ARIDYA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Aridya 2 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 2 mg dienogestu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta
Aridya 2 mg tablety jsou bílé až téměř bílé, kulaté tablety. Přibližný průměr je 6 mm a výška 3 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba endometriózy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávkování přípravku Aridya je jedna tableta denně bez přerušení užívaná nejlépe ve stejnou denní
dobu, v případě potřeby se zapíjí vodou. Tabletu lze užít s jídlem nebo bez jídla.

Tablety se musí užívat nepřetržitě bez ohledu na vaginální krvácení. Po spotřebování jednoho balení
se bez přerušení pokračuje s dalším balením.

Léčbu je možné zahájit v kterýkoli den menstruačního cyklu.

Před zahájením užívání přípravku Aridya je nutno ukončit užívání hormonální antikoncepce. Pokud je
antikoncepce požadována, musí být použity nehormonální metody (např. bariérová metoda).

Postup při vynechání tablet:
Účinnost přípravku Aridya se může snížit v případě vynechání tablet, zvracení a/nebo průjmu (nastane-
li v době během 3-4 hodin po užití tablety). V případě vynechání jedné nebo více tablet má žena užít
pouze jednu tabletu co nejdříve od okamžiku, kdy chybu zjistí, a dále má pokračovat v užívání další den
v obvyklou dobu. Tableta, která se z důvodu zvracení nebo průjmu nevstřebala, se má nahradit jednou
tabletou.



Další informace platné pro zvláštní skupiny pacientek

Pediatrická populace:

Přípravek Aridya není indikován u dívek před první menstruací.

Bezpečnost a účinnost dienogestu byly hodnoceny v nekontrolované klinické studii po dobu 12 měsíců
u 111 dospívajících dívek (12 až <18 let) s klinickým podezřením na endometriózu nebo s již potvrzenou
endometriózou (viz body 4.4 a 5.1).

Starší pacientky:
Pro podávání přípravku Aridya u starších pacientek není známa žádná relevantní indikace.

Pacientky s poruchou funkce jater:
Přípravek Aridya je kontraindikován u pacientek se stávajícím nebo v minulosti prodělaným závažným
onemocněním jater (viz bod 4.3).

Pacientky s poruchou funkce ledvin:
Neexistují údaje naznačující potřebu úpravy dávkování u pacientek s poruchou funkce ledvin.

Způsob podání
Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Aridya se nesmí užívat, pokud se vyskytuje některý z níže uvedených stavů, které jsou
částečně odvozeny z informací získaných s jinými přípravky obsahujícími pouze gestagen. Pokud se
některý stav objeví během užívání přípravku Aridya, léčba musí být okamžitě přerušena.
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Aktivní venózní tromboembolická choroba.
- Arteriální a kardiovaskulární onemocnění, prodělané nebo stávající (např. infarkt myokardu,
cévní mozková příhoda, ischemická choroba srdeční).
- Diabetes mellitus s cévním postižením.
- Výskyt nebo anamnéza závažného onemocnění jater, dokud se hodnoty funkce jater nevrátí
k normálním hodnotám.
- Výskyt nebo anamnéza tumorů jater (benigních nebo maligních).
- Prokázané nebo suspektní malignity dependentní na pohlavních hormonech.
- Nediagnostikované vaginální krvácení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jelikož Aridya je přípravek obsahující pouze gestagen, lze předpokládat, že zvláštní upozornění a
opatření pro použití gestagenních přípravků jsou rovněž platná pro užívání přípravku Aridya, ačkoli ne
všechna upozornění a opatření jsou podložena odpovídajícími nálezy z klinických studií s dienogestem.

Jestliže se vyskytne nebo zhorší některý z níže jmenovaných stavů/rizikových faktorů, musí se
před zahájením nebo pokračováním v léčbě s přípravkem Aridya provést individuální analýza rizik a
přínosů.

Závažné děložní krvácení
Děložní krvácení, například u žen s děložní adenomyózou nebo děložními leiomyomy, může být
při užívání přípravku Aridya zesíleno. Jestliže je krvácení závažné a přetrvává po delší dobu, může vést

ke vzniku anemie (v některých případech závažné). V případě vzniku anemie je třeba zvážit přerušení
léčby přípravkem Aridya.

