BIGITAL - souhrn údajů a příbalový leták

Strana 1 (celkem 14)
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bigital 5 mg/5 mg tablety
Bigital 5 mg/10 mg tablety
Bigital 10 mg/5 mg tablety
Bigital 10 mg/10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Bigital 5 mg/5 mg tablety: 5 mg bisoprolol-fumarátu a 5 mg amlodipinu (jako amlodipin-besilát)
v jedné tabletě.
Bigital 5 mg/10 mg tablety: 5 mg bisoprolol-fumarátu a 10 mg amlodipinu (jako amlodipin-besilát)
v jedné tabletě.
Bigital 10 mg/5 mg tablety: 10 mg bisoprolol-fumarátu a 5 mg amlodipinu (jako amlodipin-besilát)
v jedné tabletě.
Bigital 10 mg/10 mg tablety: 10 mg bisoprolol-fumarátu a 10 mg amlodipinu (jako amlodipin-besilát)
v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bigital 5 mg/5 mg tablety: bílé nebo téměř bílé, bez zápachu, podlouhlé, mírně konvexní tablety 9,5 mm
dlouhé, s půlicí rýhou na jedné straně a vyraženým MS na druhé straně.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

Bigital 5 mg/10 mg tablety: bílé nebo téměř bílé, bez zápachu, kulaté, ploché tablety o průměru 10 mm
se zkosenými hranami, s půlicí rýhou na jedné straně a vyraženým MS na druhé straně.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

Bigital 10 mg/5 mg tablety: bílé nebo téměř bílé, bez zápachu, oválné, mírně konvexní tablety 13 mm
dlouhé, s půlicí rýhou na jedné straně a vyraženým MS na druhé straně.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

Bigital 10 mg/10 mg tablety: bílé nebo téměř bílé, bez zápachu, kulaté, mírně konvexní tablety o
průměru 10 mm s půlicí rýhou na jedné straně a vyraženým MS na druhé straně.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Bigital je indikován k léčbě hypertenze jako substituční léčba u pacientů náležitě léčených jednotlivými
přípravky podávanými souběžně ve stejných dávkách jako v kombinovaném přípravku, ale ve formě
samostatných tablet.

4.2 Dávkování a způsob podání

Strana 2 (celkem 14)

Bigital je indikován u pacientů, jejichž krevní tlak je dostatečně upraven samostatně podávanými
jednosložkovými přípravky ve stejných dávkách jako v doporučeném kombinovaném přípravku.

Dávkování
Doporučená denní dávka je jedna tableta dané síly.
Léčba se nesmí náhle přerušit, protože by mohlo dojít k dočasnému zhoršení klinického stavu. Léčba
nesmí být náhle přerušena zejména v případě pacientů trpících ischemickou chorobou srdeční.
Doporučuje se postupné snižování dávky.

Porucha funkce jater:
V případě poruchy funkce jater může být eliminace amlodipinu prodloužena. Nebylo stanoveno přesné
dávkování amlodipinu, ale u těchto pacientů má být podáván se zvláštní opatrností (viz bod 4.4).
V případě těžkého poškození jater nesmí denní dávka bisoprololu překročit 10 mg.

Porucha funkce ledvin:
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.
Amlodipin není dialyzovatelný.
V případě těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu <20 ml/min) nesmí denní dávka
bisoprololu překročit 10 mg.

Starší pacienti:
Starším lidem lze podávat doporučené dávky, ale při zvyšování dávky je zapotřebí opatrnosti (viz bod
5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Bigital u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Perorální podání.
Bigital se užívá ráno, s jídlem nebo bez jídla, nekouše se.

4.3 Kontraindikace

V souvislosti s amlodipinem:
- Těžká hypotenze
- Šok (včetně kardiogenního šoku)
- Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. aortální stenóza vysokého stupně)
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu

V souvislosti s bisoprololem:
- Akutní srdeční selhání nebo během epizody srdečního selhání vyžadující intravenózní inotropní
terapii
- Kardiogenní šok
- Atrioventrikulární blokáda druhého nebo třetího stupně (bez kardiostimulátoru)
- Sick sinus syndrom
- Sinoatriální blokáda
- Symptomatická bradykardie
- Symptomatická hypotenze
- Těžké bronchiální astma
- Těžké formy periferního arteriálního okluzívního onemocnění nebo Raynaudův syndrom
- Neléčený feochromocytom (viz bod 4.4)
- Metabolická acidóza.

