CABAZITAXEL TEVA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cabazitaxel Teva 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje cabazitaxelum 10 mg (jako cabazitaxeli ethylis
acetas solvatum).

Jedna 6ml injekční lahvička s koncentrátem pro infuzní roztok obsahuje cabazitaxelum 60 mg (jako
cabazitaxeli ethylis acetas solvatum).


Pomocná látka se známým účinkem
Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 182 mg ethanolu.
Jedna 6ml injekční lahvička s koncentrátem pro infuzní roztok obsahuje 1092,0 mg ethanolu (23 %
obj.).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).

Koncentrát je čirý, světle žlutý olejovitý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Cabazitaxel Teva v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je indikován k léčbě
dospělých pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty dříve léčených
režimem obsahujícím docetaxel (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Použití přípravku Cabazitaxel Teva má být omezeno na oddělení specializovaná na podávání
cytotoxických látek a má probíhat pouze pod dozorem lékaře, který má zkušenost s používáním
protinádorové chemoterapie. Na pracovišti musí být k dispozici zařízení a vybavení k léčbě
závažných hypersenzitivních reakcí, jako je hypotenze a bronchospasmus (viz bod 4.4).

Premedikace
Doporučená premedikace má být podána alespoň 30 minut před každým podáním přípravku
Cabazitaxel Teva; ke zmírnění rizika a závažnosti hypersenzitivity mají být intravenózně podány
následující léčivé přípravky:
− antihistaminikum (dexchlorfeniramin 5 mg nebo difenhydramin 25 mg nebo ekvivalent),
− kortikosteroid (dexamethason 8 mg nebo ekvivalent) a
− antagonista H2 (ranitidin nebo ekvivalent) (viz bod 4.4).

Doporučuje se profylaxe antiemetiky, která lze podle potřeby podat perorálně nebo intravenózně.

Je třeba zajistit dostatečnou hydrataci pacienta po celou dobu léčby, aby se předešlo komplikacím,
jako je selhání ledvin.


Dávkování
Doporučená dávka přípravku Cabazitaxel Teva je 25 mg/m2 podávaná formou jednohodinové
intravenózní infuze každé 3 týdny v kombinaci s 10 mg prednisonu nebo prednisolonu perorálně
denně po celou dobu léčby.

Úprava dávky
K úpravě dávky je třeba přikročit, pokud pacient zaznamená následující nežádoucí účinky (stupně
jsou definovány podle Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE 4.0]):

Tabulka 1: Doporučené úpravy dávkování při výskytu nežádoucích účinků u pacientů léčených
kabazitaxelem

Nežádoucí účinek Úprava dávkování
Dlouhodobější (déle než 1 týden) neutropenie
stupně ≥ 3 navzdory odpovídající léčbě, která
zahrnuje G-CSF
Odložení léčby, dokud nebude počet neutrofilů
> 1 500 buněk/mm3, poté snížení dávky
kabazitaxelu z 25 mg/m2 na 20 mg/mFebrilní neutropenie nebo neutropenická
infekce
Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení nebo
odeznění účinku, a dokud nebude hladina
neutrofilů > 1 500 buněk/mm3, poté snížení
dávky kabazitaxelu z 25 mg/m2 na 20 mg/mPrůjem stupně ≥ 3 nebo přetrvávající průjem
navzdory odpovídající léčbě, která zahrnuje
doplňování tekutin a elektrolytů
Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení nebo
odeznění účinku, poté snížení dávky
kabazitaxelu z 25 mg/m2 na 20 mg/mPeriferní neuropatie stupně ≥ 2 Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení, poté
snížení dávky kabazitaxelu z 25 mg/m2 na
20 mg/m
Pokud se u pacientů vyskytne kterýkoliv z těchto nežádoucích účinků i při dávce 20 mg/m2, má být
zvážena redukce dávky na 15 mg/m2 nebo přerušení podávání přípravku Cabazitaxel Teva. Údaje o
podávání přípravku v dávce pod 20mg/m2 jsou omezené.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce jater
Kabazitaxel je ve velké míře metabolizován v játrech. Pacientům s lehkou poruchou funkce jater
(celkový bilirubin > 1 až ≤ 1,5 x horní limit normálních hodnot (ULN) nebo
aspartátaminotransferáza (AST) > 1,5 x ULN) má být snížena dávka kabazitaxelu na 20 mg/m2.
Kabazitaxel má být podáván u pacientů s lehkou poruchou funkce jater se zvýšenou opatrností a za
pečlivého sledování bezpečnosti.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 až ≤ 3,0 x ULN) byla
maximální tolerovaná dávka (MTD) 15 mg/m2. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater,
u kterých se předpokládá léčba kabazitaxelem, nemá dávka překročit 15 mg/m2. Nicméně jsou k
dispozici pouze omezené údaje o účinnosti této dávky.
Cabazitaxel Teva se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > x ULN) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Ledvinami je kabazitaxel vylučován minimálně. U pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří
nevyžadují hemodialýzu, není zapotřebí upravovat dávku. U pacientů v terminálním stadiu renálního
selhání (clearance kreatininu (CLCR< 15ml/min/1,73 m2) je z důvodu jejich stavu a omezeného
množství dostupných údajů zapotřebí postupovat se zvýšenou opatrností a během léčby je nutné
pečlivě kontrolovat jejich stav (viz body 4.4 a 5.2).

Starší populace
U starších pacientů se nedoporučuje žádná specifická úprava dávkování (viz také body 4.4, 4.8 a
5.2).

Současně užívané léčivé přípravky
Je třeba vyvarovat se současného podávání léčivých přípravků, které jsou silnými induktory nebo
silnými inhibitory CYP3A (viz body 4.4 a 4.5). U pacientů, jimž je zapotřebí současně podávat silný
inhibitor CYP3A, je třeba zvážit snížení dávky kabazitaxelu o 25 % (viz body 4.4 a 4.5).

Pediatrická populace

Užití přípravku Cabazitaxel Teva není u pediatrické populace relevantní.
Bezpečnost a účinnost kabazitaxelu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena (viz bod 5.1).

Způsob podání
Přípravek Cabazitaxel Teva je určen k intravenóznímu podání.
Návod k ředění léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Nesmí se používat infuzní vaky z PVC a polyuretanové infuzní sety.
Přípravek Cabazitaxel Teva nesmí být mísen s žádnými jinými léčivými přípravky s výjimkou
přípravků uvedených v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na kabazitaxel, na jiné taxany, na polysorbát 80 nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
− Počet neutrofilů menší než 1500/mm3.
− Těžká porucha funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN).
− Souběžné očkování vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce
Před zahájením infuze kabazitaxelu mají být všichni pacienti premedikováni (viz bod 4.2).
Pacienty je třeba pečlivě sledovat kvůli hypersenzitivním reakcím, a to především během první a
druhé infuze. Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout během několika minut po zahájení infuze
kabazitaxelu, proto musí být na pracovišti k dispozici vybavení a zázemí pro léčbu hypotenze a
bronchospasmu. Mohou se vyskytnout závažné reakce zahrnující generalizovanou vyrážku/erytém,
hypotenzi a bronchospasmus. Těžké hypersenzitivní reakce vyžadují okamžité přerušení infuze
kabazitaxelu a příslušnou léčbu. U pacientů s hypersenzitivní reakcí musí být léčba přípravkem
Cabazitaxel Teva ukončena (viz bod 4.3).

Útlum kostní dřeně
Může se vyskytnout útlum kostní dřeně, projevující se jako neutropenie, anemie, trombocytopenie
nebo pancytopenie (viz „Riziko neutropenie“ a „Anemie“ v bodě 4.4 níže).

