ARCHIFAR - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
ARCHIFAR 500 mg prášek pro injekční/infuzní roztok
ARCHIFAR 1 g prášek pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ARCHIFAR 500 mg: Jedna injekční lahvička obsahuje 500 mg meropenemu (jako trihydrát
meropenemu).
ARCHIFAR 1 g: Jedna injekční lahvička obsahuje 1 g meropenemu (jako trihydrát meropenemu).
Pomocné látky se známým účinkem
ARCHIFAR 500 mg: Jedna injekční lahvička obsahuje 104 mg uhličitanu sodného odpovídající asi
2,0 mmol sodíku (asi 45 mg).
ARCHIFAR 1 g: Jedna injekční lahvička obsahuje 208 mg uhličitanu sodného odpovídající asi
4,0 mmol sodíku (asi 90 mg).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční/infuzní roztok
Bílý až světle žlutý prášek

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

ARCHIFAR je u dospělých a dětí od 3 měsíců indikován k léčbě následujících infekcí (viz body 4.a 5.1):
• závažná pneumonie, včetně nozokomiální a ventilátorové pneumonie
• bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy
• komplikované infekce močových cest
• komplikované nitrobřišní infekce
• intrapartální a postpartální infekce
• komplikované infekce kůže a měkkých tkání
• akutní bakteriální meningitida
ARCHIFAR lze použít ke komplexní léčbě pacientů s febrilní neutropenií při podezření na bakteriální
infekci.
Léčba pacientů s bakteriemií, která se objeví v souvislosti s infekcemi uvedenými výše nebo existuje
podezření na takovou souvislost.
Je nutné brát v úvahu oficiální doporučení o vhodném použití antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Tabulky uvedené níže poskytují obecná doporučení pro dávkování.
Podávaná dávka meropenemu a délka léčby závisí na typu infekce, včetně závažnosti infekce a klinické
odpovědi.
Při léčbě některých typů infekcí, např. infekcí vyvolaných méně citlivými bakteriálními kmeny (např.
Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) nebo velmi závažných infekcí,
může být zvláště vhodná dávka až 2 g třikrát denně u dospělých a dospívajících a dávka až 40 mg/kg
třikrát denně u dětí.
Při stanovování dávek k léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin je nutná pečlivá rozvaha (viz níže).
Dospělí a dospívající
ARCHIFAR se obvykle podává jako intravenózní infuze po dobu asi 15 až 30 minut (viz body 6.2, 6.a 6.6).
Dávky meropenemu do 1 g lze alternativně podat jako intravenózní bolusovou injekci po dobu asi
minut. Existují pouze omezené bezpečnostní informace podporující podání dávky 2 g jako bolusové
intravenózní injekce u dospělých.
Porucha funkce ledvin
U dospělých a dospívajících s clearance kreatininu nižší než 51 ml/min má být dávka upravena podle
níže uvedených pokynů. O úpravě jednotkové dávky 2 g existují pouze omezené údaje.
Meropenem je odstraňován hemodialýzou a hemofiltrací. Požadovaná dávka má být podána po ukončení
hemodialyzačního cyklu.
Není k dispozici doporučené dávkování pro pacienty na peritoneální dialýze.
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).
Infekce Dávka podaná každých 8 hodin
Závažná pneumonie včetně nozokomiální a
ventilátorové
500 mg nebo 1 g
Bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy 2 g
Komplikované infekce močových cest 500 mg nebo 1 g
Komplikované nitrobřišní infekce 500 mg nebo 1 g
Gynekologické infekce a poporodní infekce 500 mg nebo 1 g
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání 500 mg nebo 1 g
Akutní bakteriální meningitida 2 g
Komplexní léčba pacientů s febrilní neutropenií 1 g
Clearance kreatininu
(ml/min)
Dávka (na základě jednotkové dávky
500 mg nebo 1 g nebo 2 g, viz tabulka
výše)
Frekvence
26–50 Jedna jednotková dávka každých 12 hodin
10–25 Polovina jednotkové dávky každých 12 hodin
<10 Polovina jednotkové dávky každých 24 hodin
Dávkování u starších pacientů
U starších pacientů s normální funkcí ledvin nebo clearance kreatininu vyšší než 50 ml/min není nutná
úprava dávkování.