V souvislosti s přípravkem Bigital:
- Hypersenzitivita na léčivé látky, deriváty dihydropyridinu a/nebo na kteroukoli pomocnou látku
Strana 3 (celkem 14)
uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V souvislosti s amlodipinem:
Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Srdeční selhání
Pacienty se srdečním selháním je třeba léčit s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii
u pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA třída III a IV) byl hlášen vyšší výskyt plicního edému
ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině léčené placebem, ale nebylo to spojeno se zhoršením
srdečního selhání. Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností
pacientům se srdečním selháním, z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a
mortality.

Porucha funkce jater
Eliminační poločas amlodipinu je prodloužen a AUC hodnoty jsou vyšší u pacientů s poruchou funkce
jater; doporučení pro dávkování nebyla stanovena. Amlodipin by proto měl být u těchto pacientů
podáván s opatrností.

Starší pacienti
U starších pacientů je třeba dávku zvyšovat s opatrností (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Amlodipin může být u těchto pacientů používán v běžných dávkách. Změny v plazmatických
koncentracích amlodipinu nesouvisejí se stupněm poškození ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.

V souvislosti s bisoprololem:
Zejména v případě pacientů trpících ischemickou chorobou srdeční nesmí být ukončení léčby provedeno
náhle, pokud to není jasně indikováno, protože by mohlo dojít k dočasnému zhoršení srdeční choroby
(viz bod 4.2).
Bisoprolol by měl být podáván se zvláštní opatrností pacientům s hypertenzí nebo anginou pectoris
spojenou se srdečním selháním.

Bisoprolol se musí používat s opatrností v těchto případech:

- diabetes mellitus s velkým kolísáním hladiny cukru v krvi; příznaky hypoglykémie (např.
tachykardie, palpitace nebo pocení) mohou být maskovány;
- přísná dieta, půst;
- současná desenzibilizační terapie. Podobně jako jiné beta-blokátory může i bisoprolol zvýšit jak
sensitivitu vůči alergenům, tak závažnost alergických reakcí. Léčba adrenalinem nemusí vždy
poskytnout očekávaný léčebný účinek;
- AV blokáda prvního stupně;
- Prinzmetalova angina pectoris. Byly pozorovány případy koronárního vazospasmu. Navzdory
vysoké beta-1 selektivitě, není možné úplně vyloučit záchvaty anginy, pokud se bisoprolol podává
pacientům s Prinzmetalovou anginou;
- periferní arteriální okluzivní choroba (k zesílení potíží by mohlo dojít zejména při zahájení léčby);
- pacientům s psoriázou nebo s anamnézou psoriázy by měly být beta-blokátory (např. bisoprolol)
podávány pouze po pečlivém zvážení poměru rizika k prospěšnosti léčby;
- při léčbě bisoprololem mohou být maskovány příznaky hypertyreózy;
adrenergních receptorů;
- u pacientů podstupujících celkovou anestezii; beta-blokátory snižují výskyt arytmií a ischémie
myokardu při indukci anestézie a intubace a v pooperačním období. V současné době se
doporučuje průběžné podávání udržovací dávky beta-blokátoru. Anesteziolog musí být
informován o užívání beta-blokátoru kvůli potenciálním interakcím s jinými léky, které mohou
vést k bradyarytmii, oslabení reflexní tachykardie a snížení reflexní schopnosti kompenzovat
Strana 4 (celkem 14)
ztrátu krve. Pokud je považováno za nutné ukončit před operací léčbu beta-blokátorem, vysazení
léku musí být postupné a musí být dokončeno přibližně 48 hodin před anestézií.
- Ačkoli kardioselektivní (beta1) beta-blokátory mohou mít menší vliv na plicní funkce než
neselektivní betablokátory (stejně jako všechny ostatní beta-blokátory), měli bychom se vyhnout
jejich používání u pacientů s obstrukční plicní nemocí, pokud k jejich použití není závažný
klinický důvod. Pokud takový důvod existuje, je možno bisoprolol s opatrností podat. V případě
bronchiálního astmatu nebo jiného chronického obstrukčního plicního onemocnění, které může
vyvolat příznaky, by měla být současně aplikována bronchodilatační terapie. U pacientů
s astmatem může občas dojít ke zvýšení rezistence dýchacích cest, takže může být nutné zvýšit
dávku β2-stimulancií.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V souvislosti s amlodipinem:

Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin
- Inhibitory CYP3A4: Při současném užívání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory
CYP3A4 (např. inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidová antibiotika jako
erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem), lze očekávat zvýšení
plazmatických koncentrací amlodipinu v klinicky významném rozsahu, což vede k zvýšenému
riziku hypotenze. Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější
u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit. Inhibitorem
CYP3A4 je klarithromycin. U pacientů léčených klarithromycinem a amlodipinem je zvýšené
riziko hypotenze. Pokud se amlodipin podává spolu s klarithromycinem, doporučuje se pečlivé
sledování pacientů.

- Induktory CYP3A4: Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit
plazmatické koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými
induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a
případně zvážit úpravu dávky.

Současné podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u
některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles krevního
tlaku. V klinických studiích interakcí nebyl zjištěn vliv grapefruitové šťávy, cimetidinu, hliníku/hořčíku
(antacid) a sildenafilu na farmakokinetiku amlodipinu.

Dantrolen infuze
U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární
fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalémií. Z důvodu možného rizika
hyperkalémie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní
hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.

Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky
Účinek amlodipinu projevující se snížením krevního tlaku zesiluje účinky jiných léčivých přípravků
s antihypertenzním účinkem.

Takrolimus
Při současném podávání s amlodipinem existuje riziko zvýšených hladin takrolimu v krvi. Aby se
zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu
třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

mTOR (mammalian target of rapamycin)
Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je
Strana 5 (celkem 14)
slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném použití inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici
inhibitorů mTOR.

Cyklosporin
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků
nebo jiných populací vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována variabilní
zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 %–40 %). Je třeba uvážit sledování hladin
cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem a podle potřeby snížit dávku
cyklosporinu.

Simvastatin
Současné podávání vícenásobných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% zvýšení
expozice simvastatinu v porovnání se samostatným simvastatinem. Limit dávky simvastatinu je 20 mg
denně u pacientů užívajících amlodipin.
V klinických studiích interakcí nebyl zjištěn vliv amlodipinu na farmakokinetiku atorvastatinu,
digoxinu, warfarinu.

V souvislosti s bisoprololem:

Kombinace, které se nedoporučují:

- Antagonisté kalcia typu verapamilu a v menší míře typu diltiazemu: Negativní vliv na
kontraktilitu, atrioventrikulární vedení a krevní tlak. Intravenózní podání verapamilu u pacientů
léčených beta-blokátory může vést k hluboké hypotenzi a atrioventrikulární blokádě.

- Centrálně působící antihypertenziva jako klonidin, methyldopa, moxonidin, rilmenidin: Současné
užívání centrálně působících antihypertenziv může zhoršit srdeční selhání snížením centrálního
sympatického tonu (snížení tepové frekvence a srdečního výdeje a vasodilatace). Náhlé vysazení
léku může zvýšit riziko „rebound hypertenze“.

Kombinace, které je třeba použít se zvláštní opatrností:

- Antagonisté kalcia dihydropyridinového typu jako je felodipin a nifedipin: Současné užívání může
zvýšit riziko hypotenze a u pacientů se srdečním selháním nelze vyloučit zvýšení rizika dalšího
zhoršení funkce komory jako pumpy.
- Antiarytmika třídy I (např. disopyramid, chinidin, lidokain, fenytoin, flekainid, propafenon):
Účinek na dobu atrioventrikulárního vedení a negativní inotropní účinek může být zesílen.
- Antiarytmika třídy III (např. amiodaron): Účinek na dobu atrioventrikulárního vedení může být
zesílen.
- Parasympatomimetika: Současné užívání může zvýšit dobu atrioventrikulárního vedení a tím i
riziko bradykardie.
- Přípravky s obsahem lokálního beta-blokátoru (např. oční kapky pro léčbu glaukomu) mohou
zvýšit systémové účinky bisoprololu.
adrenergních receptorů může maskovat příznaky hypoglykémie.
- Anestetika: Oslabení reflexní tachykardie a zvýšení rizika hypotenze (další informace o celkové
anestézii viz bod 4.4).
- Digitálisové glykosidy: Snížení tepové frekvence, prodloužení doby atrioventrikulárního vedení.
- Nesteroidní antiflogistika (NSAID): NSAID mohou snížit hypotenzní účinek bisoprololu.
- Beta-sympatomimetika (např. isoprenalin, dobutamin): Kombinace s bisoprololem může snížit
účinek obou látek.
- Sympatomimetika aktivující beta i alfa-adrenergní receptory (např. norepinefrin, epinefrin):
Kombinace s bisoprololem může demaskovat vasokonstrikční účinky těchto látek,
zprostředkované alfa-adrenergními receptory, a vyvolat zvýšení krevního tlaku a zhoršení
intermitentní klaudikace. Předpokládá se, že tyto interakce jsou pravděpodobnější při použití
neselektivních beta-blokátorů.
- Současné užívání s antihypertenzivy a s jinými léčivými přípravky, které mohou snížit krevní tlak
Strana 6 (celkem 14)
(např. tricyklická antidepresiva, barbituráty, fenothiaziny) může zvýšit riziko hypotenze.

