ARCOXIA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls66535/2022, sukls66548/2022, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Arcoxia 30 mg potahované tablety
Arcoxia 60 mg potahované tablety
Arcoxia 90 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje etoricoxibum 30, 60 nebo 90 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
30mg tableta: 1,3 mg laktózy (ve formě monohydrátu)
60mg tableta: 2,7 mg laktózy (ve formě monohydrátu)
90mg tableta: 4,0 mg laktózy (ve formě monohydrátu)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety (tablety).

30mg tablety: modrozelené bikonvexní potahované tablety ve tvaru jablka, na jedné straně vyraženo
"101" a na druhé straně "ACX 30".

60mg tablety: tmavě zelené bikonvexní potahované tablety ve tvaru jablka, na jedné straně vyraženo
"200" a na druhé straně "ARCOXIA 60".

90mg tablety: bílé bikonvexní potahované tablety ve tvaru jablka, na jedné straně vyraženo "202"
a na druhé straně "ARCOXIA 90".

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Arcoxia je indikován u dospělých a dospívajících od 16 let ke zmírnění příznaků
osteoartrózy (OA), revmatoidní artritidy (RA), ankylozující spondylitidy a bolesti a příznaků zánětu
spojeného s akutní dnavou artritidou.

Přípravek Arcoxia je indikován u dospělých a dospívajících od 16 let ke krátkodobé léčbě středně
silné bolesti související s dentálním chirurgickým zákrokem.

Rozhodnutí předepsat selektivní inhibitor COX-2 musí vycházet z posouzení celkového rizika
u každého jednotlivého pacienta (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Protože kardiovaskulární rizika etorikoxibu se mohou zvyšovat s dávkou a délkou expozice, je nutno
použít nejkratší možnou dobu léčby a nejnižší účinnou denní dávku. Potřebu symptomatické léčby
a odpověď pacienta na léčbu je nutno pravidelně přehodnocovat, zvláště u pacientů s osteoartrózou
(viz body 4.3, 4.4, 4.8 a 5.1).

Osteoartróza
Doporučená dávka je 30 mg jednou denně. U některých pacientů s nedostatečnou úlevou od příznaků
artrózy může zlepšit účinnost zvýšení dávky na 60 mg jednou denně. V případě, že nedojde k většímu
terapeutickému prospěchu, mají se zvážit jiné možnosti léčby.

Revmatoidní artritida
Doporučená dávka je 60 mg jednou denně. U některých pacientů s nedostatečnou úlevou od příznaků
artritidy může zlepšit účinnost zvýšení dávky na 90 mg jednou denně. Poté, co je pacient klinicky
stabilizován, může být vhodné dávku snížit na 60 mg jednou denně. V případě, že nedojde k většímu
terapeutickému prospěchu, mají se zvážit jiné možnosti léčby.

Ankylozující spondylitida
Doporučená dávka je 60 mg jednou denně. U některých pacientů s nedostatečnou úlevou od příznaků
spondylitidy může zlepšit účinnost zvýšení dávky na 90 mg jednou denně. Poté, co je pacient klinicky
stabilizován, může být vhodné dávku snížit na 60 mg jednou denně. V případě, že nedojde k většímu
terapeutickému prospěchu, mají se zvážit jiné možnosti léčby.

Akutní bolestivé stavy
Při akutních bolestivých stavech se etorikoxib smí používat pouze během akutní symptomatické fáze.

Akutní dnavá artritida
Doporučená dávka je 120 mg jednou denně. V klinických studiích se podával etorikoxib k léčbě
akutní dnavé artritidy po dobu 8 dnů.

Bolest po dentálním chirurgickém zákroku
Doporučená dávka je 90 mg jednou denně, po dobu maximálně 3 dnů. Někteří pacienti mohou
navíc k přípravku Arcoxia během 3 dnů léčby po zákroku potřebovat další analgetika.

Dávky vyšší než dávky doporučované pro každou z uvedených indikací buď neměly vyšší účinnost,
nebo nebyly zkoumány. Proto:

Dávka při osteoartróze nemá překročit 60 mg denně.
Dávka při revmatoidní artritidě a ankylozující spondylitidě nemá překročit 90 mg denně.
Dávka při akutní dně nemá překročit 120 mg denně, po dobu maximálně 8 dnů.
Dávka při bolesti po dentálním chirurgickém zákroku nemá překročit 90 mg denně, po dobu
maximálně 3 dnů.

Zvláštní populace

Starší pacienti
U starších pacientů není nutno dávkování nijak upravovat. Stejně jako u jiných léčivých přípravků je u
starších pacientů třeba obezřetnost (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Bez ohledu na indikaci se u pacientů s mírnou dysfunkcí jater (Child-Pughovo skóre 5 až 6) nesmí
překročit dávka 60 mg jednou denně. U pacientů se středně těžkou dysfunkcí jater (Child-Pughovo
skóre 7 až 9) se bez ohledu na indikaci nesmí překročit dávka 30 mg jednou denně.

Klinické zkušenosti jsou omezeny zejména u pacientů se středně těžkou dysfunkcí jater, přičemž
se doporučuje opatrnost. S podáváním přípravku pacientům s těžkou dysfunkcí jater (Child-Pughovo
skóre  10) nejsou žádné klinické zkušenosti, a proto je užívání přípravku Arcoxia u těchto pacientů
kontraindikováno (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s hodnotami clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (viz bod 5.2) není třeba dávku upravovat.
Podávání etorikoxibu pacientům s hodnotami clearance kreatininu < 30 ml/min je kontraindikováno
(viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Etorikoxib je u dětí a dospívajících do 16 let kontraindikován (viz bod 4.3).

Způsob podání

Přípravek Arcoxia se podává perorálně s jídlem nebo bez jídla. Nástup účinku léčivého přípravku
může být rychlejší, pokud se přípravek Arcoxia podává bez jídla. To se má zvážit v situacích, kdy je
potřeba rychle utlumit příznaky onemocnění.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Aktivní peptický vřed nebo aktivní krvácení do gastrointestinálního (GI) traktu.

• Pacienti, u nichž došlo po užití kyseliny acetylsalicylové nebo nesteroidních antirevmatik
(NSAID), včetně inhibitorů COX-2 (cyklooxygenázy-2), k rozvoji bronchospasmu, akutní
rinitidy, nosních polypů, angioneurotického edému, kopřivky nebo k reakcím alergického typu.

• Těhotenství a kojení (viz body 4.6 a 5.3).

• Těžká dysfunkce jater (sérový albumin  25 g/l nebo Child-Pughovo skóre ≥ 10).

• Zjištěná renální clearance  30 ml/min.

• Děti a dospívající do 16 let.

• Zánětlivé onemocnění střev.

• Městnavé srdeční selhání (NYHA II až IV).

• Pacienti s hypertenzí, jejichž krevní tlak je trvale zvýšen nad 140/90 mmHg a není adekvátně
zvládán.

• Prokázaná ischemická choroba srdeční, onemocnění periferních arterií a/nebo cerebrovaskulární
onemocnění.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Gastrointestinální účinky
U pacientů léčených etorikoxibem se vyskytly komplikace v horních oddílech gastrointestinálního
traktu (perforace, vředy nebo krvácení), z nichž některé měly fatální následky.

Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s nejvyšším rizikem vzniku gastrointestinálních komplikací
v souvislosti s užíváním nesteroidních antirevmatik; starších osob, pacientů užívajících současně
některé z nesteroidních antirevmatik nebo kyselinu acetylsalicylovou nebo pacientů
s gastrointestinálním onemocněním, jako je tvorba vředů nebo krvácení do gastrointestinálního traktu,
v anamnéze.