Změny menstruačního krvácení
Většina pacientek léčených dienogestem zaznamená změny ve svém menstruačním krvácení (viz bod
4.8).

Oběhové poruchy
Epidemiologické studie naznačily, že může existovat souvislost mezi užíváním gestagenních přípravků
a zvýšeným rizikem infarktu myokardu nebo mozkových tromboembolických příhod. Riziko
kardiovaskulárních a mozkových příhod však spíše souvisí se zvyšujícím se věkem, hypertenzí a
kouřením. U žen s hypertenzí se může riziko cévní mozkové příhody mírně zvýšit užíváním přípravků
obsahujících pouze gestagen.

Ačkoli nejde o statisticky významné údaje, naznačují některé studie, že existuje souvislost mezi mírně
zvýšeným rizikem venózního tromboembolismu (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) a užíváním
přípravků obsahujících pouze gestagen. Obecně známé rizikové faktory venózního tromboembolismu
(VTE) zahrnují pozitivní osobní nebo rodinnou anamnézu (VTE u sourozence nebo rodiče v relativně
mladém věku), věk, obezitu, dlouhodobou imobilizaci, velký chirurgický výkon nebo vážný úraz.
V případě dlouhodobé imobilizace se doporučuje přerušit léčbu přípravkem Aridya (jedná-li se
o plánovanou operaci alespoň čtyři týdny předem) a užívání znovu zahájit až dva týdny po kompletní
remobilizaci.

Se zvýšeným rizikem tromboembolismu je také třeba počítat v puerperálním období.

Léčbu je třeba okamžitě ukončit, vyskytnou-li se symptomy nebo podezření na arteriální nebo venózní
trombotickou příhodu.

Tumory
Metaanalýza z 54 epidemiologických studií hovoří o lehce zvýšeném relativním riziku (RR = 1,24)
diagnózy karcinomu prsu u žen, které právě užívají perorální kontraceptiva (OC), zejména pak u těch,
které užívají estrogen-gestagenní přípravky. Toto zvýšené riziko postupně klesá během 10 let
po ukončení užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC). Vzhledem k tomu, že karcinom
prsu je vzácný u žen do 40 let, zvýšení počtu diagnostikovaných případů u současných a dřívějších
uživatelek COC je malé ve srovnání s celkovým rizikem výskytu karcinomu prsu. Riziko vzniku karcinomu
prsu diagnostikované u uživatelek pouze gestagenních přípravků je pravděpodobně podobné riziku
spojovanému s užíváním COC. U čistě gestagenních přípravků je však důkaz založen na mnohem menší
populaci uživatelek a je tedy méně přesvědčivý než u COC. Tyto studie nepřinášejí důkaz o příčinném
vztahu. Zjištěný trend zvýšení rizika může být způsoben časnější diagnostikou karcinomu uživatelek OC,
biologickými účinky OC či kombinací obou faktorů. Karcinom prsu diagnostikovaný u uživatelek OC
bývá klinicky méně pokročilý než karcinom u žen, které OC nikdy neužívaly.
Ve vzácných případech byly u uživatelek hormonálních látek, například takové, která je obsažena
v přípravku Aridya, diagnostikovány benigní a ještě vzácněji maligní jaterní tumory. V ojedinělých
případech vedly tyto tumory k život ohrožujícímu nitrobřišnímu krvácení. Objeví-li se silná bolest
v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy užívající přípravek Aridya, je
třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost hepatálního tumoru.

Osteoporóza
Změny kostní minerální denzity (BMD)
Používání dienogestu u dospívajících (12 až <18 let) po dobu 12 měsíců bylo spojeno s poklesem kostní
minerální denzity (BMD) v bederní páteři (L2 - L4). Průměrná relativní změna BMD ze základní hodnoty

na hodnoty na konci léčby byla -1,2 % s rozmezím mezi -6 % a 5 % (IC 95%: -1,70 % a -0,78 %, n=103).
Opakované měření po 6 měsících od ukončení léčby ve skupině se sníženou BMD ukázalo tendenci
k uzdravení. Průměrná relativní změna ze základní hodnoty: -2,3 % na konci léčby a -0,6 % v 6 měsících
po ukončení léčby s rozmezím mezi -9 % a 6 % (IC 95%: -1,20 % a 0,06, n=60).
Ztráta BMD se týká obzvláště období dospívání a časné dospělosti, kritického období nárůstu kostí.
Není známo, zda BMD pokles v této populaci bude redukovat nejvyšší kostní hmotu a zvyšovat riziko
fraktur v pozdějším životě (viz body 4.2 a 5.1).