Kombinace vyžadující pozornost:

- Meflochin: zvýšené riziko bradykardie.
- Inhibitory monoaminooxidázy (s výjimkou inhibitorů MAO-B): Zvýšený hypotenzní účinek beta-
blokátorů, ale také zvýšené riziko hypertenzní krize.
- Rifampicin: mírné snížení poločasu rozpadu bisoprololu pravděpodobně díky indukci jaterních
enzymů způsobujících metabolismus léčiva. Obvykle není nutná úprava dávkování.
- Deriváty ergotaminu: Exacerbace periferní oběhové poruchy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bisoprolol má farmakologické účinky, které mohou škodlivě ovlivnit těhotenství a/nebo
plod/novorozence. Všeobecně blokátory beta-adrenergních receptorů snižují perfúzi placenty, což bylo
spojováno s retardací růstu, intrauterinním úmrtím, potratem a předčasným porodem. Nežádoucí účinky
(např. hypoglykémie a bradykardie) se mohou objevit u plodu i u novorozence. Je-li nutná léčba
blokátory beta-adrenergních receptorů, je vhodné dát přednost beta1-selektivním blokátorům
adrenergních receptorů.

Bezpečnost podávání amlodipinu v době těhotenství u člověka nebyla zatím prokázána.
Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).

Užívání přípravku Bigital během těhotenství se nedoporučuje, pokud to není nezbytně nutné. Je-li léčba
bisoprololem považována za nutnou, je třeba monitorovat uteroplacentární krevní průtok a růst plodu.
V případě škodlivých účinků na těhotenství nebo plod je třeba zvážit alternativní léčbu. Novorozence je
třeba pečlivě sledovat. Příznaky hypoglykémie a bradykardie lze obvykle očekávat v průběhu prvních
dnů.

Kojení
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý.
Při rozhodování, zda pokračovat v kojení/ukončit kojení, či pokračovat v léčbě/ukončit léčbu
amlodipinem, je třeba zvážit přínos kojení pro dítě a přínos léčby amlodipinem pro matku.

Fertilita
U kombinovaného přípravku nejsou známy žádné údaje o fertilitě u člověka. Reverzibilní biochemické
změny u spermií byly hlášeny u některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů, ale pokud
jde o potenciální účinek amlodipinu na fertilitu, jsou klinická data nedostatečná. V jedné studii s potkany
byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3). Ve studiích na zvířatech neměl
bisoprolol žádný vliv na fertilitu nebo na obecnou reprodukční výkonnost, zatímco amlodipin ukázal
v několika publikovaných šetřeních nežádoucí účinky na parametry fertility u samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Amlodipin může mít mírný až středně závažný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud
pacienti užívající amlodipin trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nevolností, jejich schopnost
reagovat může být narušena. Ve studii s pacienty s ischemickou chorobou srdeční bisoprolol nenarušil
schopnost řídit motorové vozidlo. Avšak vzhledem k individuálně rozdílné reakci na přípravek nelze
vyloučit účinek na schopnost řídit motorové vozidlo a obsluhovat stroje.
Platí to zejména na začátku léčby, při její změně a při souběžném užití alkoholu.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky pozorované v průběhu samostatného užívání účinných látek jsou uvedeny
v následujících skupinách podle frekvence výskytu:
Strana 7 (celkem 14)

Velmi časté (1/10)
Časté (1/100 až <1/10)
Méně časté (1/1 000 až <1/100)
Vzácné (1/10 000 až <1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V souvislosti s amlodipinem:
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby jsou ospalost, závrať, bolest hlavy, palpitace,
zrudnutí, bolest břicha, nauzea, otok kotníků, edém a únava.