Riziko nežádoucích gastrointestinálních účinků (gastrointestinální ulcerace nebo jiné gastrointestinální
komplikace) se dále zvyšuje, pokud se etorikoxib užívá současně s kyselinou acetylsalicylovou
(i v nízkých dávkách). Významný rozdíl v bezpečnosti z hlediska účinků na gastrointestinální trakt
mezi selektivními inhibitory COX-2 + kyselinou acetylsalicylovou v porovnání s nesteroidními
antirevmatiky + kyselinou acetylsalicylovou nebyl v dlouhodobých klinických studiích prokázán
(viz bod 5.1).

Kardiovaskulární účinky
Klinické studie nasvědčují tomu, že skupina selektivních COX-2 inhibitorů může být v porovnání
s placebem a některými nesteroidními antirevmatiky spojena s rizikem trombotických příhod
(především infarktu myokardu a cévní mozkové příhody). Protože se kardiovaskulární rizika
etorikoxibu mohou zvyšovat s dávkou a délkou expozice, je nutno použít nejkratší možnou dobu léčby
a nejnižší účinnou denní dávku. Pacientovu potřebu symptomatického mírnění bolesti a jeho reakci
na léčbu je nutno pravidelně přehodnocovat, a to především u pacientů s osteoartrózou (viz body 4.2,
4.3, 4.8 a 5.1).

Pacienty s významnými rizikovými faktory pro vznik kardiovaskulárních příhod (např. hypertenze,
hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření) je možné léčit etorikoxibem pouze po pečlivém uvážení
(viz bod 5.1).

Selektivní inhibitory COX-2 nejsou náhražkou kyseliny acetylsalicylové v profylaxi
kardiovaskulárních tromboembolických onemocnění, protože neovlivňují agregaci destiček. Proto
nesmí být antiagregační léčba přerušena (viz body 4.5 a 5.1).

Renální účinky
Renální prostaglandiny mohou hrát kompenzační úlohu při zachování renální perfuze. Proto může
za podmínek zhoršené renální perfuze způsobit podávání etorikoxibu snížení tvorby prostaglandinu
a sekundárně průtoku krve ledvinami, a tím i zhoršení renálních funkcí. Nejvíce jsou tímto rizikem
ohroženi pacienti se stávající významnou poruchou funkce ledvin, s nekompenzovaným srdečním
selháním nebo cirhózou. U takových pacientů je třeba zvážit sledování renálních funkcí.

Zadržování tekutin, edém a hypertenze
Stejně jako u jiných léčivých přípravků, o nichž je známo, že blokují syntézu prostaglandinů, bylo také
u pacientů užívajících etorikoxib pozorováno zadržování tekutin, edém a hypertenze. Všechna
nesteroidní antirevmatika včetně etorikoxibu mohou být spojena s novým rozvojem městnavého
srdečního selhání nebo s opakujícím se městnavým srdečním selháním. Ohledně informací týkajících
se odpovědi na etorikoxib ve vztahu k dávce viz bod 5.1. Opatrnosti je třeba u pacientů se srdečním
selháním v anamnéze, dysfunkcí levé srdeční komory nebo hypertenzí a u pacientů se stávajícím
edémem z jakéhokoli jiného důvodu. Objeví-li se klinické důkazy zhoršení stavu těchto pacientů, je
třeba přijmout vhodná opatření, včetně přerušení léčby etorikoxibem.

Podávání etorikoxibu, zvláště ve vysokých dávkách, může být spojeno s výskytem častější
a závažnější hypertenze než podávání některých jiných nesteroidních antirevmatik a selektivních
inhibitorů COX-2. Proto se hypertenze musí před léčbou etorikoxibem upravit (viz bod 4.3) a během
léčby etorikoxibem je nutno věnovat zvláštní pozornost monitorování krevního tlaku. Krevní tlak musí
být monitorován během dvou týdnů po zahájení léčby a dále pak v pravidelných intervalech. Pokud se
krevní tlak významně zvýší, je třeba zvážit náhradní způsob léčby.

Účinky na játra
Přibližně u 1 % pacientů, kteří byli v klinických studiích léčeni dávkou 30, 60 a 90 mg etorikoxibu
denně po dobu až jednoho roku, bylo zjištěno zvýšení alanin-aminotransferázy (ALT) a/nebo
aspartát-aminotransferázy (AST) (přibližně třikrát nebo vícekrát oproti horní hranici normální
hodnoty).

Pacienty, u nichž byly pozorovány symptomy a/nebo známky ukazující na jaterní dysfunkci,
a pacienty s abnormálními výsledky jaterních funkčních testů je nutno sledovat. Objeví-li se známky
jaterní insuficience nebo jsou-li výsledky jaterních funkčních testů stále abnormální (třikrát vyšší než
horní hranice normálu), je třeba etorikoxib vysadit.

Obecné
Pokud během léčby dojde u pacienta ke zhoršení kterékoliv z výše uvedených funkcí orgánových
systémů, musejí být přijata náležitá opatření a musí se zvážit ukončení léčby etorikoxibem. Při
podávání etorikoxibu starším osobám a pacientům s dysfunkcí ledvin, jater nebo srdce je nutný
příslušný lékařský dohled.

Opatrnosti je třeba při zavádění léčby etorikoxibem u pacientů s dehydratací. Před zahájením terapie
etorikoxibem je vhodné tyto pacienty nejprve rehydratovat.

V souvislosti s užíváním nesteroidních antirevmatik a některých selektivních inhibitorů COX-2 byly
během poregistračního sledování hlášeny velmi vzácně závažné kožní reakce, některé z nich fatální,
včetně exfoliativní dermatitidy, Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy
(viz bod 4.8). Zdá se, že nejvíce jsou těmito reakcemi ohroženi pacienti v časné fázi terapie, kdy
ve většině případů k nástupu těchto reakcí došlo během prvního měsíce léčby. U nemocných léčených
etorikoxibem byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce (jako např. anafylaxe a angioedém)
(viz bod 4.8). Podávání některých selektivních inhibitorů COX-2 bylo spojováno se zvýšeným rizikem
kožních reakcí u pacientů s jakoukoliv alergií na léky v anamnéze. Etorikoxib musí být vysazen při
prvním výskytu kožní vyrážky, slizničních lézí nebo jakékoliv známce přecitlivělosti.

Etorikoxib může maskovat horečku a další známky zánětu.

Při současném podávání etorikoxibu a warfarinu nebo jiných perorálních antikoagulancií je nutná
opatrnost (viz bod 4.5).

Užívání etorikoxibu se nedoporučuje – stejně jako užívání léčivých přípravků, o nichž je známo, že
inhibují cyklooxygenázu/syntézu prostaglandinů – ženám, které se snaží otěhotnět
(viz body 4.6, 5.1 a 5.3).

Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Perorální antikoagulancia: U hodnocených osob stabilizovaných trvalým podáváním warfarinu bylo
podávání etorikoxibu v dávce 120 mg denně spojeno s přibližně 13% zvýšením protrombinového času
INR (mezinárodní normalizovaný poměr, International Normalised Ratio). Proto je třeba pečlivě
sledovat pacienty, kteří užívají perorální antikoagulancia z hlediska protrombinového času INR,
zejména prvních několik dnů po zahájení léčby etorikoxibem nebo při změně dávky etorikoxibu
(viz bod 4.4).

Diuretika, ACE inhibitory a antagonisté angiotenzinu II: Nesteroidní antirevmatika mohou snižovat
účinky diuretik a jiných antihypertenzivních léčiv. U některých pacientů se zhoršenou renální funkcí
(např. u dehydratovaných pacientů nebo starších pacientů se zhoršenou renální funkcí) může současné
podávání ACE inhibitoru nebo antagonisty angiotenzinu II a přípravků, které blokují cyklooxygenázu,
vést k dalšímu zhoršení renálních funkcí, včetně případného akutního selhání ledvin, které je obvykle
reverzibilní. Toto vzájemné ovlivňování je třeba zvážit u pacientů, kteří užívají etorikoxib zároveň
s ACE inhibitory nebo antagonisty angiotenzinu II. Proto je třeba podávat tuto kombinaci s opatrností,
zvláště u starších osob. Pacienti musí být adekvátně hydratováni a po zahájení souběžné terapie je
třeba zvážit monitorování a následné pravidelné kontroly funkce ledvin.