U pacientek se zvýšeným rizikem osteoporózy se musí před zahájením léčby přípravkem Aridya provést
pečlivé zhodnocení přínosu a rizika, jelikož hodnoty endogenního estrogenu jsou během léčby
přípravkem Aridya středně snížené (viz bod 5.1).
Pro zdravé kosti žen každého věku je důležitý přiměřený příjem vápníku a vitaminu D ze stravy nebo
jako doplněk stravy.

Jiná onemocnění
Pacientky, které mají v anamnéze depresi, musí být pečlivě sledovány a v případě, že se deprese objeví
v závažném stupni, musí být léčba přerušena.

Dienogest krevní tlak u normotenzních žen obvykle neovlivňuje. Jestliže se však během léčby
přípravkem Aridya vyvine trvalá, klinicky významná hypertenze, doporučuje se užívání přípravku Aridya
přerušit a léčit hypertenzi.

Rekurence cholestatického ikteru a/nebo svědění souvisejících s cholestázou, které se poprvé objevily
v těhotenství nebo při dřívějším užívání pohlavních steroidů, vyžaduje přerušení léčby přípravkem
Aridya.

Dienogest může mít mírný vliv na periferní rezistenci na inzulin a na glukózovou toleranci. Diabetičky,
zejména ženy s těhotenským diabetem mellitem v anamnéze, musí být po dobu užívání přípravku
Aridya pečlivě sledovány.

Občas se může vyskytnout chloasma, zvláště u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy se sklony
k chloasmatu se mají během užívání přípravku Aridya vyhýbat expozici slunečnímu a ultrafialovému
záření.

Těhotenství, která se vyskytnou u uživatelek přípravků obsahujících pouze gestagen užívaných jako
kontracepce, jsou častěji extrauterinní v porovnání s těhotenstvími u uživatelek kombinovaných
perorálních kontraceptiv. U žen s extrauterinním těhotenstvím nebo s poruchou funkce vejcovodu
v anamnéze je proto potřeba rozhodnutí o užívání přípravku Aridya učinit až po pečlivém zvážení
přínosu oproti možnému riziku.

Během užívání přípravku Aridya se mohou vyskytnout perzistentní ovariální folikuly (často nazývané
jako funkční ovariální cysty). Většina těchto folikulů je asymptomatická, některé však mohou být
doprovázeny bolestí v pánevní oblasti.

Laboratorní testy
Užívání gestagenů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně biochemických
parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plazmatických hladin proteinů
(nosičů), např. transkortinu (corticosteroid binding globulin, CBG) a lipidových/lipoproteinových frakcí,
parametrů sacharidového metabolismu, koagulace a fibrinolýzy. Změny obvykle zůstávají v rozmezí
normálních laboratorních hodnot.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: při současně podávané medikaci mají být zjištěny možné interakce v souhrnu údajů
o přípravku pro jednotlivé přípravky.

Vliv jiných léčivých přípravků na přípravek Aridya
Gestageny, včetně dienogestu, jsou metabolizovány převážně systémem cytochromu P450 3A(CYP3A4) nacházejícího se ve sliznici tenkého střeva a v játrech. Proto mohou induktory nebo inhibitory
CYP3A4 ovlivnit metabolizmus gestagenů.

Zvýšená clearance pohlavních hormonů způsobená indukcí enzymu může snižovat léčivý účinek
přípravku Aridya a může mít za následek nepříznivé účinky, např. změny v děložním krvácení.

Snížená clearance pohlavních hormonů způsobená inhibicí enzymu může zvyšovat expozici dienogestu,
což může vést k nežádoucím účinkům.

Látky zvyšující clearance pohlavních hormonů (snížená účinnost enzymovou indukcí), např.:
fenytoin, barbituráty, primidon, karbamazepin, rifampicin a pravděpodobně také oxkarbazepin,
topiramát, felbamát, griseofulvin a přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum
perforatum).

Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální indukce enzymů je
obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby takovým lékem může enzymová
indukce přetrvávat po dobu okolo 4 týdnů.

Vliv rifampicinu, induktoru CYP 3A4, byl studován u zdravých žen po menopauze. Současné podávání
rifampicinu a estradiol-valerátu/dienogestu v tabletách vedlo k výraznému poklesu koncentrace
v ustáleném stavu a systémové expozici dienogestu a estradiolu. Systémová expozice dienogestu a
estradiolu v rovnovážném stavu měřena hodnotami AUC0-24 h byla snížena na 83 %, resp. 44 %.

Látky s různými účinky na clearance pohlavních hormonů:
Při současném podávání společně s pohlavními hormony, mnohé kombinace inhibitorů proteázy HIV a
nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, včetně kombinací s inhibitory HCV, mohou
zvyšovat nebo snižovat plazmatickou koncentraci gestagenů. Účinek těchto změn může být
v některých případech klinicky významný.

Látky snižující clearance pohlavních hormonů (enzymové inhibitory):
Dienogest je substrátem cytochromu P450 (CYP) 3A4.
Klinická relevance potenciálních interakcí s inhibitory enzymů zůstává neznámá.
Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 může zvýšit plazmatickou koncentraci dienogestu.
Současné podávání se silným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem mělo za následek 2,9krát zvýšenou
AUC0-24h pro dienogest v rovnovážném stavu. Současné podávání se středně silným inhibitorem
CYP3A4 erythromycinem zvýšilo AUC0-24h pro dienogest v rovnovážném stavu 1,6krát.

Vliv přípravku Aridya na jiné léčivé přípravky
Na základě výsledků studií inhibice in vitro lze konstatovat, že klinicky významná interakce dienogestu
s enzymy cytochromu P450 zprostředkovávajícími metabolizmus jiných léčivých přípravků je
nepravděpodobná.

Interakce s jídlem
Jídlo se standardním obsahem tuků neovlivňuje biologickou dostupnost dienogestu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání dienogestu těhotným ženám jsou omezené.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Přípravek Aridya nesmí být podáván těhotným ženám, jelikož během těhotenství není nutno léčit
endometriózu.

Kojení
Léčba přípravkem Aridya se v období kojení nedoporučuje.

Není známo, zda se dienogest vylučuje do mateřského mléka. Údaje u zvířat prokázaly, že se dienogest
vylučuje do mléka potkanů.

Na základě analýzy přínosu kojení pro dítě a přínosu terapie pro ženu, je třeba učinit rozhodnutí, zda
přerušit kojení nebo upustit od léčby dienogestem.

Fertilita
Z dostupných údajů je zřejmé, že ovulace je během léčby přípravkem Aridya u většiny pacientek
potlačena. Přípravek Aridya však není kontraceptivum.

Jestliže je antikoncepce vyžadována, musí se zvolit některá z nehormonálních metod (viz bod 4.2).

Jak ukazují dostupné údaje, menstruační cyklus se navrátí k normálu během 2 měsíců po ukončení
léčby přípravkem Aridya.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly pozorovány žádné účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje u žen užívajících přípravky
obsahující dienogest.

4.8 Nežádoucí účinky

Výčet nežádoucích účinků je založen na klasifikaci orgánových systémů (MedDRA).
Pro popis určitého nežádoucího účinku a jeho synonym a příbuzných stavů je vybrán nejvhodnější
termín MedDRA.

Výskyt nežádoucích účinků je častější během prvních měsíců po zahájení léčby přípravkem Aridya a
klesá s pokračující léčbou. Může dojít ke změnám děložního krvácení, jako jsou špinění, nepravidelné
krvácení nebo amenorea. U uživatelek tablet s dienogestem byly hlášeny následující nežádoucí účinky.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při léčbě dienogestem jsou bolest hlavy (9,0 %), diskomfort
v oblasti prsů (5,4 %), depresivní nálada (5,1 %) a akné (5,1 %).