Poruchy krve a lymfatického systému:
Velmi vzácné: Leukopenie, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: Alergické reakce

Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi vzácné: Hyperglykémie

Psychiatrické poruchy:
Méně časté: Nespavost, změny nálady (včetně úzkosti), deprese
Vzácné: Zmatenost

Poruchy nervového systému:
Časté: Bolesti hlavy, závratě, ospalost (zejména na počátku léčby)
Méně časté: Synkopa, hypestézie, parestézie, dysgeusia, tremor
Velmi vzácné: Hypertonie, periferní neuropatie
Není známo: Extrapyramidová porucha

Poruchy oka:
Časté: Poruchy zraku (včetně diplopie)

Poruchy ucha a labyrintu:
Méně časté: Tinnitus

Srdeční poruchy:
Časté: Palpitace
Méně časté: arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a atriální fibrilace)
Velmi vzácné: Infarkt myokardu,

Cévní poruchy:
Časté: Zrudnutí
Méně časté: Hypotenze
Velmi vzácné: Vaskulitida

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Časté: Dyspnoe
Méně časté: Kašel, rinitida

Gastrointestinální poruchy:
Časté: Nevolnost, bolesti břicha, dyspepsie, změna funkce střev (včetně průjmu či zácpy)
Méně časté: Zvracení, sucho v ústech
Velmi vzácné: Gastritida, gingivální hyperplazie, pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest:
Strana 8 (celkem 14)
Velmi vzácné: Hepatitida, žloutenka, zvýšení jaterních enzymů (ve většině případů s cholestázou)

Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Méně časté: Alopecie, purpura, kožní diskolorace, hyperhidróza, pruritus, vyrážka, exantém, kopřivka
Velmi vzácné: Angioedém, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, Stevens-Johnsonův
syndrom, Quinckeho edém, fotosenzitivita
Není známo: Toxická epidermální nekrolýza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Časté: Otoky kotníků, svalové křeče,
Méně časté: Artralgie, myalgie, bolesti zad

Poruchy ledvin a močových cest:
Méně časté: Poruchy močení, nykturie, zvýšená četnost močení

Poruchy reprodukčního systému a prsu:
Méně časté: Impotence, gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté: Edém,
Časté: únava, astenie
Méně časté: Bolest na hrudi, bolest, malátnost

Vyšetření:
Méně časté: Zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti

V souvislosti s bisoprololem:

Poruchy metabolismu a výživy:
Vzácné: Zvýšené hladiny triglyceridů

Psychiatrické poruchy:
Méně časté: Deprese, poruchy spánku
Vzácné: Noční můry, halucinace

Poruchy nervového systému:
Časté: Závratě *, bolest hlavy*
Vzácné: Synkopa

Poruchy oka:
Vzácné: Snížená sekrece slz (to je třeba vzít v úvahu, pokud pacient nosí kontaktní čočky)
Velmi vzácné: Konjunktivitida

Poruchy ucha a labyrintu:
Vzácné: Poruchy sluchu

Srdeční poruchy:
Méně časté: Poruchy AV vedení, zhoršení stávajícího srdečního selhání, bradykardie

Cévní poruchy:
Časté: Pocit chladu a necitlivosti v končetinách
Méně časté: Hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Méně časté: Bronchospasmus u pacientů s bronchiálním astmatem nebo s anamnézou obstrukční plicní
nemoci
Vzácné: Alergická rýma
Strana 9 (celkem 14)

Gastrointestinální poruchy:
Časté: Gastrointestinální potíže, jako je nevolnost, zvracení, průjem, zácpa

Poruchy jater a žlučových cest:
Vzácné: Hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Vzácné: Reakce přecitlivělosti jako svědění, zrudnutí, vyrážka
Velmi vzácné: Alopecie. Beta-blokátory mohou vyvolat nebo zhoršit psoriázu nebo způsobit kožní
onemocnění podobné psoriáze

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: Svalová slabost a křeče

Poruchy reprodukčního systému a prsu:
Vzácné: Erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Časté: Únava*
Méně časté: Vyčerpání

Vyšetření:
Vzácné: Zvýšené hodnoty jaterních enzymů (ALT, AST)

*Tyto příznaky se vyskytují zvláště na začátku léčby. Jsou obvykle mírné a často vymizí během 1 až
týdnů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V souvislosti s amlodipinem:

Existují jen omezené zkušenosti s úmyslným předávkováním u lidí.