Riziko neutropenie
Pacientům léčeným kabazitaxelem může být podle doporučení ASCO (American Society of Clinical
Oncology) a/nebo současných lokálně platných doporučení profylakticky podáván G-CSF ke snížení
rizika nebo ke zvládnutí neutropenických komplikací (febrilní neutropenie, dlouhodobá neutropenie
nebo neutropenická infekce). Primární profylaxi G-CSF je třeba zvážit u pacientů z vysoce
rizikových klinických skupin (věk > 65 let, špatný celkový stav, prodělané epizody febrilní
neutropenie, rozsáhlá dřívější radiace, špatný stav výživy nebo jiné závažné komorbidity), které jsou
predispozicí k častějším komplikacím z dlouhodobé neutropenie. Bylo prokázáno, že použití G-CSF
omezuje incidenci a závažnost neutropenie.
Neutropenie je nejčastějším nežádoucím účinkem kabazitaxelu (viz bod 4.8). Každotýdenní
monitorování kompletního krevního obrazu je nezbytně nutné v cyklu 1 a nadále před každým
cyklem léčby, aby bylo možno případně upravit dávku.
Dávku je třeba snížit v případě febrilní neutropenie nebo u neutropenie přetrvávající navzdory
příslušné léčbě (viz bod 4.2).
Léčba má být znovu zahájena, pouze pokud se počet neutrofilů vrátí na úroveň ≥ 1500/mm3 (viz bod
4.3).

Gastrointestinální poruchy
Příznaky jako je bolest a citlivost břicha, horečka, přetrvávající zácpa, průjem s neutropenií nebo bez
ní mohou být časnými projevy závažné gastrointestinální toxicity a mají být vyšetřeny a neodkladně
léčeny. Může být nutné léčbu kabazitaxelem odložit nebo ukončit.

Riziko nauzey, zvracení, průjmu a dehydratace
Jestliže se u pacienta po podání kabazitaxelu vyskytne průjem, je možné zahájit léčbu obvykle
používanými přípravky proti průjmu. Mají být zavedena příslušná opatření pro rehydrataci pacientů.
Průjem se může vyskytovat častěji u pacientů, kteří předtím podstoupili ozařování břicha a pánve. K
dehydrataci dochází častěji u nemocných ve věku 65 nebo starších. Je zapotřebí zavést vhodná
opatření k rehydrataci pacientů a monitorovat a upravovat hladiny elektrolytů v séru, zejména
hladinu draslíku. V případě průjmu stupně ≥ 3 může být nutné léčbu odložit nebo snížit dávku (viz
bod 4.2). Vyskytne-li se u pacientů nauzea nebo zvracení, je možné podat obvyklá antiemetika.

Riziko závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků
U pacientů léčených kabazitaxelem bylo hlášeno gastrointestinální (GI) krvácení a perforace, ileus,
kolitida včetně fatálních případů (viz bod 4.8). Opatrnost je nutná zejména při léčbě pacientů
s rizikem gastrointestinálních komplikací: jedná se o pacienty s neutropenií, starší pacienty, pacienty
užívající současně NSAID, antiagregační léčbu nebo antikoagulancia a pacienty, kteří mají
v anamnéze radioterapii pánve, gastrointestinální onemocnění, jako je ulcerace a GI krvácení.

Periferní neuropatie
U pacientů léčených kabazitaxelem byly zaznamenány případy periferní neuropatie, periferní
senzorické neuropatie (např. parestezie, dysestezie) a periferní motorické neuropatie. Pacienty léčené
kabazitaxelem je třeba poučit, aby před pokračováním léčby informovali lékaře, pokud se u nich
vyskytnou příznaky neuropatie, jako je bolest, pálení, brnění, pocit necitlivosti nebo slabosti. Lékaři
mají posoudit přítomnost neuropatie či její zhoršení před každou léčbou. Léčbu je zapotřebí odložit,
dokud se příznaky nezlepší. Při přetrvávající periferní neuropatii stupně ≥ 2 má být dávka
kabazitaxelu snížena z 25 mg/m2 na 20 mg/m2 (viz bod 4.2).

Anemie
Byla pozorována anemie u pacientů, kteří jsou léčeni kabazitaxelem (viz bod 4.8). Hemoglobin a
hematokrit mají být zkontrolovány před zahájením léčby kabazitaxelem a pokud pacienti vykazují
známky nebo příznaky anemie či ztráty krve. U pacientů s hladinou hemoglobinu < 10 g/dl je
zapotřebí postupovat s opatrností a v případě klinické indikace zavést příslušná opatření.

Riziko selhání ledvin
Byly hlášeny renální poruchy ve spojitosti se sepsí, těžkou dehydratací způsobenou průjmem,
zvracením a obstrukční uropatií. Bylo pozorováno selhání ledvin včetně fatálních případů. Je vhodné
zavést příslušná opatření ke zjištění příčiny a intenzivně pacienty léčit, pokud tato situace nastane.
Po celou dobu léčby kabazitaxelem je třeba zajistit patřičnou hydrataci pacienta. Pacient má být
upozorněn, aby okamžitě hlásil jakékoli závažné změny v denním objemu moči. Na počátku léčby
má být stanovena hladina kreatininu v séru a vyšetřen krevní obraz, a totéž vždy, když pacient hlásí
změnu ve vylučování moči. V případě jakéhokoli zhoršení renálních funkcí až renálního selhání ≥
stupeň 3 dle CTCAE 4.0 má být léčba kabazitaxelem ukončena.

Respirační poruchy
Byly hlášeny případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy a intersticiálního plicního onemocnění,
které mohou být spojeny s fatálními následky (viz bod 4.8).
Pokud se rozvinou nové nebo se zhorší stávající plicní příznaky, pacienti musí být ihned vyšetřeni,
pečlivě sledováni a vhodným způsobem léčeni. Je doporučeno přerušit léčbu kabazitaxelem do doby,
než je známá diagnóza. Včasné užití podpůrných opatření může pomoci zlepšit stav. Přínosy
obnovení léčby kabazitaxelem musí být pečlivě zhodnoceny.

Riziko srdečních arytmií
Byly hlášeny srdeční arytmie, nejčastěji tachykardie a fibrilace síní (viz bod 4.8).

Starší populace
U starších pacientů (≥ 65 let) může být vyšší pravděpodobnost výskytu určitých nežádoucích účinků
včetně neutropenie a febrilní neutropenie (viz bod 4.8).

Pacienti s poruchou funkce jater
Léčba přípravkem Cabazitaxel Teva je kontraindikována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
(celkový bilirubin > 3 x ULN) (viz body 4.3 a 5.2).
Dávka má být snížena u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1 až ≤ 1,5 x
ULN nebo AST > 1,5 x ULN) (viz body 4.2 a 5.2).

Interakce
Je třeba vyvarovat se současného podávání se silnými inhibitory CYP3A, které mohou zvyšovat
plazmatickou koncentraci kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5). Pokud se současnému podávání silných
inhibitorů CYP3A nelze vyhnout, je třeba zvážit pečlivé monitorování toxicity a snížení dávky
kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5).
Je třeba vyvarovat se současného podávání se silnými induktory CYP3A, protože může dojít ke
snížení plazmatické koncentrace kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5).

Pomocné látky

Ethanol
Přípravek Cabazitaxel Teva obsahuje 182 mg ethanolu v jednom ml koncentrátu pro infuzní roztok.

Tento léčivý přípravek obsahuje 1092 mg alkoholu (ethanolu) v jedné injekční lahvičce obsahující
ml koncentrátu pro infuzní roztok, což odpovídá 23 obj. %. Množství alkoholu v 6 ml tohoto
léčivého přípravku odpovídá 27,6 ml piva nebo 11,04 ml vína.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro prokázaly, že kabazitaxel je metabolizován převážně CYP3A4 (80 % až 90 %) (viz
bod 5.2).

Inhibitory CYP3A
Opakované podávání ketokonazolu (400 mg jednou denně), který je silným inhibitorem CYP3A,
mělo za následek pokles clearance kabazitaxelu o 20 %, což odpovídá 25% zvýšení AUC.
Je třeba vyvarovat se současného podávání silných inhibitorů CYP3A (např. ketokonazol,
itrakonazol, klarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin,
vorikonazol), neboť může dojít ke zvýšení plazmatické koncentrace kabazitaxelu (viz body 4.2 a
4.5).

