ATOMOXETIN SANDOZ - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls49372/2021, sukls49374/2021, sukls49375/2021, sukls49377/2021, sukls49378/2021,
sukls49379/2021, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atomoxetin Sandoz 10 mg tvrdé tobolky
Atomoxetin Sandoz 18 mg tvrdé tobolky
Atomoxetin Sandoz 25 mg tvrdé tobolky
Atomoxetin Sandoz 40 mg tvrdé tobolky
Atomoxetin Sandoz 60 mg tvrdé tobolky
Atomoxetin Sandoz 80 mg tvrdé tobolky
Atomoxetin Sandoz 100 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Atomoxetin Sandoz 10 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 10 mg atomoxetinu jako 11,43 mg atomoxetin-hydrochloridu.

Atomoxetin Sandoz 18 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 18 mg atomoxetinu jako 20,57 mg atomoxetin-hydrochloridu.

Atomoxetin Sandoz 25 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 25 mg atomoxetinu jako 28,57 mg atomoxetin-hydrochloridu.

Atomoxetin Sandoz 40 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 40 mg atomoxetinu jako 45,71 mg atomoxetin-hydrochloridu.

Atomoxetin Sandoz 60 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 60 mg atomoxetinu jako 68,57 mg atomoxetin-hydrochloridu.

Atomoxetin Sandoz 80 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 80 mg atomoxetinu jako 91,42 mg atomoxetin-hydrochloridu.

Atomoxetin Sandoz 100 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg atomoxetinu jako 114,28 mg atomoxetin-hydrochloridu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Atomoxetin Sandoz 10 mg tvrdé tobolky: bílý prášek v tvrdé želatinové tobolce č. 3 (délka 15,7±0,4 mm),
neprůhledné bílé víčko potištěné černým inkoustem “10” a neprůhledné bílé tělo potištěné černým
inkoustem “mg”.



Atomoxetin Sandoz 18 mg tvrdé tobolky: bílý prášek v tvrdé želatinové tobolce č. 3 (délka 15,7±0,4 mm),
neprůhledné žluté víčko potištěné černým inkoustem “18” a neprůhledné bílé tělo potištěné černým
inkoustem “mg”.

Atomoxetin Sandoz 25 mg tvrdé tobolky: bílý prášek v tvrdé želatinové tobolce č. 3 (délka 15,7±0,4 mm),
neprůhledné modré víčko potištěné černým inkoustem “25” a neprůhledné bílé tělo potištěné černým
inkoustem “mg”.

Atomoxetin Sandoz 40 mg tvrdé tobolky: bílý prášek v tvrdé želatinové tobolce č. 3 (délka 15,7±0,4 mm),
neprůhledné modré víčko potištěné černým inkoustem “40” a neprůhledné modré tělo potištěné černým
inkoustem “mg”.

Atomoxetin Sandoz 60 mg tvrdé tobolky: bílý prášek v tvrdé želatinové tobolce č. 2 (délka 17,6±0,4 mm),
neprůhledné modré víčko potištěné černým inkoustem “60” a neprůhledné žluté tělo potištěné černým
inkoustem “mg”.

Atomoxetin Sandoz 80 mg tvrdé tobolky: bílý prášek v tvrdé želatinové tobolce č. 2 (délka 17,6±0,4 mm),
neprůhledné hnědé víčko potištěné černým inkoustem “80” a neprůhledné bílé tělo potištěné černým
inkoustem “mg”.

Atomoxetin Sandoz 100 mg tvrdé tobolky: bílý prášek v tvrdé želatinové tobolce č. 1 (délka 19,1 ± 0,mm), neprůhledné hnědé víčko potištěné černým inkoustem “100” a neprůhledné hnědé tělo potištěné
černým inkoustem “mg”.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Atomoxetin Sandoz je jako součást komplexního léčebného programu indikován k léčbě
hyperkinetické poruchy (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD) u dětí ve věku 6 let a starších,
u dospívajících a u dospělých. Léčba musí být zahájena odborníkem na léčbu ADHD, jako je pediatr,
psychiatr se specializací na děti a dospívající nebo psychiatr. Diagnóza má být stanovena podle
současných kritérií DSM nebo vodítek v ICD.

U dospělých mají být potvrzeny příznaky ADHD přetrvávající již z dětství. Je vhodné potvrzení třetí
stranou a léčba přípravkem Atomoxetin Sandoz nemá být zahájena, pokud je ověření příznaků ADHD
v dětství nejisté. Diagnóza nemá být stanovena pouze na základě přítomnosti jednoho nebo několika
příznaků ADHD. Na základě klinického zhodnocení by pacienti měli mít ADHD přinejmenším střední
závažnosti projevující se alespoň středně těžkým funkčním postižením ve dvou nebo více oblastech (např.
sociální, akademické a/nebo pracovní fungování), které ovlivňuje několik oblastí života jedince.

Doplňkové informace pro bezpečné použití tohoto přípravku:
Komplexní léčebný program obvykle zahrnuje psychologická, edukační a sociální opatření a je zaměřen
na stabilizaci pacientů s behaviorálním syndromem charakterizovaným symptomy, které mohou
zahrnovat dlouhodobou anamnézu krátkého udržení pozornosti, roztržitost, emoční labilitu, impulzivitu,
středně těžkou až těžkou hyperaktivitu, drobné neurologické příznaky a abnormální EEG. Schopnost se
učit může i nemusí být narušena.
Farmakologická léčba není indikována u všech pacientů s tímto syndromem a rozhodnutí o použití
přípravku musí být založeno na pečlivém zhodnocení závažnosti symptomů a zhoršení funkcí pacienta ve
vztahu k jeho věku a přetrvávání symptomů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Přípravek Atomoxetin Sandoz se podává v jedné dávce denně ráno. U pacientů, u kterých se nedosáhne
uspokojivé klinické odpovědi (snášenlivost [např. nauzea nebo somnolence] nebo účinnost) při užívání
přípravku Atomoxetin Sandoz v jedné denní dávce, může být přínosné užívání 2x denně v rovnoměrně
rozdělených dávkách ráno a pozdě odpoledne nebo časně navečer.

Pediatrická populace

Dávkování u pediatrické populace do 70 kg tělesné hmotnosti:
Léčba přípravkem Atomoxetin Sandoz má být zahájena celkovou denní dávkou přibližně 0,5 mg/kg.
Úvodní dávka se má udržovat minimálně 7 dní před vzestupnou titrací, a to podle klinické odpovědi
a snášenlivosti. Doporučená udržovací dávka je přibližně 1,2 mg/kg/den (v závislosti na hmotnosti
pacienta a dostupných silách atomoxetinu). U dávek vyšších než 1,2 mg/kg/den nebyl pozorován žádný
další přínos. Bezpečnost jednotlivých dávek nad 1,8 mg/kg/den a celkových denních dávek nad 1,8 mg/kg
nebyla systematicky hodnocena. V některých případech může být vhodné pokračovat v léčbě do
dospělosti.

Dávkování u pediatrické populace nad 70 kg tělesné hmotnosti:
Léčba přípravkem Atomoxetin Sandoz se má zahájit celkovou denní dávkou 40 mg. Úvodní dávka se má
udržovat minimálně 7 dní před vzestupnou titrací, a to podle klinické odpovědi a snášenlivosti.
Doporučená udržovací dávka je 80 mg. U dávek vyšších než 80 mg nebyl pozorován žádný další přínos.
Maximální doporučená celková denní dávka je 100 mg. Bezpečnost jednotlivých dávek nad 120 mg
a celkových denních dávek nad 150 mg nebyla systematicky hodnocena.