Pediatrická populace

Novorozenci a kojenci ve věku do 3 měsíců
U novorozenců a kojenců ve věku do 3 měsíců nebyla stanovena bezpečnost a účinnost meropenemu
a nebyl určen optimální dávkovací režim. Omezené farmakokinetické údaje však naznačují, že by
vhodným dávkovacím režimem mohlo být 20 mg/kg každých 8 hodin (viz bod 5.2).
Děti od 3 měsíců do 11 let a do 50 kg tělesné hmotnosti
Doporučené dávkovací režimy jsou uvedeny v tabulce níže:
Děti s tělesnou hmotností nad 50 kg
Stejná dávka jako u dospělých.
Nejsou žádné zkušenosti u dětí s poruchou funkce ledvin.
Způsob podání
ARCHIFAR se obvykle podává jako intravenózní infuze po dobu asi 15 až 30 minut (viz body 6.2, 6.a 6.6). Dávky meropenemu do 20 mg/kg lze alternativně podat jako intravenózní bolusovou injekci po
dobu přibližně 5 minut. Existují pouze omezené bezpečnostní údaje podporující podání dávky 40 mg/kg
u dětí jako bolusové intravenózní injekce.
Pokyny k rekonstituci léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• Hypersenzitivita na jiné karbapenemy
• Závažná hypersenzitivita (např. anafylaktická reakce, těžké kožní reakce) na jiná beta-
laktamová antibiotika (např. peniciliny nebo cefalosporiny)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při výběru meropenemu k léčbě jednotlivých pacientů je třeba brát v úvahu vhodnost použití
karbapenemu na základě takových faktorů, jako je závažnost infekce, prevalence rezistence na jiná
vhodná antibakteriální léčiva a riziko selekce rezistentních bakterií na karbapenem.
Rezistence bakterií Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter spp.
Rezistence kmenů Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter spp. na penemy se
v rámci Evropské unie liší. Předepisující lékař má mít na zřeteli místní prevalenci rezistence těchto
bakterií na penemy.
Infekce Dávka podaná každých 8 hodin
Závažná pneumonie včetně nozokomiální a
ventilátorové
10 nebo 20 mg/kg
Bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy 40 mg/kg
Komplikované infekce močových cest 10 nebo 20 mg/kg
Komplikované nitrobřišní infekce 10 nebo 20 mg/kg
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání 10 nebo 20 mg/kg
Akutní bakteriální meningitida 40 mg/kg
Komplexní léčba pacientů s febrilní neutropenií 20 mg/kg
Hypersenzitivní reakce
Podobně jako u všech beta-laktamových antibiotik byly hlášeny závažné a občas i fatální případy
hypersenzitivity (viz body 4.3 a 4.8).
Pacienti, kteří jsou hypersenzitivní na karbapenemy, peniciliny nebo jiná beta-laktamová antibiotika,
mohou být hypersenzitivní také na meropenem. Před zahájením léčby meropenemem je nutné pečlivě
pátrat po předchozích hypersenzitivních reakcích na beta-laktamová antibiotika.
Pokud se objeví těžká alergická reakce, je nutné přerušit podávání přípravku a zahájit odpovídající léčbu.
U pacientů používajících meropenem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), jako jsou
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN), lékové reakce doprovázené
eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), erythema multiforme (EM) a akutní generalizovaná
exantematózní pustulóza (AGEP) (viz bod 4.8). Pokud se objeví známky a příznaky nasvědčující
takovýmto účinkům, podávání meropenemu je třeba ihned ukončit a zvážit jinou možnost léčby.