Současné podávání aprepitantu, středně silného inhibitoru CYP3A, nemělo žádný vliv na clearance
kabazitaxelu.

Induktory CYP3A
Opakované podávání rifampinu (600 mg jednou denně), který je silným induktorem CYP3A, mělo
za následek zvýšení clearance kabazitaxelu o 21 %, což odpovídá 17% snížení AUC.
Je třeba vyvarovat se současného podávání silných induktorů CYP3A (např. fenytoin, karbamazepin,
rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital), neboť může dojít ke snížení plazmatické koncentrace
kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5). Kromě toho se pacienti mají vyhýbat užívání třezalky tečkované.

OATP1BBylo zjištěno, že kabazitaxel in vitro inhibuje transport proteinů organickým aniontovým
transportním polypeptidem OATP1B1. Riziko interakce se substráty OATP1B1 (např. statiny,
valsartan, repaglinid) existuje zejména během trvání infuze (1 hodina) a až 20 minut po ukončení
infuze. Před podáním substrátů OATP1B1 se doporučuje dodržet odstup 12 hodin před aplikací
infuze a nejméně 3 hodiny po ukončení infuze.

Očkování
Podávání živých nebo atenuovaných vakcín pacientům, kteří mají v důsledku užívání
chemoterapeutik sníženou funkci imunitního systému, může mít za následek závažné nebo fatální
infekce. U pacientů léčených kabazitaxelem je třeba vyvarovat se očkování živou atenuovanou
vakcínou. Neživé nebo inaktivované vakcíny lze podávat, nicméně odpověď na tyto vakcíny může
být menší.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání kabazitaxelu těhotným ženám. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3) a přechod
kabazitaxelu placentární bariérou (viz bod 5.3). Stejně jako ostatní cytotoxické léčivé přípravky
může i kabazitaxel zapříčinit u těhotných žen poškození plodu.
Kabazitaxel se nedoporučuje podávat během těhotenství a ženám ve fertilním věku, které neužívají
antikoncepci.

Kojení
Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování kabazitaxelu a jeho metabolitů do
mléka (viz bod 5.3). Nelze vyloučit riziko pro kojené dítě.
Cabazitaxel Teva nemá být užíván během kojení.

Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly, že kabazitaxel ovlivňuje reprodukční systém u samců potkanů a psů
bez jakéhokoli funkčního vlivu na fertilitu (viz bod 5.3). Nicméně vzhledem k farmakologickým
účinkům taxanů, jejich genotoxickému potenciálu a účinku několika sloučenin z této třídy na fertilitu
ve studiích na zvířatech, nelze vyloučit ovlivnění fertility u mužů.

Vzhledem k potenciálnímu vlivu na samčí gamety a k potenciální expozici semennou tekutinou mají
muži léčení kabazitaxelem používat účinnou antikoncepci po celou dobu léčby, přičemž se
doporučuje s antikoncepcí pokračovat ještě dalších až 6 měsíců po poslední dávce kabazitaxelu.
Kvůli možné expozici semennou tekutinou mají muži léčení kabazitaxelem v průběhu léčby zabránit
kontaktu jiné osoby s ejakulátem. Mužům, kteří podstoupí léčbu kabazitaxelem, se doporučuje
poradit se před léčbou s lékařem o možnosti uchování spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kabazitaxel má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože může zapříčinit únavu
a závrať. Pacienty je třeba upozornit, aby neřídili a neobsluhovali stroje, pokud během léčby
zaznamenají tyto nežádoucí účinky.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla hodnocena ve randomizovaných, otevřených, kontrolovaných studiích (TROPIC, PROSELICA a CARD),
zahrnujících celkem 1092 pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty,
kteří byli léčeni kabazitaxelem v dávce 25 mg/m2 každé 3 týdny Medián trvání léčby kabazitaxelem
byl 6 až 7 cyklů. Incidence vyplývající ze souhrnné analýzy těchto 3 studií jsou uvedeny níže a v
tabulkovém seznamu.

Nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů byly anemie (99,0 %), leukopenie (93,0 %), neutropenie
(87,9 %) trombocytopenie (41,1 %), průjem (42,1 %), únava (25,0 %) a astenie (15,4 %). Nejčastější
nežádoucí účinky ≥ 3. stupně, které se vyskytly u minimálně 5 % pacientů, byly neutropenie
(73,1 %), leukopenie (59,5 %), anemie (12,0 %), febrilní neutropenie (8,0 %) a průjem (4,7 %).

K ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků došlo u pacientů léčených kabazitaxelem ve všech studiích s podobnou frekvencí (18,3 % ve studii TROPIC, 19,5 % ve studii PROSELICA a 19,8 %
ve studii CARD). Nejčastějšími nežádoucími účinky (> 1,0 %), které vedly k ukončení léčby
kabazitaxelem byly hematurie, únava a neutropenie.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 2 jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze
MedDRA a podle frekvenčních kategorií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny
podle klesající závažnosti. Intenzita nežádoucích účinků je odstupňována podle CTCAE 4.0 (stupeň
≥ 3 = G ≥ 3).
Frekvence se týkají všech stupňů a jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥1/100 až
<1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky a abnormální hematologické nálezy hlášené u kabazitaxelu
v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem ze souhrnné analýzy (n =1 092)


Třída orgánových
systémů

Nežádoucí účinek

Všechny stupně
n (%)
Stupeň ≥n (%)
Velmi časté

Časté

Méně časté


Infekce a infestace

Infekce při
neutropenii/sepse při
neutropenii*

48 (4,4)

42 (3,8)
Septický šok

10 (0,9) 10 (0,9)
Sepse

13 (1,2) 13 (1,2)
Celulitida

8 (0,7) 3 (0,3)
Infekce močových cest

103 (9,4) 19 (1,7)
Chřipka
Chřipka
Chřipka

22 (2,0) Cystitida

22 (2,0) 2 (0,2)
Infekce horních cest
dýchacích

23 (2,1) Herpes zoster 14 (1,3) Kandidóza

11 (1,0) 1 (<0,1)
Poruchy krve a
lymfatického
systému

Neutropeniea* 950 (87,9) 790 (73,1)
Anemiea 1 073 (99,0) 130 (12,0)
Leukopeniea 1 008 (93,0) 645 (59,5)
Thrombocytopeniea 478 (44,1) 44 (4,1)
Febrile neutropenie 87 (8,0) 87 (8,0)
Poruchy imunitního
systému

Hypersenzitivita 7 (0,6) Poruchy
metabolismu a
výživy

Snížená chuť k jídlu

192 (17,6) 11 (1,0)
Dehydratace 27 (2,5) 11 (1,0)
Hyperglykemie 11 (1,0) 7 (0,6)
Hypokalemie 8 (0,7) 2 (0,2)
Třída orgánových
systémů

Nežádoucí účinek

Všechny stupně
n (%)
Stupeň ≥n (%)
Velmi časté

Časté

Méně časté


Psychiatrické
poruchy
Insomnie 45 (4,1) Úzkost 13 (1,2) Stav zmatenosti 12 (1,1) 2 (0,2)
Poruchy nervového
systému