Dospělí

Léčba přípravkem Atomoxetin Sandoz se má zahájit celkovou denní dávkou 40 mg. Úvodní dávka se má
udržovat minimálně 7 dní před vzestupnou titrací dávky, a to podle klinické odpovědi a snášenlivosti.
Doporučená denní udržovací dávka je 80 mg až 100 mg. Maximální doporučená celková denní dávka je
100 mg. Bezpečnost jednotlivých dávek nad 120 mg a celkových denních dávek nad 150 mg nebyla
systematicky hodnocena.

Doplňující informace pro bezpečné použití tohoto přípravku:

Screeningové vyšetření před zahájením léčby:
Před předepsáním přípravku je nezbytné odebrat anamnézu a vyhodnotit kardiovaskulární stav pacienta
včetně krevního tlaku a srdeční frekvence (viz body 4.3 a 4.4).

Průběžné sledování:
Pravidelně má být monitorován kardiovaskulární stav pacienta a po každé úpravě dávky a následně
nejméně každých 6 měsíců měřen a zaznamenáván krevní tlak a pulz. U pediatrických pacientů je
doporučeno zaznamenávání hodnot do percentilového grafu. U dospělých mají být dodrženy současné
doporučené postupy léčby hypertenze (viz bod 4.4).

Ukončení léčby:
V průběhu klinického zkoušení nebyly popsány výrazné příznaky z vysazení. V případě signifikantních
nežádoucích reakcí může být atomoxetin vysazen najednou, jinak se přípravek vysazuje postupně
v průběhu přiměřené doby.


Léčba přípravkem Atomoxetin Sandoz nemusí být časově neomezená. V případě, kdy pacienti pokračují
v léčbě atomoxetinem déle než 1 rok, má být provedeno opětovné vyhodnocení potřeby terapie, zejména
pokud se u pacienta dosáhlo stabilní a uspokojivé odpovědi.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti:
Použití atomoxetinu nebylo systematicky hodnoceno u pacientů starších 65 let.

Porucha funkce jater:
U pacientů se středně těžkou jaterní insuficiencí (Child-Pughova třída B) se mají úvodní a cílové dávky
snížit na 50 % obvyklé dávky. U pacientů s těžkou insuficiencí jater (Child-Pughova třída C) se mají
úvodní a cílové dávky snížit na 25 % obvyklé dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin:
Pacienti v terminálním stadiu onemocnění ledvin mají vyšší systémovou expozici atomoxetinu než zdraví
lidé (vzestup asi o 65 %), nebyl však zjištěn žádný rozdíl, když byla expozice opravena na dávku v
mg/kg. Přípravek Atomoxetin Sandoz může být proto podáván pacientům s ADHD v terminálním stadiu
onemocnění ledvin nebo s nižším stupněm insuficience ledvin v normálním dávkovacím režimu. U
pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin může atomoxetin exacerbovat hypertenzi (viz bod 5.2).

Přibližně u 7 % pacientů kavkazského typu genotyp vykazuje nefunkční enzym CYP2D6 (tzv. pomalí
metabolizátoři CYP2D6). Expozice atomoxetinu je u pacientů s tímto genotypem několikanásobně vyšší
ve srovnání s pacienty s funkčním enzymem. Pomalí metabolizátoři jsou proto vystaveni vyššímu riziku
nežádoucích účinků (viz bod 4.8 a 5.2). U pacientů se známým genotypem pomalých metabolizátorů má
být proto zvážena nižší zahajovací dávka a její pomalejší zvyšování.

Pediatrická populace mladší šesti let:

Bezpečnost a účinnost atomoxetinu u dětí mladších šesti let nebyla stanovena. Přípravek Atomoxetin
Sandoz se proto nemá používat u dětí do 6 let (viz bod 4.4).

Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Atomoxetin Sandoz může být podáván nezávisle na jídle.
Tobolky se nesmí otevírat a obsah tobolky se nemá odstraňovat ani užívat žádným jiným způsobem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Atomoxetin se nesmí užívat v kombinaci s inhibitory monoaminoxidázy (IMAO).
Atomoxetin se nesmí užívat minimálně 2 týdny po vysazení léčby IMAO. Léčba IMAO nesmí být
zahájena v době kratší než 2 týdny po vysazení atomoxetinu.

Atomoxetin se nesmí používat u pacientů s glaukomem s úzkým úhlem, protože v klinických studiích
bylo užívání atomoxetinu spojeno se zvýšeným výskytem mydriázy.

Atomoxetin se nesmí používat u pacientů se závažnými kardiovaskulárními nebo cerebrovaskulárními
poruchami (viz bod 4.4 Kardiovaskulární účinky). Závažné kardiovaskulární poruchy zahrnují těžkou
hypertenzi, srdeční selhání, arteriální okluzivní chorobu, anginu pectoris, hemodynamicky významnou
vrozenou srdeční poruchu, kardiomyopatie, infarkt myokardu, potenciálně život ohrožující arytmie


a poruchy způsobené dysfunkcí iontových kanálů. Závažné cerebrovaskulární poruchy zahrnují cerebrální
aneurysma nebo cévní mozkovou příhodu.

Atomoxetin se nesmí používat u pacientů s feochromocytomem nebo anamnézou feochromocytomu (viz
bod 4.4 Kardiovaskulární účinky).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné chování
U pacientů léčených atomoxetinem bylo hlášeno sebevražedné chování (sebevražedné pokusy
a myšlenky). V dvojitě zaslepených klinických studiích bylo sebevražedné chování méně časté, ale bylo
pozorováno s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících léčených atomoxetinem ve srovnání s pacienty,
kterým bylo podáváno placebo, kde takovéto případy nebyly. V dvojitě zaslepených klinických studiích
u dospělých nebyl rozdíl ve frekvenci výskytu sebevražedného chování mezi atomoxetinem a placebem.
U pacientů léčených pro ADHD má být pečlivě sledován nový výskyt nebo zhoršení sebevražedného
chování.

Náhlé úmrtí a preexistující srdeční abnormality
Náhlé úmrtí bylo hlášeno u pacientů se strukturálními srdečními abnormalitami, kteří užívali atomoxetin
v běžných dávkách. Ačkoli některé závažné srdeční strukturální abnormality samotné s sebou nesou
zvýšené riziko náhlého úmrtí, má být atomoxetin používán u pacientů se známými závažnými srdečními
strukturálními abnormalitami pouze se zvýšenou opatrností a po konzultaci s kardiologem.

Kardiovaskulární účinky
Atomoxetin může ovlivnit srdeční tep a krevní tlak. U většiny pacientů užívajících atomoxetin se
vyskytuje mírný vzestup tepové frekvence (průměrně < 10 úderů/min) a/nebo zvýšení krevního tlaku
(průměrně < 5 mm Hg) (viz bod 4.8).

Kombinovaná data z kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studií ADHD nicméně ukazují, že se
u přibližně 8-12 % dětí a dospívajících a 6-10 % dospělých objevily výraznější změny tepové frekvence
(20 úderů za minutu a více) a krevního tlaku (15-20 mm Hg nebo více). Analýzy těchto údajů
z klinických studií ukázaly, že přibližně u 15-26 % dětí a dospívajících a 27-32 % dospělých, u kterých
dochází k těmto změnám krevního tlaku a tepové frekvence v průběhu léčby atomoxetinem, se projevilo
jejich přetrvávající nebo progresivní zvýšení. Dlouhodobé setrvalé změny krevního tlaku mohou
potenciálně přispívat ke klinickým důsledkům, jako je hypertrofie myokardu.

Z těchto důvodů je nutné u pacientů, u kterých se zvažuje léčba atomoxetinem, provést pečlivé
zhodnocení anamnézy a kontrolu eventuální přítomnosti kardiovaskulárního onemocnění, pokud
počáteční nálezy naznačují předchozí nebo současné onemocnění, je nutné další vyšetření specialistou.