Kyselina acetylsalicylová: Ve studii se zdravými subjekty hodnocení neměla dávka 120 mg
etorikoxibu denně žádný vliv na protidestičkovou aktivitu kyseliny acetylsalicylové (81 mg jednou
denně). Etorikoxib lze užívat současně s kyselinou acetylsalicylovou v dávkách užívaných
v kardiovaskulární profylaxi (nízká dávka kyseliny acetylsalicylové). Současné podávání nízkých
dávek acetylsalicylové kyseliny s etorikoxibem však ve srovnání s užíváním samotného etorikoxibu
může vést ke zvýšení výskytu gastrointestinálních vředů nebo jiných komplikací. Současné podávání
etorikoxibu s dávkami kyseliny acetylsalicylové vyššími než dávky užívané v kardiovaskulární
profylaxi nebo s jinými nesteroidními antirevmatiky se nedoporučuje (viz body 5.1 a 4.4).

Cyklosporin a takrolimus: I když tato interakce nebyla v případě podávání etorikoxibu sledována,
může současné podávání cyklosporinu nebo takrolimu s jakýmkoli nesteroidním antirevmatikem
zvyšovat nefrotoxický účinek cyklosporinu nebo takrolimu. Při užívání etorikoxibu současně
s kterýmkoli z těchto léčiv je třeba sledovat funkci ledvin.

Farmakokinetické interakce

Vliv etorikoxibu na farmakokinetiku jiných léků

Lithium: Nesteroidní antirevmatika snižují renální exkreci lithia, a proto zvyšují jeho hladinu
v plazmě. Je-li to potřebné, sledujte pečlivě lithium v krvi a upravte dávku lithia, užívá-li se
v kombinaci s nesteroidním antirevmatikem a je-li léčba nesteroidním antirevmatikem přerušena.

Methotrexát: Účinky podávání 60, 90 nebo 120 mg etorikoxibu jednou denně po dobu sedmi dnů
u pacientů užívajících jednou týdně methotrexát v dávce 7,5 až 20 mg k léčbě revmatoidní artritidy se
zabývaly dvě studie. Etorikoxib v dávce 60 a 90 mg neměl žádný vliv na koncentraci methotrexátu
v plazmě nebo renální clearance. V jedné studii neměla dávka 120 mg etorikoxibu žádný účinek,
ve druhé studii však etorikoxib zvyšoval koncentrace methotrexátu v plazmě o 28 % a snižoval renální
schopnost vylučovat methotrexát o 13 %. Při současném podávání etorikoxibu a methotrexátu se proto
doporučuje přiměřené sledování toxicity spojené s methotrexátem.

Perorální antikoncepční přípravky: Etorikoxib podávaný v dávce 60 mg současně s perorálním
kontraceptivem obsahujícím 35 mikrogramů ethinylestradiolu a 0,5 až 1 mg norethisteronu po dobu
21 dní zvětšil AUC0-24h ethinylestradiolu v ustáleném stavu o 37 %. Etorikoxib v dávce 120 mg
podávaný se stejným perorálním kontraceptivem současně nebo samostatně po 12 hodinách zvýšil
ustálené hodnoty AUC0-24 hod ethinylestradiolu o 50 až 60 %. Toto zvýšení koncentrací
ethinylestradiolu je třeba zvážit při výběru perorálního antikoncepčního přípravku, který bude
pacientka užívat zároveň s etorikoxibem. Zvýšení expozice ethinylestradiolu může zvyšovat výskyt
nežádoucích účinků spojených s perorální antikoncepcí (např. žilní tromboembolické příhody
u ohrožených žen).

Hormonální substituční terapie: Podávání etorikoxibu v dávce 120 mg spolu s hormonální substituční
terapií zahrnující konjugované estrogeny (0,625 mg přípravku PREMARIN) po dobu 28 dnů vedlo
ke zvýšení středních hodnot AUC0-24h nekonjugovaného estronu (41 %), ekvilinu (76 %) a
17--estradiolu (22 %) v rovnovážném stavu. Účinek doporučených dlouhodobých dávek etorikoxibu
(30, 60 a 90 mg) nebyl hodnocen. Účinky etorikoxibu v dávce 120 mg na expozici (AUC0-24hod) těmto
estrogenním složkám přípravku PREMARIN byly menší než polovina účinků pozorovaných
v případech, kdy byl PREMARIN podáván samostatně a dávka byla zvýšena z 0,625 na 1,25 mg.
Klinický význam uvedeného nárůstu není znám a vyšší dávky přípravku PREMARIN v kombinaci
s etorikoxibem nebyly hodnoceny. Uvedená zvýšení koncentrace estrogenu je nutno vzít v úvahu při
výběru postmenopauzální hormonální terapie pro současné užívání spolu s etorikoxibem, protože
zvýšení expozice vůči estrogenu by mohlo zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s hormonální
substituční terapií.

Prednizon/prednizolon: Ve studiích zaměřených na interakce léků neměl etorikoxib na
farmakokinetiku prednizonu/prednizolonu klinicky významné účinky.

Digoxin: Dávka 120 mg etorikoxibu jednou denně po dobu 10 dnů podávaná zdravým dobrovolníkům
nezvyšovala v rovnovážném stavu AUC0-24 hod v plazmě nebo renální eliminaci digoxinu. Bylo zjištěno
zvýšení hodnoty Cmax digoxinu (přibližně o 33 %). Toto zvýšení není obvykle u většiny pacientů
významné. Pacienty s vysokým rizikem toxicity digoxinu je však třeba při současném podávání
etorikoxibu a digoxinu z tohoto hlediska sledovat.

Vliv etorikoxibu na léky metabolizované sulfotransferázami

Etorikoxib je inhibitor aktivity lidské sulfotransferázy, zejména SULT1E1, přičemž bylo prokázáno,
že zvyšuje koncentrace ethinylestradiolu v séru. I když jsou znalosti o účincích vícenásobných
sulfotransferáz v současné době omezené a klinické důsledky pro mnoho léků se dosud zkoumají,
může být vhodné být při podávání etorikoxibu současně s jinými léky metabolizovanými primárně
lidskými sulfotransferázami (např. perorálně podávaný salbutamol a minoxidil) opatrný.

Vliv etorikoxibu na léky metabolizované izoenzymy CYP

Na základě výsledků studií in vitro se nepředpokládá, že by etorikoxib inhiboval cytochromy P(CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 nebo 3A4. V jedné studii se zdravými osobami nezměnilo podávání
120 mg etorikoxibu hepatickou aktivitu CYP3A4 při hodnocení pomocí erythromycinového
dechového testu.

Účinky jiných léků na farmakokinetiku etorikoxibu

Hlavní cesta metabolizace etorikoxibu závisí na enzymech CYP. Zdá se, že in vivo k metabolizaci
etorikoxibu přispívá CYP3A4. Studie in vitro naznačují, že enzymy CYP2D6, CYP2C9, CYP1Aa CYP2C19 mohou také katalyzovat hlavní metabolické cesty, jejich kvantitativní role však nebyly
in vivo studovány.
Ketokonazol: Ketokonazol, což je silný inhibitor CYP3A4, podávaný zdravým dobrovolníkům
v množství 400 mg jednou denně po dobu 11 dnů, neměl na farmakokinetiku jednou denně
podávaného etorikoxibu v dávce 60 mg žádný klinicky významný vliv (43% zvýšení AUC).

Vorikonazol a mikonazol: Současné podávání buď perorálního vorikonazolu nebo topického
mikonazolu ústní gel, což jsou silné inhibitory CYP3A4, s etorikoxibem způsobovalo lehký vzestup
expozice etorikoxibu, nicméně na základě publikovaných údajů se nepovažuje za klinicky významný.