Kolitida navozená antibiotiky
Antibiotiky navozená kolitida a pseudomembranózní kolitida byla hlášena téměř u všech
antibakteriálních léčiv, včetně meropenemu, a může být mírná až život ohrožující. Na tuto diagnózu je
proto třeba myslet u pacientů, u nichž se v průběhu podávání nebo po podání meropenemu (viz bod 4.8)
vyskytne průjem. Je třeba uvažovat o přerušení léčby meropenemem a zahájení specifické léčby
Clostridium difficile. Nemají být podávána léčiva, která inhibují střevní peristaltiku.
Křeče
V průběhu léčby karbapenemy, včetně meropenemu, byly občas hlášeny křeče (viz bod 4.8).
Sledování funkce jater
Vzhledem k riziku jaterní toxicity (jaterní dysfunkce s cholestázou a cytolýzou, viz bod 4.8) je nutné
v průběhu podávání meropenemu sledovat jaterní funkce.
Použití u pacientů s poruchou funkce jater: v průběhu léčby meropenemem u pacientů s již existující
poruchou jater je nutné monitorovat jaterní funkce. Není nutné upravovat dávkování (viz bod 4.2).
Sérokonverze přímého antiglobulinového testu (Coombsův test)
V průběhu léčby meropenemem se může vyskytnout pozitivní přímý nebo nepřímý Coombsův test.
Souběžné podávání kyseliny valproové/natrium-valproátu/valpromidu
Souběžné podávání meropenemu a kyseliny valproové/natrium-valproátu/valpromidu se nedoporučuje
(viz bod 4.5).
ARCHIFAR obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 46 mg sodíku v dávce 500 mg, což odpovídá 2,3 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje 92 mg sodíku v dávce 1 g, což odpovídá 4,6 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kromě studie s probenecidem nebyly provedeny žádné interakční studie. Probenecid kompetuje
s meropenemem v procesu aktivní tubulární sekrece, a tak inhibuje renální exkreci meropenemu,
prodlužuje eliminační poločas a zvyšuje plazmatické koncentrace meropenemu. Při současném podání
probenecidu a meropenemu je nutná opatrnost.
Potenciální vliv meropenemu na vazbu jiných léčiv na bílkoviny nebo metabolismus nebyl studován.
Vazba na bílkoviny je ale tak nízká, že se neočekává interakce s jinými léčivy na podkladě tohoto
mechanismu.
Při současném podání s karbapenemy bylo hlášeno snížení sérových koncentrací kyseliny valproové
mající za následek 60–100% snížení hladin kyseliny valproové v průběhu 2 dnů. Vzhledem k rychlému
nástupu a rozsahu tohoto snížení se zdá být současné podávání kyseliny valproové/natrium -
valproátu/valpromidu a karbapenemů obtížně zvládnutelné, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Perorální antikoagulancia
Souběžné podávání antibiotik a warfarinu může zvyšovat jeho antikoagulační účinek. Existuje mnoho
hlášení o zvýšení antikoagulačního účinku perorálně podávaných antikoagulancií, včetně warfarinu,
u pacientů, kteří byli současně léčeni antibakteriálními léčivy. Riziko se může měnit podle typu infekce,
věku a celkového stavu pacienta, takže je těžké odhadnout podíl antibiotika na zvýšení hodnoty INR
(mezinárodní normalizovaný poměr). Doporučuje se časté sledování hodnoty INR v průběhu a krátce
po současném podávání antibiotik a perorálních antikoagulancií.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Neexistují, resp. existují pouze omezené údaje o použití meropenemu u těhotných žen. Studie na
zvířatech nenaznačují žádný přímý nebo nepřímý škodlivý vliv s ohledem na reprodukční toxicitu (viz
bod 5.3).
Jako preventivní opatření je lépe se vyhnout podávání meropenemu v průběhu těhotenství.
Kojení
Bylo hlášeno, že malá množství meropenemu se vylučují do lidského mateřského mléka. Meropenem
se nemá používat u kojících žen, pokud potenciální prospěch pro matku nepřeváží nad potenciálním
rizikem pro kojené dítě.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Před řízením či
obsluhováním strojů je však třeba mít na paměti, že u meropenemu byla hlášena bolest hlavy, parestézie
a křeče.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Z hodnocení u 4872 pacientů s celkem 5026 léčebnými kúrami meropenemem byly nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky vztahujícími se k meropenemu průjem (2,3 %), vyrážka (1,4 %), nauzea/zvracení
(1,4 %) a zánět v místě aplikace přípravku (1,1 %). Nejčastěji hlášeným laboratorně zjištěným
nežádoucím účinkem vztahujícím se k léčbě meropenemem byla trombocytóza (1,6 %) a zvýšení hladin
jaterních enzymů (1,5–4,3 %).