Před zahájením léčby, v průběhu léčby, po každé úpravě dávky a následně nejméně každých 6 měsíců se
doporučuje měření a zaznamenání krevního pulsu a tlaku, aby mohla být odhalena případná klinicky
významná zvýšení. U pediatrických pacientů je doporučeno zaznamenávání hodnot do percentilového
grafu. U dospělých mají být dodrženy současné doporučené postupy léčby hypertenze.

Atomoxetin se nesmí používat u pacientů se závažnými kardiovaskulárními nebo cerebrovaskulárními
poruchami (viz bod 4.3 Závažné kardiovaskulární a cerebrovaskulární poruchy). Atomoxetin má být
používán s opatrností u pacientů, u kterých může zvýšení krevního tlaku a tepové frekvence zhoršit
základní onemocnění, jako jsou pacienti s hypertenzí, tachykardií nebo kardiovaskulárním či
cerebrovaskulárním onemocněním.



Pacienti, u kterých dojde v průběhu léčby atomoxetinem k rozvoji příznaků jako jsou palpitace, námahová
bolest na hrudi, nevysvětlená synkopa, dyspnoe, nebo jiných příznaků naznačujících srdeční onemocnění,
mají urychleně podstoupit vyšetření srdce u specialisty.

Mimo to má být atomoxetin používán se zvýšenou opatrností u pacientů s vrozeným nebo získaným
prodloužením QT intervalu nebo prodloužením QT intervalu v rodinné anamnéze (viz body 4.5 a 4.8).

Protože byla hlášena také ortostatická hypotenze, musí se atomoxetin používat s opatrností u stavů, které
mohou predisponovat k hypotenzi nebo u stavů, které jsou spojeny s náhlými změnami tepové frekvence
nebo krevního tlaku.

Cerebrovaskulární účinky
Pacienti s dalšími rizikovými faktory pro rozvoj cerebrovaskulárních stavů (jako je kardiovaskulární
onemocnění v anamnéze, konkomitantní léčivé přípravky zvyšující krevní tlak) mají být po zahájení léčby
atomoxetinem při každé návštěvě zkontrolováni pro možné neurologické známky a příznaky.

Jaterní účinky
Velmi vzácně bylo spontánně hlášeno poškození jater, které se projevovalo zvýšením hodnot jaterních
enzymů a bilirubinu společně se žloutenkou. V některých velmi vzácných případech bylo také hlášeno
závažné poškození jater, včetně akutního jaterního selhání. Léčba přípravkem Atomoxetin Sandoz se
musí ukončit u pacientů se žloutenkou nebo laboratorně prokázaným poškozením jater a nesmí již být
znovu zahájena.

Psychotické nebo manické symptomy
Atomoxetin v běžných dávkách může vyvolat rozvoj psychotických nebo manických symptomů, jako
jsou halucinace, bludy, mánie nebo agitovanost u pacientů bez předchozí anamnézy psychotického
onemocnění nebo mánie. V případě rozvoje těchto symptomů má být zvážen případný kauzální vztah
k atomoxetinu a mělo by být zváženo ukončení léčby. Nemůže být vyloučena možnost, že přípravek
Atomoxetin Sandoz excerbuje preexistující psychotické nebo manické příznaky.

Agresivní chování, hostilita nebo emoční labilita
Hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a hněv) byla v klinických studiích mnohem častěji
pozorována u dětí, dospívajících a dospělých léčených atomoxetinem v porovnání s těmi, kterým bylo
podáváno placebo. Emoční labilita byla v klinických studiích častěji pozorována u dětí léčených
atomoxetinem v porovnání s těmi, kterým bylo podáváno placebo. U pacientů má být pečlivě sledován
nový výskyt nebo zhoršení agresivního chování, hostility nebo emoční lability.

Možné alergické příhody
I když méně často, byly u pacientů užívajících atomoxetin zaznamenány alergické reakce, včetně
anafylaktické reakce, vyrážky, angioneurotického edému a kopřivky.

Podráždění očí
Tobolky nejsou určeny k tomu, aby se otevíraly. Atomoxetin dráždí oči. V případě, že se obsah tobolky
dostane do kontaktu s okem, musí být postižené oko okamžitě vypláchnuto vodou a měla by být
vyhledána lékařská pomoc. Co nejdříve musí být omyty vodou také ruce a jakékoli další potenciálně
kontaminované povrchy.

Epileptické záchvaty
Při podávání atomoxetinu jsou potenciálním rizikem epileptické záchvaty. Atomoxetin má být podáván se
zvýšenou opatrností u pacientů se záchvaty v anamnéze. Přerušení léčby atomoxetinem má být zváženo,


pokud se u pacienta objeví záchvaty, nebo pokud se jejich frekvence zvýší a není-li přitom určena jiná
příčina.

Růst a celkový vývoj
Během léčby atomoxetinem má být u dětí a dospívajících sledován tělesný růst a celkový vývoj. Pacienti,
u kterých je potřebná dlouhodobá léčba, mají být sledováni, a u těch dětí a dospívajících, kteří uspokojivě
nerostou nebo nepřibývají uspokojivě na váze, by se měla zvážit redukce dávky nebo přerušení léčby.
Údaje z klinických studií nenaznačují škodlivý vliv atomoxetinu na kognitivní funkce a sexuální zrání,
avšak množství dostupných údajů týkajících se dlouhodobé léčby je omezené. Pacienti vyžadující
dlouhodobou terapii proto mají být pečlivě sledováni.

Rozvoj nebo zhoršení komorbidní deprese, úzkosti a tiků
V kontrolované studii u pediatrických pacientů s ADHD a komorbidními chronickými motorickými tiky,
nebo Tourettovým syndromem nedošlo u pacientů léčených atomoxetinem ke zhoršení tiků ve srovnání
s pacienty užívajícími placebo. V kontrolované studii u dospívajících pacientů s ADHD a komorbidní
depresivní poruchou nedošlo u pacientů léčených atomoxetinem ke zhoršení deprese ve srovnání
s pacienty užívajícími placebo. Ve dvou kontrolovaných studiích (jedna u pediatrických pacientů a druhá
u dospělých pacientů) u pacientů s ADHD a komorbidní úzkostnou poruchou nedošlo u pacientů léčených
atomoxetinem ke zhoršení příznaků úzkosti ve srovnání s pacienty užívajícími placebo.

V postmarketingovém hlášení nežádoucích účinků byla u pacientů užívajících atomoxetin hlášena úzkost
a deprese nebo depresivní nálada vzácně a tiky velmi vzácně (viz bod 4.8).

U pacientů, kteří jsou léčeni atomoxetinem pro ADHD, má být sledován výskyt nebo zhoršení příznaků
úzkosti, depresivní nálady a deprese nebo tiků.

Pediatrická populace mladší šesti let

Atomoxetin nemá být používán u dětí do 6 let vzhledem k tomu, že bezpečnost a účinnost přípravku
nebyla v této věkové skupině stanovena.

Další terapeutické použití
Atomoxetin není určen k terapii epizod deprese a/nebo úzkosti, protože výsledky klinických studií
prováděných u dospělých u těchto stavů, bez přítomnosti ADHD, neprokázaly v porovnání s placebem
žádný účinek (viz bod 5.1).

Atomoxetin Sandoz obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných léků na atomoxetin

IMAO:
Atomoxetin nesmí být používán s inhibitory monoaminooxidázy (viz bod 4.3).

Inhibitory CYP2D6 (SSRI (např. fluoxetin, paroxetin), chinidin, terbinafin):
U pacientů užívajících tyto přípravky může být expozice atomoxetinu zvýšena 6 až 8krát a Css max vyšší až 4krát, protože se primárně metabolizuje metabolickou cestou CYP2D6. U pacientů, kteří užívají
rovněž inhibitory CYP2D6, může být nutná pomalejší titrace a nižší konečná dávka atomoxetinu. Pokud
po nastavení odpovídající dávky atomoxetinu dojde k ukončení nebo zahájení léčby inhibitorem


CYP2D6, má být u pacienta vzhledem k možné potřebě úpravy dávky znovu vyhodnocena klinická
odpověď a snášenlivost.