Rifampicin: Současné podávání etorikoxibu s rifampicinem, silným induktorem enzymů CYP, vedlo
k 65% snížení koncentrací etorikoxibu v plazmě. Tato interakce může vést k obnovenému výskytu
symptomů při současném podávání etorikoxibu s rifampicinem. I když by tato informace mohla
naznačovat potřebu vyšší dávky, nebyly dávky etorikoxibu vyšší než dávky uváděné pro každou
indikaci v kombinaci s rifampicinem dosud studovány, a proto se nedoporučují (viz bod 4.2).

Antacida: Antacida farmakokinetiku etorikoxibu v klinicky významné míře neovlivňují.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání etorikoxibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Etorikoxib,
stejně jako jiné léčivé přípravky blokující syntézu prostaglandinů, může v posledním trimestru
způsobit inerci dělohy a předčasné uzavření ductus arteriosus. Etorikoxib je v těhotenství
kontraindikován (viz bod 4.3). Pokud žena otěhotní během léčby, je nutné podávání etorikoxibu
přerušit.

Kojení
Není známo, zda se etorikoxib vylučuje do mateřského mléka. Etorikoxib se vylučuje do mléka
kojících potkanů. Ženy užívající etorikoxib nesmí kojit (viz body 4.3 a 5.3).

Fertilita
Užívání etorikoxibu se stejně jako užívání jakékoliv jiné léčivé látky, o níž je známo, že blokuje
COX-2, nedoporučuje ženám, které se snaží otěhotnět.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti, u kterých se při užívání etorikoxibu objevuje točení hlavy, vertigo nebo somnolence, nesmí
řídit ani obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studiích byla hodnocena bezpečnost užívání etorikoxibu na přibližně 9 295 osobách,
včetně přibližně 6 757 pacientů s osteoartrózou, revmatoidní artritidou, chronickou bolestí v dolní
části zad nebo ankylozující spondylitidou (přibližně 600 pacientů s osteoartrózou nebo revmatoidní
artritidou se léčilo jeden rok nebo déle).

V klinických studiích byl profil nežádoucích účinků u pacientů s osteoartrózou nebo s revmatoidní
artritidou, léčených etorikoxibem po dobu jednoho roku nebo déle, podobný.

V jedné klinické studii s akutní dnavou artritidou byli pacienti léčeni etorikoxibem v dávce 120 mg
jednou denně po dobu osmi dní. Profil nežádoucích účinků byl obecně podobný profilu
v kombinovaných studiích osteoartrózy, revmatoidní artritidy a chronické bolesti v dolní části zad.

V programu zaměřeném na kardiovaskulární bezpečnost, který zpracovává data shromážděná ze tří
klinických studií s aktivním komparátorem, bylo etorikoxibem (60 nebo 90 mg) léčeno
17 412 pacientů s osteoartrózou nebo revmatoidní artritidou se střední hodnotou doby trvání přibližně
18 měsíců. Údaje o bezpečnosti a podrobnosti z tohoto programu jsou uvedeny v bodu 5.1.

V klinických studiích použití při akutní bolesti po zubařském zákroku zahrnujících 614 pacientů
léčených etorikoxibem (90 nebo 120 mg) byl profil nežádoucích účinků obecně podobný profilu
v kombinovaných studiích použití při OA, RA a chronické bolesti zad.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny s vyšším výskytem než při užívání placeba v klinických
studiích u pacientů s osteoartrózou, revmatoidní artritidou, chronickou bolestí v dolní části zad nebo
ankylozující spondylitidou léčených etorikoxibem 30 mg, 60 mg nebo 90 mg až do doporučené dávky
po dobu až 12 týdnů; ve studiích programu MEDAL až po dobu 3 a půl roku, v krátkodobých studiích
léčby akutní bolesti až po dobu 7 dní nebo po uvedení přípravku na trh (viz Tabulka 1):

Tabulka 1:
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Kategorie četnosti*

Infekce a infestace Alveolární osteitida časté
Gastroenteritida, infekce horních cest
dýchacích, infekce močových cest
méně časté
Poruchy krve a
lymfatického systému
Anemie (primárně spojena s
gastrointestinálním krvácením),
leukopenie, trombocytopenie
méně časté
Poruchy imunitního
systému
Přecitlivělost‡β méně časté
Angioedém/anafylaktické/anafylaktoidní
reakce včetně šoku‡
vzácné

Poruchy metabolismu a
výživy
Edém/retence tekutin časté
Zvýšení nebo snížení chuti k jídlu,
přírůstek hmotnosti
méně časté
Psychiatrické poruchy Úzkost, deprese, snížení duševní čilosti,
halucinace‡
méně časté
Zmatenost‡, neklid‡ vzácné
Poruchy nervového
systému
Závrať, bolest hlavy časté
Dysgeuzie, insomnie,
parestezie/hypestezie, somnolence
méně časté
Poruchy oka Rozmazané vidění, konjunktivitida méně časté
Poruchy ucha a labyrintu Tinnitus, vertigo méně časté
Srdeční poruchy Palpitace, arytmie‡ časté
Fibrilace síní, tachykardie‡, kongestivní
srdeční selhání, nespecifické změny
EKG, angina pectoris‡, infarkt
myokardu§
méně časté
10
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Kategorie četnosti*

Cévní poruchy Hypertenze časté
Zrudnutí, cévní mozková příhoda§,
tranzitorní ischemická ataka,
hypertenzní krize‡, vaskulitida‡
méně časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Bronchospasmus‡ časté
Kašel, dyspnoe, epistaxe méně časté
Gastrointestinální poruchy Bolest břicha velmi časté
Zácpa, flatulence, gastritida, pálení
žáhy/ reflux kyselin, průjem,
dyspepsie/epigastrický diskomfort,
nevolnost, zvracení, ezofagitida, vředy
v ústech
časté
Břišní distenze, změna obvyklé činnosti
střev, sucho v ústech, gastroduodenální
vřed, peptické vředy včetně
gastrointestinální perforace a krvácení,
syndrom dráždivého tračníku,
pankreatitida‡
méně časté
Poruchy jater a žlučových
cest
Zvýšení ALT, zvýšení AST časté
Hepatitida‡ vzácné
Selhání jater‡, žloutenka‡ vzácné†
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Ekchymóza časté
Otok obličeje, pruritus, vyrážka,
erytém‡, kopřivka‡
méně časté
Stevensův-Johnsonův syndrom‡, toxická
epidermální nekrolýza‡, fixní lékový
exantém‡
vzácné†
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Svalové křeče/spasmy,
muskuloskeletální bolest/ztuhlost
méně časté
Poruchy ledvin
a močových cest
Proteinurie, zvýšení sérového
kreatininu, renální selhání/ renální
insuficience‡ (viz bod 4.4)
méně časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Astenie/únava, onemocnění podobné
chřipce
časté
Bolest na hrudi méně časté
Vyšetření Zvýšení dusíku močoviny v krvi,
zvýšení kreatinfosfokinázy,
hyperkalemie, zvýšení kyseliny močové
méně časté
Snížení sodíku v krvi vzácné
*Kategorie četnosti: definovány pro každý nežádoucí účinek podle incidence hlášené v databázi klinických hodnocení:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
velmi vzácné (< 1/10 000).

‡Tento nežádoucí účinek byl zjištěn v poregistračním sledování. Četnost byla odhadnuta na základě nejvyšší četnosti
pozorované v klinických hodnoceních tříděných podle indikace a schválené dávky.

11
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Kategorie četnosti*

†Kategorie četnosti „Vzácné“ byla definována podle směrnice pro SPC (revize 2. září 2009) na základě předpokládané
horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro 0 případů při daném počtu subjektů léčených přípravkem Arcoxia v analýze
fáze 3 a tříděných podle dávkovacího schématu a indikace (n = 15 470)

β Pojem přecitlivělost zahrnuje pojmy „alergie“, „léková alergie“, „léková přecitlivělost“, „přecitlivělost“, „přecitlivělost
NOS“, „reakce přecitlivělosti“ a „nespecifická alergie“.