Tabulkový přehled rizika nežádoucích účinků
V tabulce uvedené níže jsou nežádoucí účinky seřazeny podle orgánových tříd a frekvence: velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1000),
velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Méně časté orální a vaginální kandidóza
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté trombocytemie
Méně časté agranulocytóza, hemolytická anémie,
trombocytopenie, neutropenie,
leukopenie, eozinofilie
Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy imunitního systému Méně časté anafylaxe (viz body 4.3 a 4.4),
angioedém
Psychiatrické poruchy Vzácné delirium
Poruchy nervového systému Časté bolest hlavy
Méně časté parestezie
Vzácné křeče (viz bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy Časté průjem, bolest břicha, zvracení,
nauzea


Méně časté kolitida související s použitím
antibiotika (viz bod 4.4)
Poruchy jater a žlučových cest Časté zvýšené hladiny aminotransferáz,
alkalické fosfatázy a laktát
dehydrogenázy v krvi
Méně časté zvýšená koncentrace bilirubinu v krvi
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté vyrážka, svědění
Méně časté toxická epidermální nekrolýza,
Stevensův-Johnsonův syndrom,
erythema multiforme (viz bod 4.4),
kopřivka
Není známo lékové reakce s eozinofilií
a systémovými příznaky (DRESS),
akutní generalizovaná exantematózní
pustulóza (viz bod 4.4)
Poruchy ledvin a močových
cest
Méně časté zvýšená koncentrace kreatininu,
zvýšená koncentrace močoviny v krvi
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté zánět, bolest
Méně časté tromboflebitida, bolest v místě
aplikace

Pediatrická populace

Meropenem je schválen pro použití u dětí od 3 měsíců. Neexistují důkazy o zvýšeném riziku jakéhokoliv
nežádoucího účinku u dětí na základě omezených dostupných údajů. Všechna obdržená hlášení byla
konzistentní s příhodami pozorovanými u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Relativní předávkování je možné u pacientů s poruchou funkce ledvin, pokud není dávka upravena tak,
jak je popsáno v bodě 4.2. Omezené zkušenosti z poregistračního období ukazují, že pokud se objeví
nežádoucí účinky po předávkování, odpovídají profilu nežádoucích účinků popsanému v bodě 4.8, jsou
obvykle mírné a ustupují při přerušení léčby nebo snížení dávky. Je nutné uvažovat o symptomatické
léčbě.
U lidí s normální funkcí ledvin dochází k rychlé eliminaci.
Meropenem a jeho metabolit lze odstranit hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, karbapenemy
ATC kód: J01DHMechanismus účinku
Meropenem působí baktericidně tím, že inhibuje syntézu bakteriální stěny vazbou na proteiny vázající
penicilin (PBP). Snadno penetruje do gramnegativních i grampozitivních bakterií.
Farmakokinetické/farmakodynamické (PK/PD) vztahy
Podobně jako u jiných beta-laktamových antibiotik bylo prokázáno, že čas, kdy je překročena MIC
(T > MIC) nejlépe koreluje s účinností. V předklinických modelech prokázal meropenem aktivitu,
pokud plazmatické koncentrace překročily MIC infekčního mikroorganismu po dobu asi 40 %
dávkového intervalu. Tato cílová hodnota nebyla potvrzena v klinických podmínkách.
Mechanismus rezistence
Bakteriální rezistence na meropenem může vzniknout následkem: (1) snížené permeability vnější
membrány gramnegativních bakterií (v důsledku snížené syntézy purinů); (2) snížené afinity k cílovým
PBP; (3) zvýšené exprese komponent efluxních pump a (4) tvorby beta-laktamáz, které mohou
hydrolyzovat karbapenemy.