Příznaky
Dostupné údaje naznačují, že silné předávkování může způsobit nadměrnou periferní vasodilataci a
pravděpodobně i reflexní tachykardii. Byl hlášen případ výrazné a pravděpodobně dlouhodobé
systémové hypotenze se šokem a fatálním koncem.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24-48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační
opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.

Léčba
Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu
kardiovaskulárních funkcí, včetně monitorování srdeční a respirační funkce, elevace dolních končetin a
zvýšenou pozornost cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči. Při obnově vaskulárního
tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vasokonstrikční látky, pokud ovšem jejich aplikace není
Strana 10 (celkem 14)
kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů je užitečné podat intravenózně
glukonan vápenatý.
V některých případech může být užitečný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno,
že užití živočišného uhlí až do 2 hodin po podání 10 mg amlodipinu snižuje absorpci amlodipinu.
Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny krevní plazmy, dialýza nemá při
předávkování větší význam.

V souvislosti s bisoprololem:

Příznaky
Nejčastějšími příznaky, které lze očekávat po předávkování beta-blokátory, jsou bradykardie,
hypotenze, bronchospasmus, akutní srdeční nedostatečnost a hypoglykémie.

Existuje široká interindividuální variabilita citlivosti na jednorázově podanou vysokou dávku
bisoprololu a pacienti se srdečním onemocněním jsou na účinky bisoprololu samozřejmě citlivější.

Léčba

Obecně platí, že pokud dojde k předávkování, je třeba ukončit léčbu bisoprololem a zavést podpůrnou
a symptomatickou léčbu. Omezené údaje naznačují, že bisoprolol je obtížně dialyzovatelný.
Na základě očekávaných farmakologických účinků a doporučení pro jiné beta-blokátory je třeba uvážit
následující všeobecná opatření, pokud jsou klinicky oprávněná.

Bradykardie: Podat intravenózně atropin. Není-li reakce dostatečná, je možné opatrně podat isoprenalin
nebo jinou látku s pozitivně chronotropními vlastnostmi. Za určitých okolností může být nutné zavést
transvenózně kardiostimulátor.

Hypotenze: Je třeba podat intravenózně tekutiny a vasopresory. Užitečný může být intravenózně podaný
glukagon.

AV blokáda (druhého a třetího stupně): Pacienty je třeba pečlivě monitorovat a léčit infuzí isoprenalinu
nebo transvenózním zavedením kardiostimulátoru.

Akutní zhoršení srdečního selhání: Je třeba podat i. v. diuretika, látky s pozitivně inotropním účinkem,
vazodilatancia.

Bronchospasmus: Je třeba zavést terapii bronchodilatátory, např. isoprenalinem, betasympatomimetiky a/nebo aminofylinem.

Hypoglykémie: Je třeba podat i. v. glukosu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: beta-blokátory selektivní a jiná antihypertenziva
ATC kód: C07FB
Mechanismus účinku amlodipinu:
Amlodipin inhibuje průchod kalciových iontů membránou do srdečních a cévních hladkých svalů
(blokátor pomalých kalciových kanálů nebo antagonista kalciových iontů).
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny, který způsobuje snížení periferní vaskulární rezistence.
Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud zcela poznán,
může účinkovat dvěma následujícími způsoby:
1) Dilatuje periferní arterioly, a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload).
Strana 11 (celkem 14)
Vzhledem k tomu, že nezpůsobuje reflexní tachykardii, sníží se spotřeba energie myokardem a
potřeba kyslíku.
2) Pomocí dilatace hlavních koronárních tepen a koronárních arteriol, v normálních i ischemických
oblastech, zlepšuje zásobování kyslíkem. Podle výše zmíněného mechanismu amlodipin zvyšuje
dodávku kyslíku k myokardu i u pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalovou čili variantní
anginou pectoris).