§Na základě analýz dlouhodobých placebem a aktivním komparátorem kontrolovaných klinických hodnocení byly
selektivní inhibitory COX-2 spojovány se zvýšeným rizikem závažných trombotických arteriálních příhod, včetně infarktu
myokardu a mozkové příhody. Na základě stávajících údajů je nepravděpodobné, že by zvýšení absolutního rizika
takových příhod přesáhlo 1 % za rok (méně časté).


Následující závažné nežádoucí účinky byly hlášeny v souvislosti s užíváním nesteroidních
antirevmatik a nelze je vyloučit u léčby etorikoxibem: nefrotoxicita včetně intersticiální nefritidy
a nefrotického syndromu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V klinických studiích nevedlo podávání jednotlivých dávek etorikoxibu do 500 mg a opakovaných
dávek do 150 mg denně po dobu 21 dnů k významné toxicitě. Vyskytla se hlášení akutního
předávkování etorikoxibem, nicméně ve většině případů nebyly hlášeny nežádoucí účinky. Nejčastěji
pozorované nežádoucí účinky byly shodné s bezpečnostním profilem etorikoxibu (např.
gastrointestinální nežádoucí účinky, kardiorenální nežádoucí účinky).

Při předávkování je rozumné učinit všechna obvyklá podpůrná opatření, např. odstranit nevstřebanou
látku z gastrointestinálního traktu, zavést klinické sledování a podle potřeby zahájit podpůrnou léčbu.

Etorikoxib nelze dialyzovat hemodialýzou; není známo, zda lze etorikoxib dialyzovat peritoneální
dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, koxiby
ATC kód: M01 AH
12
Mechanismus účinku

Etorikoxib je v rámci klinických dávek perorálním selektivním inhibitorem cyklooxygenázy-(COX-2).

V klinických farmakologických studiích vykazoval přípravek Arcoxia při dávkách do 150 mg denně
na dávce závislou inhibici COX-2 bez inhibice COX-1. Etorikoxib nebránil syntéze prostaglandinů
v žaludku a neměl vliv na funkci krevních destiček.

Cyklooxygenáza je odpovědná za tvorbu prostaglandinů. Byly zjištěny dvě izoformy, COX-a COX-2. COX-2 je izoformou enzymu, o němž se zjistilo, že je indukován prozánětlivými podněty
a byla vyslovena domněnka, že je převážně odpovědný za syntézu prostanoidních mediátorů bolesti,
zánětu a horečky. COX-2 se podílí i na ovulaci, implantaci a uzavření ductus arteriosus, regulaci
funkce ledvin a na funkcích centrálního nervového systému (indukce horečky, vnímání bolesti
a kognitivní funkce). Může hrát úlohu i při hojení vředů. Přítomnost COX-2 byla zjištěna v lidské
tkáni v okolí žaludečních vředů, ale význam této skutečnosti pro hojení vředů nebyl stanoven.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost

U pacientů s osteoartrózou přineslo podávání 60 mg etorikoxibu jednou denně významné zlepšení
bolesti a hodnocení stavu nemoci pacientem. Tyto příznivé účinky byly pozorovány již druhý den
léčby a přetrvávaly až 52 týdnů. Studie s etorikoxibem 30 mg jedenkrát denně prokázaly během
12týdenního léčebného období (při použití stejných dávek jako ve výše zmíněných studiích) vyšší
účinnost než placebo. Ve studii zjišťující rozsah dávek prokázal během 6 týdnů léčby etorikoxib
v dávce 60 mg statisticky významně větší zlepšení než etorikoxib v dávce 30 mg u všech 3 primárních
kritérií hodnocení. Dávka 30 mg nebyla studována u osteoartrózy rukou.

U pacientů s revmatoidní artritidou (RA) přineslo podávání 60 mg anebo 90 mg etorikoxibu jednou
denně významné zlepšení bolesti, zánětu a mobility. Ve studiích hodnotících 60mg a 90mg dávku tyto
příznivé účinky přetrvávaly po celou dobu 12týdenní léčby. Ve studii hodnotící 60mg dávku
v porovnání s 90mg dávkou byl etorikoxib v dávce 60 mg jednou denně i v dávce 90 mg jednou denně
účinnější než placebo. Podle globálního hodnocení stavu pacientem (na vizuální analogové škále od
mm do 100 mm) byla 90mg dávka účinnější než 60mg dávka, průměrné zlepšení stavu
bylo -2,71 mm (95% interval spolehlivosti: (-4,98 mm; -0,45 mm)).

U pacientů trpících záchvaty akutní dnavé artritidy přineslo podávání 120 mg etorikoxibu jednou
denně po dobu osmi dnů úlevu od střední až extrémní bolesti kloubů a zánětu, srovnatelnou s účinky
podávání 50 mg indometacinu třikrát denně. Úleva od bolesti byla pozorována již čtyři hodiny
po zahájení léčby.

U pacientů s ankylozující spondylitidou přineslo podávání 90 mg etorikoxibu jednou denně významné
zlepšení bolesti, zánětu, ztuhlosti a funkce páteře. Klinický přínos etorikoxibu byl pozorován již druhý
den od zahájení léčby a přetrvával po celou dobu 52 týdnů, kdy byla léčba podávána. Ve druhé studii
hodnotící 60mg denní dávku v porovnání s 90mg denní dávkou prokázal etorikoxib v obou
hodnocených dávkách podobnou účinnost jako naproxen v dávce 1 000 mg denně. U pacientů
s nedostatečnou odpovědí na 6týdenní léčbu dávkou 60 mg etorikoxibu jednou denně prokázalo
zvýšení dávky na 90 mg jednou denně ve srovnání s pokračováním v léčbě 60mg denní dávkou snížení
intenzity bolesti páteře (na vizuální analogové škále od 0 mm do 100 mm); průměrné zlepšení
bylo -2,70 mm (95% interval spolehlivosti: (-4,88 mm; -0,52 mm)).

13
V klinické studii hodnotící pooperační dentální bolest se etorikoxib v dávce 90 mg podával jednou
denně maximálně po dobu tří dnů. V podskupině pacientů se středně silnou výchozí bolestí prokázal
etorikoxib v dávce 90 mg podobné analgetické účinky jako ibuprofen v dávce 600 mg (16,11 vs.
16,39; p = 0,722) a silnější než u kombinace paracetamol/kodein 600 mg/60 mg (11,00; p < 0,001) a
placeba (6,84; p < 0,001), měřeno celkovou úlevou od bolesti po dobu prvních 6 hodin (TOPAR6).
Podíl pacientů hlásících použití záchranné medikace během prvních 24 hodin po podání dávky byl
40,8 % u etorikoxibu v dávce 90 mg, 25,5 % u ibuprofenu v dávce 600 mg podávaného každých hodin a 46,7 % u kombinace paracetamol/kodein 600 mg/60 mg podávané každých 6 hodin
v porovnání se 76,2 % u placeba. V této studii byl medián nástupu účinku (znatelná úleva od bolesti)
dosažen 28 minut po podání u dávky 90 mg etorikoxibu.

Bezpečnost

Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long−term (MEDAL) Study Program
Program MEDAL byl plánován jako prospektivní program výsledných parametrů kardiovaskulární
bezpečnosti sebraných ze tří randomizovaných, dvojitě zaslepených, klinických hodnocení s aktivním
komparátorem (studie MEDAL, EDGE II a EDGE).

Studie MEDAL byla studií řídící se kardiovaskulárními kritérii hodnocení u 17 804 pacientů
s osteoartritidou a 5 700 pacientů s revmatoidní artritidou léčených etorikoxibem v dávce 60 mg denně
(osteoartróza) anebo 90 mg denně (osteoartróza nebo revmatoidní artritida) nebo diklofenakem
v dávce 150 mg denně po střední hodnotu doby 20,3 měsíce (maximum 42,3 měsíce, medián
21,3 měsíce). V této studii byly zaznamenány pouze závažné nežádoucí účinky a vyřazení v důsledku
jakýchkoli nežádoucích účinků.