Většina pacientek léčených dienogestem dále zaznamenala změny v menstruačním krvácení. Změny
menstruačního krvácení byly systematicky vyhodnocovány na základě deníků pacientek a byly
analyzovány pomocí metody WHO referenční periody 90 dnů. Během prvních 90 dnů léčby
dienogestem byly pozorovány následující změny v krvácení (n=290; 100 %): amenorea (1,7 %), málo
časté krvácení (27,2 %), časté krvácení (13,4 %), nepravidelné krvácení (35,2 %), prodloužené krvácení
(38,3 %), normální krvácení, tj. žádná z předcházejících kategorií (19,7 %). Během čtvrté referenční
periody byly pozorovány následující změny v krvácení (n=149; 100 %): amenorea (28,2 %), málo časté

krvácení (24,2 %), časté krvácení (2,7 %), nepravidelné krvácení (21,5 %), prodloužené krvácení (4,0 %),
normální krvácení, tj. žádná z předcházejících kategorií (22,8 %). Změny v menstruačním krvácení byly
pacientkami pouze příležitostně hlášeny jako nežádoucí účinky (viz tabulka nežádoucích účinků).

Následující tabulka uvádí souhrnně nežádoucí účinky zaznamenané během užívání dienogestu podle
tříd orgánových systémů dle MedDRA (MedDRA SOC). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky
seřazeny podle klesající frekvence. Frekvence jsou definovány jako časté (≥1/100 až <1/10) a méně
časté (≥1/1000 až <1/100). Tyto frekvence vycházejí ze sdružených údajů ze čtyř klinických studií
zahrnujících 332 pacientek (100 %).

Tabulka 1: Přehled nežádoucích účinků, klinické studie fáze III, n=Třídy orgánových systémů
(MedDRA)
Časté (≥1/100 až <1/10) Méně časté (≥1/1000 až
<1/100)
Poruchy krve a
lymfatického systému
anemie
Poruchy metabolismu a
výživy
zvýšení tělesné hmotnosti snížení tělesné hmotnosti
zvýšená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy depresivní nálada
poruchy spánku
nervozita
ztráta libida
změna nálady
úzkost
deprese
výkyvy nálad
Poruchy nervového systému bolest hlavy
migréna
nerovnováha autonomního
nervového systému
poruchy pozornosti
Poruchy oka suché oči
Poruchy ucha a labyrintu tinitus
Srdeční poruchy nespecifické poruchy
oběhového systému
palpitace
Cévní poruchy hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
dyspnoe
Gastrointestinální poruchy nauzea
bolest břicha
flatulence
distenze břicha
zvracení
průjem
zácpa
abdominální diskomfort
zánět gastrointestinálního
traktu
gingivitida
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
akné
alopecie
suchá kůže
hyperhidróza
pruritus
hirsutismus
lámání nehtů
lupy
dermatitida
abnormální růst ochlupení
fotosenzitivní reakce
poruchy pigmentace

Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
bolest zad bolest kostí
svalový spasmus
bolest končetin
pocit tíhy v končetinách
Poruchy ledvin a močových
cest
infekce močových cest
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
diskomfort v oblasti prsů
ovariální cysty
návaly horka
uterinní/vaginální krvácení,
včetně špinění
vaginální kandidóza
vulvovaginální suchost
genitální výtok
bolest v pánevní oblasti
atrofická vulvovaginitida
rezistence v prsu
fibrocystóza prsu
indurace v prsu
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
astenické stavy
iritabilita
edém

Pediatrická populace

Pokles minerální denzity kostí (BMD)
V nekontrolované klinické studii se 111 dospívajícími dívkami (12 až <18 let), které byly léčeny
dienogestem, bylo u 103 z nich provedeno měření minerální kostní denzity. Přibližně u 72 % těchto
účastnic studie se po 12měsíčním užívání objevil pokles BMD bederní páteře (L2 –L4) (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Studie akutní toxicity prováděné s dienogestem nenaznačují žádné riziko akutních nežádoucích účinků
v případě neúmyslného příjmu vícenásobné denní terapeutické dávky. Neexistuje specifické
antidotum. Denní příjem 20-30 mg dienogestu (10 až 15krát vyšší dávka než je obsažena v přípravku
Aridya) po dobu 24 týdnů užívání byl velmi dobře snášen.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: progestiny; ATC kód: G03DBMechanismus účinku
Dienogest je derivát nortestosteronu, který nemá androgenní, ale spíše antiandrogenní aktivitu, která
je asi třetinová ve srovnání s antiandrogenní aktivitou cyproteron-acetátu. Dienogest se váže
na progesteronové receptory v lidské děloze pouze s 10% afinitou progesteronu. Navzdory jeho nízké
afinitě k progesteronovému receptoru, má dienogest silný gestagenní účinek in vivo. Dienogest nemá
in vivo žádné signifikantní androgenní, mineralokortikoidní nebo glukokortikoidní účinky.