Farmakodynamické vlastnosti amlodipinu:
U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování jedenkrát denně klinicky významně snižuje krevní tlak
vleže i vestoje po dobu 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku nevede podání amlodipinu
k akutní hypotenzi.
U nemocných s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance
fyzické zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a významných depresí úseku ST a snižuje jak
frekvenci anginózních atak, tak spotřebu nitroglycerinu.
Amlodipin nesouvisel s žádnými nežádoucími metabolickými účinky: neměl účinky na plazmatické
koncentrace lipidů, krevního cukru a kyseliny močové v séru je vhodný i u pacientů s astmatem.

Mechanismus účinku bisoprololu:
Bisoprolol je vysoce účinný beta1-selektivní blokátor adrenoreceptorů bez vnitřní sympatomimetické
aktivity (ISA) a membrány stabilizující aktivity.
Vykazuje pouze malou afinitu k beta2-receptoru hladkého svalstva průdušek a cév a rovněž k betareceptorům účastnících se metabolické regulace. U bisoprololu se tudíž obecně neočekává vliv na odpor
dýchacích cest a na metabolické účinky zprostředkované beta2-receptory. Jeho beta1-selektivita
přesahuje terapeutické rozmezí dávkování. Bisoprolol nemá výrazný negativně inotropní účinek.
Bisoprolol dosahuje svého maximálního účinku za 3−4 hodiny po perorálním podání.
Eliminační poločas 10–12 hodin poskytuje 24hodinový účinek po dávkování v jedné denní dávce.
Maximálního antihypertenzního účinku bisoprololu je obecně dosaženo po 2 týdnech.
Při akutním podání pacientům s ischemickou chorobou srdeční bez chronického srdečního selhání
snižuje bisoprolol srdeční frekvenci a tepový objem, čímž snižuje srdeční výdej a spotřebu kyslíku. Při
dlouhodobém podávání se úvodní zvýšená periferní rezistence snižuje.
Antihypertenzní účinek beta-blokátorů je mimo jiné způsoben poklesem plasmatické aktivity reninu.

Farmakodynamické vlastnosti kombinovaného přípravku:
Tato kombinace umožňuje zvýšení antihypertenzního a antianginózního účinku doplňkovým
mechanismem účinků dvou účinných látek: vazoselektivním účinkem amlodipinu jako blokátoru
kalciových kanálů (snížení periferní rezistence) a kardioselektivním účinkem bisoprololu jako beta-
blokátoru (snížení srdečního výdeje).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Amlodipin:

Absorpce:
Po perorálním podání je amlodipin dobře absorbován, s dosažením maximální plazmatické koncentrace
za 6 až 12 hodin po podání. Konzumace potravy neovlivňuje biologickou dostupnost amlodipinu.
Absolutní biologická dostupnost se pohybuje v rozmezí 64 až 80 %.

Distribuce:
Distribuční objem je 21 l/kg. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace (5 až 15 ng/ml) je dosaženo
po 7 až 8 dnech nepřetržitého užívání. In vitro studie ukázaly, že 93 až 98 % cirkulujícího amlodipinu
je vázáno na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace a eliminace:
Amlodipin je ve značné míře metabolizován v játrech (cca 90 %) na neaktivní deriváty pyridinu. 10 %
původní látky a 60 % neaktivních metabolitů je vyloučeno močí, 20 až 25 % stolicí.
Snížení plazmatické koncentrace ukazuje na dvoufázové vlastnosti amlodipinu. Terminální plazmatický
eliminační poločas při užívání jedné dávky denně je asi 35 až 50 hodin.
Strana 12 (celkem 14)
Celková clearance je 7 ml/min/kg (v případě pacienta o hmotnosti 60 kg: 25 litrů/h). U starších pacientů
je tato hodnota 19 litrů/h.

Starší pacienti
Doba potřebná k dosažení maximálních plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a
mladších osob stejná. U starších osob se clearance amlodipinu snižuje spolu se zvýšením AUC a
eliminačního poločasu. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované skupiny u pacientů
s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Amlodipin je rozsáhle metabolizován na neaktivní metabolity. 10 % mateřské látky se vylučuje
v nezměněné formě močí. Změny v plazmatické koncentraci amlodipinu nesouvisejí se stupněm
poruchy funkce ledvin. Tito pacienti mohou být léčeni obvyklými dávkami amlodipinu. Amlodipin
není dialyzovatelný.

