Žlutý oxid železitý
Capecitabine medac 500 mg potahované tablety
Hypromelóza Mastek
Oxid titaničitý Červený oxid železitý Žlutý oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al/Al blistry
Velikosti balení: 28, 30, 56, 60, 84, 112 nebo 120 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Mají být dodrženy postupy pro bezpečné zacházení s cytotoxickými léčivy.
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/12/802/001-EU/1/12/802/029-
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 16. červen
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek
jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Neuplatňuje se.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Capecitabine medac 150 mg potahované tablety.
Capecitabinum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje bezvodou laktózu, další informace získáte v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahované tablety
28 potahovaných tablet.
30 potahovaných tablet.
56 potahovaných tablet.
60 potahovaných tablet.
84 potahovaných tablet.
112 potahovaných tablet.
120 potahovaných tablet.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/12/802/001-
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Capecitabine medac 150 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC:
SN:
NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Capecitabine medac 150 mg tablety
Capecitabinum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
medac GmbH
3. POUŽITELNOST
Použitelné do:
4. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
5. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Capecitabine medac 500 mg potahované tablety.
Capecitabinum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje bezvodou laktózu, další informace získáte v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahované tablety
28 potahovaných tablet.
30 potahovaných tablet.
56 potahovaných tablet.
60 potahovaných tablet.
84 potahovaných tablet.
112 potahovaných tablet.
120 potahovaných tablet.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/12/802/029-
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Capecitabine medac 500 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC:
SN:
NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
Blistr
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Capecitabine medac 500 mg tablety
Capecitabinum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
medac GmbH
3. POUŽITELNOST
Použitelné do:
4. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
5. JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Capecitabine medac 150 mg potahované tablety
Capecitabine medac 500 mg potahované tablety
capecitabinum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Capecitabine medac a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Capecitabine medac užívat
3. Jak se přípravek Capecitabine medac užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Capecitabine medac uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Capecitabine medac a k čemu se používá
Přípravek Capecitabine medac patří do skupiny léčiv nazývaných „cytostatické léky“, které zabraňují
růstu nádorových buněk. Přípravek Capecitabine medac obsahuje kapecitabin, který sám o sobě není
cytostatickým lékem. Kapecitabin se přeměňuje na vlastní účinný protinádorový lék až po vstřebání v
těle
Přípravek Capecitabine medac je předepisován lékařem k léčbě nádorového onemocnění tlustého
střeva, konečníku, žaludku nebo prsu.
Dále se přípravek Capecitabine medac používá k prevenci nového výskytu nádorového onemocnění
tlustého střeva u pacientů, kterým byl nádor chirurgicky odstraněn.
Přípravek Capecitabine medac může být užíván samostatně nebo v kombinaci s jinými léčivými
přípravky.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Capecitabine medac užívat
Neužívejte přípravek Capecitabine medac:
• jestliže jste alergickýzvýšenou reakci na tento přípravek,
• pokud jste v minulosti prodělalprotinádorových léků, například fluoruracil• pokud jste těhotná nebo pokud kojíte,
• pokud máte výrazně snížené hladiny bílých krvinek nebo krevních destiček v krvi neutropenii či trombocytopenii• pokud máte závažné onemocnění jater nebo ledvin,
• jestliže víte, že nemáte žádnou aktivitu enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy deficit DPD• pokud jste nyní nebo jste byloparu
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Capecitabine medac se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem
• jestliže víte, že máte částečný nedostatek aktivity enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy
• jestliže se u někoho z Vaší rodiny vyskytuje částečný nebo úplný deficit enzymu
dihydropyrimidindehydrogenázy • jestliže máte onemocnění jater nebo ledvin
• jestliže máte nebo jste v minulosti mělnebo bolest na hrudi, v čelisti a zádech, vyvolanou tělesnou námahou a podmíněnou problémy s
krevním zásobením srdce• jestliže máte onemocnění mozku poškození nervů • jestliže máte poruchu vápníkové rovnováhy • jestliže máte cukrovku
• jestliže nejste schopni udržet jídlo nebo vodu v těle z důvodu závažné nevolnosti a zvracení
• jestliže máte průjem
• jestliže jste dehydratovaný• jestliže máte nerovnováhu iontů v krvi • jestliže jste měl• jestliže máte závažné kožní reakce
Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy Deficit DPD je genetický stav, který obvykle není doprovázen zdravotními potížemi, pokud neužíváte
určité léky. Pokud máte deficit DPD a užíváte přípravek Capecitabine medac, jste vystavenzvýšenému riziku závažných nežádoucích účinků Před zahájením léčby se doporučuje provést vyšetření na deficit DPD. Při nulové aktivitě enzymu
nesmíte přípravek Capecitabine medac užívat. Při snížené aktivitě enzymu lékař může předepsat nižší dávku. K výskytu závažných a život ohrožujících nežádoucích účinků ale
může dojít i při negativním výsledku vyšetření na deficit DPD.
Děti a dospívající
Přípravek Capecitabine medac není určen dětem a dospívajícím. Nedávejte přípravek Capecitabine
medac dětem a dospívajícím.
Další léčivé přípravky a Capecitabine medac
Před zahájením léčby informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užívalužívání několika léčiv může vést ke zvýšení nebo naopak ke snížení jejich účinku.
Nesmíte užívat brivudin ve stejnou dobu, kdy jste léčenkapecitabinu
Pokud jste užívalkapecitabinu vyčkat alespoň 4 týdny. Viz také bod „Neužívejte přípravek Capecitabine medac“.
Zvýšené opatrnosti je třeba také zejména, jestliže užíváte některé z následujících léků:
• léky k léčbě dny • léky snižující srážlivost krve • léky užívané k léčbě záchvatových onemocnění nebo třesu • interferon alfa
• radioterapii a určité léky užívané k léčbě rakoviny cisplatinu, irinotekan• léky užívané k léčbě nedostatku kyseliny listové
Přípravek Capecitabine medac s jídlem a pitím
Užívejte přípravek Capecitabine medac nejpozději 30 minut po jídle.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
V případě, že jste těhotná nebo myslíte, že byste mohla být těhotná, neužívejte přípravek Capecitabine
medac.
Během léčby přípravkem Capecitabine medac a po dobu 2 týdnů po poslední dávce nesmíte kojit.
Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte během léčby přípravkem Capecitabine medac a po dobu
měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci.
Pokud jste pacient mužského pohlaví a Vaše partnerka může otěhotnět, musíte během léčby
přípravkem Capecitabine medac a po dobu 3 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Capecitabine medac může vyvolat pocit závratě, nevolnosti nebo únavy. Přípravek
Capecitabine medac tedy může ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.
Přípravek Capecitabine medac obsahuje laktózu
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.
Přípravek Capecitabine medac obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol že je v podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se přípravek Capecitabine medac užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Přípravek Capecitabine medac má předepisovat pouze lékař se zkušenostmi v používání
protinádorových léků.
Váš lékař určí dávku a léčebný režim vhodný právě pro Vás. Dávka přípravku Capecitabine medac je
závislá na velikosti Vašeho tělesného povrchu. Velikost povrchu těla se vypočítá na základě údajů o
Vaší výšce a tělesné hmotnosti. Obvyklá dávka pro dospělé je 1 250 mg/m² tělesného povrchu, která
se užívá dvakrát denně 64 kg a výška je 1,64 m, má tělesný povrch o velikosti 1,7 m² a má dvakrát denně užívat 4 tablety o
síle 500 mg a 1 tabletu o síle 150 mg. Osoba, jejíž tělesná hmotnost je 80 kg a výška je 1,80 m, má
tělesný povrch o velikosti 2,0 m², má dvakrát denně užívat 5 tablet o síle 500 mg.
Lékař Vám sdělí, jakou dávku přípravku budete potřebovat, kdy ji máte užívat a jak dlouhou
dobu bude užívání trvat.
Lékař Vám možná určí pro jednotlivou dávku kombinaci tablet o síle 150 mg a 500 mg.
• Užívejte tablety ráno a večer, jak Vám předepsal Váš lékař.
• Tablety se polykají celé a zapíjejí vodou do 30 minut po jídle nedrťte ani nekrájejte. Pokud nemůžete tablety přípravku Capetcitabine medac spolknout
celé, řekněte to zdravotnickému pracovníkovi.
• Je důležité, abyste užíval
Tablety přípravku Capecitabine medac se obvykle užívají po dobu 14 dnů s následující sedmidenní
přestávkou
V kombinaci s dalšími léčivými přípravky může být u dospělých obvyklá dávka nižší než 1 250 mg/m²
tělesné plochy a může být zapotřebí užívat tablety v různých časových intervalech bez přestávky v užívání
Jestliže jste užilJestliže jste užilnejdříve, ještě než užijete další dávku.
Pokud jste užilnežádoucí účinky: pocit nevolnosti, zvracení, průjem, zánět nebo vředy střev nebo dutiny ústní, bolest
či krvácení ve střevech nebo žaludku nebo útlum kostní dřeně Neprodleně informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakékoli z těchto příznaků.
Jestliže jste zapomnělZapomenutou dávku již neužívejte. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilvynechanou dávku. Pokračujte v užívání přípravku podle běžného dávkového schématu a poraďte se
se svým lékařem.
Jestliže jste přestalUkončení léčby kapecitabinem nevede k žádným nežádoucím účinkům. Pokud užíváte kumarinová
antikoagulancia léčby kapecitabinem k nutnosti úpravy dávky antikoagulancia Vaším lékařem.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Okamžitě PŘESTAŇTE užívat přípravek Capecitabine medac a vyhledejte svého lékaře, pokud se
u Vás objeví některý z následujících příznaků:
• Průjem: pokud máte o více než 4 průjmovité stolice za den oproti Vašemu normálnímu počtu
nebo pokud máte průjem v noci.
• Zvracení: pokud zvracíte častěji než 1 x za 24 hodin.
• Nevolnost: pokud ztrácíte chuť k jídlu a jíte mnohem méně, než jste byli zvyklí.
• Zánět sliznice ústní dutiny: pokud máte bolestivá, zarudlá nebo oteklá ústa nebo pokud máte
vřídky v ústech a/nebo hrdle.
• Kožní reakce na rukou a nohou: pokud máte bolestivé, oteklé, zarudlé nebo brnící ruce a/nebo
nohy.
• Horečka: pokud máte tělesnou teplotu 38 °C a vyšší.
• Infekce: pokud zaznamenáte známky infekce způsobené bakteriemi nebo viry nebo jinými
organismy.
• Bolest na hrudi: pocítíte-li bolest uprostřed hrudníku, zejména v průběhu cvičení.
