ASACOL 800 - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Asacol 800 mg enterosolventní tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna enterosolventní tableta obsahuje mesalazinum 800 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 145,2 mg laktózy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tablety
Popis přípravku: Potahovaná hnědočervená podlouhlá bikonvexní tableta s matným hladkým
povrchem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Asacol je indikován u dospělých, dospívajících a dětí od 6 let:
k léčbě akutní fáze a k prevenci relapsu ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
Colitis ulcerosa:
Individuálně, v akutním stadiu většinou 2,4 g jednou denně nebo ve třech dílčích dávkách,
v těžkých případech až 4,8 g denně ve 3 dílčích dávkách, v udržovací léčbě většinou 1,6 až
2,4 g jednou denně nebo v dílčích dávkách.
Crohnova choroba:
Individuálně, v akutním stadiu většinou 2,4 až 4,8 g denně ve 3 dílčích dávkách, v udržovací
léčbě většinou 2,4 g denně v dílčích dávkách.

Starší pacienti
Starší pacienti užívají dávku pro dospělé, pokud netrpí závažnou poruchou funkce jater nebo
ledvin, viz bod 4.3 a 4.4. U starších pacientů nebyly provedeny klinické studie.

Pediatrická populace:

K účinnosti u dětí a dospívajících (ve věku 6 - 18 let) je k dispozici omezená dokumentace.

Děti od 6 let:
Akutní fáze nemoci:
dávkování je individuální, počáteční dávka 30-50 mg/kg/den se podává v dílčích dávkách.
Maximální dávka: 75 mg/kg/den se podává rozdělena v dílčích dávkách. Celková dávka by
neměla překročit 4,0 g/den.

Asacol je možné použít pro tato denní dávkování:

Hmotnost
dítěte
Počet tablet přípravku Asacol 800 mg/ den
30 mg/kg/den 40 mg/kg/ den 50 mg/kg/ den 60 mg/kg/ den 75 mg/kg/ den
20 kg Dávkování není
možné (600 mg)
Dávkování není
možné
(1000 mg)
Dávkování není
možné
(1200 mg)
Dávkování není
možné
(1500 mg)
30 kg 1* Dávkování není
možné
(1200 mg)
Dávkování není
možné
(1500 mg)
Dávkování není
možné
(2250 mg)
40 kg Dávkování není
možné
(1200 mg)
Dávkování není
možné
(2000 mg)
Dávkování není
možné
(3000 mg)

* Dávka odpovídá 27 mg/kg/den

Udržovací léčba:
dávkování je individuální, počáteční dávka 15-30 mg/kg/den se podává v dílčích dávkách.
Celková dávka by neměla překročit 2,0 g/den.

Asacol je možné použít pro tato denní dávkování:

Hmotnost
dítěte
Počet tablet přípravku Asacol 800 mg/ den
15 mg/kg/den 20 mg/kg/ den 25 mg/kg/ den 30 mg/kg/ den
20 kg Dávkování není
možné (300 mg)
Dávkování není
možné
(400 mg)
Dávkování není
možné
(500 mg)
Dávkování není možné
(600 mg)
30 kg Dávkování není
možné (450 mg)
Dávkování není
možné
(600 mg)
1*

40 kg Dávkování není
možné
(600 mg)
Dávkování není
možné
(1000)
Dávkování není možné
(1200)


* Dávka odpovídá 27 mg/kg/den

Ostatní dávky je možné dosáhnout převedením pacienta na Asacol 400 mg enterosolventní
tablety.

Obecně se doporučuje podávat dětem s tělesnou hmotností do 40 kg polovinu dávky pro
dospělé, a dětem a mladistvým nad 40 kg tělesné hmotnosti může být podána dávka stejná
jako u dospělých pacientů.

Způsob podání: perorální podání.
Tablety musejí být spolknuty nerozkousané, nejlépe před jídlem a zapity trochou tekutiny.
Tablety se nesmějí před spolknutím kousat nebo drtit.
Doba léčby je závislá na závažnosti a průběhu onemocnění. Léčba akutní ataky by měla trvat
do dosažení remise, tj. obvykle 8 až 12 týdnů. V průběhu léčby je třeba zajistit správnou
hydrataci pacienta.