Studie EDGE a EDGE II srovnávaly gastrointestinální snášenlivost etorikoxibu oproti diklofenaku.
Do studie EDGE bylo zařazeno 7 111 pacientů s osteoartritidou léčených dávkou etorikoxibu 90 mg
denně (1,5násobek doporučené dávky pro osteoartritidu) nebo diklofenaku 150 mg denně po střední
hodnotu doby 9,1 měsíců (maximum 16,6, medián 11,4 měsíce). Do studie EDGE II bylo zařazeno
086 pacientů s revmatoidní artritidou léčených etorikoxibem v dávce 90 mg denně nebo
diklofenakem v dávce 150 mg denně po střední hodnotu doby 19,2 měsíce (maximum 33,1 měsíce,
medián 24 měsíců).

Ve sběrném programu MEDAL bylo 34 701 pacientů s osteoartrózou nebo revmatoidní artritidou
léčeno po střední hodnotu doby 17,9 měsíců (maximum 42,3 měsíce, medián 16,3 měsíce), přičemž
přibližně 12 800 pacientů bylo léčeno déle než 24 měsíců. Pacienti zařazení do programu měli při
zařazení široké spektrum kardiovaskulárních a gastrointestinálních rizikových faktorů. Pacienti
s infarktem myokardu, s transplantovaným koronárním arteriálním bypassem nebo perkutánní
koronární intervencí během 6 měsíců předcházejících zařazení do studie byli vyřazeni. Užívání
gastroprotektivních přípravků a nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové bylo ve studii povoleno.

Celková bezpečnost:
Rozdíl mezi etorikoxibem a diklofenakem v míře kardiovaskulárních trombotických příhod nebyl
statisticky významný. Kardiorenální nežádoucí účinky byly pozorovány častěji u etorikoxibu než
u diklofenaku a tento účinek byl závislý na dávce (viz jednotlivé výsledky níže). Gastrointestinální
a hepatální nežádoucí účinky byly pozorovány statisticky významně častěji u diklofenaku než
u etorikoxibu. Výskyt nežádoucích účinků ve studiích EDGE a EDGE II a nežádoucích účinků
považovaných za závažné nebo vedoucí k přerušení ve studii MEDAL byl vyšší u etorikoxibu než
u diklofenaku.

Výsledky kardiovaskulární bezpečnosti:
Podíl potvrzených závažných trombotických kardiovaskulárních nežádoucích účinků (sestávajících
z kardiálních, cerebrovaskulárních a periferních vaskulárních nežádoucích účinků) byl u etorikoxibu
14
a diklofenaku srovnatelný, údaje jsou shrnuty v tabulce níže. Napříč všemi analyzovanými
podskupinami, včetně kategorií pacientů pokrývajících při zařazení řadu kardiovaskulárních rizik,
nebyly mezi etorikoxibem a diklofenakem zřejmé žádné statisticky významné rozdíly v počtu
trombotických příhod. Při odděleném posouzení byla relativní rizika potvrzených trombotických
kardiovaskulárních závažných nežádoucích účinků u etorikoxibu v dávce 60 nebo 90 mg ve srovnání
s diklofenakem v dávce 150 mg podobná.

Tabulka 2: Počty potvrzených trombotických kardiovaskulárních příhod (Pooled MEDAL
Program)
Etorikoxib
(n = 16 819)
25 836 paciento-roků
Diklofenak
(n = 16 483)
24 766 paciento-roků
Srovnání mezi
léčbami
Míra† (95% CI) Míra† (95% CI) Relativní riziko
(95% CI)
Potvrzené závažné trombotické kardiovaskulární nežádoucí účinky
Per-protokol 1,24 (1,11; 1,38) 1,30 (1,17; 1,45) 0,95 (0,81; 1,11)
Intent-to-treat 1,25 (1,14; 1,36) 1,19 (1,08; 1,30) 1,05 (0,9; 1,19)
Potvrzené kardiální nežádoucí účinky
Per-protokol 0,71 (0,61; 0,82) 0,78 (0,68; 0,90) 0,90 (0,74; 1,10)
Intent-to-treat 0,69 (0,61; 0,78) 0,70 (0,62; 0,79) 0,99 (0,84; 1,17)
Potvrzené cerebrovaskulární nežádoucí účinky
Per-protokol 0,34 (0,28; 0,42) 0,32 (0,25; 0,40) 1,08 (0,80; 1,46)
Intent-to-treat 0,33 (0,28; 0,39) 0,29 (0,24; 0,35) 1,12 (0,87; 1,44)
Potvrzené periferní vaskulární nežádoucí účinky
Per-protokol 0,20 (0,15; 0,27) 0,22 (0,17; 0,29) 0,92 (0,63; 1,35)
Intent-to-treat 0,24 (0,20; 0,30) 0,23 (0,18; 0,28) 1,08 (0,81; 1,44)
†Nežádoucí účinky na 100 paciento-roků; CI = interval spolehlivosti
n = celkový počet pacientů včetně per-protokol populace

Per-protokol: všechny nežádoucí účinky během terapie ve studii nebo během 14 dní po vyřazení
(včetně pacientů, kteří užívali méně než 75 % medikace nebo užívali nehodnocená nesteroidní
antirevmatika více než v 10 % doby trvání).

Intent-to-treat: všechny potvrzené nežádoucí účinky až do ukončení studie (včetně pacientů
potenciálně vystavených po vysazení hodnocené medikace nehodnoceným intervencím). Celkový
počet randomizovaných pacientů, n = 17 412 léčených etorikoxibem a 17 289 léčených
diklofenakem.

Kardiovaskulární mortalita stejně jako celková mortalita u skupiny léčené etorikoxibem a skupiny
léčené diklofenakem byla podobná.

Kardiorenální nežádoucí účinky:
Přibližně 50 % pacientů zařazených do studie mělo při zařazení v anamnéze hypertenzi. Ve studii byla
incidence vyřazení pro nežádoucí účinky, související s hypertenzí, statisticky významně vyšší pro
etorikoxib v dávce 60 a 90 mg než pro diklofenak v dávce 150 mg. Incidence nežádoucích účinků
městnavého srdečního selhání (vyřazení a závažné nežádoucí účinky) byla ve srovnání s diklofenakem
v dávce 150 mg u etorikoxibu v dávce 60 mg podobná (statisticky významná u etorikoxibu v dávce
90 mg oproti diklofenaku v dávce 150 mg v osteoartritické kohortě studie MEDAL). Incidence
potvrzených nežádoucích účinků městnavého srdečního selhání (příhody které byly závažné nebo
vedly k hospitalizaci nebo návštěvě oddělení akutních příjmů) nebyla statisticky významně vyšší
u etorikoxibu než u diklofenaku v dávce 150 mg, přičemž tento účinek závisel na dávce. Incidence
vyřazení v důsledku nežádoucích účinků souvisejících s edémem byl vyšší u etorikoxibu než
15
u diklofenaku v dávce 150 mg, přičemž tento účinek byl závislý na dávce (statisticky významný pro
etorikoxib v dávce 90 mg, ale statisticky nevýznamný pro etorikoxib v dávce 60 mg).

Kardiorenální výsledky studie EDGE a EDGE II odpovídají výsledkům popsaným ve studii MEDAL.

V jednotlivých studiích programu MEDAL pro etorikoxib (60 mg nebo 90 mg) byla absolutní
incidence vyřazení v jakékoli skupině až 2,6 % pro hypertenzi, až 1,9 % pro edém a až 1,1 % pro
městnavé srdeční selhání, s vyšším podílem vysazení léčby pozorovaným u etorikoxibu v dávce 90 mg
než u etorikoxibu v dávce 60 mg.