• Stevens-Johnsonův syndrom: pokud zaznamenáte bolestivou červenou nebo nafialovělou kožní
vyrážku, která se šíří a tvoří puchýře, a/nebo jiná poškození kožní tkáně začínající se objevovat
na sliznici dýchacího systému • Angioedém: Okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, jestliže zaznamenáte jakýkoli ztěchto
příznaků - můžete potřebovatokamžitélékařské ošetření: otok převážně obličeje, rtů, jazyka nebo
hrdla, který ztěžuje polykání nebo dýchání, svědění a vyrážka. Můžese jednat o známku
angioedému.
Pokud jsou tyto nežádoucí účinky zachyceny včas, obvykle dojde k jejich zlepšení během 2-3 dnů po
zastavení léčby. Pokud nežádoucí účinky přetrvávají, vyhledejte neprodleně lékaře. Váš lékař možná
pro další léčbu dávku přípravku Capecitabine medac sníží.
Deficit DPD se může podílet na rozvoji těžké stomatitidy průjmu, neutropenie
Kožní reakce na rukou a nohou může vést ke ztrátě otisku prstu, což by mohlo mít dopad na Vaši
identifikaci pomocí otisku prstu.
Kromě výše uvedených, pokud je Capecitabine medac užíván samostatně, velmi častými nežádoucími
účinky, které mohou postihnout více než 1 z 10 osob, jsou:
• bolest břicha
• vyrážka, suchost nebo svědění kůže
• únava
• ztráta chuti k jídlu
Tyto nežádoucí účinky mohou být závažné; je proto velmi důležité, abyste okamžitě kontaktovalsvého lékaře v případě, že se u Vás objeví nežádoucí účinky. Váš lékař Vám možná sníží dávku nebo
léčbu přípravkem Capecitabine medac dočasně přeruší. Sníží se tak pravděpodobnost, že budou
nežádoucí účinky dále pokračovat nebo že se budou zhoršovat.
Další nežádoucí účinky:
Časté • snížení počtu bílých nebo červených krvinek • dehydratace, pokles tělesné hmotnosti
• nespavost • bolest hlavy, spavost, závrať, abnormální pocit v kůži změny chuti
• podráždění očí, zvýšené slzení, zarudnutí očí • zánět žil • dýchavičnost, krvácení z nosu, kašel, rýma
• opary nebo jiné herpetické infekce
• infekce plic nebo dýchacího traktu • krvácení ze střeva, zácpa, bolest horní části břicha, špatné trávení, nadměrné nadýmání, sucho v
ústech
• kožní vyrážka, vypadávání vlasů změny zabarvení kůže, olupování kůže, zánět kůže, poruchy nehtů
• bolest kloubů nebo v končetinách, bolest na hrudi či zad
• horečka, otok končetin, pocit nemoci
• problémy s funkcí jater
Méně časté • infekce krve, infekce močových cest, infekce kůže, infekce v nosu a hrdle, houbové infekce,
• boule pod kůží • snížení počtu krevních buněk včetně krevních destiček, zředění krve • alergie
• cukrovka, pokles hladiny draslíku v krvi, podvýživa, zvýšení hladiny triglyceridů v krvi
• stav zmatenosti, panické ataky, depresivní nálada, snížené libido
• potíže s řečí, porucha paměti, zhoršení koordinace pohybů, porucha rovnováhy, mdloby,
poškození nervů • rozmazané nebo dvojité vidění
• závratě, bolest ucha
• nepravidelná srdeční akce a bušení srdce • krevní sraženiny v hlubokých žilách, vysoký nebo nízký krevní tlak, návaly horka, studené
končetiny, purpurové skvrny na kůži
• krevní sraženiny v žilách plic dušnost při námaze
• střevní neprůchodnost, nahromadění tekutiny v dutině břišní, zánět tenkého nebo tlustého střeva,
žaludku nebo jícnu, bolest dolní části břicha, břišní diskomfort, pálení žáhy žaludku• žloutenka • vředy a puchýře na kůži, kožní reakce na sluneční záření, zrudnutí dlaní, otok nebo bolest
obličeje
• otok nebo ztuhlost kloubů, bolest kostí, svalová slabost nebo ztuhlost
• nahromadění tekutin v ledvinách, zvýšená frekvence močení během noci, neschopnost udržet
moč, krev v moči, zvýšení kreatininu v krvi • neobvyklé krvácení z pochvy
• otok
Některé z těchto nežádoucích účinků jsou častější, když se kapecitabin k léčbě rakoviny užívá s jinými
léčivými přípravky. Další nežádoucí účinky pozorované za těchto podmínek jsou následující:
Časté • snížení hladiny sodíku, hořčíku nebo vápníku v krvi, zvýšení krevního cukru
• nervová bolest
• ušní šelest • žilní zánět
• škytavka, změna hlasu
• bolest nebo změněná/abnormální citlivost v ústech, bolest čelisti
• pocení, noční pocení
• svalový spasmus
• potíže s močením, krev nebo bílkovina v moči
• modřina nebo reakce v místě aplikace injekce injekcí ve stejnou dobu
Vzácné • angioedém • zúžení nebo ucpání slzného kanálku • selhání jater
• zánět vedoucí k poruše funkce nebo obstrukci vylučování žluči • specifické změny v elektrokardiogramu • určité typy arytmií • zánět oka způsobující bolest oka a možné problémy se zrakem
• zánět kůže způsobující olupující se červené skvrny z důvodu onemocnění imunitního systému
Velmi vzácné • závažná kožní reakce, jako je například kožní vyrážka, vředy a tvorba puchýřů, které mohou
zahrnovat vředy v ústech, v nose, na genitáliích, na rukách, na nohou a v oblasti očí nateklé oči
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Capecitabine medac uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, která je vyznačena na krabičce a blistru
za výrazem “Použitelné do“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Capecitabine medac obsahuje:
• Léčivou látkou je capecitabinum.
Jedna 150 mg potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.
Jedna 500 mg potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.
• Dalšími složkami jsou:
• Jádro tablety: bezvodá laktóza, sodná sůl kroskarmelózy mikrokrystalická celulóza Capecitabine medac obsahuje laktózu“.
Potahová vrstva tablet:
Capecitabine medac 150 mg potahované tablety
Hypromelóza Capecitabine medac 500 mg potahované tablety
Hypromelóza
Jak přípravek Capecitabine medac vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Capecitabine medac 150 mg potahované tablety
Bikonvexní tableta světle broskvové barvy, oválného tvarus vyraženým ‘150’ na jedné straně a hladká
na druhé straně.
Přípravek Capecitabine medac 500 mg potahované tablety
Bikonvexní tableta broskvové barvy, oválného tvaru, s vyraženým ‘500’ na jedné straně a hladká na
druhé straně.
Přípravek Capecitabine medac je k dispozici v blistrech Každé balení obsahuje 28, 30, 56, 60, 84, 112 nebo 120 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Capecitabine medac 150 mg potahované tablety
Capecitabine medac 500 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Capecitabine medac 150 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.
Capecitabine medac 500 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.
Pomocné látky se známým účinkem
Capecitabine medac 150 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 7 mg laktózy.
Capecitabine medac 500 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 25 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety
Capecitabine medac 150 mg potahované tablety
Capecitabine medac 150 mg potahované tablety jsou bikonvexní tablety světle broskvové barvy,
oválného tvaru o délce 11,4 mm a šířce 5,3 mm a s vyraženým ‘150’ na jedné straně a hladké na druhé
straně.
Capecitabine medac 500 mg potahované tablety
Capecitabine medac 500 mg potahované tablety jsou bikonvexní tablety broskvové barvy, oválného
tvaru o délce 15,9 a šířce 8,4 mm a s vyraženým ‘500’ na jedné straně a hladké na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Capecitabine medac je indikován
• k adjuvantní léčbě pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III Dukese
• k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu
• jako léčba první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s režimem obsahujícím
platinu
• v kombinaci s docetaxelem metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie. Předchozí terapie má
zahrnovat antracyklin.
• v monoterapii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po
selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u
kterých není další léčba antracykliny indikována.
4.2 Dávkování a způsob podání
Capecitabine medac má být předepisován pouze kvalifikovaným lékařem, který má dostatečné
zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků. Doporučuje se pečlivé sledování všech
pacientů během prvního cyklu léčby.
V případě progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity přípravku má být léčba přerušena. V
tabulce 1 resp. v tabulce 2 je uveden výpočet standardní a snížené dávky, který vychází z plochy
povrchu těla při úvodních dávkách přípravku Capecitabine medac 1 250 mg/m² a 1 000 mg/m².
Dávkování
Doporučené dávkování
Monoterapie
Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom prsu
Při monoterapii kapecitabinem v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva, v léčbě metastazujícího
kolorektálního karcinomu nebo lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu je
doporučena úvodní dávka 1 250 mg/m² podávaná dvakrát denně denní dávce 2 500 mg/m²adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stádiu III se doporučuje délka léčby
měsíců.
Kombinovaná léčba
Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom žaludku
Při kombinované léčbě by doporučená úvodní dávka kapecitabinu má být snížena na
800 - 1 000 mg/m² při podávání 2 x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dní nebo na
625 mg/m² dvakrát denně při kontinuálním podávání doporučená úvodní dávka 800 mg/m² při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou dnů, irinotekan se podává v dávce 200 mg/m² v den 1.Přidání bevacizumabu do kombinovaného
režimu úvodní dávku kapecitabinu neovlivňuje. Podle souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu má být
u pacientů používajících kapecitabin v kombinaci s cisplatinou podána před zahájením léčby
cisplatinou premedikace k udržení odpovídající hydratace a premedikace antiemetiky. U nemocných
léčených kombinací kapecitabin + oxaliplatina je doporučena premedikace antiemetiky dle Souhrnu
údajů o přípravku pro oxaliplatinu.
Adjuvantní léčba nemocných s karcinomem tlustého střeva stádia III je doporučena v trvání 6 měsíců.
Karcinom prsu
V kombinaci s docetaxelem je doporučená úvodní dávka kapecitabinu v léčbě metastazujícího
karcinomu prsu 1 250 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů s následující 7 denní přestávkou bez
podávání přípravku, docetaxel se podává v dávce 75 mg/m² ve formě intravenózní infuze trvající
hodinu každé tři týdny. U pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s docetaxelem má být před
zahájením léčby docetaxelem premedikace perorálními kortikosteroidy, např. dexamethasonem, podle
instrukcí uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro docetaxel.