V případě, že jste si zapomněl(a) vzít jednu nebo více dávek, vezměte si příští dávku
v obvyklou dobu.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.- Známá přecitlivělost na salicyláty
- Závažná porucha funkce jater
Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN).
Mesalazin musí být vysazen při prvním výskytu symptomů závažných kožních nežádoucích
účinků, jako je kožní vyrážka, slizniční léze nebo jakákoli jiná známka přecitlivělosti.

Nefrolitiáza
V souvislosti s užíváním mesalazinu byly hlášeny případy nefrolitiázy, včetně konkrementů
se 100% obsahem mesalazinu. Doporučuje se zajistit v průběhu léčby dostatečný příjem
tekutin.

Krevní dyskrazie
Velmi vzácně byly zaznamenány případy závažných krevních dyskrazií. Léčbu přípravkem
Asacol je potřeba okamžitě ukončit, existuje-li podezření na krevní dyskrazii nebo objevily-li
se příznaky krevní dyskrazie (trvající horečky, bolesti v krku, podlitiny, neobjasněná
krvácení, purpura nebo anémie) a pacient musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.

Porucha funkce jater
U pacientů užívajících přípravky s obsahem mesalazinu bylo hlášeno zvýšení jaterních
enzymů. Pokud je přípravek Asacol podáván pacientům s poruchou funkce jater, je potřeba
dbát zvýšené opatrnosti.

Srdeční hypersenzitivní reakce
Při léčbě přípravkem Asacol byly vzácně hlášeny srdeční hypersenzitivní reakce
(myokarditida a perikarditida) vyvolané mesalazinem. V případě podezření na srdeční
hypersenzitivní reakci způsobenou mesalazinem se již nesmí léčba přípravkem Asacol
opakovat. U pacientů s alergickou myokarditidou nebo perikarditidou v anamnéze bez ohledu
na její původ je potřeba dbát zvýšené opatrnosti.

Onemocnění plic
Pacienty s onemocněním plic, zejména astmatiky, je potřeba během léčby přípravkem Asacol
velmi pečlivě sledovat.
Nežádoucí účinky na sulfasalazin
Pacienti, u nichž se v minulosti vyskytly nežádoucí účinky během léčby sulfasalazinem, musí
být pod přísným lékařským dohledem. Léčbu je potřeba okamžitě ukončit, pokud jsou
zaznamenány jakékoliv příznaky akutní intolerance, jako např. břišní křeče, akutní bolest
břicha, horečka, silné bolesti hlavy a vyrážka.

Žaludeční a duodenální vředy
V případě výskytu žaludečních nebo dvanácterníkových vředů je potřeba zahájit léčbu
s opatrností.

Výskyt tablet ve stolici
Velmi vzácně se objevila hlášení o nálezu neporušené tablety ve stolici. To, co občas vypadá
jako neporušená tableta, může být někdy pouze obal tablety. Pokud jsou často ve stolici
pozorovány neporušené tablety, pacient se musí poradit se svým lékařem.

Starší pacienti
U starších pacientů je potřeba dbát při použití přípravku zvýšené opatrnosti a je doporučeno
jej předepsat pouze pacientům s normální funkcí jater a ledvin nebo nezávažnou poruchou
funkce jater a ledvin, viz bod 4.3.

Pediatrická populace

K účinku u dětí a dospívajících (ve věku 6 - 18 let) je k dispozici pouze omezená
dokumentace, viz bod 4.2.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy, nemají tento
přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny studie lékových interakcí.

Existují omezené údaje naznačující, že mesalazin může snižovat antikoagulační účinek
warfarinu.

