ANDROCUR 100 - souhrn údajů a příbalový leták

Stránka 1 z

sp.zn.sukls

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Androcur 100 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje: cyproteroni acetas 100 mg
Pomocná látka se známým účinkem: 192,0 mg laktosy v 1 tabletě

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta – bílé až slabě nažloutlé podlouhlé tablety, oválného tvaru, na jedné straně půlicí rýha
na obou polovinách vyraženo „LA“, na druhé straně vyražen šestiúhelník. Tabletu lze rozdělit
na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Androgenní léčba inoperabilního karcinomu prostaty.

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Perorální podání.

Dávkování

Užívá se 1 tableta Androcuru 100 mg dvakrát až třikrát denně (= 200 - 300 mg). Maximální
denní dávka je 300 mg.
Tablety se užívají po jídle a zapíjejí trochou tekutiny.

Nedoporučuje se při zlepšení nebo remisi přerušovat terapii nebo snižovat dávku.

- Snížení počátečního vzestupu hladiny androgenů při kombinované léčbě s Gn-RH agonisty:

V úvodu 1 tableta Androcuru 100 mg dvakrát denně (= 200 mg) samotná po dobu 5 - 7 dnů.
Dále 1 tableta Androcuru 100 mg dvakrát denně (= 200 mg) po dobu 3 - 4 týdnů spolu s Gn-
RH agonisty v dávce doporučené držitelem rozhodnutí o registraci (viz souhrn údajů o
přípravku Gn-RH agonisty)
Stránka 2 z


- Léčba návalů horka u pacientů léčených kombinovanou léčbou s Gn-RH analogy nebo u
pacientů po orchiektomii:

½ až 1 ½ tablety Androcuru 100 mg denně (50 – 150 mg) s postupným zvyšováním v případě
potřeby až na 1 tabletu třikrát denně (= 300 mg).

Informace o zvláštních skupinách pacientů

Pediatrická populace

Podávání přípravku Androcur se dětem a dospívajícím mladším 18 let nedoporučuje
vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti.

Starší pacienti
Současné údaje nenaznačují nutnost úpravy dávkování u starších pacientů.

Porucha funkce jater
Použití Androcuru u pacientů s poruchou funkce jater je kontraindikováno (dokud nedojde
k úpravě jaterních funkcí k normálním hodnotám).

Porucha funkce ledvin
Současné údaje nenaznačují nutnost úpravy dávkování u pacientů s poruchou ledvin.

4.3 Kontraindikace

• jaterní onemocnění.
• Dubinův-Johnsonův syndrom, Rotorův syndrom
• tumory jater současné nebo zjištěné v minulosti (pouze pokud se nejedná o metastázy
karcinomu prostaty).
• kachektizující onemocnění (s výjimkou inoperabilního karcinomu prostaty)
• těžká chronická deprese
• současné tromboembolické procesy
• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1
• meningeom současný nebo v anamnéze

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Játra
U pacientů léčených Androcurem byla pozorována přímá hepatální toxicita včetně žloutenky,
hepatitidy a jaterního selhání. Při dávkách 100 mg a více byly také hlášeny případy s fatálním
koncem. Většina popsaných fatálních případů byli muži s pokročilým karcinomem prostaty.
Toxicita je závislá na dávce a rozvíjí se obvykle za několik měsíců po zahájení léčby. Jaterní
funkční testy je třeba provést před léčbou, v pravidelných intervalech během léčby a dále
v případě jakýchkoliv známek jaterní toxicity. Prokáže-li se hepatotoxicita, Androcur musí
být vysazen, pokud se neprokáže jiná příčina projevů hepatotoxicity, např. metastatické
onemocnění. V tomto případě má léčba Androcurem pokračovat, pokud pozorovaný přínos
léčby převažuje nad rizikem.

Stránka 3 z

Ve velmi vzácných případech byly po podání Androcuru popsány benigní a maligní jaterní
změny, které v ojedinělých případech mohou vést k život ohrožujícímu nitrobřišnímu
krvácení. Pokud se objeví silné bolesti v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního
krvácení, je třeba zahrnout do diferenciálně diagnostických úvah i tumor jater.

Tromboembolické příhody
U pacientů užívajících Androcur byl popsán výskyt tromboembolických příhod, i když
příčinná souvislost nebyla dokázána. Pacienti s předchozími arteriálními nebo venózními
trombotickými/tromboembolickými onemocněními (např. hluboká žilní trombóza, pulmonální
embolie, infarkt myokardu), s cerebrovaskulární příhodou v anamnéze nebo pacienti
s pokročilým maligním onemocněním mají vyšší riziko dalších tromboembolických příhod.