Dienogest působí na endometriózu snížením endogenní produkce estradiolu, a tím potlačuje trofický
účinek estradiolu jak v eutopickém, tak ektopickém endometriu. Pokud se užívá nepřetržitě, vede
dienogest k hypoestrogennímu, hypergestagennímu endokrinnímu prostředí, které způsobuje
počáteční decidualizaci endometriální tkáně, poté atrofii endometriotických lézí.

Klinická účinnost a bezpečnost
Údaje o účinnosti:
Superiorita dienogestu oproti placebu byla prokázána v 3měsíční studii zahrnující 198 pacientek
s endometriózou. Bolesti v oblasti pánve spojované s endometriózou byly hodnoceny pomocí vizuální
analogové stupnice (0-100 mm). Po 3 měsících léčby dienogestem byl oproti placebu prokázán
statisticky významný rozdíl (Δ = 12,3 mm; 95% CI: 6,4-18,1; p<0,0001) a klinicky významné snížení
bolesti v porovnání s počáteční hodnotou (průměrné snížení = 27,4 mm ± 22,9).

Po 3 měsících léčby bylo dosaženo snížení bolesti v oblasti pánve spojované s endometriózou o 50 %
nebo více bez relevantního zvýšení současně podávané analgetické medikace u 37,3 % pacientek
užívajících dienogest v dávce 2 mg (placebo: 19,8 %); snížení bolesti v oblasti pánve spojované
s endometriózou o 75 % nebo více bez relevantního zvýšení současně podávané analgetické medikace
u 18,6 % pacientek užívajících dienogest v dávce 2 mg (placebo: 7,3 %).

Otevřená prodloužená studie k této placebem kontrolované studii předpokládá pokračující zlepšení
bolesti v oblasti pánve spojované s endometriózou po dobu léčby v trvání až 15 měsíců.

Výsledky kontrolované placebem byly podpořeny výsledky, které byly získány v 6měsíční aktivně
kontrolované studii oproti GnRH agonistům, která zahrnovala 252 pacientek s endometriózou.

Tři studie zahrnující celkem 252 pacientek užívajících denní dávku 2 mg dienogestu prokázaly
podstatné snížení endometriotických lézí po 6 měsících léčby.

V malé studii (n=8 na jednu skupinu s různou dávkou) bylo prokázáno, že denní dávka 1 mg dienogestu
indukuje anovulační stav po 1 měsíci léčby. Pro dienogest v dávce 2 mg nebyla ve větších studiích
hodnocena antikoncepční účinnost.

Údaje o bezpečnosti:
Hladiny endogenního estrogenu jsou středně potlačeny během léčby dienogestem.
V současnosti nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o hodnotách kostní minerální denzity (BMD) a
nebezpečí fraktur u pacientek užívajících dienogest. Hodnota BMD byla hodnocena u 21 dospělých
pacientek před a po 6 měsících léčby dienogestem a nebylo zjištěno snížení průměrné hodnoty BMD.

U 29 pacientek léčených leuprorelin-acetátem (LA) byla zaznamenána průměrná redukce o 4,04 % ±
4,84 za stejné období (Δ mezi skupinami = 4,29 %; 95% CI: 1,93 - 6,66; p<0,0003).

Během léčby dienogestem po dobu 15 měsíců (n=168) nebyly pozorovány žádné signifikantní změny
v průměrných hodnotách standardních laboratorních parametrů (včetně hematologického a
biochemického vyšetření krve, vyšetření hladin jaterních enzymů, lipidů a HbA1C).

Pediatrická populace

Bezpečnost dienogestu s ohledem na BMD byla hodnocena v nekontrolované klinické studii trvající měsíců u 111 dospívajících pacientek (12 až <18 let) s klinickým podezřením nebo s potvrzenou
endometriózou. Průměrná relativní změna BMD bederní páteře (L2 – L4) ze základní hodnoty u pacientek s provedeným měřením BMD byla -1,2 %. U pacientek se snížením BMD bylo provedeno
následné měření po 6 měsících od ukončení léčby a ukázalo nárůst BMD na -0,6 %.