Výpočet dávky přípravku Capecitabine medac
Tabulka 1 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu
těla při úvodní dávce 1 250 mg/m²
Dávka 1 250 mg/m²
Počet 150podání podávána ráno a Y H þ H U
6 Q t å H Q i
950Snížená dávka
⠀
㘲㔀Plocha tělesného
povrchu 擡癫擡癫擡癫≤1,671,791,93吀těla při úvodní dávce 1 000 mg/m²
Dávka 1 000 mg/m²
Počet 150a Y H þ H U
6 Q t å H Q i
750 mg/m²
Snížená dávka
⠀
tělesného
povrchu Podávaná
dávka 150 mg 500 mg Podávaná dávka
Podávaná dávka
≤1,271,391,532,07≥
Úprava dávkování během léčby
Obecně
Projevy toxicity v důsledku podávání kapecitabinu mohou být řešeny symptomatickou léčbou a/nebo
úpravou dávek dávka již později zvyšována. V případě toxicity, která dle mínění lékaře nebude závažná nebo život
ohrožující, jako jsou například alopecie, změna chuti, změny nehtů, je možno v léčbě pokračovat
stejnou dávkou bez redukce nebo přerušení. Pacienty léčené kapecitabinem je třeba informovat, že v
případě výskytu středně závažných nebo závažných nežádoucích účinků je nutno okamžitě přerušit
léčbu. Dávky kapecitabinu vynechané z důvodu toxicity se nenahrazují. Dále je uvedena doporučená
úprava dávkování při projevech toxicity přípravku.
Tabulka 3 Schéma snížení dávky kapecitabinu Stupeň toxicity
⨠
Změny dávky vcyklu
Úprava dávek pro příští léčebný
cyklus/dávku
• Stupeň 1 Udržovací dávka Udržovací dávka
• Stupeň -1. výskyt Přerušit léčbu, dokud nedojde ke
zlepšení na stupeň 0-100 %
-2. výskyt 75 %
-3. výskyt•zlepšení na stupeň㜵•nebo
Pokud lékař usoudí, že pokračování
léčby je v nejlepším zájmu pacienta,
přerušit léčbu, dokud nedojde ke
zlepšení na stupeň 0-50 %
-2. výskyt 7 U Y D O H
3 R G O H 1 D W L R Q D O terminologických kritérií pro nežádoucí příhody programu hodnocení protinádorové léčby amerického Národního ústavu pro výzkum rakoviny, verze 4.0.
Plantopalmární erytrodysestezie
Hematologie
Nemocní se vstupním počtem neutrofilů <1,5 x 109/l a/nebo počtem trombocytů <100 x 109/l nemají
být kapecitabinem léčeni. V případě, že neplánované laboratorní vyšetření v průběhu léčebného cyklu
ukáže, že počet neutrofilů klesl pod 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů klesl pod 75 x 109/l, má být
léčba kapecitabinem přerušena.
Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými
přípravky v třítýdenním cyklu
Jestliže je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu, má být
úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle
příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek
V případě, kdy je na začátku léčebného cyklu indikováno odložení léčby kapecitabinem nebo se
odložení léčby týká dalšího léčivého přípravku podávání všech léčivých přípravků až do doby, dokud nejsou splněny požadavky ke znovuzahájení
léčby všemi léčivými přípravky.
Pokud se v průběhu léčebného cyklu projeví toxicita, která podle ošetřujícího lékaře není způsobena
kapecitabinem, je možno v léčbě kapecitabinem pokračovat a dávku dalšího léčivého přípravku
upravit v souladu s příslušným souhrnem údajů o přípravku.
Pokud je nutné léčbu dalším léčivým přípravkem možné po splnění kritérií pokračovat v léčbě kapecitabinem.
Toto doporučení platí pro všechny indikace a pro všechny zvláštní skupiny pacientů.
Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván kontinuálně v kombinaci s
dalšími léčivými přípravky
Jestliže je kapecitabin užíván nepřetržitě v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, má být úprava
dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného
souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek
Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů
Poškození funkce jater
U pacientů s jaterním poškozením nejsou k dispozici dostatečná data týkající se bezpečnosti a
účinnosti, tak aby mohla být doporučena vhodná úprava dávkování. Neexistují žádné informace
týkající se použití přípravku u pacientů s jaterním poškozením v důsledku cirhózy nebo hepatitidy.
Poškození funkce ledvin
Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s těžkým renálním poškozením než 30 ml/min [Cockroft a Gault] před zahájením léčbypoškozením účinků 3. nebo 4. stupně zvýšena ve srovnání s celkovou populací. U pacientů s renálním poškozením
středního stupně před zahájením léčby se doporučuje snížení úvodní dávky na 75 % z úvodní dávky
250 mg/m². Při úvodní dávce 1 000 mg/m² není u pacientů se středně závažným renálním
poškozením před zahájením léčby nutná redukce dávky. U pacientů s mírným renálním poškozením
dávky. Pokud dojde u pacientů v průběhu léčby k rozvoji nežádoucích účinků 2., 3. nebo 4. stupně, je
nutná pečlivé monitorování a okamžité přerušení léčby s následnou úpravou dávek podle výše
uvedené tabulky 3. Pokud vypočtená clearance kreatininu v průběhu léčby klesne pod hodnotu
30 ml/min, má být léčba přípravkem Capecitabine medac ukončena. Tato doporučení úpravy
dávkování při renálním poškození platí jak pro monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu bod „Starší pacienti“
Starší pacienti
Při monoterapii kapecitabinem není nutná žádná úprava úvodní dávky. Ve srovnání s mladšími
pacienty však byly u pacientů ≥ 60 let pozorovány častěji nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně
vznikající v souvislosti s léčbou.
Pokud byl kapecitabin použit v kombinaci s jinými léčivými přípravky, byl u starších nemocných
4, včetně těch, které vedly k ukončení léčby. U pacientů ≥ 60 let se doporučuje pečlivé monitorování.
- V kombinaci s docetaxelem: u pacientů ve věku 60 let a starších byla zaznamenána zvýšená
incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně vznikajících v souvislosti s léčbou a závažných
nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti s léčbou a starších se doporučuje snížení počáteční dávky kapecitabinu na 75 % Pokud u pacientů ≥ 60 let léčených sníženou počáteční dávkou kapecitabinu v kombinaci
s docetaxelem není pozorováno žádné zvýšení toxicity, dávka kapecitabinu může být opatrně
zvyšována na 1 250 mg/m² dvakrát denně.
Pediatrická populace
V indikacích karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom žaludku a prsu není žádnérelevantní užívání přípravku Capecitabine medac v pediatrické populaci.
Způsob podání
Capecitabine medac potahované tablety se mají polykat celé a zapíjet vodou během 30 minut po jídle.
Tablety přípravku Capecitabine medac se nemají drtit ani krájet.
4.3 Kontraindikace
• Těžké a neočekávané reakce na léčbu fluoropyrimidiny v anamnéze.
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
na fluoruracil.
• Známý úplný deficit dihydropyrimidindehydrogenázy • V průběhu těhotenství a kojení.
• U pacientů s těžkou leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií.
• U pacientů s těžkým jaterním poškozením.
• U pacientů s těžkým renálním poškozením • Nedávná nebo souběžná léčba brivudinem • Při existenci kontraindikace pro použití některého léčivého přípravku v kombinovaném režimu
nelze příslušný léčivý přípravek použít.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Dávku limitující toxicita
Dávku limitující toxicita zahrnuje průjem, bolesti břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka - noha
reverzibilní a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení
dávek.
Průjem
Pacienti s těžkými průjmy musí být pečlivě monitorováni a v případě dehydratace je třeba doplnit
tekutiny a elektrolyty. Může být použita standardní protiprůjmová léčba 2. stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4-6 během dne nebo noční
průjmovitá stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7-9 během dne nebo inkontinence a
malabsorpce. Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic > 10 za den, makroskopicky
krvavý průjem nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dle potřeby má být dávka redukována bod 4.2
Dehydratace
Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Nemocní s anorexií, astenií,
nauzeou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Dehydratace může způsobit
akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo při souběžném podávání
kapecitabinu s léky se známým nefrotoxickým účinkem. Akutní selhání ledvin následně po
dehydrataci může vést potenciálně i k úmrtí. Při výskytu dehydratace stupně 2 léčba kapecitabinem okamžitě přerušena a dehydratace upravena. Léčba nemá být znovu zahájena,
dokud nemocný není rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo pod
kontrolou. V případě potřeby se má upravit dávka s ohledem na vyvolávající nežádoucí příhodu bod 4.2
Syndrom ruka-noha
HFS také známý jako kožní reakce ruka-noha, palmárně-plantární erytrodysestezie nebo chemoterapií
navozený akrální erytém.
HFS 1. stupně je definován jako pocit necitlivosti, dysestezie/parestezie, mravenčení, nebolestivý otok
nebo erytém na rukou a/nebo nohou a/nebo pocit diskomfortu, který nenarušuje pacientovy běžné
denní aktivity.
HFS 2. stupně je definován jako bolestivý erytém a otok na rukou a/nebo nohou a/ nebo pocit
diskomfortu, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity.
HFS 3. stupně je charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou puchýřů a
výraznou bolestí rukou a/nebo nohou a/nebo těžkým diskomfortem znemožňujícím pacientovi
vykonávat práci nebo běžné denní aktivity. Přetrvávající nebo závažný HFS nakonec vést ke ztrátě otisků prstů, což může mít dopad na identifikaci pacienta. Pokud se objeví HFS
2. nebo 3. stupně, má být podávání kapecitabinu přerušeno, dokud příznaky nevymizí nebo se jejich
intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po proběhlém HFS 3. stupně mají být následné dávky
kapecitabinu sníženy. Je-li kapecitabin užíván v kombinaci s cisplatinou, nedoporučuje se k
symptomatické nebo k sekundární profylaktické léčbě HFS používat vitamín B6 podle publikovaných údajů může snižovat účinnost cisplatiny. Je prokázáno, že v profylaxi HFS u
pacientů léčených přípravkem kapecitabinem je účinný dexpanthenol.
Kardiotoxicita
S léčbou fluoropyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující akutní infarkt myokardu,
anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlé úmrtí a elektrokardiografické změny vzácných případů prodloužení QT intervalus předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. U pacientů užívajících kapecitabin byly
zaznamenány srdeční arytmie pectoris, akutní infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Opatrnosti je třeba u pacientů
s anamnézou významného srdečního onemocnění, arytmií nebo anginou pectoris
Hypo- nebo hyperkalcemie
V průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo hyperkalcemie. Opatrnosti je třeba u
pacientů s preexistující hypo- nebo hyperkalcemií
Centrální nebo periferní nervový systém
Opatrnosti je třeba u pacientů s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému, např.
mozkovými metastázami nebo neuropatií
Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy
Opatrnost je nutná u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy, neboť
v průběhu léčby kapecitabinem může dojít ke zhoršení těchto stavů.
Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty
V lékové interakční studii s podáním jednotlivé dávky warfarinu došlo k signifikantnímu zvýšení
průměrné AUC v důsledku inhibice isoenzymatického systému 2C9 cytochromu P450 kapecitabinem. U pacientů
užívajících kapecitabin zároveň s perorální antikoagulační léčbou kumarinovými deriváty má být
antikoagulační odpověď monitorována a dávka antikoagulancia přiměřeně upravena
Brivudin
Brivudin nesmí být podáván současně s kapecitabinem. Po této lékové interakci byly hlášeny případy
končící úmrtím. Mezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby kapecitabinem musí být
alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce
kapecitabinu kapecitabinem, mají být provedena účinná opatření ke snížení toxicity kapecitabinu. Doporučuje se
okamžitý nástup do nemocnice. Všechna opatření mají být zahájena k zabránění systémových infekcí
a dehydratace.
Jaterní poškození
Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinu u pacientů s jaterním
poškozením mají být pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou jater pečlivě monitorováni, a to bez
ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde v důsledku léčby ke zvýšení
bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy nebo ke zvýšení jaterních aminotransferáz > 2,5 x horní hranice normy, má být podávání kapecitabinu přerušeno. Monoterapie kapecitabinem
může být znovu zahájena při poklesu bilirubinu na ≤ 3,0 x horní hranice normy nebo při snížení
jaterních aminotransferáz na ≤ 2,5 x horní hranice normy.
Renální poškození
U pacientů se středně závažným renálním poškozením incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena
Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy Aktivita DPD je limitující pro rychlost katabolismu fluoruracilu DPD jsou proto vystaveni zvýšenému riziku toxicity související s fluorpyrimidiny, včetně např.
stomatitidy, průjmu, zánětu sliznic, neutropenie a neurotoxicity.
K rozvoji toxicity související s deficitem DPD zpravidla dochází během prvního léčebného cyklu nebo
po zvýšení dávky.
Úplný deficit DPD
Úplný deficit DPD je vzácný vysokému riziku život ohrožující nebo fatální toxicity a nesmí být přípravkem Capecitabine medac
léčeni
Částečný deficit DPD
Částečný deficit DPD postihuje odhadem 3 – 9 % bělošské populace. Pacienti s částečným deficitem
DPD jsou vystaveni zvýšenému riziku těžké a potenciálně život ohrožující toxicity. K omezení této
toxicity je třeba zvážit nižší počáteční dávku. Deficit DPD je třeba považovat za parametr, který je
nutné brát v úvahu spolu s dalšími rutinními opatřeními při snižování dávky. Nižší počáteční dávka
může mít vliv na účinnost léčby. Nedojde-li k výskytu závažné toxicity, lze za podmínky pečlivého
sledování pacienta následné dávky zvýšit.
Testování ke stanovení deficitu DPD
Před zahájením léčby přípravkem Capecitabine medac se doporučuje provést vyšetření fenotypu
a/nebo genotypu, ačkoliv optimální metodika vyšetření před léčbou není jednoznačně určena. Je třeba
zohlednit příslušná klinická doporučení.
Genotypová charakterizace deficitu DPD
Testováním vzácných mutací genu DPYD před léčbou lze identifikovat pacienty s deficitem DPD.
Úplnou absenci nebo částečné snížení enzymatické aktivity DPD mohou vyvolat čtyři varianty DPYD
c.1905+1G>A a c.1236G>A/HapB3. Se zvýšeným rizikem závažné nebo život ohrožující toxicity mohou souviset i
další vzácné varianty.
Některé homozygotní a složené heterozygotní mutace v místě genu DPYD uvedených čtyř variant s alespoň jednou alelou c.1905+1G>A nebo c.1679T>Gzpůsobují úplnou nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD.
Pacienti s některými heterozygotními variantami DPYD c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3
Četnost výskytu heterozygotního genotypu c.1905+1G>A v genu DPYD u pacientů bělošské rasy je
kolem 1 %, u c.2846A>T 1,1 %, u c.1236G>A/HapB3 2,6 – 6,3 % a u c.1679T>G 0,07 – 0,1 %.
Údaje o četnosti výskytu uvedených čtyř variant DPYD u jiných populací, než je bělošská, jsou
omezené. V současnosti se má za to, že se uvedené čtyři varianty DPYD c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3nebo asijského původu.
Fenotypová charakterizace deficitu DPD
K fenotypové charakterizaci deficitu DPD se doporučuje měření hladin endogenního substrátu DPD
uracilu
Zvýšené koncentrace uracilu před léčbou jsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity. Ačkoli hraniční
hodnoty uracilu pro určení úplného a částečného deficitu DPD nejsou jednoznačně stanoveny, hladiny
uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel částečného deficitu DPD
spojeného se zvýšeným rizikem toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Hladinu uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml
je třeba považovat za ukazatel úplného deficitu DPD spojeného s rizikem život ohrožující nebo fatální
toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.
Oftalmologické komplikace
Pacienti mají být pečlivě sledováni z důvodu oftalmologických komplikací, jako jsou keratitida a
onemocnění rohovky, zvláště pokud mají oční onemocnění v anamnéze. Léčba očních onemocnění má
být zahájena dle klinických potřeb.
Závažné kožní reakce
Kapecitabin může vyvolat závažné kožní reakce, jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom a toxická
epidermální nekrolýza. Podávání kapecitabinu má být trvale ukončeno u pacientů, u kterých se
v průběhu léčby vyskytne závažná kožní reakce.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu jako pomocnou látku. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol že je v podstatě „bez sodíku“.
Tablety přípravku Capecitabine medac se nemají drtit ani krájet. V případě expozice buď pacienta,
nebo pečovatele rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám přípravku Capecitabine medac se mohou
objevit nežádoucí účinky
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Interakce s dalšími léčivými přípravky
Brivudin
Byly popsány klinicky významné interakce mezi brivudinem a fluoropyrimidiny fluoruracil, tegafurinterakce vedoucí ke zvýšení fluoropyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu
nesmí být brivudin podáván současně s kapecitabinem brivudinem a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem
může být zahájena 24 hodin po poslední dávce kapecitabinu.
Substráty cytochromu P450 2C9 Kromě warfarinu nebyly provedeny studie interakcí mezi kapecitabinem a dalšími substráty CYP2C9.
Při současném podávání kapecitabinu a substrátů 2C9 Viz též níže interakce s antikoagulancii s obsahem derivátů kumarinu a bod 4.4.
Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty
U pacientů užívajících zároveň s kapecitabinem kumarinová antikoagulancia, jako jsou warfarin nebo
fenprokumon, byly zaznamenány poruchy koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Tyto nežádoucí
účinky se objevily během několika dnů až několika měsíců po zahájení léčby kapecitabinem a
v několika případech v průběhu 1 měsíce po ukončení léčby kapecitabinem.
V klinické farmakokinetické interakční studii došlo při léčbě kapecitabinem po podání jednotlivé
dávky 20 mg warfarinu ke zvýšení AUC S-warfarinu o 57 % a zároveň k 91 % zvýšení hodnot INR.
Vzhledem k tomu, že metabolizmus R-warfarinu nebyl ovlivněn, tyto výsledky naznačují, že
kapecitabin působí „down regulaci“ isoenzymu 2C9, ale nemá žádný vliv na isoenzymy 1A2 a 3A4.
Pacienti užívající kumarinová antikoagulancia zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně
monitorováni s ohledem na možnost změn koagulačních parametrů antikoagulancia má být odpovídajícím způsobem upravena.
Fenytoin
Při současném užívání kapecitabinu s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické koncentrace
fenytoinu, které v jednotlivých případech vyústily v symptomy fenytoinové intoxikace. Pacienti
užívající fenytoin zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost
zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu.
Kyselina folinová/kyselina listová
Studie s kombinací kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že kyselina folinová nemá žádný větší
vliv na farmakokinetiku kapecitabinu ani jeho metabolitů. Kyselina folinová však ovlivňuje
farmakodynamiku kapecitabinu, jehož toxicita může být kyselinou folinovou zvýšena: maximální
tolerovaná dávka 000 mg/m² za den, zatímco při užívání zároveň s kyselinou folinovou tato maximální tolerovaná dávka kapecitabinu jen 2 000 mg/m² za den. Zvýšení toxicity může být
významné při přechodu z 5-FU/LV na režim s kapecitabinem. K významnému zvýšení toxicity může
také dojít při doplnění nedostatku folátu kyselinou listovou v důsledku podobnosti kyseliny folinové s
kyselinou listovou.
Antacida
Byl hodnocen vliv antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého na
farmakokinetiku kapecitabinu. Pozorováno bylo mírné zvýšení plazmatických koncentrací
kapecitabinu a jednoho metabolitu 5 ́-deoxy-5-fluorocytidinu vliv na další 3 velké metabolity: 5 ́-deoxy-5-fluorocytidin
Alopurinol
U 5-FU byly zaznamenány interakce s alopurinolem vedoucí k možnému snížení účinnosti 5-FU.
Současné užívání alopurinolu a kapecitabinu má být vyloučeno.
Interferon alfa
Maximální tolerovaná dávka
Radioterapie
Maximální tolerovaná dávka kapecitabinu, zatímco v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla MTD kapecitabinu
000 mg/m² denně, a to jak při kontinuálním podávání, tak při podávání od pondělí do pátku v
průběhu šestitýdenní léčebné kůry s radioterapií.
Oxaliplatina
Pokud byl kapecitabin podáván v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a
bevacizumabem, neobjevily se klinicky významné rozdíly v expozici kapecitabinu nebo jeho
metabolitů, volné ani celkové platiny.
Bevacizumab
Bevacizumab neměl za přítomnosti oxaliplatiny klinicky významný vliv na farmakokinetické
parametry kapecitabinu ani jeho metabolitů.
Interakce s potravinami
V průběhu všech klinických studií byli pacienti instruováni, aby užívali kapecitabin během 30 minut
po jídle. Vzhledem k tomu, že všechny současné údaje o účinnosti a bezpečnosti vycházejí z podávání
kapecitabinu s jídlem, doporučuje se, aby byl kapecitabin užíván s jídlem. Užívání s jídlem snižuje
míru absorpce kapecitabinu
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby předcházely otěhotnění v průběhu léčby
kapecitabinem. V případě otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem musí být pacientce objasněno
potenciální riziko pro plod. Během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce kapecitabinu má být
používána účinná metoda antikoncepce.
Na základě nálezů genetické toxicity mají pacienti mužského pohlaví s partnerkami v reprodukčním
věku během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce kapecitabinu používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen užívajících kapecitabin. Lze však předpokládat, že by
v případě podávání těhotným ženám mohl kapecitabin způsobit poškození plodu. Ve studiích
reprodukční toxicity u zvířat způsobovalo podávání kapecitabinu embryoletalitu a teratogenitu. Tyto
nálezy jsou očekávanými účinky fluoropyrimidinových derivátů. Kapecitabin je kontraindikován
v průběhu těhotenství.