Vzhledem k neznámému riziku klinicky významného zvýšení expozice atomoxetinu in vivo je
doporučena zvýšená opatrnost u pomalých metabolizátorů CYP2D6, pokud je atomoxetin kombinován se
silnými inhibitory enzymů cytochromu P450 jinými než CYP2D6.

Salbutamol (nebo jiní beta2 agonisté)
Atomoxetin je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným vysokou dávkou salbutamolu (nebo jiných
beta2 agonistů) podávanou pomocí nebulizace nebo systémově, protože může být potencován účinek na
kardiovaskulární systém.

U této interakce byly zjištěny protichůdné nálezy. Systémově podaný salbutamol (600 μg i.v. v průběhu
hodin) v kombinaci s atomoxetinem (60 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů) indukoval zvýšení srdečního
tepu a krevního tlaku. Tento účinek byl nejzřetelnější po počátečním podání salbutamolu a atomoxetinu,
ale vrátil se zpět k původním hodnotám na konci 8hodinového intervalu.
Nicméně ve studii prováděné v populaci dospělých zdravých Asiatů, kteří byli extenzivní metabolizátoři
atomoxetinu, nebyl účinek standardní dávky inhalovaného salbutamolu (200 μg) na krevní tlak a srdeční
frekvenci zvýšen krátkodobým společným podáváním atomoxetinu (80 mg jednou denně po dobu 5 dnů).
Srdeční frekvence byla po vícenásobné inhalaci salbutamolu (800 μg) obdobná v přítomnosti atomoxetinu
i bez něj.

Při současném podávání těchto léků by v případě významného zvýšení srdeční frekvence a krevního tlaku
měla být věnována pozornost sledování srdeční frekvence a krevního tlaku a může být na místě i úprava
dávky buď atomoxetinu nebo salbutamolu (nebo jiných beta2 agonistů).

Existuje zvýšené riziko prodloužení QT intervalu při současném podávání atomoxetinu s jinými přípravky
prodlužujícími QT interval (jako jsou neuroleptika, antiarytmika třídy IA a III, moxifloxacin,
erythromycin, methadon, meflochin, tricyklická antidepresiva, lithium nebo cisaprid), přípravky
způsobující nerovnováhu elektrolytů (jako jsou thiazidová diuretika) a přípravky inhibujícími CYP2D6.

Při podávání atomoxetinu jsou potenciálním rizikem epileptické záchvaty. Atomoxetin má být podáván se
zvýšenou opatrností při současném podávání léčivých přípravků, o kterých je známé, že snižují křečový
práh (jako jsou tricyklická antidepresiva nebo SSRI, neuroleptika, fenothiaziny nebo butyrofenon,
meflochin, chlorochin, bupropion nebo tramadol) (viz bod 4.4). Mimo to je doporučena zvýšená
pozornost při ukončování konkomitantní terapie benzodiazepiny z důvodu možných křečí z vysazení.

Antihypertenziva
Atomoxetin má být používán s antihypertenzivy se zvýšenou opatrností. Vzhledem k možnému zvýšení
krevního tlaku může atomoxetin snižovat účinek těchto antihypertenzivních přípravků používaných k
léčbě hypertenze. Sledování krevního tlaku musí být věnována zvýšená pozornost a v případě
významných změn krevního tlaku může být zapotřebí přehodnocení léčby atomoxetinem, nebo
antihypertenzivním přípravkem.

Vazopresiva a léčivé přípravky zvyšující krevní tlak
Vzhledem k možným účinkům na krevní tlak se má atomoxetin používat s opatrností s vazopresivy, nebo
léčivými přípravky, které mohou zvyšovat krevní tlak (jako je salbutamol). Sledování krevního tlaku musí
být věnována zvýšená pozornost a v případě významných změn krevního tlaku může být zapotřebí
přehodnocení léčby atomoxetinem, nebo vazopresivním přípravkem.

Léky ovlivňující noradrenalin


Léky, které ovlivňují noradrenalin, se musí vzhledem k potenciálu aditivních nebo synergických
farmakologických účinků používat při současném podávání s atomoxetinem s opatrností. Jedná se např.
o antidepresiva imipramin, venlafaxin a mirtazapin nebo dekongescenční látky, jako je pseudoefedrin
nebo fenylefrin.

Léky ovlivňující pH v žaludku
Léky, které zvyšují pH v žaludku (hydroxid hořečnatý/hydroxid hlinitý, omeprazol) nemají vliv na
biologickou dostupnost atomoxetinu.

Léky, které se vysoce váží na plazmatické bílkoviny
S atomoxetinem a jinými léky s vysokou vazbou v terapeutických koncentracích byly provedeny studie in
vitro sledující vytěsnění léku. Warfarin, kyselina acetylsalicylová, fenytoin nebo diazepam neovlivnily
vazbu atomoxetinu na lidský albumin. Obdobně atomoxetin neovlivnil vazbu těchto látek na lidský
albumin.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech všeobecně nenaznačují přímé škodlivé účinky z hlediska těhotenství, embryonálního
či fetálního vývoje, porodu nebo postnatálního vývoje (viz bod 5.3). Klinické údaje o podávání
atomoxetinu v těhotenství jsou omezené. Tato data nejsou dostatečná, aby mohla naznačit, nebo vyloučit
spojení mezi atomoxetinem a nežádoucím vlivem na výsledky těhotenství a/nebo kojení.
Atomoxetin se nemá užívat v těhotenství, pokud možný přínos neospravedlní případná rizika pro plod.

Kojení
Atomoxetin a/nebo jeho metabolity se vylučovaly do mléka potkanů. Není známo, zda se atomoxetin
u člověka vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k nedostatku údajů je třeba vyloučit podávání
atomoxetinu v průběhu kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Údaje o účincích na schopnost řídit a obsluhovat stroje jsou omezené. Atomoxetin má malý vliv na
schopnost řídit a obsluhovat stroje. Atomoxetin byl v porovnání s placebem spojen se zvýšenou četností
výskytu únavy, somnolence a závratí u pediatrických a dospělých pacientů. Pacientům se má doporučit,
aby byli při řízení vozidel nebo obsluze nebezpečných strojů opatrní, dokud si budou spolehlivě jistí, že
jejich výkon není atomoxetinem ovlivněn.

4.8 Nežádoucí účinky

Pediatrická populace:

Souhrn bezpečnostního profilu
V pediatrických placebem kontrolovaných klinických studiích jsou nejčastějšími nežádoucími účinky
spojenými s atomoxetinem bolest hlavy, bolest břicha1 a snížená chuť k jídlu hlášené přibližně u 19 %,
18 %, resp. 16 % pacientů. Pouze zřídka však vedly k vysazení přípravku (k vysazení došlo v 0,1 % pro
bolest hlavy, 0,2 % pro bolest břicha a v 0,0 % pro sníženou chuť k jídlu). Bolest břicha a snížená chuť
k jídlu jsou obvykle přechodné.

V souvislosti se sníženou chutí k jídlu došlo u některých pacientů na začátku léčby k růstové retardaci,
a to jak tělesné výšky, tak i tělesné hmotnosti. V průměru došlo po úvodním poklesu nárůstu tělesné


výšky a tělesné hmotnosti u pacientů při dlouhodobé léčbě atomoxetinem k návratu k průměrným
hodnotám tělesné hmotnosti a tělesné výšky, které byly vypočteny na základě počátečních údajů.