Dlouhodobá bezpečnost
Byla provedena dlouhodobá observační poregistrační studie bezpečnosti s aktivním sledováním s cílem
zjistit četnost prvního výskytu nebo zhoršení klinicky relevantní deprese a výskytu anemie. Do studie
bylo zařazeno celkem 27 840 žen s nově předepsanou hormonální léčbou endometriózy, které byly
sledovány až 7 let.

Celkem 3 023 žen začalo s předepsaným dienogestem 2 mg a 3 371 pacientek začalo s jinými
schválenými léky na endometriózu. Celkový upravený poměr rizika pro nové výskyty anémie při
srovnání pacientek s dienogestem a pacientek na jiných schválených lécích na endometriózu byl 1,(95% CI: 0,4 – 2,6). Upravený poměr rizika pro ohrožení depresí při srovnání dienogestu s dalšími
schválenými léky na endometriózu byl 1,8 (95% CI: 0,3 – 9,4). Nemůže být vyloučeno mírně zvýšené
riziko deprese u uživatelek dienogestu ve srovnání s jinými schválenými léky na endometriózu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání se dienogest rychle a téměř úplně vstřebává. Maximální sérové koncentrace
47 ng/ml je dosaženo přibližně za 1,5 hodiny po jednorázovém podání. Biologická dostupnost je asi
91 %. Farmakokinetika dienogestu je dávkově proporcionální v rozsahu dávky 1-8 mg.

Distribuce
Dienogest se váže na sérový albumin a neváže se na globulin, který váže pohlavní hormony (SHBG)
nebo globulin, který váže kortikoid (CBG). Deset procent dienogestu v oběhu je přítomno ve volné
formě, přibližně 90 % je nespecificky vázáno na albumin.

Zdánlivý distribuční objem (Vd/F) dienogestu je 40 l.

Biotransformace
Dienogest se kompletně metabolizuje známými cestami metabolismu steroidů, s tvorbou většinou
endokrinologicky neaktivních metabolitů. Na základě in vitro a in vivo studií je CYP3A4 hlavní enzym
zapojený do metabolismu dienogestu. Metabolity se vylučují velmi rychle tak, že v plazmě je
nezměněný dienogest dominující frakcí.

Metabolická clearance ze séra Cl/F je 64 ml/min.

Eliminace
Sérové hladiny dienogestu se snižují ve dvou fázích. Konečná dispoziční fáze je charakterizována
poločasem přibližně 9-10 hodin. Dienogest se vylučuje ve formě metabolitů, které jsou vylučovány
močí a stolici v poměru 3:1 po perorálním podání 0,1 mg/kg. Poločas exkrece metabolitů močí je asi hodin. Po perorálním podání je 86 % dávky eliminováno během 6 dní, větší část z tohoto množství
během 24 hodin, většinou močí.

Linearita/nelinearita
Podmínky ustáleného stavu
Farmakokinetika dienogestu není ovlivněna hladinami SHBG. Po denní dávce přípravku se sérové
hladiny zvýší asi 1,24krát, ustáleného stavu se dosáhne po 4 dnech léčby. Farmakokinetiku dienogestu
po opakovaném užívání přípravku Aridya lze vypočítat z farmakokinetiky jednorázové dávky.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientek
U pacientek s poruchou funkce ledvin nebyla farmakokinetika přípravku Aridya hodnocena.
U pacientek s poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika přípravku Aridya hodnocena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání,
genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity, neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka. Má však být stále pamatováno na to, že pohlavní steroidy mohou podporovat růst
určitých hormon-dependentních tkání a tumorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Magnesium-stearát
Kukuřičný škrob
Mikrokrystalická celulóza
Povidon KPředbobtnalý kukuřičný škrob

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Aridya je balen v bílých, neprůhledných PVC/PVdC/Al blistrech v balení obsahujícím 28, 84,
100 a 168 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aristo Pharma GmbH
Wallenroder Straße 8-13435 Berlín
Německo



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

56/573/17-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 9.