U pacientů, kteří mají tromboembolický proces v anamnéze, nebo kteří mají srpkovitou
anemii nebo diabetes mellitus s cévními změnami, musí být pečlivě posouzen poměr rizika a
prospěchu dříve, než je Androcur předepsán.

Anemie
Byl hlášen výskyt anemie během léčby Androcurem. Proto má být po dobu léčby pravidelně
kontrolován červený krevní obraz.

Diabetes mellitus
U pacientů, kteří mají diabetes, je nutný přísný lékařský dohled, protože potřeba orálních
antidiabetik nebo inzulínu se může během léčby Androcurem měnit.

Dušnost
Vysoké dávky Androcuru mohou vést k pocitu dušnosti. Diferenciálně diagnosticky je třeba
vzít v těchto případech v úvahu stimulující účinek na dýchání známý u progesteronu a
syntetických gestagenů, který je doprovázen hypokapnií a kompenzován respirační alkalózou.
V těchto případech není léčba nutná.

Andrenokortikální funkce
Během léčby mají být pravidelně kontrolovány adrenokortikální funkce, protože preklinické
údaje naznačují možnou supresi vzhledem ke kortikoidům podobnému účinku vysokých
dávek Androcuru.

Meningeom
V souvislosti s používáním cyproteron-acetátu, zejména v dávkách 25 mg a vyšších, byl
hlášen výskyt meningeomů (jednotlivých a vícečetných). Riziko vzniku meningeomu roste se
zvyšujícími se kumulativními dávkami cyprotero-acetátu (viz bod 5.1). Vysokých
kumulativních dávek může být dosaženo dlouhodobým používáním (několik let) nebo kratší
léčbou vysokými denními dávkami.
Pacienti se mají sledovat s ohledem na známky meningeomu v souladu s klinickou praxí.
Bude-li u pacienta léčeného přípravkem Androcur diagnostikován meningeom, léčbu
přípravkem Androcur a jinými přípravky obsahujícími cyproteron je nutné trvale ukončit (viz
bod „Kontraindikace“).
Existují určité důkazy o tom, že riziko vzniku meningeomu se může po skončení léčby
cyproteronem snížit.

Laktosa
Stránka 4 z

Přípravek Androcur obsahuje 192,0 mg laktosy v 1 tabletě. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorbcí glukózy a
galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

I když studie klinických interakcí nebyly provedeny, vzhledem k tomu, že lék je
metabolizován cytochromem CYP3A4, se očekává, že ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol,
ritonavir a ostatní silné inhibitory CYP3A4 inhibují metabolismus cyproteron-acetátu.
Naopak induktory CYP3A4 jako např. rifampicin, fenytoin a přípravky obsahující třezalku
tečkovanou, mohou snižovat hladinu cyproteron-acetátu.

Na základě in vitro inhibičních studií je inhibice enzymů cytochromu P450 CYP2C8, 2C9,
2C19, 3A4 a 2D6 možná při vysokých terapeutických dávkách cyproteron-acetátu -
100 mg 3krát denně.

Riziko myopatie nebo rhabdomyolýzy spojené s užíváním statinů může být zvýšeno, když se
tyto HMG-CoA inhibitory (statiny), které se primárně metabolizují enzymem CYP3A4,
podávají současně s vysokými terapeutickými dávkami cyproteron-acetátu, protože se
metabolizují stejnou metabolickou cestou.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Léčba přípravkem Androcur (použití u mužů) není indikována u žen.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Je třeba upozornit pacienty, jejichž činnost vyžaduje zvýšenou pozornost (např. při řízení
motorových vozidel a obsluze strojů), že léčba Androcurem může vést k únavě a snížení
bdělosti a může negativně ovlivnit schopnost koncentrace.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky u pacientů užívajících Androcur jsou snížení libida,
erektilní dysfunkce a reverzibilní inhibice spermatogeneze.

Nejzávažnější nežádoucí účinky u pacientů užívajících Androcur jsou jaterní toxicita, benigní
a maligní jaterní tumory, které mohou vést k nitrobřišnímu krvácení a tromboembolické
příhody.

Frekvence nežádoucích účinků hlášených při užívání Androcuru jsou souhrnně uvedeny
v následující tabulce. Frekvence výskytu jsou definovány takto:
Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 a < 1/10), méně časté ( 1/1000 a < 1/100), vzácné
( 1/10000 a < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10 000). Nežádoucí účinky hlášené pouze
v postmarketingovém sledování, pro které nelze odhadnout frekvenci, jsou uvedeny pod
označením „není známo“.