U pacientů léčených současně azathioprinem, 6-merkaptopurinem nebo thioguaninem je
potřeba vzít v úvahu možnost zvýšení jejich myelosupresivního účinku. Toto může vyústit
ve výskyt život ohrožující infekce. U pacientů je proto potřeba pečlivě sledovat výskyt
příznaků infekce a myelosuprese. Pravidelně (týdně) je proto potřeba sledovat počet
leukocytů, trombocytů a lymfocytů, a to zejména v počáteční fázi takovéto kombinované
terapie, viz bod 4.4. Pokud jsou počty bílých krvinek po 1 měsíci stabilní, pak se doporučuje
provádět další vyšetření ve čtyřtýdenních intervalech po dobu následujících 12 týdnů a potom
další vyšetření každé 3 měsíce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Neexistují dostatečné údaje o použití přípravku Asacol u těhotných žen. Údaje o léčbě
omezeného množství (627) těhotných žen nicméně nenaznačují žádné nežádoucí účinky
mesalazinu na těhotenství či na zdraví plodu/novorozence. Do dnešního dne nejsou
k dispozici jiné relevantní epidemiologické údaje.

V jednom případě bylo zaznamenáno selhání funkce ledvin u novorozence po dlouhodobé
léčbě matky vysokými dávkami mesalazinu (2-4 g, perorálně) během těhotenství.

Studie na zvířatech, provedené s perorálním mesalazinem, nevykázaly ani přímé, ani nepřímé
škodlivé účinky na těhotenství, embryonální vývoj, vývoj plodu, porod či poporodní vývoj.
Asacol by měl být použit během těhotenství jen v případě, že přínos léčby převáží
nad možnými riziky.

Kojení
N-acetyl-5-aminosalicylová kyselina a v menším množství také mesalazin jsou vylučovány
do mateřského mléka. Klinický význam však nebyl stanoven.

Doposud jsou k dispozici jen omezené zkušenosti s použitím přípravku u kojících žen. Není
proto možné vyloučit hypersenzitivní reakce u kojenců, např. průjem. Proto by měl být
Asacol použit během kojení jen v případě, že přínos léčby převáží nad možnými riziky. Pokud
se u dítěte vyskytne průjem, je nutno kojení přerušit nebo dítě odstavit.

Fertilita
Nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Asacol nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

a) Shrnutí bezpečnostního profilu
Asacol 800 mg enterosolventní tablety byl hodnocen u 140 pacientů s mírnou až středně
závažnou ulcerózní kolitidou v jedné kontrolované studii trvající 10 týdnů, v níž byla
srovnávána bezpečnost a účinnost proti placebu. Ve skupině léčené přípravkem Asacol byly
nejčastěji hlášeny tyto nežádoucí účinky: zhoršení příznaků onemocnění (3,6%), hematurie
(2,9%) a ketonurie (2,1%). V tabulce č. 1 naleznete nežádoucí účinky spojené s léčbou, které
se vyskytly s frekvencí >1% ve skupině léčené přípravkem Asacol v porovnání s placebem.
Všechny nežádoucí účinky spojené s léčbou přípravkem Asacol byly mírné nebo středně
závažné. K ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků došlo u 8,6% pacientů ve skupině
léčené přípravkem Asacol a u 21,3% pacientů ze skupiny léčené placebem. Většina
nežádoucích účinků spojených s léčbou podanou ve studii a vedoucích k jejímu ukončení byla
spojena se zhoršením příznaků ulcerózní kolitidy.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky spojené s léčbou podanou ve studii, které se vyskytly
s frekvencí >1% ve skupině léčené přípravkem Asacol 800 mg u pacientů s mírnou až středně
závažnou ulcerózní kolitidou ve srovnání s placebem.

Nežádoucí účinky
% ze 140 pacientů
léčených
přípravkem
Asacol 800 mg
enterosolventní
tablety
% ze 141 pacientů
léčených placebem
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie 1,4 0,Eosinofilie 1,4 0,Leukocytóza 1,4 0,Makrocytóza 1,4 0,Monocytopenie 1,4 2,Gastrointestinální poruchy
Zhoršení příznaků ulcerózní kolitidy 3,6 8,Hemoroidy 1,4 0,Poruchy jater a žlučových cest
Hyperbilirubinémie 1,4 1,Poruchy nervového systému
Bolest hlavy 1,4 0,Poruchy ledvin a močových cest
Hematurie 2,9 2,Ketonurie 2,1 0,
Byly hlášeny orgánově specifické nežádoucí účinky postihující srdce, plíce, játra, ledviny,
slinivku břišní, kůži a podkožní tkáně.
Pokud se vyskytnou příznaky akutní nesnášenlivosti, jako jsou břišní křeče, akutní bolesti
břicha, horečka, silné bolesti hlavy a vyrážka, musí být léčba okamžitě ukončena.