Dysgeuzie 64 (5,9) Porucha chuti 56 (5, 1) Periferní neuropatie

40 (3,7) 2 (0,2)
Periferní senzorická
neuropatie

89 (8,2) 6 (0,5)
Polyneuropatie

9 (0,8) 2 (0,2)
Parestezie

46 (4,2) Hypestezie

18 (1,6) 1 (<0,1)
Závrať

63 (5,8) Bolest hlavy

56 (5,1) 1 (<0,1)
Letargie

15 (1,4) 1 (<0,1)
Ischias

9 (0,8) 1 (<0,1)
Poruchy oka Konjunktivitida 11 (1,0) 0 Zvýšené slzení

22 (2,0) Poruchy ucha a
labyrintu

Tinitus 7 (0,6) Vertigo 15 (1,4) 1 (<0,1)
Srdeční poruchy*

Fibrilace síní

14 (1,3) 5 (0,5)
Tachykardie

11 (1,0) 1 (<0,1)
Cévní poruchy

Hypotenze 38 (3,5) 5 (0,5)
Hluboká žilní
trombóza

12 (1,1) 9 (0,8)
Hypertenze 29 (2,7) 12 (1,1)
Ortostatická hypotenze

6 (0,5) 1 (<0,1)
Návaly horka

23 (2.1) 1 (<0.1)
Zrudnutí

9 (0,8) Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy

Dyspnoe 97 (8,9) 9 (0,8)
Kašel

79 (7,2) Orofaryngeální bolest

26 (2,4) 1 (<0,1)
Pneumonie 26 (2,4) 16 (1,5)
Plicní embolie

30 (2,7) 23 (2,1)
Gastrointestinální
poruchy

Průjem 460 (42,1) 51 (4,7)
Nauzea 347 (31,8) 14 (1,3)
Zvracení 207 (19,0) 14 (1,3)
Zácpa 202 (18,5) 8 (0,7)
Bolest břicha 105 (9,6) 15 (1,4)
Dyspepsie 53 (4,9) Bolest v horní
polovině břicha

46 (4,2) 1 (<0,1)
Hemoroidy 22 (2,0) Gastroesofageální
refluxní choroba jícnu

26 (2,4) 1 (<0,1)
Rektální krvácení

14 (1,3) 4 (0,4)
Sucho v ústech

19 (1,7) 2 (0,2)
Břišní distenze

14 (1,3) 1 (<0,1)
Stomatitida 46 (4,2) 2 (0,2)
Třída orgánových
systémů

Nežádoucí účinek

Všechny stupně
n (%)
Stupeň ≥n (%)
Velmi časté

Časté

Méně časté


Ileus* 7 (0,6)

(0,5)
Gastritida 10 (0,9)

Kolitida*
*

10 (0,9)

(0,5)

Gastrointestinální perforace 3 (0,3) 1 (<0,1)

Gastrointestinální
krvácení,
2 (0,2)

(<0,1)

Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Alopecie 80 (7,3) Suchá kůže 23 (2,1) Erytém 8 (0,7) Porucha nehtů 18 (1,6)

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně

Bolest zad 166 (15,2) 24 (2,2)
Artralgie 88 (8,1) 9 (0,8)
Bolest v končetině 76 (7,0) 9 (0,8)
Svalové křeče 51 (4,7) Myalgie 40 (3,7) 2 (0,2)
Muskuloskeletální
bolest hrudníku

34 (3,1) 3 (0,3)
Svalová slabost

31 (2,8) 1 (0,2)
Bolest v boku

17 (1,6) 5 (0,5)
Poruchy ledvin a
močových cest

Akutní selhání ledvin

21 (1,9) 14 (1,3)
Selhání ledvin

8 (0,7) 6 (0,5)
Dysurie 52 (4,8) Renální kolika 14 (1,3) 2 (0,2)
Hematurie 205 (18,8) 33 (3,0)
Polakisurie 26 (2,4) 2 (0,2)
Hydronefróza 25 (2,3) 13 (1,2)
Močová retence 36 (3,3) 4 (0,4)
Močová inkontinence 22 (2,0) Obstrukce močovodu 8 (0,7) 6 (0,5)
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Pánevní bolest 20 (1,8) 5 (0,5)
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace

Únava

333 (30,5) 42 (3,8)
Astenie 227 (20,8) 32 (2,9)
Pyrexie 90 (8,2) 5 (0,5)
Periferní edém

96 (8,8) 2 (0,2)
Zánět sliznice

23 (2,1) 1 (<0,1)
Bolest 36 (3,3) 7 (0,6)
Bolest na hrudi 11 (1,0) 2 (0,2)
Edém 8 (0,7) 1 (<0,1)
Třesavka 12 (1,1) Malátnost 21 (1,9) Vyšetření

Snížená tělesná
hmotnost

81 (7,4) Třída orgánových
systémů

Nežádoucí účinek

Všechny stupně
n (%)
Stupeň ≥n (%)
Velmi časté

Časté

Méně časté


Zvýšená hladina
aspartátaminotransferá
zy

13 (1,2) 1 (<0,1)
Zvýšené hladiny
aminotransferáz
7 (0,6) 1 (<0,1)
a na základě laboratorních hodnot
* viz podrobně v odstavci níže

Popis vybraných nežádoucích účinků

Neutropenie a přidružené klinické příhody
Incidenci a závažnost neutropenie je možné omezit podáváním G-CSF (viz body 4.2 a 4.4).
Incidence neutropenie ≥ 3. stupně se na základě laboratorních údajů pohybovala mezi 44,7 % a
76,7 %, v závislosti na použití G-CSF. Nejnižší incidence byla hlášena při použití G-CSF profylaxe.
Podobně se incidence febrilní neutropenie ≥ 3. stupně pohybovala mezi 3,2 % a 8,6 %.
Neutropenické komplikace (včetně febrilní neutropenie, infekce při neutropenii/sepsi při neutropenii
a neutropenické kolitidy), které v některých případech vedly k fatálním následkům, byly hlášeny u
4,0 % pacientů s primární G-CSF profylaxí a u 12,8 % ostatních pacientů.

Srdeční poruchy a arytmie
V souhrnné analýze byly hlášeny srdeční poruchy u 5,5 % pacientů, z nichž 1,1 % mělo srdeční
arytmie ≥ 3. stupně. Incidence tachykardie u kabazitaxelu byla 1,0 %, z čehož méně než 0,1 % bylo
≥ 3. stupně. Incidence fibrilace síní byla 1,3 %. Srdeční selhání bylo hlášeno u 2 pacientů (0,2 %),
z nichž jeden zemřel. Fatální fibrilace komor byla hlášena u 1 pacienta (0,3 %) a srdeční zástava u
pacientů (0,5 %). Ani jedna z těchto příhod nebyla zkoušejícím považována za související s léčbou.

Hematurie
Frekvence hematurie všech stupňů závažnosti byla v souhrnné analýze 18,8 % při dávce 25 mg/m(viz bod 5.1). Zavádějící příčiny, jsou-li zdokumentované, jako je progrese onemocnění,
instrumentární vyšetření, infekce nebo léčba antikoagulancii/NSAID/kyselinou acetylsalicylovou,
byly identifikovány téměř u poloviny případů.

Jiné abnormální laboratorní nálezy
V souhrnné analýze byla na základě abnormálních laboratorních hodnot incidence anemie
≥ 3. stupně, zvýšené hladiny AST, ALT a bilirubinu 12,0 %, 1,3 %, 1,0 % respektive 0,5 %.

Gastrointestinální poruchy
Byla pozorována kolitida (včetně enterokolitidy a neutropenické enterokolitidy) a gastritida. Dále
bylo hlášeno gastrointestinální krvácení, gastrointestinální perforace a ileus (střevní obstrukce) (viz
bod 4.4).

Respirační poruchy
Byly hlášeny případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy a intersticiálního plicního onemocnění,
někdy fatální, s frekvencí „není známo“ (z dostupných údajů nelze určit) (viz bod 4.4).

Poruchy ledvin a močových cest
Byly hlášeny případy cystitidy v důsledku radiačního recall fenoménu, včetně hemoragické cystitidy,
s frekvencí „méně časté“.

Pediatrická populace

Viz bod 4.2.