Porucha funkce jater
Eliminační poločas amlodipinu je u pacientů s poruchou funkce jater prodloužen.

Bisoprolol:

Absorpce:
Bisoprolol je po perorálním podání téměř úplně absorbován (>90 %) z trávicího ústrojí. Vzhledem
k velmi malému účinku prvního průchodu (cca 10 %), je absolutní biologická dostupnost bisoprololu
po perorálním podání přibližně 90 %.

Distribuce:
Distribuční objem bisoprololu je 3,5 l/kg tělesné hmotnosti. Vazba bisoprololu na plazmatické bílkoviny
je asi 30 %.

Biotransformace a eliminace:
Bisoprolol se z těla vylučuje dvěma způsoby. 50 % je metabolizováno v játrech na neaktivní metabolity,
které jsou pak vyloučeny ledvinami. Zbývajících 50 % je vyloučeno ledvinami v nezměněné podobě.
Vzhledem k tomu, že eliminace probíhá v ledvinách a játrech ve stejném rozsahu, není nutná úprava
dávkování u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater nebo ledvin. Celková
clearance je přibližně 15 l/h.
Eliminační poločas v plazmě je 10 až 12 hodin.
Kinetika bisoprololu je lineární a nezávislá na věku.

Kombinovaný přípravek
Nebyly provedeny žádné farmakokinetické interakční studie těchto dvou sloučenin. I kdyby takové
interakce existovaly, podle výsledků studie bioekvivalence musí být v případě užívání přípravku Bigital
rozsah této hypotetické interakce stejný jako v případě užívání těchto dvou sloučenin odděleně, ve
stejných dávkách jako v kombinovaném přípravku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

V souvislosti s amlodipinem:

Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení
přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené
dle mg/kg.

Kancerogeneze:
U potkanů a myší, kterým byl v potravě podáván amlodipin-maleát po dobu až dva roky, v koncentraci
vypočtené tak, aby dostali denní dávku amlodipinu 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den, se neprokázaly žádné
karcinogenní účinky tohoto přípravku.
Strana 13 (celkem 14)
Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná, než je maximální doporučená klinická dávka
10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.

Mutageneze:
Studie mutagenity prováděné s amlodipin-maleátem neodhalily žádné účinky závislé na dávce jak na
genové, tak i na chromozomální úrovni.

Fertilita:
Standardním vyšetřením fertility nebyl zjištěn účinek na fertilitu potkanů léčených perorálně kombinací
amlodipin maleátem (psi po dobu 64 dny a samice po dobu 14 dnů před pářením) v dávkách amlodipinu
až 10 mg/kg/den (osminásobek maximální doporučené dávky pro člověka 10 mg/den na základě
mg/m2*). Nicméně bylo zjištěno ve zveřejněném zkoumání, ve kterém se u samců potkanů léčených
amlodipinem po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou pro člověka na základě mg/kg, objevilo
snížení plazmatického folikulostimulačního hormonu (FSH) a testosteronu jakož i snížení hustoty
spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.
*Na základě hmotnosti pacienta vážícího 50 kg.

V souvislosti s bisoprololem:
Neklinické údaje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních
farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení
kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity.
Ve studiích reprodukční toxicity neměl bisoprolol žádný vliv na fertilitu nebo obecné reprodukční
schopnosti.
Podobně jako ostatní beta-blokátory způsobuje bisoprolol maternální (snížení příjmu potravy a snížení
tělesné hmotnosti) a embryo/fetální toxicitu (zvýšený výskyt resorpcí, snížená porodní hmotnost
novorozenců, zpomalený fyzický vývoj). Není však teratogenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Mikrokrystalická celulosa

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

28, 30, 56 nebo 90 tablet v OPA/Al/PVC//Al blistru a papírové krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním
Strana 14 (celkem 14)

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Bigital 5 mg/5 mg tablety: 41/342/14-C
Bigital 5 mg/10 mg tablety: 41/344/14-C
Bigital 10 mg/5 mg tablety: 41/343/14-C
Bigital 10 mg/10 mg tablety: 41/345/14-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 17. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

23. 6.