Stránka 5 z

Třídy orgánových
systémů
(MedDRA)
Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo

Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené

Meningeom§)
*)

Benigní a maligní
jaterní tumory *)



Poruchy krve a
lymfatického
systému



Anemie*)
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitiv
ní reakce

Poruchy
metabolismu a
výživy
Zvýšení tělesné
hmotnosti nebo
snížení tělesné
hmotnosti

Psychiatrické
poruchy
Snížení libida,
erektilní
dysfunkce
Depresivní
nálada
Neklid
(přechodný)


Cévní poruchy




Tromboembolické
příhody*)**)
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dechová
tíseň*)


Gastrointestinální
poruchy


Nitrobřišní
krvácení*)

Poruchy jater a
žlučových cest
Jaterní toxicita
včetně
žloutenky,
hepatitidy,
jaterního
selhání*)

Poruchy kůže a
podkoží
Vyrážka


Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Osteoporóza

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Reverzibilní
inhibice
spermatogeneze
Gynekomastie



Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava
Návaly horka
Pocení

§) Viz bod „Kontraindikace“
*) Další informace naleznete v bodu „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“.
**) Kauzální spojitost s Androcurem nebyla stanovena.

Během léčby Androcurem je snížen sexuální pud a potence a je potlačena funkce gonád. Tyto
změny jsou reverzibilní po ukončení léčby.

V důsledku antiandrogenního a antigonadotropního účinku inhibuje Androcur v průběhu
několika týdnů spermatogenezi. Ta se postupně znovu obnoví během několika měsíců po
ukončení terapie.
Stránka 6 z


Léčba Androcurem může vést ke gynekomastii (někdy spojenou s dotykovou citlivostí
bradavek), která obvykle vymizí po vysazení přípravku.

Stejně jako při jiné antiandrogenní léčbě, může dlouhodobá androgenní deprivace
Androcurem vést k osteoporóze.

V souvislosti s používáním cyproteron-acetátu byl hlášen výskyt meningeomů (jednotlivých a
vícečetných) (viz bod 4.4).

Pro výčet nežádoucích účinků jsou použity nejvhodnější termíny podle databáze MedDRA
(Verze 8.0). Synonyma nebo přidružené stavy nejsou vyjmenovány, ale je třeba je vzít také
v úvahu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Studie zaměřené na akutní toxicitu po jednorázovém podání prokázaly, že cyproteron-acetát,
účinnou látku Androcuru, lze hodnotit jako prakticky netoxický. Riziko akutní intoxikace se
neočekává ani při náhodném požití dávky mnohonásobně vyšší, než je dávka terapeutická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihormony (antiandrogeny), ATC kód: G03HA
Androcur je hormonální přípravek s antiandrogenním účinkem.

Během léčby Androcurem je snížen sexuální pud a potence a je potlačena funkce gonád. Tyto
změny jsou reverzibilní po ukončení léčby.

Cyproteron-acetát kompetitivně inhibuje účinek androgenů na androgen dependentní cílové
orgány. Chrání například prostatu před vlivem androgenů z gonád a/nebo z kůry nadledvin.

Cyproteron-acetát má centrálně inhibiční účinek. Antigonadotropní účinek vede ke snížení
syntézy testosteronu v testes, a tím ke snížení koncentrace testosteronu v séru.
Stránka 7 z


Antigonadotropní účinek cyproteron-acetátu je vyjádřen také tehdy, je-li kombinován s Gn-
RH agonisty. Počáteční vzestup hladiny testosteronu provokovaný látkami ze skupiny Gn-RH
agonistů je snížen cyproteron-acetátem.

Při léčbě vyššími dávkami cyproteron-acetátu byla někdy pozorována tendence k lehkému
zvýšení hladiny prolaktinu.

Meningeom
Na základě výsledků francouzské epidemiologické kohortní studie byla zjištěna souvislost
mezi cyproteron-acetátem a vznikem meningeomu závisející na kumulativní dávce. Tato
studie vychází z údajů francouzského Národního fondu zdravotního pojištění (CNAM)
a zahrnovala populaci 253 777 žen užívajících 50–100mg tablety cyproteronu. Srovnávána
byla incidence meningeomu léčeného chirurgicky nebo radioterapií u žen vystavených
vysokým dávkám cyproteron-acetátu (kumulativní dávka ≥ 3 g) a u žen, jež byly cyproteron-
acetátu vystaveny jen mírně (kumulativní dávka < 3 g). Byl prokázán vztah kumulativní
dávka-odpověď.

Kumulativní dávka
cyproteron-acetátu
Incidence (paciento-roky) HRadj (95% CI) a
Mírná expozice (<3 g) 4,5/100 000 Ref.
Expozice ≥3 g 23,8/100 000 6,6 [4,0-11,1]
12 až 36 g 26/100 000 6,4 [3,6-11,5]
36 až 60 g 54,4/100 000 11,3 [5,8-22,2]
více než 60 g 129,1/100 000 21,7 [10,8-43,5]
a Hodnoceno na základě věku jako časově závislé proměnné a užívání estrogenu při zařazení
Kumulativní dávka 12 g může odpovídat například jednomu roku léčby dávkou 50 mg denně
20 dní každý měsíc.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání je cyproteron-acetát kompletně absorbován v širokém dávkovém
rozmezí. Absolutní biologická dostupnost cyproteron-acetátu je téměř úplná (88 % dávky).