V souvislosti s léčbou mesalazinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR)
včetně polékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), Stevensova-
Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN) (viz bod 4.4).

b)Tabelární shrnutí nežádoucích účinků
K nežádoucím účinkům uvedeným výše z klinické studie provedené pro přípravek Asacol
800 mg enterosolventní tablety jsou níže v tomto textu uvedeny také nežádoucí účinky, které
pocházejí z osmi (8) dvojitě zaslepených a pěti (5) otevřených klinických studií se pacienty léčenými přípravkem Asacol 400 mg enterosolventní tablety a dále z informací ze
spontánních hlášení, literatury a Základního bezpečnostního profilu EU ze dne 7. dubna 2011.
Četnost výskytu některých nežádoucích účinků nelze vzhledem k omezenému zdroji
informací spolehlivě odhadnout.


Třída
orgánových
systémů
Časté: ≥až ≥1/1 000 až
<1/10 Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
eosinofilie
(jako součást
alergické
reakce)
změna počtu
krevních
elementů
(aplastická
anémie,
agranulocytóza,
pancytopenie,
neutropenie,
leukopenie,
trombocytopenie)

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivní
reakce jako
alergický
exantém, léková
horečka,
syndrom
podobný lupus
erythematodes,
pankolitida

Poruchy
nervového
systému
parestézie bolest hlavy,
závrať
periferní
neuropatie

Srdeční poruchy myokarditida,
perikarditida

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
alergická a
fibrotická plicní
reakce
(zahrnující
dyspnoe, kašel,
bronchospasmus,
alveolitidu, plicní
eosinofilii, plicní
infiltraci,
pneumonitidu),
intersticiální
pneumonie,
eosinofilní
pneumonie,
plicní poruchy

Gastrointestinální
poruchy
dyspepsie bolesti břicha,
průjem,
flatulence,
nauzea,
zvracení
akutní
pankreatitida

Poruchy jater a
žlučových cest
změny parametrů
jaterní funkce
(zvýšení
transamináz a
cholestatických
parametrů),
hepatitida,
cholestatická

hepatitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka kopřivka,
svědění
fotosenzitivita* alopecie poléková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS),
Stevensův-
Johnsonův
syndrom (SJS),
toxická
epidermální
nekrolýza (TEN)
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
myalgie, artralgie syndrom podobný
lupus
erythematodes
doprovázený
příznaky
perikarditidy a
pleuroperikarditidy
a také vyrážkou a
artralgií
Poruchy ledvin a
močových cest
porucha funkce
ledvin včetně
akutní a
chronické
intersticiální
nefritidy a
renální
insuficience,
nefrotický
syndrom, selhání
ledvin, které
může být při
včasném
vysazení léčby
reverzibilní
nefrolitiáza**
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
oligospermie
(reverzibilní)

Celkové poruchy
a lokální reakce
po podání
pyrexie, bolest
na hrudi
intolerance
mesalazinu se
zhoršením
příznaků léčeného
onemocnění
Laboratorní
vyšetření
zvýšení hladiny
kreatininu v krvi,
snížení hmotnosti,
snížení clearance
kreatininu, zvýšení
amyláz, zvýšení
sedimentace,
zvýšení lipáz,
zvýšení dusíku
močoviny v krvi
*viz bod c)
** Další informace viz bod 4.4.
c) Popis vybraných nežádoucích účinků
Neznámý počet výše uvedených nežádoucích účinků je pravděpodobně spojen spíše
se samotným zánětlivým onemocněním střev a nesouvisí s léčbou přípravkem Asacol/
s léčivou látkou mesalazin. To platí zejména pro gastrointestinální nežádoucí účinky, artralgii
a alopecii.