Kojení
Není známo, zda se kapecitabin vylučujen do lidského mateřského. Nebyly provedeny žádné studie
k posouzení vlivu kapecitabinu na tvorbu mléka nebo jeho přítomnosti v lidském mateřském mléce. U
myší v laktaci bylo v mléce nalezeno značné množství kapecitabinu a jeho metabolitů.
Vzhledem k tomu, že potenciální riziko poškození kojeného dítěte není známo, kojení musí být během
léčby kapecitabinem a po dobu 2 týdnů po poslední dávce přerušeno.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu kapecitabinu na fertilitu. Ženy v reprodukčním věku a muži
byli zařazeni do klíčových studií s kapecitabinem, pouze pokud souhlasili s použitím přijatelných
antikoncepčních metod, aby se zabránilo těhotenství po dobu trvání studie a přiměřenou dobu po jejím
ukončení.
Ve studiích na zvířatech byl pozorován vliv na fertilitu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Kapecitabin má malý nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Kapecitabin
může vyvolat závratě, únavu a nauzeu.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3 000 pacientů
léčených kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastazujícího
karcinomu prsu, metastazujícího kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů
tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních
výsledků týkajících se účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.
Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiva byly gastrointestinální
obtíže erytrodysestezieporuchy renálních funkcí a tromboembolismus.
Tabulkové shrnutí nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související
s podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin v monoterapii a v tabulce 5 pro
kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích.
Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté < 1/10
Monoterapie kapecitabinem
Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na
shromážděných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak
900 pacientů výskytu zařazeny do příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.
Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo
život ohrožující
považované za
medicínsky
relevantní
Vzácné/velmi
vzácné po uvedení
přípravku na trhInfekce a infestace - Virové herpetické
infekce,
nasofaryngitida,
infekce dolních
dýchacích cest
Sepse,
infekce močového
traktu, celulitida,
tonzilitida,
faryngitida,
orální kandidóza,
chřipka,
gastroenteritida,
mykotická infekce,
infekce, zubní
abscesy
-
Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
- - Lipom -
Poruchy krve a
O \ P I D W L F N p K R
systému
Poruchy
imunitního
systému
- - Hypersenzitivita Angioedém
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo
život ohrožující
považované za
medicínsky
relevantní
Vzácné/velmi
vzácné po uvedení
přípravku na trhPoruchy
metabolismu a
výživy
Anorexiepokles tělesné
hmotnosti
Diabetes mellius,
hypokalemie,
poruchy chuti
k jídlu,
malnutrice,
hypertriglyceridem
ie,
-
Psychiatrické
poruchy
Poruchy
nervového
systému
- Bolest hlavy,
letargie,
závratě,
parestezie,
dysgeuzie
Afazie, porucha
paměti, ataxie,
synkopa, porucha
rovnováhy,
senzorická
porucha,
periferní
neuropatie
Toxická
O H X N R H Q F H I D O R S D W L H
Poruchy oka - Zvýšené slzení,
konjunktivitida,
podráždění očí
Snížená zraková
ostrost, diplopie
Stenóza slzovodů
onemocnění
rohovky keratitida keratitis punctata
Poruchy ucha a
labyrintu
- - Vertigo, bolest
畣桡
Srdeční poruchy - - Nestabilní angina
pectoris,
angina pectoris,
ischemie
myokardu,
atriální fibrilace,
arytmie,
tachykardie,
sinusová
tachykardie,
palpitace
Fibrilace komor
⠀prodloužení QT
intervalu torsade de pointes
bradykardie
vazospasmus
Cévní poruchy - Tromboflebitidahlubokých žil,
hypertenze,
petechie,
hypotenze,
návaly, chladná
akra končetin
-
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo
život ohrožující
považované za
medicínsky
relevantní
Vzácné/velmi
vzácné po uvedení
přípravku na trhRespirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Gastrointestinální
poruchy
Průjem,
zvracení,
nausea,
stomatitida,
bolest břicha
Gastrointestinální
krvácení, zácpa,
bolest horní
poloviny břicha,
dyspepsie,
flatulence,
sucho v ústech
Obstrukce střeva,
ascites, enteritida,
gastritida,
dysfagie,
bolest dolní
poloviny břicha,
ezofagitida,
břišní diskomfort,
gastroezofageální
reflux, kolitida,
krev ve stolici
Poruchy jater a
žlučových cest
Johnsonův syndrom
a toxická
epidermální
nekrolýza vzácnébod 4.4Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Poruchy ledvin a
močových cest
- - Hydronefróza,
inkontinence moči,
hematurie,
nykturie,
zvýšení kreatininu
v krvi
-
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
- - Vaginální krvácení -
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo
život ohrožující
považované za
medicínsky
relevantní
Vzácné/velmi
vzácné po uvedení
přípravku na trhCelkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava, astenieedém,
malátnost, bolest
na hrudi
Edém, zimnice,
onemocnění
podobné chřipce,
třesavka,
zvýšení tělesné
teploty
-
erytrodysestezie vést nakonec ke ztrátě otisků prstů
Kapecitabin v kombinované léčbě
Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3 000 pacientů.
Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studiích a jsou pouze přiřazeny, pokud
se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se
vyskytly s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem nežádoucí účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími
účinky zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii
u kombinovaných léčivých přípravků
Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u
bevacizumabu
Tabulka 5 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených
kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům
zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií
kapecitabinem vyskytovaly častěji
Tělesný systém
Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Vzácné/velmi vzácné
přípravku na trhInfekce a
infestace
Poruchy krve a
lymfatického
systému
+Neutropenie,
+leukopenie, +anemie,
+neutropenická
horečka,
trombocytopenie
Ò W O X P +febrilní neutropenie
-
Poruchy
imunitního
systému
Poruchy
metabolismu a
výživy
Pokles chuti k jídlu Hypokalemie,
hyponatremie,
hypomagnesemie,
hypokalcemie,
-
Tělesný systém
Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Vzácné/velmi vzácné
přípravku na trhhyperglykemie
Psychiatrické
poruchy
Poruchy
nervového
systému
Parestezie, dysestezie,
periferní neuropatie,
periferní senzorická
neuropatie, dysgeuzie,
bolest hlavy
1 H X U R W R [ L F L W D Q H X U D O J L H U H D N F H
Poruchy oka Zvýené slzení Poruchy zraku, suché oči,
bolest očí, poruchy vidění,
rozmazané vidění
-
Poruchy ucha a
labyrintu
Srdeční
poruchy
Cévní poruchy 2 W R N \ N R Q þ H W L Q +embolismus a
trombóza
Návaly, hypotenze,
hypertenzní krize, návaly
horka, flebitida
Gastrointestiná
lní poruchy
Zácpa, dyspepsie Krvácení do horní části
gastrointestinálního traktu,
vřed v ústech, gastritida,
abdominální distenze,
gastroezofageální refluxní
onemocnění, bolest úst,
dysfagie, rektální
hemoragie, bolest dolní
části břicha, ústní
dysestezie,
orálníparesteezie,
orálníhypestezie, břišní
diskomfort
-
Poruchy jater a
žlučových cest
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie, poruchy
nehtů
Hyperhidróza,
erytematózní vyrážka,
urtikaria, noční pocení
Poruchy ledvin
a močových
cest
- Hematurie, proteinurie,
pokles renální clearance
kreatininu, dysurie
Akutní selhání ledvin
Q i V O H G Q Tělesný systém
Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Vzácné/velmi vzácné
přípravku na trhCelkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Pyrexie, slabost,
+letargie, intolerance
teploty
Zánět sliznic, bolest
končetin, bolest, zimnice,
bolesti na hrudi, příznaky
podobné chřipce,
+horečka, reakce
související s infuzí, reakce
v místě vpichu, bolest
v místě infuze, bolest
v P t V W
Pohmožděniny⬠Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro výrazy
označené “+” byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny
podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.
Popis vybraných nežádoucích účinků
HFS Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1 250 mg/m² 2 x denně ve dnech 1 až 14 každé
týdny kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsunoha s frekvencí 53 % až 60 % a s frekvencí 63 % v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě
metastazujícího karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1 000 mg/m² 2 x
denně ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti
s frekvencí 22 % až 30 %.
Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem
v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky
významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky
kapecitabinu dávky v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby ženské pohlaví a dobrý výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group začátku
Průjem Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů.
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky
významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu prodloužení trvání léčby proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení
kumulativní dávky kapecitabinu
Kardiotoxicita U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze
klinických studií zahrnujících 949 pacientů metastazujícího kolorektálního karcinomu a metastazujícího karcinomu prsuúčinkům popsaným v tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1 %:
kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly.
Encefalopatie
Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy
z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena
také encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1 %.
Expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu
V případě expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu byly hlášeny následující
nežádoucí účinky: podráždění očí, otok očí, kožní vyrážka, bolest hlavy, parestezie, průjem, nauzea,
podrážděný žaludek a zvracení.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti Analýza bezpečnostních dat od pacientů starých ≥ 60 let a více léčených kapecitabinem v monoterapii
a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují
zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených
závažných nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími <60 let. Pacienti staří ≥ 60 let léčení
kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům
v porovnání s pacienty mladšími < 60 let.
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým
rizikem vzniku neutropenie.
Pohlaví
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky
významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem
vzniku neutropenie.
Pacienti s porušenou funkcí ledvin Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii karcinomnežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi pacientů bez renálního poškození n = 268, oproti 41 % s mírným poškozením, n = 257, resp. 54 % se
středně závažným poškozením, n = 59renálních funkcí vykazují zvýšení incidence snížení dávky renálního poškození a 32 % u pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí a zvýšení incidence
časného přerušení léčby renálního poškození a 8 % u pacientů mírným renálním poškozením.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Akutní předávkování se projevuje nauzeou, zvracením, průjmem, mukozitidou, gastrointestinální
iritací a krvácením a útlumem kostní dřeně. Léčebná opatření při předávkování mají zahrnovat
obvyklé terapeutické a podpůrné postupy k úpravě stávajícího klinického stavu a předcházení dalších
možných komplikací.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina deriváty pyrimidinu, cytostatikaKapecitabin je necytotoxický fluoropyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný
prekurzor cytotoxické látky 5-FU. Kapecitabin je aktivován cestou několika enzymatických kroků bod 5.2v nádorových tkáních, ale také v malém množství i ve tkáních nenádorových. V humánních
rakovinových modelech s xenoimplantáty vykazoval kapecitabin v kombinaci s docetaxelem
synergický účinek, který se může vztahovat k “up regulaci” ThyPase způsobené docetaxelem.
Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na
kyselinu thymidilovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny 5-FU vede taktéž k inhibici ribonukleové kyseliny DNA a RNA jsou nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit tymidinu
vyvolává nevyvážený růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk,
které rychleji proliferují a které rychleji metabolizují 5-FU.
Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom
Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů
s karcinomem tlustého střeva III. stádia adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva 987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnůnebo do skupiny léčené 5-FU a leukovorinem leukovorinu s následným intravenózním bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m² 1. až 5. den léčby, každých
28 dní po dobu 24 týdnůjde o délku přežití bez známek onemocnění u populace, léčené podle protokolu 95 % CI 0,80-1,06kapecitabinem a 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového
přežití, poměr rizik 0,88 p = 0,060V předem plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita kapecitabinu ve
srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující
faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina
karcinoembryonálního antigenu populaci byl kapecitabin lepší ve srovnání s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez nemoci 0,849; 95 % CI 0,739-0,976; p = 0,02120,828; 95 % CI 0,705-0,971; p = 0,0203
Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem
tlustého střeva stádia III studii bylo 944 nemocných randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních
cyklech v kombinaci s oxaliplatinou hodnocení doby přežití bez nemoci v celé populaci nemocných lepší než 5-FU/leukovorin Četnost tříletého přežití bez nemoci byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě
5-FU/leukovorin. Výsledky hodnocení druhotného cíle, přežití bez relapsu, tyto výsledky podporují při
poměru rizik 0,78 5-FU/leukovorin. Při léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového přežití
s poměrem rizik 0,87 rizika úmrtí. Četnost pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro
5-FU/leukovorin. Data o účinnosti byla získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové
přežití a 57 měsíců pro přežití bez nemoci. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla
vyšší v rameni XELOX v kombinované terapii v monoterapii
Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu
Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III
s identickým designem k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno
k léčbě kapecitabinem přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech5-FU a leukovorinem bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m² 1. až 5. den léčby, každých 28 dníodpovědi v celé randomizované populaci oproti 16,7 % 391 dnům monoterapii kapecitabinem při kolorektálním karcinomu s kombinovanými režimy v první linii.
Kombinovaná léčba v první linii u metastazujícího kolorektálního karcinomu
Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem
v první linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu. Studie měla dvě části: iniciální část se
dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých léčebných skupin
zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se schématem 2 x 2 faktoriál
bylo randomizováno 1 401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plus placebo,
FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Léčebné
režimy jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 Lék Úvodní dávka Režim
FOLFOX-4
nebo
FOLFOX-4 +
Bevacizumab
Oxaliplatina 85 mg/m²
intravenózně 2 hod.
Oxaliplatina den 1, každé
týdny
Leukovorin den 1 a 2, každé
týdny
5-fluoruracil intravenózní
bolus/infuze, vždy v den 1 a 2,
každé 2 týdny
Leukovorin 200 mg/m²
intravenózně 2 hod.
5-Fluoruracil 400 mg/m²
intravenózní bolus,
následně 600 mg/ m²
intravenózně 22 hod.
Placebo nebo
Bevacizumab
mg/kg
intravenózně
30-90 min.
Den 1, před FOLFOX-4, každé
týdny
XELOX
nebo
XELOX+
Bevacizumab
Oxaliplatina 130 mg/m²
intravenózně 2 hod.
Oxaliplatina den 1, každé
týdny
Kapecitabin perorálně dvakrát
denně po dobu 2 týdnů
Kapecitabin 1 000 mg/m²
perorálně dvakrát
denně
Placebo nebo
Bevacizumab
7,5 mg/kg
intravenózně
30-90 min.
Den 1, před XELOX, každé
týdny
5-Fluoruracil:
Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace
nemocných splňujících kritéria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby
přežití bez známek progrese přežití jsou režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou exploratorní analýzou.
Při tomto porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s
režimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska PFS 0,84-1,22„intent-to-treat“sledování. Analýza PFS však nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití do progrese a celkové
doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5 % intervalem spolehlivosti
1,07-1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování hodnocení
nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto výsledků
nebylo nalezeno.
Tabulka 7 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO PRIMÁRNÍ ANALÝZA
XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV
N = 1
N = 1
3 R S X O D F H 6 W H G Q t 3 R P U %
interval
spolehlivosti 3 D U D P H W U EPP
ITT
259
1,05 1,04 3 D U D P H W U EPP
ITT
0,97 0,96 DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ
Populace Střední doba do příhody Poměr rizik
interval
spolehlivosti 3 D U D P H W U EPP
ITT
242
1,02 1,01 3 D U D P H W U EPP
ITT
1,00 0,99 *EPP=nemocní splňující vstupní kritéria to-treat population
V randomizované, kontrolované studii fáze III úvodní dávce 1 000 mg/m² po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii
léčby nemocných s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo
randomizováno buď k léčbě sekvenční sestávala z první linie léčby kapecitabinem léčby irinotekanem dvakrát denně po dobu 14 dnůprvní linie léčby kapecitabinem irinotekanem denně po dobu 14 dnůintervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední PFS při monoterapii
kapecitabinem 5,8 měsíce spolehlivosti 7,0 - 8,3 měsíce; p=0,0002výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI XELIRI a 11 % v první linii s kapecitabinem
U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání
XELIRI s 5-fluoruracil + irinotekan zahrnovaly kapecitabin 1 000 mg/m² dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci
s irinotekanem 250 mg/m² v den 1. V největší studii otevřené léčbě FOLFIRI byli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl
7,6 měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL XELIRI toxicita v porovnání s FOLFIRI
Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI PFS a doba celkového přežití s XELIRI režimy
Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI.
Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene
FOLFIRI neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.
Monatgnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu
randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastazujího
karcinomu tlustého střeva a konečníku.
S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese onemocnění
Údaje z randomizované klinické studie bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými
režimy léčby. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab n=167kapecitabin 1 000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m² v den 1. Medián PFS
byl 10,0 měsíců u FOLFIRI-Bev a 8,9 měsíce u XELIRI-Bev FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev 39,8 % u XELIRI-Bev vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha než u pacientů léčených
FOLFIRI + bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek a přerušení léčby.
Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m² po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci s
irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastazujícím karcinomem tlustého
střeva a konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem
90 minutové infuzi v den 1 každé 3 týdnybyla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže:
Tabulka 8: Klíčové výsledky účinnosti studie AIO KRK
XELOX + bevacizumab
Modifikovaná léčba
塅䰀bevacizumab
Poměr rizik
spolehlivosti
p-hodnota
Přežití bez progrese po 6 měsících
spolehlivosti
%
– 84 %
84 %
77 – 90 % -
Medián přežití bez progrese
spolehlivosti
9,0 - 12,12,1 měsíce
ⰸ〬㤳
〬㠲瀽〬Medián celkového přežití
spolehlivosti
19,3 - 30,25,5 měsíce
〬㤰
0,68 - 1,p=0,
Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastazujícího kolorektálního
karcinomu. V této studii bylo 627 nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli
v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluoropyrimidinovým režimem, randomizováno
k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a FOLFOX-4 přidání placeba nebo bevacizumabutreat ani v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4 při hodnocení PFS
režimu FOLFOX-4 analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 9 jsou uvedena rovněž data z analýz po dalších 6 měsících sledování.
Tabulka 9 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NOPRIMÁRNÍ ANALÝZA
XELOX
N =
N =
3 R S X O D F H 6 W H G Q t 3 R P U spolehlivosti 3 D U D P H W U PPP
ITT
1,03 0,97 3 D U D P H W U PPP
ITT
1,07 1,03 ' $ / â Ë & + 3 R S X O D F H 6 W H G Q t 3 R P U spolehlivosti 3 D U D P H W U PPP
ITT
1,04 0,97 3 D U D P H W U PPP
ITT
1,05 1,02 *PPP=nemocní léčení dle protokolu population
Pokročilý karcinom žaludku
Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III s pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého
karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené
kapecitabinem cisplatinou randomizováno do skupiny léčené 5-FU týdnyZ hlediska PFS byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita léčby kapecitabinem
v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou 0,63-1,04výsledkům PFS onemocnění 10,5 měsíce
Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem
srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým
karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého
karcinomu žaludku randomizováno 1 002 pacientů do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:
- ECF: epirubicin formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdnykontinuální infuze využívající centrální venózní přístup- ECX: epirubicin formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdnydenně kontinuálně- EOF: epirubicin formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdnyformě kontinuální infuze využívající centrální venózní přístup- EOX: epirubicin formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdnydenně kontinuálně
Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly neinferioritu celkového přežití v
léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU 95 % CI: 0,8-0,990,92; 95 % CI: 0,80-1,1s kapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 10,0 měsíce pro
režimy s cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.
Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku.
Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin
aktivní.
Kolorektální karcinom a karcinom žaludku: metaanalýza
Metaanalýza šesti klinických studií M17032gastrointestinálních karcinomů. Společná analýza zahrnuje 3 097 nemocných léčených režimy s
kapecitabinem a 3 074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila
703 dní 683 dní pro celkové přežití měl hodnotu 0,94 že režimy s kapecitabinem nejsou podřízené režimům s 5-FU.
Karcinom prsu
Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v léčbě lokálně pokročilého nebo
metastazujícího karcinomu prsu
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití
kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím
karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo
k léčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů s následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m² ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu
každé 3 týdnyvětvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem 442 dní odpovědi v celé randomizované populaci onemocnění byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem Medián doby do progrese onemocnění byl 186 dní
Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a
antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována
Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii
k léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo
pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem
236 pacientů léčených kapecitabinem přestávkoua 25 % 384 a 373 dní.
Všechny indikace
Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4 700 pacientů léčených kapecitabinem
v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
kapecitabinem, u nichž se vyvinul HFS, měli delší celkové přežití ve srovnání s pacienty, u kterých ke
vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1 100 dnů vs 691 dnů
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem kapecitabinem u všech podskupin pediatrické populace u adenokarcinomu tlustého
střeva a konečníku, adenokarcinomu žaludku a karcinomu prsu bod 4.2
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3 514 mg/m²/den. Parametry
kapecitabinu, 5 ́-DFCR a 5 ́-DFUR měřené 1. a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 %
vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek
kapecitabinu ke snížení systémové expozice 5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.
Absorpce
Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na
metabolity 5 ́-DFCR a 5 ́-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což
však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5 ́-DFUR a AUC následného metabolitu 5-FU. Čtrnáctý
den při podávání dávek 1 250 mg/m² po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace pro kapecitabin, 5 ́-DFCR, 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení
vrcholové plazmatické koncentrace μg/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.
Distribuce
Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5 ́-DFCR, 5 ́-DFUR a 5-FU
váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.