Ostatní zvláštní populace

Starší populace
Ve skupině 1 092 pacientů léčených kabazitaxelem v dávce 25 mg/m2 ve studiích zaměřených na
karcinom prostaty, bylo 755 pacientů ve věku 65 a více let, včetně 238 pacientů starších 75 let.
Následující nehematologické nežádoucí účinky byly hlášeny s vyšší frekvencí výskytu ≥ 5 %
u pacientů ve věku 65 a více let v porovnání s mladšími pacienty: únava (33,5 % oproti 23,7 %),
astenie (23,7 % oproti 14,2 %), zácpa (20,4 % oproti 14,2 %) a dyspnoe (10,3 % oproti 5,6 %).
Výskyt neutropenie (90,9 % oproti 81,2 %) a trombocytopenie (48,8 % oproti 36,1 %) byl také o 5 %
vyšší u pacientů ve věku 65 a více let ve srovnání s mladšími pacienty. Největší rozdíl v četnosti u
obou věkových skupin byl hlášen u neutropenie ≥ 3. stupně a febrilní neutropenie (o 14 % respektive
% vyšší u pacientů ve věku ≥ 65 let ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let) (viz body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Žádné antidotum pro kabazitaxel není známo. Při předávkování lze předpokládat komplikace
plynoucí ze zhoršení nežádoucích účinků, jako je útlum kostní dřeně a gastrointestinální poruchy. V
případě předávkování je třeba pacienta umístit na specializované jednotce a pečlivě monitorovat.
Pacienti mají co možná nejdříve po zjištění předávkování dostat G-CSF. Je třeba, aby byla zavedena
další vhodná symptomatická léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, taxany, ATC kód: L01CD
Mechanismus účinku
Kabazitaxel je cytostatikum, které navozuje přerušení sítě mikrotubulů v buňkách. Kabazitaxel se
váže na tubulin a podporuje seskupení tubulinu do mikrotubulů, přičemž současně inhibuje jejich
rozpad. To vede ke stabilizaci mikrotubulů a následně k inhibici mitotických a interfázních
buněčných funkcí.

Farmakodynamické účinky
Kabazitaxel vykazuje široké spektrum protinádorové aktivity proti pokročilým lidským nádorům
xenogenně transplantovaným myším. Kabazitaxel je účinný u nádorů citlivých na docetaxel. Kromě
toho má kabazitaxel prokazatelný účinek u nádorových modelů nereagujících na chemoterapii včetně
docetaxelu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla hodnocena
v randomizované otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III (studie EFC6193) u
pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty dříve léčených režimem
obsahujícím docetaxel.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo celkové přežití (overall survival, OS).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu přežití bez progrese [Progression Free Survival, PFS
(definovaná jako doba od randomizace do progrese nádoru), progrese PSA (Prostatic Specific
Antigen), progrese bolesti nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co se objevilo nejdříve)], výskyt
odpovědi nádoru (Tumour Response Rate) na základě RECIST (Response Evaluation Criteria in
Solid Tumours), progresi PSA (definovanou jako ≥ 25% zvýšení u pacientů neodpovídajících na
léčbu resp. > 50% u pacientů odpovídajících na léčbu), odpověď PSA (pokles sérových hladin PSA o
nejméně 50 %), progresi bolesti [hodnocení škálou PPI (Present Pain Intensity) pomocí McGill-
Melzackova dotazníku a analgetickým skóre (AS)], a odpovědi z hlediska bolesti (definovaná jako
vyšší než 2bodové snížení od mediánu PPI ve výchozím stavu bez současného zvýšení AS nebo jako
snížení používání analgetik o ≥ 50 % od průměrného AS ve výchozím stavu bez jakéhokoli
současného zvýšení bolesti).

Do studie bylo randomizováno celkem 775 pacientů, kteří dostávali buď kabazitaxel 25 mg/mintravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu 10 cyklů spolu s prednisonem či prednisolonem 10 mg
perorálně denně (n = 378), nebo mitoxantron 12 mg/m2 intravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu
10 cyklů spolu s prednisonem či prednisolonem 10 mg perorálně denně (n = 377).

Studie zahrnovala pacienty starší 18 let s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem
prostaty, měřitelným buď dle kritérií RECIST nebo neměřitelným, s rostoucími hladinami PSA nebo
s nově se objevujícími lézemi a výkonnostním stavem ECOG (Eastern Cooperative Oncology
Group) 0 až 2. Pacienti museli mít následující hodnoty: neutrofily >1 500/mm3, trombocyty > 000/mm3, hemoglobin > 10 g/dl, kreatinin < 1,5 x ULN, celkový bilirubin < 1 x ULN, AST a ALT <
1,5 x ULN.
Do studie nebyli zařazeni pacienti s městnavým srdečním selháním v anamnéze nebo s infarktem
myokardu prodělaným v průběhu uplynulých 6 měsíců nebo pacienti s nekontrolovanými srdečními
arytmiemi, anginou pectoris a/nebo hypertenzí.

Demografické údaje, včetně věku, rasy a výkonnostního statusu ECOG (0 až 2) byly v obou
léčebných ramenech vyrovnané. Ve skupině léčené kabazitaxelem byl průměrný věk 68 let, rozpětí
(46–92), a rasová distribuce následující: 83,9 % bělošská, 6,9 asijská/orientální, 5,3 % černošská a % jiná populace.

Střední počet cyklů byl 6 ve skupině s kabazitaxelem a 4 ve skupině s mitoxantronem. Počet
pacientů, kteří dokončili léčbu v rámci studie (10 cyklů), byl 29,4 % ve skupině s kabazitaxelem a
13,5 % ve srovnávací skupině.

V porovnání s mitoxantronem byla doba celkového přežití signifikantně delší ve skupině
s kabazitaxelem (15,1 měsíce oproti 12,7 měsíce), přičemž riziko úmrtí bylo o 30 % nižší než u
mitoxantronu (viz tabulka 3 a obrázek 1).

Podskupina 59 pacientů dostala v minulosti kumulativní dávku docetaxelu < 225 mg/m2 (29 pacientů
ve skupině léčené kabazitaxelem, 30 pacientů ve skupině s mitoxantronem). Nebyl zjištěn žádný
signifikantní rozdíl v celkovém přežití (HR (95% CI) 0,96 (0,49–1,86)).

Tabulka 3 – Účinnost kabazitaxelu ve studii EFC6193 při léčbě pacientů s metastatickým kastračně
rezistentním karcinomem prostaty

_______________________________________________________________________________
kabazitaxel + prednison mitoxantron + prednison
n=378 n=_______________________________________________________________________________
Celkové přežití
Počet úmrtí (%) 234 (61,9 %) 279 (74 %)
Medián doby přežití (měsíce) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7)
(95% CI)
Poměr rizik (Hazard Ratio, HR)1 0,70 (0,59-0,83)
(95% CI)
hodnota p <0,

odhad HR na základě Coxova modelu; poměr rizik menší než jedna svědčí ve prospěch
kabazitaxelu

Obrázek 1: Kaplan Meierovy křivky celkového přežití (EFC6193)




Ve ramenu s kabazitaxelem bylo zjištěno zlepšení PFS při srovnání s mitoxantronem, a to 2,8 (2,3,0) měsíce oproti 1,4 (1,4–1,7), HR (95% CI) 0,74 (0,64–0,86), p<0,0001.

U pacientů léčených kabazitaxelem byl signifikantně vyšší výskyt odpovědi nádoru, a to 14,4 %
(95% CI: 9,6-19,3), ve srovnání s 4,4 % (95% CI: 1,6-7,2) u pacientů léčených mitoxantronem,
p=0,0005.

Sekundární cílové parametry zahrnující PSA byly v ramenu s kabazitaxelem pozitivní. Medián doby
do progrese PSA u pacientů léčených kabazitaxelem byl 6,4 měsíce (95% CI: 5,1–7,3) v porovnání s
3,1 měsíce (95% CI: 2,2–4,4) v ramenu s mitoxantronem, HR 0,75 měsíce (95% CI: 0,63–0,90),
p=0,0010. Odpověď PSA byla dosažena u 39,2 % (95% CI: 33,9–44,5) pacientů léčených
kabazitaxelem oproti 17,8 % pacientů léčených mitoxantronem (95% CI: 13,7-22,0), p=0,0002.

