ANAYA - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. suklsSOUHRN INFORMACÍ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Anaya 1 mg potahované tablety

2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ

Léčivá látka:
Jedna potahovaná tableta obsahuje anastrozolum 1mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 88 mg laktózy (viz bod 4.4).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Popis přípravku: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Léčba pokročilého stadia karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u
postmenopauzálních žen.
• Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními
hormonálními receptory.
• Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními
hormonálními receptory, které jsou již adjuvantně léčeny 2-3 roky tamoxifenem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka u dospělých včetně starších pacientek je 1mg tableta jednou denně.
U postmenopauzálních žen s časným invazivním karcinomem prsu s pozitivními hormonálními
receptory je doporučená délka adjuvantní hormonální léčby 5 let.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti přípravku se Anaya nedoporučuje
podávat dětem a dospívajícím (viz body 4.4 a 5.1).

Porucha funkce ledvin
U pacientek s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat. U
pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba používat Anayu opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientek s lehkou poruchou funkce jater není třeba dávku upravovat. Opatrnosti je třeba u
pacientek se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.4).

Způsob podání
Anaya se podává perorálně.

4.3 Kontraindikace

Anaya je kontraindikována u:
• těhotných nebo kojících žen
• pacientek se známou hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně

Anaya se nesmí podávat ženám před menopauzou. Menopauza musí být biochemicky (luteinizační
hormon [LH], folikuly stimulující hormon [FSH] a/nebo hladina estradiolu) ověřena u všech
pacientek, u nichž by byla pochybnost o jejich stavu menopauzy. Neexistují data, která by
podporovala použití přípravku Anaya s analogy LHRH.

Souběžné podávání přípravku Anaya a tamoxifenu nebo přípravků obsahujících estrogeny má být
vyloučeno, neboť tyto kombinace mohou snižovat jeho farmakologický účinek (viz body 4.5 a 5.1).

Vliv na minerální kostní denzitu

Anaya snižuje hladinu cirkulujícího estrogenu, a tak může způsobit snížení minerální kostní denzity a
v důsledku toho zvýšit riziko zlomenin (viz bod 4.8).

Je třeba, aby pacientkám s osteoporózou nebo s rizikem osteoporózy byla změřena denzita kostní
hmoty na začátku léčby a dále pak měření opakovat v pravidelných intervalech. Léčba nebo profylaxe
osteoporózy má být zahájena podle potřeby a pečlivě sledována. Podávání specifických léčiv, např.
bisfosfonátů, může u postmenopauzálních žen zastavit další ztrátu kostní hmoty způsobenou
přípravkem Anaya a je vhodné o jejich použití uvažovat (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater
Podávání přípravku Anaya nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a středně těžkou až
těžkou poruchou funkce jater. U pacientek s poruchou funkce jater může být expozice anastrozolu
zvýšena (viz bod 5.2); při podávání přípravku Anaya pacientkám se středně těžkou až těžkou poruchou
funkce jater je třeba opatrnosti (viz bod 4.2). Léčbu je třeba individualizovat na podkladě hodnocení
prospěchu a rizika.

Porucha funkce ledvin
Podávání přípravku Anaya nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a těžkou poruchou
funkce ledvin. U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin není zvýšena expozice anastrozolu
(GFR< 30 ml/min, viz bod 5.2); při podávání přípravku Anaya pacientkám s těžkou poruchou funkce
ledvin je třeba opatrnosti (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Přípravek Anaya se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť u této skupiny pacientů nebyla
stanovena bezpečnost a účinnost (viz bod 5.1).
Přípravek Anaya nemá být podáván chlapcům s deficitem růstového hormonu jako doplňková léčba k
léčbě růstovým hormonem. V pivotní klinické studii nebyla prokázána účinnost a bezpečnost nebyla
stanovena (viz bod 5.1). Vzhledem k tomu, že anastrozol snižuje hladinu estradiolu, Anaya se nesmí
podávat dívkám s deficitem růstového hormonu jako doplňková léčba k léčbě růstovým hormonem.
Údaje o dlouhodobé bezpečnosti u dětí a dospívajících nejsou dostupné.