V Evropské unii byla hlášena lokální ohniska infekcí v důsledku bakterií rezistentních na meropenem.
Neexistuje zkřížená rezistence mezi meropenemem a chinolony, aminoglykosidy, makrolidy
a tetracykliny, pokud jde o cílové mikroorganismy. Pokud však rezistence vznikla na podkladě
neprostupnosti a/nebo efluxních pump, mohou bakterie vykazovat rezistenci k více než jedné třídě
antibiotik.
Hraniční hodnoty
Klinické hraniční hodnoty pro testování MIC Evropského výboru pro testování antimikrobiální citlivosti
(EUCAST) jsou uvedeny níže.
Klinické hraniční hodnoty MIC pro meropenem podle EUCAST (v. 13.0, 2023-01-02)
Organismus Citlivé (S ≤) (mg/l) Rezistentní (R >) (mg/l)
Enterobacterales (indikace jiné než
meningitida)
Enterobacterales (meningitida) 2 P. aeruginosa (indikace jiné než
meningitida)
Organismus Citlivé (S ≤) (mg/l) Rezistentní (R >) (mg/l)
Pseudomonády jiné než P.
aeruginosa (indikace jiné než
meningitida)
P. aeruginosa (meningitida) 2 Acinetobacter (indikace jiné než
meningitida)
Acinetobacter (meningitida) 2 Staphylococcus spp.1 - -
Enterococcus spp. - -
Streptococcus skupiny A, B, C, G2 - -
Streptococcus pneumoniae (indikace
jiné než meningitida)
Streptococcus pneumoniae
(meningitida)
0,25 0,Skupina viridujících streptokoků 2 Haemophilus influenzae (indikace
jiné než meningitida)
Haemophilus influenzae
(meningitida)
0,25 0,Moraxella catarrhalis3 2 Neisseria gonorrhoeae IE IE
Neisseria meningitidis4,5 (všechny
indikace)
0,25 0,Bacteroides spp.6 1 1
Prevotella spp. 0,25 0,Fusobacterium necrophorum 0,03 0,Clostridium perfringens 0,125 0,Cutibacterium acnes 0,125 0,Listeria monocytogenes (všechny
indikace)
0,25 0,
Citlivost stafylokoků na karbapenemy je odvozována od citlivosti k cefoxitinu.
Citlivost rodu Streptococcus skupin A, B, C a G je odvozena od citlivosti k benzylpenicilinu.
Rezistentní izoláty jsou vzácné nebo dosud nebyly hlášeny. Identifikace a výsledek testu antimikrobiální
citlivosti u každého takového izolátu musí být potvrzeny a izolát odeslán do referenční laboratoře.
Rezistentní izoláty jsou vzácné nebo dosud nebyly hlášeny. Identifikace a výsledek testu antimikrobiální
citlivosti u každého takového izolátu musí být potvrzeny a izolát odeslán do referenční laboratoře.
Hraniční hodnoty pro závažné systémové infekce bakterií N. meningitidis (meningitida se septikemií nebo bez
ní) byly stanoveny pouze pro meropenem.
Hraniční hodnoty průměru zóny meropenemu odhalí veškerou rezistenci ke karbapenemům zprostředkovanou
genem cfiA u bakterie Bacteroides fragilis. Některé izoláty s MIC 1 mg/l mohou být nositeli genu cfiA.
Organismus Citlivé (S ≤) (mg/l) Rezistentní (R >) (mg/l)
Corynebacterium diphtheriae a C.
ulcerans0,25 0,Aerococcus sanguinicola a A. urinae 0,25 0,Kingella kingae 0,03 0,Achromobacter xylosoxidans 1 Vibrio spp. 0,5 0,Bacillus spp. kromě B. anthracis 0,25 0,Burkholderia pseudomallei 2 Hraniční hodnoty druhově
nespecifické
8
Pomlčka („-“) v tabulkách hraničních hodnot označuje, že léčivo není vhodné k léčbě systémových
infekcí způsobených organismem nebo skupinou. Z tohoto důvodu EUCAST upustil od určování
hraničních hodnot a doporučuje, aby léčivo nebylo zahrnuto do zpráv o testech citlivosti. Pokud je
zahrnuto, uveďte rezistentní bez předchozího testování.