Distribuce
Po požití 100 mg cyproteron-acetátu je dosaženo maximální sérové hladiny asi 239,2 ±114,ng/ml zhruba za 2,8 ± 1,1 hodiny. Potom sérová hladina látky klesá během časového intervalu
24 až 120 hodin s konečným poločasem 42,8 ± 9,7 hodin. Celková clearance cyproteron-
acetátu ze séra byla stanovena na 3,8 ± 2,2 ml/min/kg.

Cyproteron-acetát je takřka výlučně vázán na plazmatický albumin. Asi 3,5 - 4 % z celkové
hladiny je přítomno ve volné formě. Protože vazba na proteiny je nespecifická, změny v
hladině SHBG (sex hormone binding globulin) neovlivní farmakokinetiku cyproteron-acetátu.

Stránka 8 z

Vzhledem k dlouhému poločasu úplného vyloučení z plazmy (séra) a dennímu podávání, lze
očekávat trojnásobnou akumulaci cyproteron-acetátu v séru během opakovaného denního
podávání.

Biotransformace
Cyproteron-acetát je metabolizován různými cestami včetně hydroxylace a konjugace.
Hlavním metabolitem v lidské plazmě je 15β-hydroxy derivát. Fáze 1 metabolismu
cyproteron-acetátu je z velké části katalyzována enzymem CYP3A4 cytochromu P450.

Eliminace
Určitá část dávky je vyloučena nezměněná žlučí. Většina dávky je však vyloučena ve formě
metabolitů močí a žlučí v poměru 3 : 7. Renální a biliární exkrece probíhá s poločasem 1,dne. Metabolity jsou z plazmy vylučovány podobnou rychlostí (poločas 1,7 dne).

5.3 Předlinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Systémová toxicita
Předklinická data založená na konvenčních studiích toxicity po opakovaných dávkách
neodhalila žádné zvláštní riziko pro člověka.

Reprodukční toxicita
Dočasná inhibice fertility při denním perorálním podáváním samcům potkanů neznamená, že
léčba Androcurem vede k poškození spermatozoy, které by bylo příčinou malformací nebo
ovlivnilo fertilitu jejich potomstva.

Genotoxicita a kancerogenita
Uznávané testy první linie zaměřené na genotoxicitu poskytly po provedení s cyproteron-
acetátem negativní výsledky. Další testy však prokázaly, že cyproteron-acetát je schopný
tvořit DNA addukty (se zvýšenou reparační aktivitou DNA) v jaterních buňkách potkanů,
opic a v čerstvě izolovaných lidských hepatocytech. Hladina DNA adduktů v jaterních
buňkách psů byla extrémně nízká.

Tyto formace DNA adduktů se vyskytovaly i při systémovém vystavení takovým dávkám,
které lze očekávat při doporučených dávkovacích režimech cyproteron-acetátu. Jediný in vivo
následek léčby cyproteron-acetátem byl zvýšený výskyt fokálních jaterních lézí u samic
potkanů (možná preneoplastických), ve kterých byly alterovány celulární enzymy a zvýšená
frekvence mutací u transgenních potkanů nesoucích bakteriální gen jako cíl mutace.

Dosavadní klinické zkušenosti ani podrobné epidemiologické studie nepotvrzují zvýšený
výskyt jaterních tumorů u lidí. Ani sledování zaměřená na tumorigenicitu cyproteron-acetátu
u hlodavců neodhalila známky specifického tumorigenního potenciálu.

Přesto je však třeba mít stále na paměti, že pohlavní steroidy mohou podporovat růst
některých hormon-dependentních tkání a tumorů.

Lze shrnout, že dostupné údaje neposkytly žádné důvody proti užití Androcur u lidí, je-li
použit v souladu s uvedenou indikací a doporučeným dávkováním.

Stránka 9 z

Experimentální vyšetření prokázala u potkanů a psů po vyšších dávkách účinek na adrenální
žlázy podobný účinku kortikoidů, který by mohl znamenat obdobný účinek i u lidí při vyšším
dávkování (300 mg / den).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Magnesium-stearát
Povidon 25

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/PVC blistr, krabička
Velikost balení: 50 tablet

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee 51373 Leverkusen
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

34/539/00-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 11. Stránka 10 z

Datum posledního prodloužení registrace: 17. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 6.