Pomocné látky se známým účinkem
Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Anastrozol inhibuje CYP 1A2, 2C8/9 a 3A4 v podmínkách in vitro. Klinické studie s antipyrinem a
warfarinem prokázaly, že anastrozol v dávce 1 mg významně neinhibuje metabolismus antipyrinu a R-
a S-warfarinu. Z toho lze odvozovat, že souběžné podávání přípravku Anaya a jiných léčivých
přípravků pravděpodobně nevede ke klinicky významným interakcím zprostředkovaným enzymy
CYP.
Nebyly identifikovány enzymy, které metabolizují anastrozol. Plazmatické koncentrace anastrozolu
nejsou ovlivněny cimetidinem, slabým nespecifickým inhibitorem CYP. Vliv účinných inhibitorů
CYP není znám.
Údaje z klinických studií týkající se bezpečnosti podávání přípravku obsahujícího anastrozol
neodhalily žádnou klinicky významnou interakci s dalšími běžně předepisovanými léčivými
přípravky. Nebyly zjištěny klinicky významné interakce s bisfosfonáty (viz bod 5.1).
Je třeba vyloučit souběžné podávání tamoxifenu nebo přípravků s obsahem estrogenů a přípravku
Anaya, neboť mohou snižovat jeho farmakologický účinek (viz body 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou dostupná data o použití přípravku obsahujícího anastrozol u těhotných žen. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Anaya je kontraindikován v průběhu
těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení
Nejsou dostupná data o použití anastrozolu v průběhu kojení. Přípravek Anaya je kontraindikován u
kojících žen (viz bod 4.3).

Fertilita
Účinky anastrozolu na fertilitu u člověka nebyly studovány. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční
toxicitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Anaya nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat
stroje. V průběhu léčby anastrozolem však byly hlášeny projevy slabosti a ospalosti. V případě, že tyto
projevy přetrvávají, je třeba při řízení nebo obsluze strojů dbát opatrnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky z klinického hodnocení, poregistračních studií a
spontánních hlášení. Pokud není uvedeno jinak, byly vypočteny následující kategorie frekvencí
výskytu nežádoucích účinků, které byly hlášeny v klinické studii fáze III uskutečněné na vzorku postmenopauzálních žen s operabilním karcinomem prsu v adjuvanci, po dobu 5 let (the Arimidex,
Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] study).

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémů. Skupiny
frekvencí jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000).
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byla bolest hlavy, návaly horka, nauzea, vyrážka, bolest
kloubů, kloubní ztuhlost, artritida a astenie.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence
Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence
Poruchy metabolismu a výživy Časté anorexie
hypercholesterolemie
Méně časté hyperkalcemie (se zvýšením či bez
zvýšení hladiny parathormonu)
Psychiatrické poruchy Velmi časté deprese
Poruchy nervového systému

Velmi časté bolest hlavy
Časté somnolence, syndrom karpálního tunelu*,
porucha vnímání (včetně parestezie,
ztráty chuti a změn chuti)
Cévní poruchy Velmi časté návaly horka
Gastrointestinální poruchy Velmi časté nauzea
Časté průjem
zvracení
Poruchy jater a žlučových cest Časté zvýšení hladiny alkalické fosfatázy,
alaninaminotransferázy a
aspartátaminotransferázy
Méně časté zvýšení hladin gama-GT a bilirubinu
hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté vyrážka
Časté řídnutí vlasů (alopecie)
alergické reakce
Méně časté kopřivka
Vzácné erythema multiforme
anafylaktoidní reakce
kožní vaskulitida (včetně několika hlášení
Henochovy-Schönleinovy purpury)**
Velmi vzácné Stevensův-Johnson syndrom
angioedém
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté artralgie/kloubní ztuhlost
artritida
osteoporóza
Časté bolest kostí, myalgie
Méně časté lupavý prst
Poruchy reprodukčního systému
a prsu
Časté suchost vaginy
vaginální krvácení***
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté astenie

* V klinickém hodnocení byly hlášeny případy „syndromu karpálního tunelu“ častěji u
pacientek, kterým byl podáván anastrozol ve srovnání s pacientkami, kterým byl podáván
tamoxifen. K vývoji tohoto syndromu došlo ve většině případů u pacientek, u kterých
existovaly identifikovatelné rizikové faktory pro tento vývoj.
** Vzhledem k tomu, že ve studii ATAC nebyly pozorovány kožní vaskulitida a Henochova-
Schönleinova purpura, lze hodnotit frekvenci těchto příhod jako vzácné (≥ 0,01 % až < 0,1 %)
na základě hodnoty nejméně příznivého odhadu.
*** Často se vyskytly případy vaginálního krvácení, většinou u pacientek s pokročilým
karcinomem prsu během několika prvních týdnů léčby anastrozolem, na kterou byly
převedeny z hormonální terapie. Pokud krvácení přetrvává, je třeba další léčbu přehodnotit.