Biotransformace
Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5 ́-DFCR, který je dále
přeměňován na 5 ́-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních.
K další katalytické aktivaci 5 ́-DFUR dochází pomocí ThyPase. Enzymy podílející se na katalytické
aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních nenádorových. Postupná
enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším koncentracím v nádorových
tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce lokalizována do buněk
nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s kolorektálním karcinomem byl
poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci 5-FU v přilehlých tkáních 3,3,9-59,9, n = 88,9 v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových tkáních. Na základě
imunohistochemických studií se zdá být ThyPase z největší části lokalizována v buňkách nádorového
stromatu.
5-FU je dále katabolizován enzymem DPD na mnohem méně toxický dihydro-5-fluoruracil Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh za vzniku 5-fluoro-ureidopropionové kyseliny Nakonec ß-ureido-propionáza rozkládá FUPA na FBAL, který je vylučován močí. Aktivita DPD je
omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu
Eliminace
Eliminační poločas 0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 %
podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky.
Asi 3 % podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.
Kombinovaná léčba
Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak
neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5 ́-DFUR.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1 250 mg/m² 2 x denně
byla provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních
metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin,
aspartátaminotransferáza na farmakokinetiku 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL.
Pacienti s poškozením funkce jater v důsledku metastáz v játrech. Podle farmakokinetických studií u
pacientů s karcinomem a s mírným až středně závažným jaterním poškozením v důsledku jaterních
metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU vzrůstat ve srovnání s pacienty
bez jaterního poškození. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se použití u pacientů s těžkým
jaterním poškozením.
Pacienti s poškozením funkce ledvin. Ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a
s mírným až těžkým renálním poškozením nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na
farmakokinetiku intaktní látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou
expozici 5 ́-DFUR zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %aktivity.
Starší pacienti. Z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku včetně 234 farmakokinetiku 5 ́-DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem pacienta dochází k 15 % zvýšení AUC pro FBALv důsledku změn renální funkce.
Etnické faktory. Hodnoty Cmax a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce
825 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů
hodnoty Cmax a o 34 % nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto
rozdílů je neznámý. K žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích toxicity opakovaných dávek vedlo perorální denní podávání kapecitabinu opicím rodu
cynomolgus a myším k toxickým účinkům na gastrointestinální, lymfatický a hemopoetický systém,
což je pro fluoropyrimidiny typické. Tyto toxické účinky byly reverzibilní. Dále byly po podání
kapecitabinu pozorovány toxické účinky na kůži charakterizované degenerativními/regresivními
změnami. Kapecitabin neměl toxické účinky na játra a CNS. Kardiovaskulární toxicita prodloužení intervalu PR a QT
Dvouletá studie kancerogenity u myší neprokázala žádné kancerogenní účinky kapecitabinu.
Ve standardních studiích fertility bylo pozorováno poškození fertility u myších samic dostávajících
kapecitabin; toto ovlivnění fertility však bylo po určitém období bez podávání látky reverzibilní. Dále
byly v průběhu 13 týdenní studie pozorovány atrofické a degenerativní změny reprodukčních orgánů u
myších samců; také tyto změny byly po období bez podávání látky reverzibilní
Ve studiích embryotoxicity a teratogenity u myší bylo pozorováno zvýšení fetální resorpce a
teratogenity závislé na velikosti dávky. U opic byly při vysokých dávkách pozorovány aborty a
embryoletalita, ale nebyla zaznamenána teratogenita.
Kapecitabin neměl mutagenní účinky ve studiích in vitro na bakteriích buňkách podobně jako další nukleosidové analogy vitro
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Bezvodá laktóza
Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy Hypromelóza Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Capecitabine medac 150 mg potahované tablety
Hypromelóza Mastek
Oxid titaničitý Červený oxid železitý Žlutý oxid železitý
Capecitabine medac 500 mg potahované tablety
Hypromelóza Mastek
Oxid titaničitý Červený oxid železitý Žlutý oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al/Al blistry
Velikosti balení: 28, 30, 56, 60, 84, 112 nebo 120 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Mají být dodrženy postupy pro bezpečné zacházení s cytotoxickými léčivy.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/12/802/001-EU/1/12/802/029-
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 16. červen
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek
jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Neuplatňuje se.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Capecitabine medac 150 mg potahované tablety.
Capecitabinum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje bezvodou laktózu, další informace získáte v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahované tablety
28 potahovaných tablet.
30 potahovaných tablet.
56 potahovaných tablet.
60 potahovaných tablet.
84 potahovaných tablet.
112 potahovaných tablet.
120 potahovaných tablet.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/12/802/001-
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Capecitabine medac 150 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC:
SN:
NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Capecitabine medac 150 mg tablety
Capecitabinum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
medac GmbH
3. POUŽITELNOST
Použitelné do:
4. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
5. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Capecitabine medac 500 mg potahované tablety.
Capecitabinum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje bezvodou laktózu, další informace získáte v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahované tablety
28 potahovaných tablet.
30 potahovaných tablet.
56 potahovaných tablet.
60 potahovaných tablet.
84 potahovaných tablet.
112 potahovaných tablet.
120 potahovaných tablet.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/12/802/029-
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Capecitabine medac 500 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC:
SN:
NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
Blistr
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Capecitabine medac 500 mg tablety
Capecitabinum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
medac GmbH
3. POUŽITELNOST
Použitelné do:
4. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
5. JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Capecitabine medac 150 mg potahované tablety
Capecitabine medac 500 mg potahované tablety
capecitabinum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Capecitabine medac a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Capecitabine medac užívat
3. Jak se přípravek Capecitabine medac užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Capecitabine medac uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Capecitabine medac a k čemu se používá
Přípravek Capecitabine medac patří do skupiny léčiv nazývaných „cytostatické léky“, které zabraňují
růstu nádorových buněk. Přípravek Capecitabine medac obsahuje kapecitabin, který sám o sobě není
cytostatickým lékem. Kapecitabin se přeměňuje na vlastní účinný protinádorový lék až po vstřebání v
těle
Přípravek Capecitabine medac je předepisován lékařem k léčbě nádorového onemocnění tlustého
střeva, konečníku, žaludku nebo prsu.
Dále se přípravek Capecitabine medac používá k prevenci nového výskytu nádorového onemocnění
tlustého střeva u pacientů, kterým byl nádor chirurgicky odstraněn.
Přípravek Capecitabine medac může být užíván samostatně nebo v kombinaci s jinými léčivými
přípravky.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Capecitabine medac užívat
Neužívejte přípravek Capecitabine medac:
• jestliže jste alergickýzvýšenou reakci na tento přípravek,
• pokud jste v minulosti prodělalprotinádorových léků, například fluoruracil• pokud jste těhotná nebo pokud kojíte,
• pokud máte výrazně snížené hladiny bílých krvinek nebo krevních destiček v krvi neutropenii či trombocytopenii• pokud máte závažné onemocnění jater nebo ledvin,
• jestliže víte, že nemáte žádnou aktivitu enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy deficit DPD• pokud jste nyní nebo jste byloparu
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Capecitabine medac se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem
• jestliže víte, že máte částečný nedostatek aktivity enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy
• jestliže se u někoho z Vaší rodiny vyskytuje částečný nebo úplný deficit enzymu
dihydropyrimidindehydrogenázy • jestliže máte onemocnění jater nebo ledvin
• jestliže máte nebo jste v minulosti mělnebo bolest na hrudi, v čelisti a zádech, vyvolanou tělesnou námahou a podmíněnou problémy s
krevním zásobením srdce• jestliže máte onemocnění mozku poškození nervů • jestliže máte poruchu vápníkové rovnováhy • jestliže máte cukrovku
• jestliže nejste schopni udržet jídlo nebo vodu v těle z důvodu závažné nevolnosti a zvracení
• jestliže máte průjem
• jestliže jste dehydratovaný• jestliže máte nerovnováhu iontů v krvi • jestliže jste měl• jestliže máte závažné kožní reakce
Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy Deficit DPD je genetický stav, který obvykle není doprovázen zdravotními potížemi, pokud neužíváte
určité léky. Pokud máte deficit DPD a užíváte přípravek Capecitabine medac, jste vystavenzvýšenému riziku závažných nežádoucích účinků Před zahájením léčby se doporučuje provést vyšetření na deficit DPD. Při nulové aktivitě enzymu
nesmíte přípravek Capecitabine medac užívat. Při snížené aktivitě enzymu lékař může předepsat nižší dávku. K výskytu závažných a život ohrožujících nežádoucích účinků ale
může dojít i při negativním výsledku vyšetření na deficit DPD.
Děti a dospívající
Přípravek Capecitabine medac není určen dětem a dospívajícím. Nedávejte přípravek Capecitabine
medac dětem a dospívajícím.
Další léčivé přípravky a Capecitabine medac
Před zahájením léčby informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užívalužívání několika léčiv může vést ke zvýšení nebo naopak ke snížení jejich účinku.
Nesmíte užívat brivudin ve stejnou dobu, kdy jste léčenkapecitabinu
Pokud jste užívalkapecitabinu vyčkat alespoň 4 týdny. Viz také bod „Neužívejte přípravek Capecitabine medac“.
Zvýšené opatrnosti je třeba také zejména, jestliže užíváte některé z následujících léků:
• léky k léčbě dny • léky snižující srážlivost krve • léky užívané k léčbě záchvatových onemocnění nebo třesu • interferon alfa
• radioterapii a určité léky užívané k léčbě rakoviny cisplatinu, irinotekan• léky užívané k léčbě nedostatku kyseliny listové
Přípravek Capecitabine medac s jídlem a pitím
Užívejte přípravek Capecitabine medac nejpozději 30 minut po jídle.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
V případě, že jste těhotná nebo myslíte, že byste mohla být těhotná, neužívejte přípravek Capecitabine
medac.
Během léčby přípravkem Capecitabine medac a po dobu 2 týdnů po poslední dávce nesmíte kojit.
Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte během léčby přípravkem Capecitabine medac a po dobu
měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci.
Pokud jste pacient mužského pohlaví a Vaše partnerka může otěhotnět, musíte během léčby
přípravkem Capecitabine medac a po dobu 3 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Capecitabine medac může vyvolat pocit závratě, nevolnosti nebo únavy. Přípravek
Capecitabine medac tedy může ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.
Přípravek Capecitabine medac obsahuje laktózu
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.
Přípravek Capecitabine medac obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol že je v podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se přípravek Capecitabine medac užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Přípravek Capecitabine medac má předepisovat pouze lékař se zkušenostmi v používání
protinádorových léků.