IE (insufficient evidence) znamená, že neexistuje dostatek důkazů o tom, že daný organismus nebo
skupina je vhodným cílem pro terapii daným léčivem. MIC s komentářem, ale bez doprovodné
kategorizace S, I nebo R.
Prevalence získané rezistence u vybraných mikroorganismů se může lišit geograficky a v čase a je
žádoucí získat místní informace, zvláště při léčbě těžkých infekcí. Pokud je místní prevalence rezistence
taková, že použití léčiva je, přinejmenším u některých typů infekcí, diskutabilní, je třeba si vyžádat
expertní stanovisko.
Následující seznam patogenů je odvozen z klinických zkušeností a léčebných doporučení.
Všeobecně citlivé druhy
Grampozitivní aerobní mikroorganismy
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (citlivý na meticilin)£
rod Staphylococcus (citlivé na meticilin) včetně Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (skupina B)
skupina Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus a S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (skupina A)
Gramnegativní aerobní mikroorganismy
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae

Izoláty „citlivé, zvýšená expozice“ (I) na benzylpenicilin mohou být hlášeny jako citlivé na meropenem.
Izoláty rezistentní na benzylpenicilin mají být testovány na citlivost k meropenemu nebo hlášeny jako
rezistentní.
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Grampozitivní anaerobní mikroorganismy
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
rod Peptostreptococcus (včetně P. micros, P anaerobius, P. magnus)
Gramnegativní anaerobní mikroorganismy
Bacteroides caccae
skupina Bacteroides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Druhy, u kterých může být problémem získaná rezistence
Grampozitivní aerobní mikroorganismy
Enterococcus faecium$†
Gramnegativní aerobní mikroorganismy
rod Acinetobacter†
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Mikroorganismy s vnitřní rezistencí
Gramnegativní aerobní mikroorganismy
Stenotrophomonas maltophilia
rod Legionella
Jiné mikroorganismy
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
$Druhy, které vykazují intermediární citlivost.
£Všechny meticilin rezistentní stafylokoky jsou rezistentní na meropenem.
†Rozsah rezistence ≥ 50 % v jedné nebo více zemích EU.
Vozhřivka a melioidóza
Použití meropenemu u lidí je založeno na údajích o citlivosti in vitro u Burkholderia mallei
a Burkholderia pseudomalei a na omezených údajích u lidí. Ošetřující lékař má konzultovat národní
a/nebo mezinárodní doporučení ohledně léčby vozhřivky a melioidózy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Průměrný plazmatický poločas u zdravých jedinců je přibližně 1 hodina, průměrný distribuční objem je
přibližně 0,25 l/kg (11–27 l) a průměrná clearance je 287 ml/min při dávce 250 mg a klesá na 205 ml/min
při dávce 2 g. Po podání dávek 500, 1000 a 2000 mg jako infuze po dobu 30 minut jsou průměrné
hodnoty Cmax asi 23, 49 a 115 μg/ml, odpovídající hodnoty AUC jsou 39,3; 62,3 a 153 μg.h/ml. Při infuzi
po dobu 5 minut jsou hodnoty Cmax 52 a 112 μg/ml po podání dávek 500 mg, resp. 1000 mg. Při podávání
opakovaných dávek po 8 hodinách nedochází u jedinců s normální funkcí ledvin ke kumulaci
meropenemu.
Studie se 12 pacienty, kterým byl po chirurgickém zákroku podáván meropenem 1000 mg každých
hodin pro nitrobřišní infekce, ukázala, že hodnoty Cmax a poločasu jsou srovnatelné s hodnotami
u normálních jedinců, distribuční objem se však zvětšil na 27 litrů.