Nauzea, zvracení a somnolence2 se mohou vyskytnout u 10 % až 11 % pacientů, a to zejména v prvním
měsíci léčby. Avšak tyto epizody byly z hlediska závažnosti obvykle lehké až středně těžké, byly
přechodné a nevedly k významnému počtu vysazení léčby (četnost vysazení ≤ 0,5 %).

V placebem kontrolovaných studiích jak u dětí, tak u dospělých, se u pacientů léčených atomoxetinem
vyskytovalo zvýšení srdeční frekvence, vzestup systolického a diastolického krevního tlaku (viz bod 4.4).

Vzhledem k účinku atomoxetinu na noradrenergní tonus byla u pacientů užívajících atomoxetin
zaznamenána ortostatická hypotenze (0,2 %) a synkopy (0,8 %). Atomoxetin se má používat s opatrností
u jakéhokoliv stavu, který může predisponovat k hypotenzi.

Následující tabulka nežádoucích účinků je založena na hlášení nežádoucích účinků a laboratorních nálezů
z klinických studií a na postmarketingovém spontánním hlášení nežádoucích účinků u dětí a
dospívajících:

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Četnost výskytu: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné
(≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Poruchy
metabolismu a
výživy
snížení chuti k
jídlu
anorexie (ztráta
chuti k jídlu)




Psychiatrické
poruchy


podrážděnost,
výkyvy nálady
insomnieagitovanost*, úzkost,
deprese a depresivní
nálada*, tiky*
příhody související
se sebevraždou,
agrese,
hostilita,
emoční labilita*,
psychózy (včetně
halucinací) *


Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy,
somnolence2
závratě synkopa, tremor,
migréna,
parestezie*,
hypestezie*,
epileptické
záchvaty**

Poruchy oka mydriáza rozmazané vidění
Srdeční poruchy



palpitace, sinusová
tachykardie,
prodloužení QT
intervalu**


Cévní poruchy





Raynaudův
fenomén


Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy




dyspnoe (viz bod
4.4)


Gastrointestinální
poruchy
bolest břicha1,
zvracení, nauzea
zácpa, dyspepsie



Poruchy jater a
žlučových cest




zvýšení hodnot
bilirubinu v krvi*
abnormální
výsledky/zvýšené
hodnoty jaterních
testů, žloutenka,
hepatitida,
poškození jater,
akutní jaterní
selhání*
Poruchy kůže a
podkožní tkáně


dermatitida, svědění,
vyrážka
hyperhidróza,
alergické reakce


Poruchy ledvin a
močových cest






opožděný začátek
močení, retence
moči
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu






priapismus, bolest
mužského genitálu
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace


únava,
letargie,
bolest na hrudi (viz
bod 4.4)

astenie

Vyšetření zvýšení krevního
tlaku4, zvýšení
tepové frekvence4
pokles tělesné
hmotnosti




Zahrnuje také bolest v horní části břicha, žaludeční diskomfort, abdominální diskomfort a epigastrický
diskomfort.
Zahrnuje také sedaci.
Zahrnuje časnou, střední a pozdní (brzké ranní probouzení se) insomnii.
Nežádoucí účinky týkající se tepové frekvence a krevního tlaku jsou založeny na měření vitálních
funkcí.
* Viz bod 4.4
** Viz bod 4.4 a bod 4.5

Pomalí metabolizátoři CYP2D6 (PM)
Níže uvedené nežádoucí účinky se vyskytly u nejméně 2 % pomalých metabolizátorů CYP2D6 (PM), a to
statisticky významně častěji u PM než u extenzivních metabolizátorů CYP2D6 (EM): snížení chuti k jídlu
(24,1 % PM, 17,0 % EM); insomnie kombinovaná (zahrnující insomnii, střední insomnii a časnou
insomnii, 14,9 % PM, 9,7 % EM); kombinovaná deprese (zahrnující depresi, velkou depresi, depresivní
symptomy, depresivní nálady a dysforii, 6,5 % PM a 4,1 % EM), snížení tělesné hmotnosti (7,3 % PM,
4,4 % EM), zácpa, (6,8 % PM a 4,3 % EM), třes (4,5 % PM, 0,9 % EM), sedace (3,9 % PM, 2,1 % EM),
exkoriace (3,9 % PM, 1,7 % EM), enuréza (3,0 % PM, 1,2 % EM); konjunktivitida (2,5 % PM, 1,2 %
EM); synkopa (2,5 % PM, 0,7 % EM); časné ranní probouzení (2,3 % PM, 0,8 % EM), mydriáza (2,0 %
PM, 0,6 % EM). Následující příhoda nesplnila výše uvedená kritéria, stojí však za povšimnutí:


generalizovaná úzkostná porucha (0,8 % PM, 0,1 % EM). Dále byly ve studiích trvajících do 10 týdnů
více patrné ztráty hmotnosti u PM pacientů (v průměru 0,6 kg u EM a 1,1 kg u PM).

Dospělí:
Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studiích u ADHD u dospělých pacientů měly v průběhu léčby atomoxetinem nejvyšší
frekvenci nežádoucích účinků následující třídy orgánových systémů: gastrointestinální poruchy, poruchy
nervového systému a psychiatrické poruchy. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (≥ 5 %) byly snížení
chuti k jídlu (14,9 %), nespavost (11,3 %), bolest hlavy (16,3 %), sucho v ústech (18,4 %) a nauzea (26,%). Většina těchto nežádoucích účinků byla lehká nebo středně těžká a příhody nejčastěji popisované
jako těžké byly nauzea, nespavost, únava a bolest hlavy. Potíže s retencí moče nebo opožděný začátek
močení u dospělých se má považovat za potenciálně související s atomoxetinem.

Následující tabulka nežádoucích účinků je založena na hlášení nežádoucích účinků a laboratorních nálezů
z klinických studií a postmarketingovém spontánním hlášení nežádoucích účinků u dospělých pacientů.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Četnost výskytu: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné
(≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté

Méně časté Vzácné

Poruchy
metabolismu a
výživy
snížení chuti k
jídlu






Psychiatrické
poruchy
insomnie2 agitovanost*, pokles
libida, poruchy spánku,
deprese a depresivní
nálada*, úzkost
příhody
související se
sebevraždou*,
agrese,
hostilita a
emoční labilita*,
neklid, tiky*
psychózy (včetně
halucinací)*
Poruchy nervového
systému
bolest hlavy závratě, dysgeuzie,
parestézie, somnolence
(včetně sedace), třes
synkopa,
migréna,
hypestezie*
epileptické
záchvaty**
Poruchy oka rozmazané vidění
Srdeční poruchy

palpitace, tachykardie prodloužení QT
intervalu**


Cévní poruchy

zrudnutí, návaly horka pocit chladu na
periferních
částech končetin
Raynaudův
fenomén
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy




dyspnoe (viz bod
4.4)




Gastrointestinální
poruchy
sucho v
ústech, nauzea
bolest břicha1, zácpa,
dyspepsie, flatulence,
zvracení




Poruchy jater a
žlučových cest






abnormální
výsledky/zvýšení
hodnot jaterních
testů, žloutenka,
hepatitida,
poškození jater,
akutní jaterní
selhání, zvýšení
hodnot bilirubinu
v krvi *
Poruchy kůže a
podkožní tkáně


dermatitida,
hyperhidróza, vyrážka
alergické reakce4
pruritus, kopřivka


Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně




svalové křeče

Poruchy ledvin a
močových cest


dysurie, polakisurie,
opožděný začátek
močení, retence moči
nucení na močení

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu


dysmenorea, poruchy
ejakulace, erektilní
dysfunkce, prostatitida,
bolest mužského genitálu
selhání ejakulace,
nepravidelná
menstruace,
abnormální
orgasmus
priapismus
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace


astenie, únava, letargie,
zimnice, pocit nervozity,
podrážděnost, žízeň
pocit chladu,
bolest na hrudi
(viz bod 4.4)


Vyšetření zvýšení
krevního
tlaku3, zvýšení
tepové
frekvence3
snížení tělesné hmotnosti



Zahrnuje také bolest v horní části břicha, žaludeční diskomfort, abdominální diskomfort a epigastrický
diskomfort.
Zahrnuje také časnou, střední a pozdní (brzké ranní probouzení se) insomnii.
Nežádoucí účinky týkající se tepové frekvence a krevního tlaku jsou založeny na měření vitálních
funkcí.
Zahrnuje anafylaktickou reakci a angioneurotický edém.
* Viz bod 4.4.
** Viz bod 4.4 a bod 4.5.