Váš lékař určí dávku a léčebný režim vhodný právě pro Vás. Dávka přípravku Capecitabine medac je
závislá na velikosti Vašeho tělesného povrchu. Velikost povrchu těla se vypočítá na základě údajů o
Vaší výšce a tělesné hmotnosti. Obvyklá dávka pro dospělé je 1 250 mg/m² tělesného povrchu, která
se užívá dvakrát denně 64 kg a výška je 1,64 m, má tělesný povrch o velikosti 1,7 m² a má dvakrát denně užívat 4 tablety o
síle 500 mg a 1 tabletu o síle 150 mg. Osoba, jejíž tělesná hmotnost je 80 kg a výška je 1,80 m, má
tělesný povrch o velikosti 2,0 m², má dvakrát denně užívat 5 tablet o síle 500 mg.
Lékař Vám sdělí, jakou dávku přípravku budete potřebovat, kdy ji máte užívat a jak dlouhou
dobu bude užívání trvat.
Lékař Vám možná určí pro jednotlivou dávku kombinaci tablet o síle 150 mg a 500 mg.
• Užívejte tablety ráno a večer, jak Vám předepsal Váš lékař.
• Tablety se polykají celé a zapíjejí vodou do 30 minut po jídle nedrťte ani nekrájejte. Pokud nemůžete tablety přípravku Capetcitabine medac spolknout
celé, řekněte to zdravotnickému pracovníkovi.
• Je důležité, abyste užíval
Tablety přípravku Capecitabine medac se obvykle užívají po dobu 14 dnů s následující sedmidenní
přestávkou
V kombinaci s dalšími léčivými přípravky může být u dospělých obvyklá dávka nižší než 1 250 mg/m²
tělesné plochy a může být zapotřebí užívat tablety v různých časových intervalech bez přestávky v užívání
Jestliže jste užilJestliže jste užilnejdříve, ještě než užijete další dávku.
Pokud jste užilnežádoucí účinky: pocit nevolnosti, zvracení, průjem, zánět nebo vředy střev nebo dutiny ústní, bolest
či krvácení ve střevech nebo žaludku nebo útlum kostní dřeně Neprodleně informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakékoli z těchto příznaků.
Jestliže jste zapomnělZapomenutou dávku již neužívejte. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilvynechanou dávku. Pokračujte v užívání přípravku podle běžného dávkového schématu a poraďte se
se svým lékařem.
Jestliže jste přestalUkončení léčby kapecitabinem nevede k žádným nežádoucím účinkům. Pokud užíváte kumarinová
antikoagulancia léčby kapecitabinem k nutnosti úpravy dávky antikoagulancia Vaším lékařem.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Okamžitě PŘESTAŇTE užívat přípravek Capecitabine medac a vyhledejte svého lékaře, pokud se
u Vás objeví některý z následujících příznaků:
• Průjem: pokud máte o více než 4 průjmovité stolice za den oproti Vašemu normálnímu počtu
nebo pokud máte průjem v noci.
• Zvracení: pokud zvracíte častěji než 1 x za 24 hodin.
• Nevolnost: pokud ztrácíte chuť k jídlu a jíte mnohem méně, než jste byli zvyklí.
• Zánět sliznice ústní dutiny: pokud máte bolestivá, zarudlá nebo oteklá ústa nebo pokud máte
vřídky v ústech a/nebo hrdle.
• Kožní reakce na rukou a nohou: pokud máte bolestivé, oteklé, zarudlé nebo brnící ruce a/nebo
nohy.
• Horečka: pokud máte tělesnou teplotu 38 °C a vyšší.
• Infekce: pokud zaznamenáte známky infekce způsobené bakteriemi nebo viry nebo jinými
organismy.
• Bolest na hrudi: pocítíte-li bolest uprostřed hrudníku, zejména v průběhu cvičení.
• Stevens-Johnsonův syndrom: pokud zaznamenáte bolestivou červenou nebo nafialovělou kožní
vyrážku, která se šíří a tvoří puchýře, a/nebo jiná poškození kožní tkáně začínající se objevovat
na sliznici dýchacího systému • Angioedém: Okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, jestliže zaznamenáte jakýkoli ztěchto
příznaků - můžete potřebovatokamžitélékařské ošetření: otok převážně obličeje, rtů, jazyka nebo
hrdla, který ztěžuje polykání nebo dýchání, svědění a vyrážka. Můžese jednat o známku
angioedému.
Pokud jsou tyto nežádoucí účinky zachyceny včas, obvykle dojde k jejich zlepšení během 2-3 dnů po
zastavení léčby. Pokud nežádoucí účinky přetrvávají, vyhledejte neprodleně lékaře. Váš lékař možná
pro další léčbu dávku přípravku Capecitabine medac sníží.
Deficit DPD se může podílet na rozvoji těžké stomatitidy průjmu, neutropenie
Kožní reakce na rukou a nohou může vést ke ztrátě otisku prstu, což by mohlo mít dopad na Vaši
identifikaci pomocí otisku prstu.
Kromě výše uvedených, pokud je Capecitabine medac užíván samostatně, velmi častými nežádoucími
účinky, které mohou postihnout více než 1 z 10 osob, jsou:
• bolest břicha
• vyrážka, suchost nebo svědění kůže
• únava
• ztráta chuti k jídlu
Tyto nežádoucí účinky mohou být závažné; je proto velmi důležité, abyste okamžitě kontaktovalsvého lékaře v případě, že se u Vás objeví nežádoucí účinky. Váš lékař Vám možná sníží dávku nebo
léčbu přípravkem Capecitabine medac dočasně přeruší. Sníží se tak pravděpodobnost, že budou
nežádoucí účinky dále pokračovat nebo že se budou zhoršovat.
Další nežádoucí účinky:
Časté • snížení počtu bílých nebo červených krvinek • dehydratace, pokles tělesné hmotnosti
• nespavost • bolest hlavy, spavost, závrať, abnormální pocit v kůži změny chuti
• podráždění očí, zvýšené slzení, zarudnutí očí • zánět žil • dýchavičnost, krvácení z nosu, kašel, rýma
• opary nebo jiné herpetické infekce
• infekce plic nebo dýchacího traktu • krvácení ze střeva, zácpa, bolest horní části břicha, špatné trávení, nadměrné nadýmání, sucho v
ústech
• kožní vyrážka, vypadávání vlasů změny zabarvení kůže, olupování kůže, zánět kůže, poruchy nehtů
• bolest kloubů nebo v končetinách, bolest na hrudi či zad
• horečka, otok končetin, pocit nemoci
• problémy s funkcí jater
Méně časté • infekce krve, infekce močových cest, infekce kůže, infekce v nosu a hrdle, houbové infekce,
• boule pod kůží • snížení počtu krevních buněk včetně krevních destiček, zředění krve • alergie
• cukrovka, pokles hladiny draslíku v krvi, podvýživa, zvýšení hladiny triglyceridů v krvi
• stav zmatenosti, panické ataky, depresivní nálada, snížené libido
• potíže s řečí, porucha paměti, zhoršení koordinace pohybů, porucha rovnováhy, mdloby,
poškození nervů • rozmazané nebo dvojité vidění
• závratě, bolest ucha
• nepravidelná srdeční akce a bušení srdce • krevní sraženiny v hlubokých žilách, vysoký nebo nízký krevní tlak, návaly horka, studené
končetiny, purpurové skvrny na kůži
• krevní sraženiny v žilách plic dušnost při námaze
• střevní neprůchodnost, nahromadění tekutiny v dutině břišní, zánět tenkého nebo tlustého střeva,
žaludku nebo jícnu, bolest dolní části břicha, břišní diskomfort, pálení žáhy žaludku• žloutenka • vředy a puchýře na kůži, kožní reakce na sluneční záření, zrudnutí dlaní, otok nebo bolest
obličeje
• otok nebo ztuhlost kloubů, bolest kostí, svalová slabost nebo ztuhlost
• nahromadění tekutin v ledvinách, zvýšená frekvence močení během noci, neschopnost udržet
moč, krev v moči, zvýšení kreatininu v krvi • neobvyklé krvácení z pochvy
• otok
Některé z těchto nežádoucích účinků jsou častější, když se kapecitabin k léčbě rakoviny užívá s jinými
léčivými přípravky. Další nežádoucí účinky pozorované za těchto podmínek jsou následující:
Časté • snížení hladiny sodíku, hořčíku nebo vápníku v krvi, zvýšení krevního cukru
• nervová bolest
• ušní šelest • žilní zánět
• škytavka, změna hlasu
• bolest nebo změněná/abnormální citlivost v ústech, bolest čelisti
• pocení, noční pocení
• svalový spasmus
• potíže s močením, krev nebo bílkovina v moči
• modřina nebo reakce v místě aplikace injekce injekcí ve stejnou dobu
Vzácné • angioedém • zúžení nebo ucpání slzného kanálku • selhání jater
• zánět vedoucí k poruše funkce nebo obstrukci vylučování žluči • specifické změny v elektrokardiogramu • určité typy arytmií • zánět oka způsobující bolest oka a možné problémy se zrakem
• zánět kůže způsobující olupující se červené skvrny z důvodu onemocnění imunitního systému
Velmi vzácné • závažná kožní reakce, jako je například kožní vyrážka, vředy a tvorba puchýřů, které mohou
zahrnovat vředy v ústech, v nose, na genitáliích, na rukách, na nohou a v oblasti očí nateklé oči
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Capecitabine medac uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, která je vyznačena na krabičce a blistru
za výrazem “Použitelné do“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Capecitabine medac obsahuje:
• Léčivou látkou je capecitabinum.
Jedna 150 mg potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.
Jedna 500 mg potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.
• Dalšími složkami jsou:
• Jádro tablety: bezvodá laktóza, sodná sůl kroskarmelózy mikrokrystalická celulóza Capecitabine medac obsahuje laktózu“.
Potahová vrstva tablet:
Capecitabine medac 150 mg potahované tablety
Hypromelóza Capecitabine medac 500 mg potahované tablety
Hypromelóza
Jak přípravek Capecitabine medac vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Capecitabine medac 150 mg potahované tablety
Bikonvexní tableta světle broskvové barvy, oválného tvarus vyraženým ‘150’ na jedné straně a hladká
na druhé straně.
Přípravek Capecitabine medac 500 mg potahované tablety
Bikonvexní tableta broskvové barvy, oválného tvaru, s vyraženým ‘500’ na jedné straně a hladká na
druhé straně.
Přípravek Capecitabine medac je k dispozici v blistrech Každé balení obsahuje 28, 30, 56, 60, 84, 112 nebo 120 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Capecitabine medac Obalová informace
Letak nebyl nalezenVíce o léku Capecitabine medac
Capecitabine medac souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Capecitabine medac
Ostatní nejvíce nakupují
|
Skladem | Doprava od 79 Kč 735 Kč |