Mezi oběma rameny studie nebyl zjištěn žádný statistický rozdíl z hlediska progrese bolesti a
odpovědi bolesti na léčbu.

V mezinárodní multicentrické randomizované otevřené klinické studii noninferiority fáze III (studie
EFC11785) bylo 1200 pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, dříve
léčených režimem obsahující docetaxel, randomizováno do skupiny dostávající kabazitaxel v dávce
25 mg/m2 (n=602) nebo 20 mg/m2 (n=598). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové
přežití (OS).
Studie splnila primární cíl a prokázala, že kabazitaxel v dávce 20 mg/m2 dosáhl noninferiority pro
celkové přežití ve srovnání s dávkou 25 mg/m2 (viz tabulka 4). Statisticky signifikantně vyšší
procento (p<0,001) pacientů vykázalo odpověď PSA ve skupině léčené dávkou 25 mg/m2 (42,9 %)
ve srovnání se skupinou léčenou dávkou 20 mg/m2 (29,5 %). Statisticky signifikantně vyšší riziko
PSA progrese bylo pozorováno u pacientů ze skupiny s dávkou 20 mg/m2 ve srovnání se skupinou s
dávkou 25 mg/m2 (HR 1,195; 95%CI: 1,025 až 1,393). Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl s
ohledem na další sekundární cílové parametry studie (přežití bez progrese (PFS), odpověď nádoru a
bolesti, progrese nádoru a bolesti a čtyři podkategorie dotazníku FACT-P).

Tabulka 4 - Celkové přežití ve studii EFC11785, rameno kabazitaxelu 25 mg/m2 oproti kabazitaxelu
20 mg/m2 (analýza Intent-to-treat) – primární cílový parametr účinnosti

CBZ20+PRED
n=CBZ25+PRED
n=Celkové přežití
Počet úmrtí, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2 %)
Medián přežití (95% CI) (měsíců) 13,4 (12,19 až 14,88) 14,5 (13,47 až 15,28)
Poměr rizik (Hazard Ratio)a
oproti CBZ25+PRED 1,024 -
1stranný 98,89% UCI 1,184 -
1stranný 95% LCI 0,922 -
CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon
CI=interval spolehlivosti, LCI=dolní limit intervalu spolehlivosti, UCI=horní limit intervalu
spolehlivosti
a Poměr rizik je odhadován za použití Coxova regresního modelu relativního rizika. Poměr rizik < indikuje nižší riziko kabazitaxelu 20 mg/m2 ve srovnání s 25 mg/m2.

Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pozorovaný ve studii EFC11785 byl kvalitativně
i kvantitativně podobný profilu pozorovanému ve studii EFC6193. Studie EFC11785 demonstrovala
lepší bezpečnostní profil pro kabazitaxel v dávce 20 mg/m2.

Tabulka 5 - Souhrn dat o bezpečnosti pro kabazitaxel ramene 25 mg/m2 oproti ramenu 20 mg/m2 ve
studii EFC


Nežádoucí účinky všech stupňů (%)
Průjem 30,7 39, Nauzea 24,5 32, Únava 24,7 27, Hematurie 14,1 20,


Haematologické abnormalityc (%)
Neutropenie stupně ≥ 3 41.8 73.3
Anemie stupně ≥ 3 9.9 13.7
Trombocytopenie ≥ 3 2.6 4.2



CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon
a Nežádoucí účinky všech stupňů s incidencí vyšší než 10%
b Nežádoucí účinky stupňů ≥ 3 s incidencí vyšší než 5%
c Založeno na laboratorních hodnotách

V prospektivní, mezinárodní, randomizované, aktivně kontrolované a otevřené studii fáze IV
(LPS14201/studie CARD) bylo 255 pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem
prostaty (mCRPC), dříve léčených v libovolném pořadí režimem obsahujícím docetaxel a léčivou
látkou cílenou na androgenní receptor (abirateron nebo enzalutamid, s progresí onemocnění během
12 měsíců od zahájení léčby) randomizováno do skupiny dostávající buď kabazitaxel v dávce
25 mg/m2 každé 3 týdny spolu s prednisonem/prednisolonem v dávce 10 mg denně (n = 129), nebo
léčivou látku cílenou na androgenní receptor (abirateron 1 000 mg jednou denně spolu s
prednisonem/prednisolonem v dávce 5 mg dvakrát denně nebo enzalutamidem v dávce 160 mg
jednou denně) (n = 126). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez radiografické progrese
(radiographic progression free-survival, rPFS), jak je definováno Pracovní skupinou pro rakovinu
prostaty-2 (PCWG2).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití, přežití bez progrese, odpověď PSA a
odpověď nádoru.
Demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými rameny vyvážené.
Na počátku byl celkový věkový medián 70 let, 95 % pacientů mělo ECOG PS 0 až 1 a medián
Gleasonova skóre byl 8. Šedesát jedna procent (61 %) pacientů absolvovalo předchozí léčbu pomocí
léčivé látky cílené na androgenní receptor po předchozí léčbě docetaxelem.

Studie splnila svůj hlavní cíl: rPFS bylo významně delší s kabazitaxelem ve srovnání s léčivou látkou
cílenou na androgenní receptor (8,0 měsíců oproti 3,7), se 46% snížením rizika radiografické
progrese ve srovnání s léčivou látkou cílenou na androgenní receptor (viz Tabulka 6 a Graf 2).

Tabulka 6 - Účinnost kabazitaxelu ve studii CARD při léčbě pacientů s metastatickým kastračně
rezistentním karcinomem prostaty (analýza Intent-to–treat) – Přežití bez radiografické progrese
(rPFS)


kabazitaxel
+ prednison/prednisolon
+ G-CSF

léčivá látka cílená na
androgenní receptor:
abirateron +
prednison/prednisolon


n = nebo
enzalutamid
n = 126
Počet událostí k datu uzávěrky (%)
Medián rPFS (měsíce) (95% CI)
95 (73,6 %)
8,0 (5,7 až 9,2)
101 (80,2 %)
3,7 (2,8 až 5,1)
Poměr rizik (HR) (95% CI)
Hodnota p0,54 (0,40 až 0,73)
<0,1stratifikovaný log-rank test, práh významnosti = 0,
Obrázek 2 – Primární cílový parametr: Kaplan-Meierova křivka radiografické PFS (ITT populace)


Plánované podskupinové analýzy pro rPFS založené na stratifikačních faktorech v randomizaci
prokázaly u pacientů, kteří dostávali léčivou látku cílenou na androgenní receptor před léčbou
docetaxelem poměr rizik 0,61 (95% CI: 0,39 až 0,96) a poměr rizik 0,48 (95% CI: 0,32 až 0,70)
u pacientů, kteří dostali léčivou látku cílenou na androgenní receptor až po léčbě docetaxelem.

Kabazitaxel byl statisticky lepší ve srovnání s látkami cílenými na androgenní receptor pro každý
z α-chráněných klíčových sekundárních parametrů, včetně celkového přežití (13,6 měsíce v rameni
s kabazitaxelem oproti 11,0 měsícům v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, poměr rizik
0,64, 95%CI: 0,46 až 0,89; p=0,008), přežití bez progrese (4,4 měsíce v rameni s kabazitaxelem
oproti 2,7 měsíce v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, poměr rizik 0,52; 95%CI: 0,až 0,68), potvrzené PSA odpovědi (36,3 % v rameni s kabazitaxelem oproti 14,3 % v rameni s látkou
cílenou na androgenní receptor, p=0,0003) a nejlepší odpovědi tumoru (36,5 % v rameni
s kabazitaxelem oproti 11,5 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, p=0,004).

Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pozorovaný ve studii CARD byl celkově
konzistentní s profily pozorovanými ve studiích TROPIC a PROSELICA (viz bod 4.8). Incidence
nežádoucích účinků ≥ 3. stupně byla 53,2 % v rameni s kabazitaxelem oproti 46,0 % v rameni s
látkou cílenou na androgenní receptor. Incidence závažných nežádoucích účinků ≥ stupeň 3 byla
31,7 % v rameni s kabazitaxelem oproti 37,1 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor.
Incidence pacientů, kteří trvale ukončili léčbu ve studii z důvodu nežádoucích účinků byla 19,8 %
v rameni s kabazitaxelem oproti 8,1 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor. Incidence
pacientů, u kterých výskyt nežádoucích účinků vedl ke smrti byla 5,6 % v rameni s kabazitaxelem
oproti 10,5 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahující kabazitaxel u všech podskupin pediatrické populace v indikaci
karcinom prostaty (viz bod 4.2 pro informace o užití v pediatrické populaci).

Kabazitaxel byl hodnocen otevřenou, multicentrickou studií fáze 1/2 u 39 pediatrických pacientů (ve
věku mezi 4 a 18 lety ve fázi 1 a mezi 3 a 16 lety ve fázi 2 studie). Fáze 2 této studie neprokázala
účinnost kabazitaxelu v monoterapii u pediatrické populace s recidivujícím nebo refrakterním
difuzním intrinsickým pontinním gliomem (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) a gliomem
vysokého stupně malignity (high grade glioma, HGG) léčených dávkou 30 mg/m2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Analýza populační farmakokinetiky byla provedena u 170 pacientů včetně pacientů s pokročilými
solidními nádory (n = 69), metastatickými nádory prsu (n = 34) a metastatickými karcinomy prostaty
(n = 67). Těmto nemocným byl podáván kabazitaxel v dávkách 10 až 30 mg/m2 jednou týdně nebo
jednou za 3 týdny.

Absorpce
Po jednohodinové intravenózní aplikaci kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pacientům s metastatickým
karcinomem prostaty (n = 67) byla Cmax 226 ng/ml (variační koeficient (CV): 107 %), a tato hodnota
byla dosažena na konci 1hodinové infuze (Tmax). Průměrná hodnota AUC byla 991 ng.h/ml (CV:
34 %).
Při podávání dávky 10 až 30 mg/m2 nebyly u pacientů se solidními nádory (n = 126) pozorovány
žádné významné odchylky v proporcionalitě k dávce.

Distribuce
Distribuční objem (Vss) v rovnovážném stavu byl 4870 l (2640 l/m2 u pacienta s mediánem tělesného
povrchu 1,84 m2).
In vitro byla vazba kabazitaxelu na proteiny v lidském séru 89–92 % a nebyla saturovatelná až do 000 ng/ml, což pokrývá maximální koncentrace pozorované v klinických studiích. Kabazitaxel se v
lidském séru váže především na albumin (82 %) a lipoproteiny (87,9 % na HDL, 69,8 % na LDL a
55,8 % na VLDL). Poměry koncentrací krev/plazma v lidské krvi se in vitro pohybovaly od 0,90 do
0,99, což značí, že kabazitaxel byl rovnocenně distribuován mezi krev a plazmu.

Biotransformace
Kabazitaxel je ve velké míře metabolizován v játrech (> 95 %), a to hlavně isoenzymem CYP3A (až 90 %). Hlavní složkou, která cirkuluje v plazmě, je kabazitaxel. Kromě toho bylo v plazmě
zjištěno sedm metabolitů (včetně 3 aktivních metabolitů vznikajících O-demetylací) s jedním
převažujícím metabolitem, který tvoří 5 % výchozí expozice. U člověka je močí a stolicí vylučováno
kolem 20 metabolitů kabazitaxelu.
Na základě studií in vitro by se potenciální riziko inhibice kabazitaxelem v klinicky významných
koncentracích mohlo týkat léčivých přípravků, které jsou hlavními substráty CYP3A4.
V klinické studii bylo prokázáno, že kabazitaxel (25 mg/m2 podávaný jednorázově v 1hodinové
infuzi) neměnil plazmatické hladiny midazolamu, který je substrátem CYP3A. Při současném
podávání substrátů CYP3A a kabazitaxelu v terapeutických dávkách se proto neočekává žádný
klinický dopad na pacienta.
U léčivých přípravků, které jsou substráty jiných CYP enzymů (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 a
2D6), není žádné potenciální riziko inhibice, stejně jako není žádné potenciální riziko indukce
kabazitaxelem u léčivých přípravků, které jsou substráty CYP1A, CYP2C9 a CYP3A. In vitro
kabazitaxel nezpůsoboval inhibici hlavní biotransformační dráhy warfarinu na 7-hydroxywarfarin,
která probíhá přes CYP2C9. Proto se in vivo neočekává žádná farmakokinetická interakce
kabazitaxelu s warfarinem.
In vitro kabazitaxel nevykazoval inhibici proteinů mnohočetné lékové rezistence (MRP, Multidrug
Resistant Proteins): MRP1 a MRP2 ani transportéru organických kationtů 1 (OCT1, Organic Cation
Transporter 1). Klinicky bylo pozorováno, že kabazitaxel inhibuje transport P-glykoproteinu (PgP)
(digoxin, vinblastin), BCRP (Breast –Cancer-Resistant-Proteins) (metotrexát) a OATP1B3 (Organic
Anion Transporting Polypeptide) (CCK8) v koncentracích nejméně 15násobných, zatímco transport
OATP1B1 (estradiol-17β-glukuronid) je inhibován v koncentracích pouze 5násobných. Proto je in
vivo v dávce 25 mg/m2 riziko interakcí se substráty MRP, OCT1, PgP, BCRP a OATP1Bnepravděpodobné. Riziko interakce s OATP1B1 transportérem existuje zejména během trvání infuze
(1 hodina) a až 20 minut po ukončení infuze (viz bod 4.5).

Eliminace
Po 1hodinové intravenózní infuzi [14C]-kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 bylo zhruba 80 % podané
dávky vyloučeno během 2 týdnů. Kabazitaxel je vylučován převážně stolicí ve formě několika
metabolitů (76 % podané dávky), zatímco podíl ledvin na vylučování kabazitaxelu a metabolitů je
menší než 4 % dávky (2,3 % léčivého přípravku se vyloučí močí v nezměněné formě).

Kabazitaxel měl vysokou plazmatickou clearance 48,5 l/h (26,4 l/h/m2, medián povrchu těla 1,84 m2)
a dlouhý terminální poločas 95 hodin.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Farmakokinetické populační analýzy zahrnovaly 70 pacientů ve věku 65 let a více (57 pacientů ve
věku 65 až 75 let a 13 pacientů nad 75 let), přičemž nebyl zjištěn žádný vliv věku na
farmakokinetiku kabazitaxelu.

Pediatričtí pacienti
Bezpečnost a účinnost kabazitaxelu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena.