Pomalí metabolizátoři CYP2D6 (PM)
Níže uvedené nežádoucí účinky se vyskytly u nejméně 2 % pomalých metabolizátorů CYP2D6 (PM)
a byly statisticky významně častější u PM než u extenzivních metabolizátorů CYP2D6 (EM):


rozmazané vidění (3,9 % PM, 1,3 % EM), sucho v ústech (34,5 % PM, 17,4 % EM), zácpa (11,3 % PM,
6,7 % EM), pocit nervozity (4,9 % PM, 1,9 % EM), snížení chuti k jídlu (23,2 % PM, 14,7 % EM), třes
(5,4 % PM, 1,2 % EM), nespavost (19,2 % PM, 11,3 % EM), poruchy spánku (6,9 % PM, 3,4 % EM),
střední insomnie (5,4 % PM, 2,7 % EM), pozdní insomnie (3 % PM, 0,9 % EM), retence moči (5,9 %
PM, 1,2 % EM), erektilní dysfunkce (20,9 % PM, 8,9 % EM), poruchy ejakulace (6,1 % PM, 2,2 % EM),
hyperhidróza (14,8 % PM, 6,8 % EM), pocit chladu na periferních částech končetin (3 % PM, 0,5 % EM).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Známky a příznaky
Po zavedení přípravku na trh se vyskytla hlášení o nefatálním akutním a chronickém předávkování
samotným atomoxetinem. Nejčastěji hlášenými projevy doprovázejícími akutní a chronické předávkování
byly gastrointestinální symptomy, somnolence, závratě, třes a abnormální chování. Byla hlášena také
hyperaktivita a agitovanost. Rovněž byly pozorovány známky a příznaky odpovídající lehké až středně
výrazné aktivaci sympatického nervového systému (např. tachykardie, zvýšení krevního tlaku, mydriáza,
sucho v ústech) a byly hlášeny případy svědění a vyrážky. Většinou byly tyto příhody lehké až středně
těžké. V některých případech předávkování zahrnujících atomoxetin byly hlášeny epileptické záchvaty
a velmi vzácně prodloužení QT intervalu. Byly také hlášeny fatální případy akutního kombinovaného
předávkování atomoxetinem a nejméně jedním dalším přípravkem.
S předávkováním atomoxetinem v klinických studiích jsou jen omezené zkušenosti.

Léčba
Musí být zajištěny volné dýchací cesty. K omezení absorpce léku může být užitečné aktivní uhlí, pokud je
u pacienta použito do jedné hodiny po požití léku. Doporučuje se monitorování srdečních a životních
funkcí spolu s příslušnými symptomatickými a podpůrnými opatřeními. Pacient má být pozorován
nejméně 6 hodin. Jelikož atomoxetin se vysoce váže na bílkoviny, není pravděpodobné, že by dialýza
měla v léčbě předávkování význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, centrálně působící sympatomimetika
ATC kód: N06BA09

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Atomoxetin je vysoce selektivní a silný inhibitor presynaptického transportéru noradrenalinu, což je jeho
předpokládaný mechanismus účinku, bez přímého ovlivnění transportérů serotoninu nebo dopaminu.
Atomoxetin má minimální afinitu k dalším noradrenergním receptorům nebo k ostatním transportérům či
receptorům neurotransmiterů. Atomoxetin má dva hlavní oxidativní metabolity: 4-hydroxyatomoxetin
a N-desmetylatomoxetin. 4-hydroxyatomoxetin je ekvipotentní atomoxetinu jako inhibitor transportu
noradrenalinu, ale na rozdíl od atomoxetinu vykazuje určitou inhibiční aktivitu na transportér serotoninu.


Účinek na tento transportér je pravděpodobně minimální vzhledem ke skutečnosti, že většina hydroxyatomoxetinu je dále metabolizována a v plazmě cirkuluje v mnohem menších koncentracích (1 %
plazmatické koncentrace atomoxetinu u extenzivních metabolizátorů a 0,1 % u pomalých
metabolizátorů). N-desmetylatomoxetin má v porovnání s atomoxetinem podstatně menší
farmakologickou aktivitu. V ustáleném stavu cirkuluje v plazmě u extenzivních metabolizátorů v nižších
koncentracích a u pomalých metabolizátorů ve srovnatelných koncentracích s mateřskou látkou.

Atomoxetin není psychostimulans a není derivátem amfetaminu. V randomizované dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii sledující potenciál k zneužívání u dospělých, ve které byly porovnávány
účinky atomoxetinu a placeba, nebyla u atomoxetinu zjištěná taková odpověď, která by ukazovala na jeho
stimulační nebo euforické vlastnosti.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pediatrická populace

Atomoxetin byl hodnocen ve studiích, kterých se zúčastnilo více než 5000 dětí a dospívajících s ADHD.
Akutní účinnost atomoxetinu v léčbě ADHD byla původně stanovená v šesti randomizovaných dvojitě
zaslepených, placebem kontrolovaných studiích trvajících 6 – 9 týdnů. Známky a příznaky ADHD byly
hodnoceny porovnáním průměrné změny mezi výchozím a výsledným stavem u pacientů léčených
atomoxetinem nebo placebem. V každé z těchto šesti studií byl atomoxetin statisticky významně účinnější
než placebo z hlediska snížení známek a příznaků ADHD.

Účinnost atomoxetinu na udržení symptomatické odpovědi byla dále prokázána v roční, placebem
kontrolované studii u více než 400 dětí a dospívajících, která byla prováděna hlavně v Evropě (přibližně
tříměsíční otevřená akutní léčba, po které následovala devítiměsíční dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná udržovací léčba). Podíl pacientů s relapsem po 1 roce byl při léčbě atomoxetinem 18,7 %
a při léčbě placebem 31,4 %. Po roční léčbě atomoxetinem byla u pacientů, kteří pokračovali v léčbě
atomoxetinem po dobu dalších 6 měsíců, menší pravděpodobnost relapsu nebo částečného návratu
symptomů v porovnání s pacienty, u kterých byla ukončena aktivní léčba a byli převedeni na placebo (% resp. 12 %). U dětí a dospívajících se má při dlouhodobé léčbě pravidelně hodnotit její přínos.

Atomoxetin byl účinný při podávání 1x denně i při rozdělené dávce podávané ráno a pozdě odpoledne/
časně večer. Atomoxetin podávaný jednou denně prokázal statisticky významně větší snížení závažnosti
symptomů ADHD v porovnání s placebem podle posouzení učitelů a rodičů.

Studie s aktivním komparátorem
V randomizované dvojitě zaslepené, paralelně uspořádané pediatrické 6týdenní studii, v níž byla
testována noninferiorita atomoxetinu ve srovnání se standardním metylfenidátem s prodlouženým
uvolňováním, se ukázalo, že komparátor byl spojen s vyšší četností odpovědí ve srovnání s
atomoxetinem. Procento pacientů klasifikovaných jako reagujících na léčbu bylo 23,5 % (placebo), 44,% (atomoxetin) a 56,4 % (metylfenidát). Jak atomoxetin, tak i komparátor byly statisticky superiorní vůči
placebu a metylfenidát byl superiorní k atomoxetinu (p=0,016). Nicméně z této studie byli vyloučeni
pacienti, kteří nereagovali na stimulancia.