Distribuce
Průměrná vazba meropenemu na plazmatické bílkoviny je asi 2 % a je nezávislá na koncentraci. Po
rychlém podání (5 minut a méně) je farmakokinetika biexponenciální, ale mnohem méně vyznačená po
30minutovém podání. Meropenem dobře proniká do různých tělesných tekutin a tkání: plíce, bronchiální
sekret, žluč, cerebrospinální tekutina, gynekologické tkáně, kůže, fascie, svaly a peritoneální exsudát.
Biotransformace
Meropenem je metabolizován hydrolýzou beta-laktamového kruhu za vzniku mikrobiologicky
neaktivních metabolitů. V podmínkách in vitro je meropenem méně citlivý k hydrolýze lidskými
dehydropeptidázami-I (DHP-I) ve srovnání s imipenemem a není nutné současně přidávat inhibitor
DHP-I.
Eliminace
Meropenem je přednostně vylučován ledvinami v nezměněné formě, asi 70 % dávky (50–75 %) se
vyloučí v nezměněné podobě v průběhu 12 hodin. Dalších 28 % se vyloučí ve formě mikrobiálně
neaktivního metabolitu. Stolicí se vyloučí pouze asi 2 % dávky. Měřená renální clearance a vliv
probenecidu ukazují, že meropenem je vylučován filtrací a tubulární sekrecí.
Poruchy funkce ledvin
Porucha funkce ledvin vede ke zvýšení plazmatické AUC a prodloužení poločasu meropenemu.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce se AUC zvyšuje 2,4x (CrCL 33–74 ml/min), 5x u těžké
poruchy funkce (CrCL 4–23 ml/min) a 10x u hemodialyzovaných pacientů (CrCL < 2 ml/min) ve
srovnání se zdravými jedinci (CrCL > 80 ml/min). Hodnota AUC mikrobiálně neaktivního metabolitu s
otevřeným kruhem byla významně zvýšena u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů se středně
těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2).
Meropenem je odstraňován hemodialýzou a hodnota clearance v průběhu hemodialýzy je asi 4x vyšší
než u anurických pacientů.
Porucha funkce jater
Studie u pacientů s alkoholickou cirhózou neprokázala vliv onemocnění jater na farmakokinetiku
meropenemu po opakovaném podání.
Dospělí pacienti
Farmakokinetické studie provedené u pacientů neprokázaly významné farmakokinetické rozdíly ve
srovnání se zdravými jedinci s ekvivalentní funkcí ledvin. Populační model vytvořený na podkladě údajů
od 79 pacientů s nitrobřišní infekcí nebo pneumonií prokázal závislost centrálního objemu na tělesné
hmotnosti a clearance na clearance kreatininu a věku.

Pediatrická populace

Farmakokinetika u malých dětí a dětí s infekcí v dávkách 10, 20 a 40 mg/kg ukázala, že hodnoty Cmax
se blíží hodnotám u dospělých po podání dávek 500, 1000 resp. 2000 mg. Srovnání prokázalo
konzistentní farmakokinetiku mezi dávkami a poločasy obdobně jako u dospělých s výjimkou
nejmenších dětí (<6 měsíců, t1/2 1,6 h). Průměrné hodnoty clearance meropenemu byly 5,8 ml/min/kg
(6–12 let), 6,2 ml/min/kg (2–5 let), 5,3 ml/min/kg (6–23 měsíců) a 4,3 ml/min/kg (2–5 měsíců). Asi
60 % dávky se v průběhu 12 hodin vyloučí do moči jako meropenem a dalších 12 % jako metabolit.
Koncentrace meropenemu v CSF u dětí s meningitidou jsou asi 20 % aktuální koncentrace v plazmě,
i když existuje významná interindividuální variabilita.
Farmakokinetika meropenemu u novorozenců, u kterých byla nutná protiinfekční léčba, vykazuje vyšší
clearance u novorozenců s vyšším časovým nebo gestačním věkem a celkový průměrný poločas
2,9 hodiny. Simulace Monte-Carlo založená na populačním farmakokinetickém modelu ukázala, že při
dávkování 20 mg/kg každých 8 hodin je dosaženo 60 % T > MIC pro P. aeruginosa u 95 % předčasně
narozených novorozenců a u 91 % novorozenců narozených v termínu.