Porucha jater
Kabazitaxel je eliminován především metabolickou cestou v játrech.
Studie se 43 onkologickými pacienty s poruchou funkce jater prokázala, že lehká porucha (celkový
bilirubin > 1 až ≤ 1,5 x ULN nebo AST > 1,5 x ULN) nebo středně těžká porucha funkce jater
(celkový bilirubin > 1,5 a ≤ 3,0 x ULN) nemají vliv na farmakokinetiku kabazitaxelu. Maximální
tolerovaná dávka (MTD) kabazitaxelu je 20 mg/m2 u lehké poruchy funkce jater a 15 mg/m2 u
středně těžké poruchy funkce jater.
U 3 pacientů s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN) bylo pozorováno snížení
clearance o 39 % v porovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce jater, což naznačuje určitý vliv
těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku kabazitaxelu. MTD kabazitaxelu u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater nebyla stanovena.
Na základě údajů o bezpečnosti a snášenlivosti má být u pacientů s lehkou poruchou funkce jater
dávka snížena (viz body 4.2, 4.4). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je přípravek
Cabazitaxel Teva kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha ledvin
Ledvinami je kabazitaxel vylučován minimálně (2,3 % dávky). Farmakokinetická populační analýza,
která byla provedena ve skupině 170 pacientů a zahrnovala 14 pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu v rozsahu 30 až 50 ml/min) a 59 pacientů s lehkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu v rozsahu 50 až 80 ml/min), prokázala, že lehká až středně těžká
porucha funkce ledvin nemá na farmakokinetiku kabazitaxelu významný účinek. To bylo potvrzeno
speciální srovnávací farmakokinetickou studií pacientů se solidními nádory s normální funkcí ledvin
(8 pacientů), se středně těžkou poruchou funkce ledvin (8 pacientů) a s těžkou poruchou funkce
ledvin (9 pacientů), kteří byli léčeni několika cykly kabazitaxelu v jednorázové intravenózní infuzi
až do 25 mg/m2.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, avšak vyskytly se u psů po
jednorázovém podání, při podávání 5 dní a při podávání jednou týdně po expozicích nižších než
klinických, a pravděpodobně jsou důležité pro klinické použití, byly arteriolární/periarteriolární
nekróza jater, hyperplazie žlučovodů a/nebo hepatocelulární nekróza (viz bod 4.2).

Nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích
toxicity po opakovaném podávání u potkanů při expozicích vyšších než klinických, a pravděpodobně
jsou důležité pro klinické použití, byly poruchy oka charakterizované otokem/degenerací
subkapsulárních čočkových vláken. Tyto účinky byly po 8 týdnech částečně reverzibilní.

Studie kancerogenicity kabazitaxelu nebyly provedeny.
V testu bakteriální reverzní mutace (Amesův test) kabazitaxel nenavozoval mutace. V in vitro testu v
lidských lymfocytech nebyl klastogenní (nedošlo k indukci strukturálních chromozomálních aberací,
byl však zvýšen počet polyploidních buněk) a navodil zvýšení počtu mikronukleů v testech u
potkanů in vivo. Tato genotoxická zjištění jsou však dána farmakologickým účinkem léčivé látky
(inhibice depolymerizace tubulinu) a u léčivých přípravků se stejnou farmakologickou aktivitou již
byla pozorována.

U samců potkanů nemělo podávání kabazitaxelu vliv na schopnost páření ani na fertilitu. Nicméně
ve studiích toxicity opakovaného podávání byla u potkanů pozorována degenerace semenných váčků
a atrofie semenotvorných kanálků varlat a u psů testikulární degenerace (minimální nekróza
jednotlivých epiteliálních buněk v nadvarleti). Expozice u zvířat byly podobné nebo nižší než
expozice pozorované u lidí, jimž byly podávány odpovídající klinické dávky kabazitaxelu.

Při intravenózním podávání samicím potkanů jednou denně od 6. do 17. dne gestace vyvolal
kabazitaxel embryofetální toxicitu vázanou na toxicitu maternální, která znamenala úmrtí plodů a
sníženou průměrnou fetální hmotnost spojenou s opožděnou osifikací skeletu. Expozice u zvířat byly
nižší než expozice pozorované u lidí, jimž byly podávány odpovídající klinické dávky kabazitaxelu.
U potkanů kabazitaxel prochází placentární bariérou.

Kabazitaxel a jeho metabolity se u potkanů vylučují do mateřského mléka v množství odpovídajícím
až 1,5 % z podané dávky během 24 hodin.

Posouzení rizika pro životní prostředí
Dle výsledků studií hodnotících riziko pro životní prostředí nevzniká při používání kabazitaxelu
žádné signifikantní riziko pro vodní prostředí (viz bod 6.6, likvidace nepoužitého léčivého
přípravku).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

kyselina citronová
bezvodý ethanol
polysorbát makrogol


6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.
Během přípravy a podávání infuzního roztoku se nesmí používat infuzní vaky z PVC nebo
polyuretanové infuzní sety.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky

Po prvním otevření
Koncentrát pro infuzní roztok musí být použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky
uchovávání přípravku po otevření před naředěním jsou v odpovědnosti uživatele.

Po naředění v infuzním vaku/láhvi
Chemická a fyzikální stabilita infuzního roztoku po naředění před použitím byla prokázána na dobu
48 hodin při teplotě 25 °C (včetně jedné hodiny trvání infuze) a 72 hodin při 2 °C až 8 °C (včetně hodiny trvání infuze).
Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být
delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných
aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla (třídy I) uzavřená brombutylovou pryžovou zátkou opatřenou
hliníkovým víčkem s polypropylenovým diskem, obsahující 6 ml koncentrátu. Injekční lahvičky
mohou nebo nemusí být obaleny ochranným pouzdrem (čirý, bezbarvý ochranný film kolem
injekční lahvičky (pouzdro) poskytující dalších bezpečnostní opatření).

Balení: 1 injekční lahvička

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Cabazitaxel Teva mohou připravovat a podávat pouze pracovníci vyškolení pro práci s
cytotoxickými látkami. S přípravkem nesmí manipulovat těhotné ženy. Stejně jako při práci s
ostatními cytostatiky je zapotřebí zachovávat zvýšenou opatrnost i při zacházení s přípravkem
Cabazitaxel Teva a při přípravě roztoku, což znamená používat ochranné prostředky, osobní
ochranné pomůcky (např. rukavice) a bezpečné postupy přípravy. Dojde-li v kterékoli fázi přípravy
roztoku přípravku Cabazitaxel Teva ke kontaktu přípravku s kůží, ihned důkladně omyjte postižené
místo vodou a mýdlem. Pokud by došlo ke kontaktu se sliznicemi, okamžitě důkladně omyjte
postižené místo vodou.

Před ředěním přípravku si pečlivě přečtěte CELÝ následující odstavec. Přípravek Cabazitaxel Teva
vyžaduje před podáním pouze JEDNO ředění. Dodržujte níže uvedené pokyny k přípravě.

Následující ředění pro přípravu infuzního roztoku se musí provádět v aseptických podmínkách.

K podání předepsané dávky může být nutná více než jedna injekční lahvička koncentrátu.


Ředění koncentrátu pro infuzní roztok

Krok Pomocí kalibrované stříkačky s jehlou asepticky odeberte požadované množství koncentrátu
(10 mg/ml kabazitaxelu). Například, pro dávku 45 mg přípravku Cabazitaxel Teva bude zapotřebí
4,5 ml koncentrátu.

Krok Do sterilního infuzního vaku bez obsahu PVC obsahujícího buď 5% roztok glukózy nebo
fyziologický roztok (chlorid sodný o koncentraci 9 mg/ml (0,9%)) vstříkněte odebraný objem.
Koncentrace infuzního roztoku má být mezi 0,10 mg/ml a 0,26 mg/ml.

Krok Vyjměte stříkačku a manuálně, rotačním pohybem, promíchejte obsah infuzního vaku nebo láhve.

Krok Stejně jako ostatní parenterální přípravky je nutné připravený roztok před použitím vizuálně
zkontrolovat. Protože je infuzní roztok supersaturovaný, může po delší době krystalizovat. V tomto
případě se roztok nesmí použít a je zapotřebí jej zlikvidovat.

Infuzní roztok má být použit okamžitě. Nicméně doba použitelnosti může být při dodržení
specifických podmínek delší, viz bod 6.3.

Během podávání je nutné použít in-line filtr o velikosti pórů 0,22 mikrometrů (někdy se udává
velikost 0,2 mikrometru).

Pro přípravu a podání přípravku Cabazitaxel Teva nepoužívejte infuzní vaky z PVC ani
polyuretanové infuzní sety.

Cabazitaxel Teva nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou výše uvedených.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.
Swensweg 2031GA Haarlem
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/222/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 10.
10. DATUM REVIZE TEXTU

11. 8.