Výsledky gastrointestinální snášenlivosti v programu MEDAL:
Statisticky významně nižší podíl ukončení léčby z důvodu jakýchkoli klinických gastrointestinálních
nežádoucích účinků (např. dyspepsie, bolesti břicha, vřed) byl pozorován u etorikoxibu ve srovnání
s diklofenakem v každé ze tří studií programu MEDAL. Míry ukončení léčby v důsledku klinických
gastrointestinálních nežádoucích účinků na 100 paciento-roků během celé doby studie byly
následující: 3,23 pro etorikoxib a 4,96 pro diklofenak ve studii MEDAL; 9,12 pro etorikoxib a 12,pro diklofenak ve studii EDGE; 3,71 pro etorikoxib a 4,81 pro diklofenak ve studii EDGE II.

Výsledky gastrointestinální bezpečnosti v programu MEDAL:
Celkové nežádoucí účinky v horní části gastrointestinálního traktu byly definovány jako perforace,
vředy a krvácení. Podskupina nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu
považovaných za komplikované zahrnovala perforace, obstrukce a komplikované krvácení;
podskupina nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu považovaných za
nekomplikované zahrnovala nekomplikované krvácení a nekomplikované vředy. Ve srovnání
s diklofenakem byl u etorikoxibu pozorován statisticky významně nižší podíl celkových nežádoucích
účinků v horní části gastrointestinálního traktu. V míře komplikovaných nežádoucích účinků nebyl
mezi etorikoxibem a diklofenakem statisticky významný rozdíl. V podskupině krvácivých
nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu (kombinace komplikovaných
a nekomplikovaných) nebyl mezi etorikoxibem a diklofenakem žádný statisticky významný rozdíl.
Přínos pro horní části gastrointestinálního traktu u etorikoxibu ve srovnání diklofenakem nebyl
u pacientů užívajících současně nízké dávky aspirinu statisticky významný (přibližně 33 % pacientů).

Míry vztažené na 100 paciento-roků potvrzených komplikovaných a nekomplikovaných klinických
nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu (perforace, vředy a krvácení) byly 0,(95% interval spolehlivosti: 0,57; 0,77) u etorikoxibu a 0,97 (95% interval spolehlivosti: 0,85; 1,10)
u diklofenaku s relativním rizikem 0,69 (95% interval spolehlivosti: 0,57; 0,83).

Byla sledována míra potvrzených nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu
u starších pacientů, přičemž největší snížení nežádoucích účinků vztaženo na 100 paciento-roků bylo
pozorováno u pacientů ve věku nad 75 let (1,35 [95% interval spolehlivosti: 0,94; 1,87)] u etorikoxibu
oproti 2,78 [95% interval spolehlivosti: 2,14; 3,56)] u diklofenaku).

V míře potvrzených nežádoucích účinků v dolní části gastrointestinálního traktu (malé nebo velké
střevní perforace, obstrukce nebo krvácení) nebyl mezi etorikoxibem a diklofenakem statisticky
významný rozdíl.

Výsledky hepatální bezpečnosti v programu MEDAL:
Etorikoxib byl spojen se statisticky významně nižší mírou vyřazení v důsledku nežádoucích účinků
ve vztahu k játrům než diklofenak. Ve sběrném programu MEDAL bylo 0,3 % pacientů na etorikoxibu
a 2,7 % na diklofenaku vyřazeno v důsledku nežádoucích účinků ve vztahu k játrům. Podíl na
100 paciento-roků byl 0,22 u etorikoxibu a 1,84 u diklofenaku (p < 0,001 pro etorikoxib oproti
diklofenaku). Hepatální nežádoucí účinky v programu MEDAL však většinou nebyly závažné.

16
Doplňkové údaje trombotické kardiovaskulární bezpečnosti
V klinických studiích mimo studie programu MEDAL bylo přibližně 3 100 pacientů léčeno
etorikoxibem v dávce ≥ 60 mg denně po dobu 12 týdnů nebo déle. Nebyl zjistitelný rozdíl v podílu
potvrzených závažných trombotických kardiovaskulárních nežádoucích účinků mezi pacienty
dostávajícími etorikoxib v dávce ≥ 60 mg, placebo nebo nenaproxenové nesteroidní antirevmatikum.
Míra těchto nežádoucích účinků však byla vyšší u pacientů, kteří dostávali etorikoxib, ve srovnání
s pacienty, kteří dostávali naproxen 500 mg dvakrát denně. Rozdíl v antiagregační aktivitě mezi
některými nesteroidními antirevmatiky blokujícími COX-1 a selektivními inhibitory COX-2 může být
klinicky významný u pacientů s rizikem tromboembolických příhod. Selektivní inhibitory COX-snižují tvorbu systémového (a tím zřejmě endoteliálního) prostacyklinu, aniž by ovlivňovaly
tromboxan v krevních destičkách. Klinický význam těchto zjištění nebyl stanoven.

Doplňkové údaje o bezpečnosti
Ve dvou 12týdenních dvojitě zaslepených endoskopických studiích byla kumulativní incidence
gastroduodenálních vředů významně nižší u pacientů léčených etorikoxibem v dávce 120 mg jednou
denně než u pacientů léčených jak naproxenem v dávce 500 mg dvakrát denně či ibuprofenem v dávce
800 mg třikrát denně. Při užívání etorikoxibu byla incidence ulcerace vyšší než při užívání placeba.

Studie renálních funkcí u starších jedinců
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s paralelní skupinou hodnotila
účinky 15denního podávání etorikoxibu (90 mg), celekoxibu (200 mg 2krát denně), naproxenu
(500 mg 2krát denně) a placeba na vylučování sodíku močí, krevní tlak a další parametry renální
funkce u subjektů hodnocení ve věku od 60 do 85 let se stravou zajišťující příjem 200 mEq sodíku
denně. Účinky etorikoxibu, celekoxibu a naproxenu na vylučování sodíku močí po 2 týdny léčby byly
podobné. Všechny aktivní komparátory vykazovaly ve srovnání s placebem zvýšení systolického
krevního tlaku; u etorikoxibu však došlo ve srovnání s celekoxibem a naproxenem 14. den
ke statisticky významnému zvýšení (střední hodnota změny ve srovnání s výchozí hodnotou
systolického krevního tlaku: etorikoxib 7,7 mmHg, celekoxib 2,4 mmHg, naproxen 3,6 mmHg).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Perorálně podávaný etorikoxib se dobře absorbuje. Absolutní biologická dostupnost dosahuje přibližně
100 %. Při podávání 120 mg jednou denně do ustáleného stavu byla zjištěna maximální koncentrace
v plazmě (geometrická střední hodnota Cmax = 3,6 μg/ml) přibližně 1 hodinu (Tmax) po podání
dospělým nalačno. Geometrická střední hodnota plochy pod křivkou (AUC0-24 hodin) byla
37,8 μg•h/ml). Farmakokinetika etorikoxibu je v celém rozpětí klinického dávkování lineární.

Podávání s jídlem (potraviny s vysokým obsahem tuku) nemělo žádný vliv na rozsah absorpce
etorikoxibu po podání 120mg dávky. Byla ovlivněna rychlost absorpce a došlo k 36% snížení hodnoty
Cmax a zvýšení hodnoty Tmax o 2 hodiny. Tyto údaje se nepovažují za klinicky významné. V klinických
studiích byl etorikoxib podáván bez ohledu na příjem potravy.

Distribuce
Etorikoxib se v rozsahu koncentrací 0,05 až 5 μg/ml přibližně z 92 % váže na protein v plazmě. Objem
distribuce při ustáleném stavu (Vdss) byl u lidí přibližně 120 l.

Etorikoxib prostupuje placentou u potkanů a králíků a hematoencefalickou bariérou u potkanů.