Starší pacienti
Farmakokinetické studie u zdravých starších lidí (65–80 let) ukázaly snížení plazmatické clearance,
která korelovala se snížením clearance kreatininu závislé na věku a menším snížením extrarenální
clearance. U starších pacientů není nutná úprava dávkování kromě případů středně těžké a těžké poruchy
funkce ledvin (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na zvířatech prokázaly, že meropenem je ledvinami dobře tolerován. Histologický průkaz
poškození ledvinných tubulů byl pozorován u myší a psů pouze v dávkách 2000 mg/kg a vyšších po
jednorázovém podání a u opic při dávkování 500 mg/kg v 7denní studii.
Meropenem je všeobecně dobře tolerován centrálním nervovým systémem. Účinky byly pozorovány ve
studiích na akutní toxicitu u hlodavců v dávkách vyšších než 1000 mg/kg.
Intravenózní LD50 meropenemu u hlodavců je vyšší než 2000 mg/kg.
Ve studiích s opakovanými dávkami po dobu až 6 měsíců byly pozorovány pouze mírné účinky včetně
snížení počtu erytrocytů u psů.
Nebyl zjištěn mutagenní potenciál v konvenční sadě testů ani reprodukční toxicita včetně teratogenního
potenciálu ve studiích u potkanů v dávkách do 750 mg/kg a u opic v dávkách do 360 mg/kg.
Nebyla zjištěna zvýšená citlivost na meropenem u mladých zvířat ve srovnání se dospělými zvířaty.
Intravenózní léková forma byla ve studiích na zvířatech dobře tolerována.
Jediný metabolit meropenemu měl ve studiích na zvířatech podobný profil toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Uhličitan sodný
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
roky
Po rekonstituci - injekční roztok
Rozpouštědlo Konečná koncentrace meropenemu (mg/ml) Podmínky uchovávání Doba použitelnosti (hodiny)
Voda pro injekce do 25 °C 2–8 °C
Po rekonstituci - infuzní roztok
Rozpouštědlo Konečná koncentrace meropenemu (mg/ml) Podmínky uchovávání Doba použitelnosti (hodiny)
0,9% infuzní roztok
chloridu sodného 1–do 25 °C 2–8 °C 5% infuzní roztok
glukózy 1–do 25 °C (použít okamžitě, tj. do
hodiny od zahájení
rekonstituce) 2–8 °C

Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření/rekonstituce/ředění nevyloučí riziko
mikrobiologické kontaminace, má být přípravek použit okamžitě. Pokud není přípravek použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Rekonstituovaný roztok: Chraňte před mrazem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Injekční lahvička z čirého bezbarvého skla (jmenovitý objem 20 ml pro ARCHIFAR 500 mg a 30 ml
pro ARCHIFAR 1 g) uzavřená pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem nebo hliníkovým uzávěrem
s plastovým odtrhovacím víčkem (flip-off seal), krabička.
1, 10, 25, 50 nebo 100 injekčních lahviček
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Injekční roztok
Roztok pro podání ve formě intravenózního bolusu se připraví rekonstitucí léčivého přípravku
ARCHIFAR ve vodě pro injekci na konečnou koncentraci 50 mg/ml.
Infuzní roztok
Roztok pro intravenózní infuzi se připraví rekonstitucí léčivého přípravku ARCHIFAR v 0,9% infuzním
roztoku chloridu sodného nebo v 5% infuzním roztoku glukózy na konečnou koncentraci 1 až 20 mg/ml.
Lahvička je pro jedno použití.
Při přípravě roztoku a v průběhu podání je třeba dodržovat standardní aseptické postupy. Před použitím
je třeba roztok protřepat.
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Medochemie Bohemia, spol. s r.o., Vyskočilova 1566, 140 00 Praha 4 - Michle, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
ARCHIFAR 500 mg: 15/372/13-C
ARCHIFAR 1 g: 15/373/13-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 28. 8. 10. DATUM REVIZE TEXTU
22. 6.