Dospělá populace
Atomoxetin byl hodnocen v klinických studiích u více než 4800 dospělých, kteří vyhověli diagnostickým
kritériím DSM-IV pro ADHD. Akutní účinnost atomoxetinu v léčbě dospělých byla potvrzena v šesti
randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích v délce trvání od deseti do
šestnácti týdnů. Známky a příznaky ADHD byly hodnoceny porovnáním průměrné změny mezi výchozím
a výsledným stavem u pacientů léčených atomoxetinem nebo placebem. V každé z těchto šesti studií byl
atomoxetin statisticky významně účinnější než placebo ve snížení známek a příznaků ADHD (tabulka X).


Ve srovnání s pacienty léčenými placebem došlo u pacientů léčených atomoxetinem ve všech 6 studiích
ke statisticky významnému zlepšení závažnosti onemocnění dle škály CGI-S (Clinical Global
Improvement of Severity) na konci studie a ve 3 studiích, ve kterých byl tento parametr sledován, také ke
statisticky signifikantně vyššímu zlepšení fungování spojenému s ADHD (tabulka X). Dlouhodobá
účinnost byla potvrzena ve 2 šestiměsíčních placebem kontrolovaných studiích, ale nebyla prokázána ve
třetí studii (tabulka X).

Tabulka X: Průměrné změny parametrů účinnosti v placebem kontrolovaných studiích

Změny mezi výchozím a konečným stavem u pacientů s nejméně jednou
následnou hodnotou (LOCF)
CAARS-Inv:SV
nebo AISRSa
CGI-S AAQoL
Studie Léčba N Průměrná
změna
p-
hodnota
Průměrná
změna
p-
hodnota
Průměrná
změna
p-
hodnota
Akutní studie
LYAA ATX
PBO
-9,5
-6,0
0,006 -0,8
-0,4
0,011 - -
LYAO ATX
PBO
-10,5
-6,7
0,002 -0,9
-0,5
0,002 - -
LYBY ATX
PBO
-13,6
-8,3
0,007 -1,0
-0,7
0,048 - -
LYDQ ATX
PBO
-8,7
-5,6
<0,001 -0,8
-0,6
0,022 14,9
11,1
0,030
LYDZ ATX
PBO
-10,7
-7,2
<0,001 -1,1
-0,7
<0,001 15,8
11,0
0,005
LYEE ATX
PBO
-14,3
-8,8
<0,001 -1,3
-0,8
<0,001 12,83
8,20
<0,001
Dlouhodobé studie
LYBV ATX
PBO
-11,6
-11,5
0,412 -1,0
-0,9
0,173 13,90
11,18
0,045
LYCU ATX
PBO
-13,2
-10,2
0,005 -1,2
-0,9
0,001 13,14
8,62
0,004
LYCW ATX
PBO
-14,3
-8,3
<0,001 -1,2
-0,7
<0,001 - -
Zkratky: AAQoL = Adult ADHD Quality of Life Total Score; AISRS = Adult ADHD Investigator
Symptom Rating Scale Total Score; ATX = atomoxetin; CAARS-Inv:SV = Conners Adult ADHD Rating
Scale, Investigator Rated, screening version Total ADHD Symptom Score; CGI-S = Clinical Global
Impression of Severity; LOCF = last observation carried forward; PBO = placebo.

a Škály příznaků ADHD; výsledky u studie LYBY jsou ze škály AISRS; výsledky ostatních studií jsou ze
škály CAARS-Inv:SV.

V analýzách senzitivity s použitím metody BOCF (baseline observation carried forward) u pacientů, kteří
neměli žádné následné měření (tj. všichni léčení pacienti), byly výsledky konzistentní s výsledky
v tabulce X.



V analýzách klinicky významné odpovědi za použití různých a priori a post hoc definic, měli pacienti
léčení atomoxetinem ve všech 6 akutních a obou úspěšných dlouhodobých studiích konzistentně
statisticky signifikantně vyšší míry terapeutické odpovědi než pacienti léčení placebem (tabulka Y).

Tabulka Y: Počet (n) a procento pacientů, kteří splnili kritéria léčebné odpovědi v placebem
kontrolovaných studiích
Odpověď definovaná jako zlepšení o
alespoň 1 bod CGI-S
Odpověď definovaná jako
40% zlepšení CAARS-Inv:SVpři dosažení
cílového parametru
Skupina
Léčba
N n (%) p-hodnota N n (%) p-hodnota
Sloučené akutní studiea



ATX
PBO
640
652
401 (62,7%)
283 (43,4%)
<0,001 841
851
347 (41,3%)
215 (25,3%)
<0,001
Sloučené dlouhodobé studiea



ATX
PBO
758
611
482 (63,6%)
301 (49,3%)
<0,001 663
557
292 (44,0%)
175 (31,4%)
<0,001
aObsahuje všechny studie z tabulky X kromě: Analýza akutní odpovědi dle škály CGI-S neobsahuje studie u pacientů s komorbidními poruchami (LYBY, LYDQ); Analýza akutní odpovědi dle škály
CAARS neobsahuje 1 studii, ve které nebyla škála CAARS použita (LYBY).

Do dvou z akutních studií byli zařazeni pacienti trpící ADHD a komorbidním alkoholismem nebo sociální
úzkostnou poruchou a v obou těchto studiích došlo ke zlepšení příznaků ADHD. Ve studii s komorbidním
alkoholismem nebyl rozdíl mezi atomoxetinem a placebem ve vztahu k užívání alkoholu. Ve studii
s komorbidní úzkostnou poruchou nedošlo při léčbě atomoxetinem ke zhoršení komorbidní úzkosti.

Účinnost atomoxetinu v udržení symptomatické odpovědi byla prokázána ve studii, ve které po
počátečním 24týdenním období aktivní léčby byli pacienti splňující kritéria klinicky významné odpovědi
(definované jak zlepšením škály CAARS-Inv:Sv tak i škály CGI-S) randomizováni k dvojitě zaslepené
léčbě atomoxetinem nebo placebem po dobu dalších 6 měsíců. Na konci 6měsíčního období splnila
kritéria klinicky významné odpovědi větší část pacientů léčených atomoxetinem než placebem (64,3 %
oproti 50,0 %; p=0,001). Pacienti léčení atomoxetinem prokázali statisticky signifikantně lepší udržení
funkčnosti oproti pacientům léčeným placebem, což bylo prokázáno menší průměrnou změnou celkového
skóre škály Adult ADHD Quality of Life (AAQoL) v intervalu 3 měsíců (p=0,003) a 6 měsíců (p=0,002).

QT/QTc studie
Důkladná studie QT/QTc provedená u zdravých dospělých pomalých metabolizátorů CYP2D6 s dávkami
až 60 mg dvakrát denně prokázala, že se účinek atomoxetinu na QTc interval při maximálních
koncentracích významně neliší od placeba. K nepatrnému prodloužení QTc intervalu došlo při zvýšené
koncentraci atomoxetinu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika atomoxetinu u dětí a dospívajících je obdobná jako u dospělých. Farmakokinetika
atomoxetinu nebyla hodnocena u dětí mladších 6 let.

Farmakokinetické studie prokázaly, že tobolky a perorální roztok atomoxetinu jsou bioekvivalentní.