Níže uvedená tabulka uvádí frekvence předem definovaných nežádoucích účinků hlášených u
pacientek, kterým byla podávána sledovaná medikace ve studii ATAC, bez ohledu na kauzalitu, při
střední době sledování 68 měsíců a v době až 14 dnů po přerušení sledované léčby.

Tabulka 2: Předem definované nežádoucí příhody ve studii ATAC
Nežádoucí účinky anastrozol
(n=3092)
tamoxifen
(n=3094)
Návaly horka 1104 (35,7 %) 1264 (40,9 %)
Bolest kloubů/ztuhlost 1100 (35,6 %) 911 (29,4 %)
Změna nálady 597 (19,3 %) 554 (17,9 %)
Únava/astenie 575 (18,6 %) 544 (17,6 %)
Nauzea a zvracení 393 (12,7 %) 384 (12,4 %)
Zlomeniny 315 (10,2 %) 209 (6,8 %)
Zlomeniny obratlů, proximálního konce femuru nebo
distálního konce předloktí / Collesova zlomenina
133 (4,3 %) 91 (2,9 %)
Zlomeniny distálního konce předloktí / Collesova
zlomenina
67 (2,2 %) 50 (1,6 %)
Zlomeniny obratlů 43 (1,4 %) 22 (0,7 %)
Zlomeniny proximálního konce femuru 28 (0,9 %) 26 (0,8 %)
Katarakta 182 (5,9 %) 213 (6,9 %)
Krvácení z vaginy 167 (5,4 %) 317 (10,2 %)
Ischemická choroba srdeční 127 (4,1 %) 104 (3,4 %)
Angina pectoris 71 (2,3 %) 51 (1,6 %)
Infarkt myokardu 37 (1,2 %) 34 (1,1 %)
Koronární arteriální nemoc 28 (0,8 %) 23 (0,7 %)
Ischemie myokardu 22 (0,7 %) 14 (0,5 %)
Výtok z vaginy 109 (3,5 %) 408 13,2 %)
Jakákoliv žilní tromboembolická příhoda 87 (2,8 %) 140 (4,5 %)
Hluboká žilní tromboembolická příhoda včetně plicní
embolie (PE)
48 (1,6 %) 74 (2,4 %)
Ischemická cerebrovaskulární příhoda 62 (2,0 %) 88 (2,8 %)
Karcinom endometria 4 (0,2 %) 13 (0,6 %)

Zlomeniny se vyskytovaly s frekvencí 22/1000 pacientoroků, resp. 15/1000 pacientoroků ve skupině
léčené anastrozolem, resp. tamoxifenem při střední době sledování 68 měsíců. Pozorovaná frekvence
zlomenin u anastrozolu je podobná jako u věkově srovnatelné populace postmenopauzálních
pacientek. U pacientek, kterým byl podáván anastrozol, resp. tamoxifen, byl výskyt osteoporózy 10,%, resp. 7,3 %.
Nebylo zjišťováno, zda frekvence výskytu zlomenin a osteoporózy ve studii ATAC u pacientek
léčených anastrozolem zahrnuje protektivní vliv tamoxifenu, specifický vliv anastrozolu, či oba účinky
současně.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s náhodným předávkováním přípravku jsou omezené. Ve studiích na zvířatech
vykazoval anastrozol nízkou akutní toxicitu. V klinických studiích byly použity různé dávky
anastrozolu, až 60 mg v jednodávkové studii u zdravých mužů-dobrovolníků a až 10 mg denně u
postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu; tyto dávky byly dobře tolerovány. Nebyla
stanovena jednotlivá dávka anastrozolu, která by vyvolávala život ohrožující příznaky. Neexistuje
specifické antidotum při předávkování a léčba musí být symptomatická.