Pacienty je potřeba pečlivě sledovat, aby se předešlo krevní dyskrazii způsobené snížením
funkce kostní dřeně, viz bod 4.4.

Při současném podávání mesalazinu s imunosupresivy, jako např. s azathioprinem, merkaptopurinem nebo thioguaninem, se může vyskytnout život ohrožující infekce, viz bod
4.5.

Fotosenzitivita
Závažnější reakce jsou hlášeny u pacientů s již existujícím onemocněním kůže, jako je
atopická dermatitida a atopický ekzém.

d)

Pediatrická populace

Existují pouze omezená data vztahující se k bezpečnosti přípravku Asacol u pediatrické
populace. Předpokládá se však, že u pediatrické populace jsou cílové orgány pro výskyt
nežádoucích účinků stejné jako u dospělých (srdce, plíce, játra, ledviny, slinivka břišní, kůže a
podkožní tkáně).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Existuje málo údajů o předávkování (např. zamýšlená sebevražda při podávání vysokých
dávek mesalazinu perorálně), které však nenaznačují hepatotoxicitu ani nefrotoxicitu.
Specifické antidotum není k dispozici a léčba je proto symptomatická a podpůrná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Střevní protizánětlivá léčiva
ATC kód: A07EC
Mechanismus účinku
Přípravek Asacol obsahuje mesalazin, také známý jako kyselina 5-aminosalicylová, který
dosahuje protizánětlivého účinku mechanismem, který není doposud zcela objasněn.
Mesalazin snižuje migraci střevních makrofágů stimulovanou LTB4, čímž může snížit střevní
zánět zabráněním migrace makrofágů do zánětem postižených oblastí. Tvorba prozánětlivých
leukotrienů (LTB4 a 5-HETE) v makrofázích střevní stěny je tak inhibována. Mesalazin
aktivuje receptory PPAR-ɤ, které působí proti zánětlivým reakcím ve střevě způsobeným
aktivací buněčného jádra.

Farmakodynamické účinky

V laboratorních podmínkách inhiboval mesalazin cyklooxygenázu, a tím uvolnění
tromboxanu B2 a prostaglandinu E2, ale klinický význam tohoto účinku je stále nejasný.
Mesalazin inhibuje tvorbu faktoru aktivujícího trombocyty (PAF).
Mesalazin je také antioxidantem; bylo prokázáno, že snižuje tvorbu reaktivních kyslíkových
radikálů a vychytává volné radikály.

Epidemiologická data naznačují, že dlouhodobá udržovací léčba mesalazinem může snížit
riziko vzniku rakoviny střeva.

Klinická účinnost a bezpečnost
Mírná až středně závažná akutní ulcerózní kolitida
Asacol 800 mg byl hodnocen u 140 pacientů s mírnou až středně závažnou aktivní ulcerózní
kolitidou v jedné kontrolované studii trvající 10 týdnů, v níž byla srovnávána bezpečnost a
účinnost proti placebu.
V této indikaci bylo provedeno sedm kontrolovaných a tři otevřené klinické studie. Do studií
bylo zařazeno celkem 787 pacientů, z nichž 559 bylo léčeno přípravkem Asacol 400 mg. Tři
studie byly kontrolovány placebem, jedna z nich také porovnávala účinnost přípravku Asacol
a jiného léčivého přípravku obsahujícího mesalazin. Pět studií bylo provedeno bez srovnávací
léčby. Studie zahrnovaly celou škálu dávek přípravku Asacol. Jedna studie srovnávala účinek
mesalazinu se sulfasalazinem. Asacol byl ve studiích podáván v dávkách 1,2 – 4,8 g denně.
V jedné studii byla použita počítačová morfometrie pro zhodnocení účinku přípravku Asacol
ve srovnání s prednisolonem ve formě klystýru (enema). Tyto studie stanovily bezpečnost a
účinnost přípravku Asacol v léčbě mírné až středně závažné ulcerózní kolitidy v rozmezí
denních dávek 2,4 – 4,8 g mesalazinu.