Absorpce


Atomoxetin se po perorálním podání rychle a téměř úplně absorbuje, průměrné maximální pozorované
plazmatické koncentrace (Cmax) dosahuje přibližně za 1-2 hodiny po podání. Absolutní biologická
dostupnost atomoxetinu po perorálním podání se pohybovala od 63 % do 94 % v závislosti na
individuálních rozdílech v relativně nízkém metabolismu prvního průchodu. Atomoxetin se může podávat
s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce
Atomoxetin je široce distribuován a výrazně se váže (98 %) na plazmatické bílkoviny, zejména na
albumin.

Biotransformace
Atomoxetin podléhá biotransformaci hlavně enzymatickou cestou cytochromu P450 2D6 (CYP2D6).
Osoby se sníženou aktivitou této enzymatické cesty (pomalí metabolizátoři) představují přibližně 7 %
populace kavkazského typu a mají vyšší plazmatické koncentrace atomoxetinu ve srovnání s osobami s
normální aktivitou (extenzivní metabolizátoři). U pomalých metabolizátorů je AUC atomoxetinu
přibližně 10krát větší a Css max přibližně 5krát vyšší než u extenzivních metabolizátorů. Hlavním
vytvářeným oxidativním metabolitem je 4-hydroxyatomoxetin, který je rychle glukuronidován. hydroxyatomoxetin je ekvipotentní atomoxetinu, avšak v plazmě cirkuluje v mnohem menších
koncentracích. I když 4-hydroxyatomoxetin se primárně tvoří aktivitou CYP2D6, u jedinců, u kterých
není přítomna aktivita CYP2D6, může být 4-hydroxyatomoxetin tvořen i několika dalšími enzymy P450,
avšak menší rychlostí. Atomoxetin v terapeutických dávkách neinhibuje ani neindukuje CYP2D6.
Enzymy cytochromu P450: Atomoxetin klinicky významně neinhibuje nebo neindukuje enzymy
cytochromu P450, včetně CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 a CYP2C9.

Eliminace
Průměrný eliminační poločas atomoxetinu po perorálním podání je u extenzivních metabolizátorů 3,hodiny a u pomalých metabolizátorů 21 hodin. Atomoxetin se vylučuje hlavně jako hydroxyatomoxetin-O-glukuronid, a to zejména močí.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika atomoxetinu je lineární v rozmezí dávek studovaných u extenzivních i pomalých
metabolizátorů.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater způsobuje snížení clearence atomoxetinu, zvýšenou expozici atomoxetinu (2násobná
AUC u lehké poruchy funkce a 4násobná u těžké poruchy funkce jater) a prodloužení biologického
poločasu původní látky ve srovnání se zdravou kontrolní skupinou se stejným genotypem extenzivní
metabolizace CYP2D6. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova
třída B a C) mají být úvodní a cílové dávky upraveny (viz bod 4.2).

Střední plazmatické koncentrace atomoxetinu u pacientů s renálním selháváním v terminálním stadiu (end
stage renal disease, ESRD) byly obecně vyšší než hodnoty u zdravých subjektů, vyjádřeno jako zvýšení
Cmax (rozdíl 7 %) a AUC0-∞ (rozdíl přibližně 65 %). Rozdíly mezi těmito dvěma skupinami jsou
minimalizovány po úpravě dávky podle tělesné hmotnosti. Farmakokinetika atomoxetinu a jeho
metabolitů u osob s ESRD nenaznačuje nutnost úpravy dávky (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií hodnotících bezpečnost,
toxicitu po opakovaném podávání, genotoxicitu, kancerogenní potenciál nebo reprodukci a vývoj
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Vzhledem k omezení dávky vycházejí z klinické (či


nadsazené farmakologické) odpovědi zvířat na přípravek kombinovaný s metabolickými rozdíly mezi
druhy, maximální tolerované dávky u zvířat použité v neklinických studiích vyvolaly expozice
atomoxetinu podobné nebo jen mírně odlišné expozicím, kterých jsou dosahovány u pomalých
metabolizátorů CYP2D6 při maximálních doporučených denních dávkách.

Na mladých potkanech byla provedena studie s cílem zjistit účinky atomoxetinu na růst
a neurobehaviorální a sexuální vývoj. Bylo pozorováno mírné opoždění začátku vaginální průchodnosti
(při všech dávkách) a prepuciální separace (při dávkách ≥ 10 mg/kg/den) a mírný pokles hmotnosti
nadvarlat a počtu spermií (při dávkách ≥ 10 mg/kg/den). Nebyly však pozorovány žádné účinky na
fertilitu nebo reprodukční výkonnost. Význam těchto nálezů pro člověka není znám.

Březím samicím králíků byl v období organogeneze sondou podáván atomoxetin až do dávky mg/kg/den. Při této dávce byl v 1 ze 3 studií zjištěn pokles počtu živých plodů, vzestup časné resorpce,
mírně zvýšený výskyt atypického odstupu arteria carotis a nepřítomnost arteria subclavia. Tyto nálezy
byly pozorovány při dávkách, které v malé míře způsobovaly mateřskou toxicitu. Incidence těchto nálezů
je v pásmu historických kontrolních hodnot. Tyto nálezy nebyly pozorovány do dávek 30 mg/kg/den.
Expozice (AUC) nenavázanému atomoxetinu u králíků při dávce 100 mg/kg/den byla přibližně
3,3násobná (extenzivní metabolizátoři CYP2D6) a 0,4násobná (pomalí metabolizátoři CYP2D6), než
tomu bylo u člověka při maximální denní dávce 1,4 mg/kg/den. Nálezy v jedné ze tří studií u králíků byly
neprůkazné a jejich relevance pro člověka není známa.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
předbobtnalý kukuřičný škrob
koloidní bezvodý oxid křemičitý
dimetikon
Tobolka:
Atomoxetin Sandoz 10 mg
želatina
natrium-lauryl-sulfát (E 487)
oxid titaničitý (E 171)
čištěná voda

Atomoxetin Sandoz 18 mg
želatina
natrium-lauryl-sulfát (E 487)
oxid titaničitý (E 171)
žlutý oxid železitý (E 172)
čištěná voda

Atomoxetin Sandoz 25 mg
želatina
natrium-lauryl-sulfát (E 487)
oxid titaničitý (E 171)
indigokarmín (E 132)
čištěná voda



Atomoxetin Sandoz 40 mg
želatina
natrium-lauryl-sulfát (E 487)
oxid titaničitý (E 171)
indigokarmín (E 132)
čištěná voda

Atomoxetin Sandoz 60 mg
želatina
natrium-lauryl-sulfát (E 487)
oxid titaničitý (E 171)
indigokarmín (E 132)
žlutý oxid železitý (E 172)
čištěná voda

Atomoxetin Sandoz 80 mg
želatina
natrium-lauryl-sulfát (E 487)
oxid titaničitý (E 171)
červený oxid železitý (E 172)
žlutý oxid železitý (E 172)
čištěná voda

Atomoxetin Sandoz 100mg
želatina
natrium-lauryl-sulfát (E 487)
oxid titaničitý (E 171)
červený oxid železitý (E 172)
žlutý oxid železitý (E 172)
čištěná voda

Potiskový inkoust (černý)
esterifikovaný šelak
černý oxid železitý (E 172)
propylenglykol


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení



Papírová krabička obsahující průhledné PVC/PE/PCTFE//Al blistry nebo PA/Al/PVC//Al blistry.
Velikost balení:
7, 14, 28, 56 a 84 tvrdých tobolek

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Atomoxetin Sandoz 10 mg: 06/762/15-C
Atomoxetin Sandoz 18 mg: 06/763/15-C
Atomoxetin Sandoz 25 mg: 06/764/15-C
Atomoxetin Sandoz 40 mg: 06/765/15-C
Atomoxetin Sandoz 60 mg: 06/766/15-C
Atomoxetin Sandoz 80 mg: 06/767/15-C
Atomoxetin Sandoz 100 mg: 06/768/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 11. 5.
10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 7.