Při předávkování je třeba mít na paměti možnost spolupůsobení více látek. Je-li pacientka při vědomí,
je možno vyvolat zvracení. Může pomoci i dialýza, protože anastrozol se neváže ve velké míře na
plazmatické bílkoviny. Doporučuje se podpůrná léčba, častá kontrola vitálních funkcí a důkladné
pozorování pacientky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: enzymové inhibitory, ATC kód: L02BG
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Anastrozol je účinný vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy. U postmenopauzálních žen se
estradiol tvoří primárně přeměnou androstendionu na estron pomocí aromatázového enzymatického
komplexu v periferních tkáních. Estron je následně přeměněn na estradiol. Snížení plasmatických
hladin estradiolu vyvolává u žen s karcinomem prsu příznivý účinek. U postmenopauzálních žen je
podáním 1 mg anastrozolu denně dosaženo snížení hladin estradiolu o více než 80 % při použití
nejcitlivějších metod stanovení.
Anastrozol nemá žádné progestagenní, androgenní ani estrogenní účinky.
Denní dávka přípravku Anaya do 10 mg nemá vliv na sekreci kortisolu nebo aldosteronu, stanovenou
před nebo po standardním zátěžovém ACTH testu. Není proto třeba suplementace kortikoidy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pokročilý karcinom prsu
První linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Byly provedeny dvě dvojitě zaslepené kontrolované klinické studie s podobným uspořádáním (studie
1033IL/0030 a studie 1033IL/0027), které hodnotily účinnost anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem
v první linii léčby u postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivními receptory nebo s neznámým
stavem receptorů u lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu. Celkem bylo
randomizováno 1021 pacientek, kterým byl podáván anastrozol 1 mg denně nebo tamoxifen 20 mg
jednou denně. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla doba do progrese nádoru,
objektivní výskyt odpovědi nádoru a bezpečnost.

S ohledem na primární cílové parametry studie 1033IL/0030 prokázala, že anastrozol je statisticky
významně lepší než tamoxifen v parametru doba do progrese nádoru (poměr rizik (HR) 1,42; 95%
interval spolehlivosti (CI) [1,11; 1,82], střední čas do progrese 11,1 a 5,6 měsíce pro anastrozol, resp.
tamoxifen, p=0,006; objektivní výskyt odpovědi nádoru byl podobný pro anastrozol i tamoxifen.
Studie 1033IL/0027 prokázala, že anastrozol i tamoxifen mají podobný objektivní výskyt odpovědi
nádoru a dobu do progrese nádoru. Výsledky sekundárních cílových parametrů byly ve shodě s
výsledky primárních cílových parametrů. V léčebných skupinách obou studií bylo velmi málo úmrtí,
takže nelze určit rozdíly v celkovém přežití.

Druhá linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Anastrozol byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (studie 0004 a studie 0005) u
postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi onemocnění po
podávání tamoxifenu pro pokročilý nebo časný karcinom prsu. Celkem bylo randomizováno pacientek, které užívaly buďto 1 mg nebo 10 mg anastrozolu jednou denně nebo megestrol-acetát mg čtyřikrát denně. Primárními cílovými parametry účinnosti byly doba do progrese a objektivní
výskyt odpovědi. Vypočítávány byly též výskyt prodloužené stabilizované nemoci (více než týdnů), výskyt progrese a celkové přežití. V obou studiích nebyl zjištěn významný rozdíl mezi
léčebnými skupinami v žádném z parametrů účinnosti.

Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními
receptory
Ve velké klinické studii fáze III bylo 9366 postmenopauzálních pacientek s operabilním karcinomem
prsu léčeno po dobu 5 let (viz níže). Léčba přípravkem obsahující anastrozol u nich prokázala
statisticky lepší výsledek v parametru DFS (bezpříznakové období onemocnění) ve srovnání s léčbou
tamoxifenem. Největší přínos v parametru DFS byl pozorován u prospektivně definované populace
pacientek s hormonálně pozitivními receptory.