Udržovací léčba ulcerózní kolitidy
V této indikaci bylo provedeno pět kontrolovaných a dvě otevřené klinické studie zahrnující
celkem 677 pacientů, z nichž 406 bylo léčeno přípravkem Asacol 400 mg. Tři studie
porovnávaly účinek přípravku Asacol se sulfasalazinem, jedna jej porovnávala s jiným
léčivým přípravkem obsahujícím mesalazin a jedna s placebem. Dávka mesalazinu se
pohybovala v rozmezí 0,8 – 4,4 g denně. Tyto studie stanovily bezpečnost a účinnost
přípravku Asacol v udržovací léčbě ulcerózní kolitidy v remisi v rozmezí denních dávek 1,6 –
2,4 g mesalazinu.

Mírná až středně závažná akutní Crohnova choroba
V této indikaci byla provedena jedna dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie a pět
otevřených klinických studií. Do studií bylo zařazeno celkem 538 pacientů, z nichž 414 bylo
léčeno přípravkem Asacol 400 mg. Tyto studie stanovily bezpečnost a účinnost přípravku
Asacol v léčbě mírné až středně závažné akutní Crohnovy choroby v rozmezí denních dávek
0,8 – 4,0 g mesalazinu.

Udržovací léčba Crohnovy choroby
V této indikaci byla provedena jedna dvojitě zaslepená, jedna retrospektivní a dvě otevřené
klinické studie zahrnující celkem 336 pacientů, z nichž 159 bylo léčeno přípravkem Asacol
400 mg. Jedna studie porovnávala účinek přípravku Asacol se sulfasalazinem, tři jej
porovnávaly buď s placebem, nebo s nespecifickou léčbou. Dvě studie potvrdily účinnost
v prevenci pooperační recidivy Crohnovy choroby. Tyto studie podporují bezpečnost a
účinnost přípravku Asacol v denní dávce 2,4 g mesalazinu v léčbě Crohnovy choroby
v klidovém stavu v terminálním ileu a v tlustém střevě včetně pacientů, kteří podstoupili
operační výkon.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:
Tablety přípravku Asacol jsou pokryty enterosolventní potahovou vrstvou, která umožní
uvolnění mesalazinu pouze při pH vyšším než 7, k čemuž intraluminálně dochází v průběhu
terminálního ilea a v tlustém střevě, tedy v místech zánětlivých projevů indikovaných
onemocnění. Po prvotním porušení potahové vrstvy dochází k uvolňování mesalazinu
bez závislosti na pH. Tablety přípravku Asacol jsou komponovány s ohledem na minimalizaci
absorpce mesalazinu v zažívacím traktu.

Po podání jednotlivé dávky 2,4 g mesalazinu (3 tablety přípravku Asacol 800 mg) zdravým
dobrovolníkům na lačno byly za 4,5 hodiny (medián tlag) pozorovány v plazmě měřitelné
hladiny mesalazinu (> 2,00 ng/ml). Geometrický průměr Cmax pro mesalazin byl 387,86 ng/ml
s mediánem tmax 14,0 h, zatímco stejné charakteristiky pro N-acetylmesalazin byly 971,ng/ml s identickým mediánem tmax 14,0 hodin.

Zhruba 23% dávky mesalazinu bylo po perorálním podání na lačno vyloučeno v nezměněné
formě a ve formě hlavního metabolitu N-acetylmesalazinu ledvinami v moči během 60 h
(z toho více než 95% ve formě metabolitu).

Po podání stejné jednotlivé dávky 2,4 g mesalazinu ve stejné studii spolu s potravou byly
měřitelné hladiny mesalazinu pozorovány v plazmě za 14,5 hodiny (medián tlag). Geometrický
průměr Cmax pro mesalazin byl 653,56 ng/ml s mediánem tmax zhruba 30,0 h, zatímco stejné
charakteristiky pro N-acetylmesalazin byly 1245,46 ng/ml s mediánem tmax 30,0 hodin.