Biotransformace
Etorikoxib se rozsáhle metabolizuje, přičemž jako mateřská látka se v moči zjistí < 1 % dávky. Hlavní
metabolická cesta vzniku 6‘-hydroxymetylovaného derivátu je katalyzována enzymy CYP. Zdá se, že
in vivo k metabolizmu etorikoxibu přispívá CYP3A4. Studie in vitro naznačují, že jako katalyzátory
17
na hlavní metabolické cestě mohou rovněž působit CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 a CYP2C19, jejich
kvantitativní úlohy in vivo však nebyly studovány.

U člověka bylo zjištěno pět metabolitů. Hlavním metabolitem etorikoxibu je derivát kyseliny
6‘-karboxylové vytvořený další oxidací 6‘-hydroxymetylovaného derivátu. Tyto hlavní metabolity
buď nevykazují žádnou měřitelnou aktivitu, nebo jsou jako inhibitory COX-2 pouze slabě aktivní.
Žádný z těchto metabolitů neinhibuje COX-1.

Eliminace
Po podání jedné 25mg radioaktivně označené dávky etorikoxibu zdravým subjektům hodnocení se
70 % radioaktivity vyloučilo v moči a 20 % ve stolici, většinou jako metabolity. Méně než 2 % byly
vyloučeny jako nezměněné léčivo.

Eliminace etorikoxibu probíhá téměř výhradně prostřednictvím metabolizace následované renální
exkrecí. Ustálené koncentrace etorikoxibu se dosahuje během sedmi dnů podávání 120 mg jednou
denně, přičemž poměr akumulace je přibližně 2, což odpovídá poločasu přibližně 22 hodin.
Plasmatická clearance po intravenózně podané dávce 25 mg se odhaduje na přibližně 50 ml/min.

Charakteristika u různých typů pacientů

Starší pacienti: farmakokinetika u starších osob (65 let a starší) je podobná farmakokinetice u mladých
osob.

Pohlaví: farmakokinetika etorikoxibu je u mužů a žen podobná.

Porucha funkce jater: pacienti s mírnou jaterní dysfunkcí (Child-Pughovo skóre 5 až 6) měli při
podávání 60 mg etorikoxibu jednou denně přibližně o 16 % vyšší střední hodnotu AUC v porovnání se
zdravými hodnocenými osobami se stejným režimem podávání léku. Pacienti se středně těžkou jaterní
dysfunkcí (Child-Pughovo skóre 7 až 9) měli při podávání 60 mg etorikoxibu každý druhý den
podobné střední hodnoty AUC jako zdravé hodnocené osoby, kterým bylo podáváno 60 mg
etorikoxibu jednou denně; etorikoxib v dávce 30 mg jednou denně nebyl u této populace hodnocen.
O pacientech s těžkou jaterní dysfunkcí (Child-Pughovo skóre  10) klinické nebo farmakokinetické
údaje neexistují (viz body 4.2 a 4.3).

Porucha funkce ledvin: farmakokinetika jednotlivé dávky etorikoxibu 120 mg u pacientů se střední až
těžkou renální nedostatečností a u pacientů s ledvinovým onemocněním v konečném stádiu, u kterých
se provádí hemodialýza, se významně nelišila od výsledků zjištěných u zdravých subjektů hodnocení.
Hemodialýza přispěla k eliminaci zanedbatelně (odstraňování dialýzou přibližně 50 ml/min)
(viz body 4.3 a 4.4).

Pediatričtí pacienti: farmakokinetika etorikoxibu u pediatrických pacientů (< 12 let) nebyla
zkoumána.

Ve farmakokinetické studii (n = 16) s dospívajícími (ve věku 12 až 17 let) byla farmakokinetika
u dospívajících vážících 40 až 60 kg, kteří užívali 60 mg etorikoxibu jednou denně, a u dospívajících
vážících více než 60 kg, kteří užívali etorikoxib v dávce 90 mg jednou denně, podobná jako
farmakokinetika u dospělých, kteří užívali 90 mg etorikoxibu jednou denně. Bezpečnost a účinnost
etorikoxibu u dětských pacientů nebyla stanovena (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V předklinických studiích bylo prokázáno, že etorikoxib není genotoxický. Etorikoxib nebyl
karcinogenní u myší. U potkanů se při každodenním podávání po přibližně dva roky vyvinuly
18
hepatocelulární adenomy a adenomy z folikulárních buněk štítné žlázy při podávání více než
dvojnásobku denní dávky podávané lidem (90 mg) na základě systémové expozice. Hepatocelulární
adenomy a adenomy z folikulárních buněk štítné žlázy pozorované u potkanů se považují za důsledek
mechanizmu specifického pro tento živočišný druh spojeného s indukcí jaterního enzymu CYP.
Nebylo zjištěno, že by etorikoxib způsoboval indukci jaterního enzymu CYP3A u lidí.

U potkanů se gastrointestinální toxicita etorikoxibu zvyšovala s dávkou a dobou expozice.
Ve 14týdenní studii zaměřené na toxicitu způsoboval etorikoxib gastrointestinální vředy při
expozicích vyšších než jsou expozice pozorované u člověka při léčebné dávce. Při studiích toxicity
trvajících 53 a 106 týdnů byly gastrointestinální vředy rovněž zjištěny při expozici srovnatelné
s expozicí pozorovanou u lidí při podávání léčebné dávky. U psů byly renální a gastrointestinální
abnormality pozorovány při vyšších expozicích.

Etorikoxib nebyl teratogenní ve studiích reprodukční toxicity na potkanech při dávkování
15 mg/kg/den (to znamená přibližně 1,5krát více než denní dávka u člověka [90 mg] na základě
systémové expozice). U králíků bylo pozorováno s léčbou související zvýšení kardiovaskulárních
malformací při nižších stupních expozice, než je klinická expozice při denní dávce u lidí (90 mg).
Nebyly však pozorovány žádné externí nebo skeletální malformace plodu, které by se vztahovaly
k podávání přípravku. U potkanů a králíků bylo při expozici stejné nebo 1,5krát vyšší než je expozice
u lidí zjištěno zvýšení ztrát po nidaci závisející na dávce (viz body 4.3 a 4.6).

Etorikoxib se vylučuje do mléka kojících potkanů v koncentraci přibližně dvojnásobné
než koncentrace v plazmě. U mláďat kojených matkami, jimž se během laktace podával etorikoxib, se
projevilo snížení tělesné hmotnosti.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro:
Hydrogenfosforečnan vápenatý (bezvodý)
Sodná sůl kroskarmelózy
Magnesium-stearát
Mikrokrystalická celulóza

Potahová vrstva tablety:
Karnaubský vosk
Monohydrát laktózy
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171)
Triacetin
30 a 60mg tablety obsahují také hlinitý lak indigokarmínu (E132) a žlutý oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

19
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Lahvičky: uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Blistry: uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

30 mg
Al/Al blistry v baleních obsahujících 2, 7, 14, 20, 28, 49, 98 tablet nebo vícenásobné balení
(multi−pack) obsahující 98 tablet (2 balení po 49 tabletách).

60 mg
Al/Al blistry v baleních obsahujících 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 98, 100 tablet nebo
vícenásobné balení (multi−pack) obsahující 98 tablet (2 balení po 49 tabletách).

90 mg
Al/Al blistry v baleních obsahujících 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 100 tablet nebo vícenásobné
balení (multi−pack) obsahující 98 tablet (2 balení po 49 tabletách).

60 a 90 mg
Al/Al blistry (jednodávkové) v baleních po 5, 50 nebo 100 tabletách.

Bílé, kulaté lahvičky z HDPE s bílým polypropylenovým uzávěrem obsahující 30 tablet a dva
jednogramové kontejnery s vysoušedlem nebo 90 tablet a jeden jednogramový kontejner
s vysoušedlem.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

N.V. Organon
Kloosterstraat 5349 AB Oss
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

30 mg: 29/617/08-C
60 mg: 29/076/03-C
90 mg: 29/077/03-C


20
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: Arcoxia 60 mg, 90 mg: 19. února Arcoxia 30 mg: 5. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 13. února

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 4.