Tabulka 3: Souhrn cílových parametrů studie ATAC: 5letá analýza léčby
Cílové parametry účinnosti Počet případů (frekvence)
Populace léčená podle
původního léčebného záměru
Nádor s pozitivními
hormonálními receptory
anastrozol
(n=3125)
tamoxifen
(n=3116)
anastrozol
(n=2618)
tamoxifen
(n=2598)
Přežití bez příznakůa 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Poměr rizik 0,87 0,Dvoustranný 95% interval
spolehlivosti
0,78 až 0,97 0,73 až 0,Hodnota p 0,0127 0,Přežití bez vzdálených
příznakůb
500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Poměr rizik 0,94 0,Dvoustranný 95% interval
spolehlivosti
0,83 až 1,06 0,80 až 1,Hodnota p 0,2850 0,Doba do progresec 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Poměr rizik 0,79 0, Tabulka 3: Souhrn cílových parametrů studie ATAC: 5letá analýza léčby
Cílové parametry účinnosti Počet případů (frekvence)
Populace léčená podle
původního léčebného záměru
Nádor s pozitivními
hormonálními receptory
anastrozol
(n=3125)
tamoxifen
(n=3116)
anastrozol
(n=2618)
tamoxifen
(n=2598)
Dvoustranný 95% interval
spolehlivosti
0,70 až 0,90 0,64 až 0,Hodnota p 0,0005 0,Doba do vzdáleného relapsud 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Poměr rizik 0,86 0,Dvoustranný 95% interval
spolehlivosti
0,74 až 0,99 0,70 až 1,Hodnota p 0,0427 0,Kontralaterální primární
karcinom prsu
35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Pravděpodobnost 0,59 0,Dvoustranný 95% interval
spolehlivosti
0,39 až 0,89 0,30 až 0,Hodnota p 0,0131 0,Celkové přežití e 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Poměr rizik 0,97 0,Dvoustranný 95% interval
spolehlivosti
0,85 až 1,12 0,83 až 1,Hodnota p 0,7142 0,
a ) Přežití bez příznaků zahrnuje všechny projevy a je definováno jako první projev
lokoregionální rekurence, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálená rekurence nebo úmrtí
(z jakékoliv příčiny).
b) Přežití bez vzdálených příznaků je definováno jako první projev vzdáleného relapsu nebo
úmrtí (z jakékoliv příčiny).
c ) Doba do relapsu je definována jako první lokoregionální rekurence, kontralaterální nový
karcinom prsu, vzdálená rekurence nebo úmrtí na karcinom prsu.
d ) Doba do vzdáleného relapsu je definována jako první projev vzdáleného relapsu nebo úmrtí na
karcinom prsu.
e) Počet pacientek (%), které zemřely.

Kombinace anastrozolu a tamoxifenu nevykázala žádnou výhodu v účinnosti ve srovnání s
tamoxifenem v celé populaci pacientek a v populaci s pozitivními hormonálními receptory. Tato
léčebná skupina byla v průběhu studie ukončena.
Při aktualizovaném sledování se střední dobou 10 let bylo prokázáno, že dlouhodobé srovnání
léčebných účinků anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem je konzistentní s předchozími analýzami.

Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními
receptory, které jsou adjuvantně léčeny tamoxifenem
Byla provedena klinická studie fáze III (ABCSG 8) u 2579 postmenopauzálních žen s hormonálně
dependentním časným karcinomem prsu, které byly léčeny chirurgicky a ozařováním nebo bez
ozařování a bez chemoterapie (viz níže). Pacientky převedené na anastrozol po 2 letech adjuvantní
léčby tamoxifenem vykazovaly statisticky delší dobu přežití bez příznaků nemoci při střední době
sledování až 24 měsíců ve srovnání s těmi, kterým byl dále podáván tamoxifen.

Tabulka 4: Souhrn výsledků a cílových parametrů studie ABCSG Cílové parametry účinnosti Počet případů (frekvence)
anastrozol
(n=1297)
tamoxifen
(n=1282)
Doba přežití bez příznaků 65 (5,0) 93 (7,3)
Poměr rizik 0,2stranný 95% interval spolehlivosti 0,49 až 0,Hodnota p 0,Doba do jakéhokoliv relapsu 36 (2,8) 66 (5,1)
Poměr rizik 0,2stranný 95% interval spolehlivosti 0,35 až 0,Hodnota p 0,Doba do vzdáleného relapsu 22(1,7) 41(3,2)
Poměr rizik 0,2stranný 95% interval spolehlivosti 0,31 až 0,Hodnota p 0,Nový kontralaterální karcinom
prsu
(0,5) 15 (1,2)
Poměr rozdílů 0,2stranný 95% interval spolehlivosti 0,19 až 1,Hodnota p 0,Celkové přežití e 43(3,3) 45(3,5)
Poměr rizik 0,2stranný 95% interval spolehlivosti 0,63 až 1,Hodnota p 0,
Další dvě podobné klinické studie (GABG/ARNO 95 a ITA), v jedné z nich pacientky podstoupily
chirurgický zákrok a chemoterapii, stejně jako kombinovaná analýza ABCSG 8 a GABG/ARNO podpořily tyto výsledky.
Bezpečnostní profil anastrozolu v těchto třech studiích odpovídal známému bezpečnostnímu profilu
zjištěnému u postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu.

Kostní minerální denzita (BMD)

Do klinické studie fáze III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE])
bylo zařazeno 234 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu.
Pacientky byly léčeny anastrozolem 1 mg/den a byly rozděleny do skupin podle aktuálního rizika
zlomenin kostí: vysoké, střední a nízké riziko. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla analýza
měření kostní minerální denzity trnu obratle bederní páteře za použití skenovací metody DEXA.
Všechny pacientky ve studii dostávaly vitamin D a kalcium. Pacientky ve skupině s nízkým rizikem
zlomenin dostávaly samotný anastrozol (n=42), pacientky se středním rizikem byly randomizovány do
skupiny anastrozol a risedronát 35 mg jednou týdně (N=77) nebo anastrozol a placebo (n=77) a
pacientky ve skupině s vysokým rizikem zlomenin dostávaly anastrozol a risedronát 35 mg jednou
týdně (n=38). Primárním cílovým parametrem byla změna minerální kostní denzity trnu obratle
bederní páteře ve srovnání s výchozí hodnotou po 12 měsících.