Zhruba 23% dávky mesalazinu bylo po perorálním podání s potravou vyloučeno v nezměněné
formě a ve formě hlavního metabolitu N-acetylmesalazinu ledvinami v moči během 60 h
(z toho více než 95% ve formě metabolitu).

Při podání s potravou došlo ke zvýšení hladin Cmax mesalazinu 1,69krát a míra vystavení
účinkům léčiva (AUC0-tlast) se zvýšila 1,23krát. U N-acetylmesalazinu se hodnota Cmax zvýšila
při podání s potravou 1,28krát, zatímco míra vystavení účinkům léčiva zůstala prakticky
stejná.

Distribuce:
Asi 43% absorbovaného mesalazinu a 78% N-acetylmesalazinu je vázáno na plazmatické
bílkoviny. Zhruba 77% podané dávky zůstává ve střevním lumen a ve střevní sliznici.
Průměrný zdánlivý distribuční objem na kg tělesné hmotnosti (Vdw) po podání 2,4 g
mesalazinu (3 tablety přípravku Asacol 800 mg) zdravým dobrovolníkům na lačno byl 147,l/kg (geometrický průměr: 76,06 l/kg). Jelikož je absorbováno 23,2% podané dávky, odpovídá
tento parametr 34,27 l/kg (geometrický průměr: 17,65 l/kg).

Nízké koncentrace mesalazinu a N-acetylmesalazinu byly detekovány v mateřském mléce.
Klinický význam tohoto nálezu nebyl stanoven.

Biotransformace
Mesalazin je metabolizován jak v intestinální mukóze, tak v játrech na neaktivní metabolit,
kyselinu N-acetyl-5-aminosalicylovou. Zhruba 96% léčiva vyloučeného po perorálním podání
močí je nalezeno ve formě hlavního metabolitu N-acetylmesalazinu.

Eliminace:
Mesalazin je vylučován převážně močí a stolicí v nezměněné formě a ve formě svého N-
acetylovaného metabolitu. Geometrický průměr clearance mesalazinu po podání 2,40 g
mesalazinu (3 tablety přípravku Asacol 800 mg) zdravým dobrovolníkům na lačno byla
zhruba 318 l/h (geometrický průměr: CV% = 137,67%, interindividuální). Medián
eliminačního poločasu byl 17 h a pohyboval se od 10 do 50 h.
Zhruba 23% dávky mesalazinu bylo po perorálním podání na lačno vyloučeno ledvinami
v moči během 60 h zejména ve formě N-acetylmesalazinu a v nezměněné formě (zhruba jen
1%).

Linearita/nelinearita
Ve studii se zkříženým uspořádáním se 3 periodami, která hodnotila 3 vzestupné dávky
přípravku Asacol 400 mg tablety podané 4x za sebou v šestihodinových intervalech (celková
denní dávka mesalazinu: 3200, 4800, 6400 mg) bylo prokázáno, že kinetika absorpce a
eliminace mesalazinu jsou nezávislé na dávce u všech 3 hodnocených dávek. U každé dávky
byly zhruba ¾ dostupné pro léčbu v tlustém střevě. Pouze asi ¼ každé dávky byla
absorbována a vyloučena močí, převážně ve formě metabolitu. Na základě exkrece močí,
plazmatické Cmax a kombinované plazmatické AUC byla pro 3 podané dávky přípravku
Asacol 400 mg zjištěna lineární závislost. Klinické výsledky pro přípravek Asacol 400 mg by
měly být obdobné jako pro dávky hodnocené ve studii.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Specifické studie nebyly provedeny.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně
převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí pro malý význam při klinickém
použití.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
monohydrát laktózy
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
magnesium-stearát
mastek
povidon

Potahová vrstva:
kopolymer MA/MMA 1:mastek
triethyl-citrát
žlutý oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172)
makrogol
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Bezbarvý průhledný PVC/Al blistr, krabička.
Velikost balení: 50, 60, 90 enterosolventních tablet
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí
být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Tillotts Pharma GmbH, Warmbacher Strasse 80, 79618 Rheinfelden Baden, Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
29/091/08-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
20. 2. 2008/ 23. 10.
10. DATUM REVIZE TEXTU
26. 4.