Hlavní analýza po 12 měsících ukázala, že u pacientek se středním až vysokým rizikem zlomenin
nedošlo ke snížení kostní minerální denzity (posuzovaný podle minerální denzity trnu obratle bederní
páteře metodou DEXA) po podávání anastrozolu 1mg/den v kombinaci s risedronátem 35 mg jednou
týdně. Dále byl pozorován statisticky nevýznamný pokles BMD u pacientek s nízkým rizikem
zlomenin, které byly léčeny samotným anastrozolem 1mg/den. Tyto nálezy byly podpořeny i
sekundárními parametry účinnosti, tj. změnou celkové BMD trnu obratle bederní páteře po měsících léčby.

Tato studie podala důkazy o tom, že je možné uvažovat o podávání bisfosfonátů k léčbě možné ztráty
minerální kostní denzity u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu doporučených k léčbě
anastrozolem.

Pediatrická populace

Anastrozol není indikován k použití u dětí a dospívajících. Účinnost u studované pediatrické populace
nebyla stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš omezený na to, aby bylo možno udělat
spolehlivé závěry o bezpečnosti. Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních dlouhodobých
účincích anastrozolu u dětí a dospívajících (viz též bod 5.3).
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
anastrozolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace nízkého vzrůstu v důsledku deficitu
růstového hormonu (GHD), testotoxikózy, gynekomastie a McCune-Albrightova syndromu (viz bod
4.2).

Nízký vzrůst v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD)
Randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních chlapců (věk 11 až
16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců anastrozolem 1 mg/den nebo placebem v
kombinaci s růstovým hormonem. Pouze 14 chlapců léčených anastrozolem dokončilo 36měsíční
sledování.
Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v růstových parametrech predikované výšky v dospělosti,
výšky, výšky SDS (standardní skóre odchylky) a rychlosti růstu ve srovnání s placebem. Data o
konečné výšce nebyla k dispozici. Zatímco počet léčených dětí byl velmi omezený na to, aby bylo
možno učinit spolehlivé závěry o bezpečnosti, byla zaznamenána vyšší frekvence zlomenin a trend ke
snížené minerální kostní denzitě ve skupině léčené anastrozolem ve srovnání s placebem.

Testotoxikóza
V otevřené multicentrické studii bez komparátoru bylo hodnoceno 14 chlapců (věk 2 až 9 let) s
familiární, na mužské pohlaví vázanou předčasnou pubertou, též známé jako testotoxikóza, kteří byli
léčeni kombinací anastrozol a bikalutamid. Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení účinnosti
a bezpečnosti tohoto kombinačního režimu po dobu 12 měsíců. Třináct ze 14 zařazených pacientů
dokončilo 12měsíční léčbu (jeden pacient nebyl hodnocen v následném hodnocení). Nebyl zjištěn
statisticky významný rozdíl v rychlosti růstu po 12měsíční léčbě ve srovnání s rychlostí růstu v
průběhu 6 měsíců před vstupem do studie.

Studie gynekomastie
Klinická studie 0006 byla randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie u 82 pubertálních
chlapců ve věku 11-18 let včetně s gynekomastií trvající déle než 12 měsíců. Pacienti dostávali
anastrozol 1 mg denně nebo placebo po dobu až 6 měsíců. Nebyl zjištěn významný rozdíl v počtu
pacientů, kteří vykazovali 50% nebo větší snížení celkového objemu prsu po 6 měsících léčby ve
skupině léčené anastrozolem 1 mg/den nebo placebem.
Klinická studie 0001 byla otevřená farmakokinetická studie s opakovaným podáváním anastrozolu mg denně u 36 pubertálních chlapců s gynekomastií trvající méně než 12 měsíců.
Sekundárním cílovým parametrem bylo hodnocení podílu pacientů, u kterých došlo ke zmenšení
objemu zvětšeného prsu měřením u obou prsů o nejméně 50 % při srovnání dne 1 a po 6 měsících
sledované léčby, tolerance léčby a bezpečnosti. Po 6 měsících bylo u 56 % (20/36) chlapců
pozorováno snížení celkového objemu prsů o 50 % a více.

Studie McCune-Albrightova syndromu (MAS)
Klinická studie 0046 byla mezinárodní multicentrická otevřená explorativní studie s anastrozolem u dívek (věk od 2 do 10 let včetně) s McCune-Albrightovým syndromem (MAS). Primárním cílovým
parametrem bylo hodnocení bezpečnosti a účinnosti anastrozolu 1 mg/den u pacientek s MAS.
Účinnost sledované léčby byla hodnocena na základě podílu pacientek, které vyhovovaly definovaným
kritériím vaginálního krvácení, kostního věku a rychlosti růstu. Při léčbě nebyla zjištěna statisticky
významná změna frekvence vaginálního krvácení. Nedošlo ke klinicky významným změnám ve
stagingu podle Tannera, průměrného objemu vaječníků nebo průměrného objemu dělohy. Nedošlo ke
statisticky významným změnám v rychlosti zvyšování kostního věku ve srovnání s výchozím stavem.
Rychlost růstu (v cm/rok) byla významně zpomalena (p  0,05) při porovnání výchozího stavu, měsíce
až měsíce 12 a při srovnání období před léčbou a druhého pololetí léčby (7. až 12. měsíc).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Anastrozol se rychle vstřebává a maximální plazmatické koncentrace je obvykle dosaženo do dvou
hodin po podání nalačno. Jídlo mírně zpomaluje rychlost absorpce, ne však její rozsah. Neočekává se,
že by malá změna rychlosti absorpce mohla mít klinicky významný vliv na ustálené plazmatické
koncentrace při podávání anastrozolu jednou denně. Po 7 dnech dosahují plazmatické koncentrace
anastrozolu asi 90-95 % ustálených koncentrací a kumulace je 3- až 4násobná. Neprokázalo se, že by
farmakokinetické vlastnosti anastrozolu byly závislé na době podání nebo na velikosti dávky.

Farmakokinetika anastrozolu není závislá na věku postmenopauzálních žen.

Distribuce
Pouze 40 % anastrozolu se váže na plazmatické bílkoviny.

Eliminace
Anastrozol je pomalu eliminován, plazmatický eliminační poločas je 40 až 50 hodin. Anastrozol je u
postmenopauzálních žen extenzivně metabolizován. Do 72 hodin po podání se méně než 10 % podané
dávky se vyloučí v nezměněné formě močí. Anastrozol se metabolizuje N-dealkylací, hydroxylací a
glukuronidací. Metabolity se vylučují převážně močí. Triazol, hlavní metabolit anastrozolu v plazmě,
nemá inhibiční vliv na aromatázu.

Porucha funkce ledvin nebo jater

U dobrovolníků se stabilizovanou jaterní cirhózou je zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po
perorálním podání přibližně o 30 % nižší než u srovnatelných kontrol (studie 1033IL/0014).
Plazmatické koncentrace anastrozolu u dobrovolníků s jaterní cirhózou byly v rozmezí pozorovaném u
normálních subjektů v jiných studiích. Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované v průběhu
dlouhodobých studií účinnosti u pacientů s poruchou funkce jater byly v rozmezí plazmatických
koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientů bez poruchy funkce jater.

Zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po perorálním podání ve studii 1033IL/0018 nebyla u
dobrovolníků s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min) ovlivněna, což je v souladu s tím,
že anastrozol je eliminován převážně metabolismem. Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované
v průběhu dlouhodobých studií účinnosti u pacientů s poruchou funkce ledvin byly v rozmezí
plazmatických koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientů bez poruchy funkce ledvin. Podávání
anastrozolu pacientkám s těžkou poruchou funkce ledvin má být prováděno s opatrností (viz body 4.a 4.4).

Pediatrická populace

U chlapců s pubertální gynekomastií (10-17 let) vykazoval anastrozol rychlou absorpci, velký
distribuční objem a pomalou eliminaci s poločasem přibližně 2 dny. Clearance anastrozolu byla nižší u
dívek (3-10 let) než u starších chlapců a expozice byla vyšší. U dívek vykazuje anastrozol velký
distribuční objem a pomalou eliminaci.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro populaci, pro kterou je přípravek indikován.

Akutní toxicita
Ve studiích na zvířatech byla toxicita zaznamenána pouze při vysokém dávkování. Ve studiích na
akutní toxicitu u hlodavců byla LD50 anastrozolu po perorálním podání větší než 100 mg/kg/den a po
intraperitoneální aplikaci větší než 50 mg/kg/den. Ve studiích na akutní toxicitu po perorálním podání
u psů byla LD50 vyšší než 45 mg/kg/den.

Chronická toxicita:
Ve studiích na zvířatech byly nežádoucí účinky zaznamenány pouze při vysokém dávkování. Studie na
toxicitu při opakovaném podávání se prováděly na potkanech a na psech. Ve studiích na toxicitu
nebyly nalezeny prahové koncentrace anastrozolu, které by neměly žádný toxický účinek. Účinky,
které byly vyvolány nízkými (1 mg/kg/den) a středními (pes 3 mg/kg/den, potkan 5 mg/kg/den)
dávkami souvisely s farmakologickými vlastnostmi anastrozolu nebo s jeho schopností indukovat
enzymy, tyto účinky nebyly doprovázeny signifikantními toxickými nebo degenerativními změnami.

Mutagenita:
Genetické toxikologické studie s anastrozolem prokázaly, že anastrozol nemá mutagenní ani
klastogenní vlastnosti.

Reprodukční toxikologie:
Ve studii fertility byl odstaveným potkanům – samcům podáván perorálně anastrozol v dávce 50 nebo
400 mg/l v pitné vodě po dobu 10 týdnů. Naměřené střední hodnoty plazmatických koncentrací byly
44,4 (± 14,7) ng/ml, respektive 165 (±90) ng/ml. Ukazatele páření byly negativně ovlivněny u obou
dávek, zatímco snížení plodnosti bylo zřejmé pouze u dávky 400 mg/l. Toto snížení plodnosti bylo
přechodné, neboť schopnost páření i parametry plodnosti byly po 9týdenním období bez léčby
podobné jako v kontrolní skupině.

Perorální podávání anastrozolu samicím potkanů v dávce 1,0 mg/kg/den mělo za následek vysoký
výskyt neplodnosti a v dávce 0,02 mg/kg/den zvýšily ztrátu preimplantace. Tyto účinky se objevily
v klinicky relevantních dávkách. Účinek na člověka nelze vyloučit. Tyto účinky se vztahují k
farmakologickému účinku látky a zcela vymizely po pěti týdnech od vysazení anastrozolu.
Perorální podávání anastrozolu březím samicím potkanů a králíků nemělo teratogenní účinky
v dávkách 1,0, resp. 0,2 mg/kg/den. Účinky, které byly pozorovány (zvětšení placenty u potkanů a
ztráta březosti u králíků), se vztahovaly k farmakologickému účinku látky.
Přežívání mláďat potkanů bylo negativně ovlivněno, pokud byl samicím podáván anastrozol v
dávkách 0,02 mg/kg/den a vyšších (od 17. dne březosti do 22. dne po vrhu). Tato zjištění souvisejí s
farmakologickým účinkem anastrozolu na průběh vrhu. Nebyly pozorovány nežádoucí účinky na
chování a reprodukční schopnosti první generace mláďat, které by mohly souviset s podáváním
anastrozolu březí samici.

Kancerogenní potenciál:
Výsledky dvouleté studie kancerogenity u potkanů ukázaly zvýšený výskyt jaterních neoplazmat a
děložních stromálních polypů u samic a zvýšení četnosti výskytu tyroidních adenomů u samců pouze
po podání vysokých dávek (25 mg/kg/den). Tyto změny byly zjištěny při dávkování, které 100krát
převyšuje expozici u člověka po podání terapeutických dávek, a z tohoto důvodu se předpokládá, že
tyto nálezy nemají klinický význam při léčbě pacientů anastrozolem.
Výsledky dvouleté studie kancerogenity u myší prokázaly vznik benigních ovariálních tumorů
a změny ve výskytu lymforetikulárních neoplazmat (méně histiocytických sarkomů u samic a více
úhynů jako důsledek lymfomů). Tyto nálezy jsou pokládány za druhově specifické projevy inhibice
aromatázy u myší, a nemají proto z klinického hlediska význam pro léčbu člověka anastrozolem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy
Povidon
Sodná sůl karboxymethylškrobu
Magnesium-stearát
Hypromelosa
Makrogol
Bavlníkový olej
Modifikovaný škrob
Oxid titaničitý

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikosti balení
PVC/Al blistr (průhledný), krabička.
Velikost balení: 28, 42, 56, 70, 84 a 98 potahovaných tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HEATON k.s.,
Na Pankráci Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO /REGISTRAČNÍ ČÍSLA
44/030/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 12. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 22. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU
5. 11.