ANAPREX - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Anaprex 1 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje anastrozolum 1 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 65 mg monohydrátu
laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.
Bílé, kulaté potahované tablety o průměru 6,6 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba pokročilého stadia karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory
u postmenopauzálních žen.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka přípravku Anaprex u dospělých včetně starších pacientek je jedna
mg tableta jednou denně.

Zvláštní populace

Pediatrická populace:

Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti přípravku se Anaprex
nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím (viz body 4. 4 a 5. 1).

Poškození ledvin
U pacientek s mírným až středně těžkým poškozením ledvin není třeba dávku
upravovat. U pacientek se závažným poškozením ledvin je třeba používat anastrozol
opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Poškození jater
U pacientek s mírným poškozením jater není třeba dávku upravovat. Opatrnosti je
třeba u pacientek se středně závažným až závažným poškozením jater (viz bod 4.4).

Způsob podání
Anaprex se podává perorálně.

4.3 Kontraindikace

- hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v
bodě 6.- těhotenství a kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně
Anastrozol se nesmí podávat ženám před menopauzou. Menopauza musí být
biochemicky (luteinizační hormon [LH], folikuly stimulující hormon [FSH] a/nebo
hladina estradiolu) ověřena u všech pacientek, u nichž by byla pochybnost o jejich
stavu menopauzy. Neexistují data, která by podporovala použití anastrozolu s analogy
LHRH.
Souběžné podávání anastrozolu a tamoxifenu nebo přípravků obsahujících estrogeny
má být vyloučeno, neboť tyto kombinace mohou snižovat jeho farmakologický účinek
(viz body 4.5 a 5.1).

Vliv na minerální kostní denzitu
Anastrozol snižuje hladiny cirkulujícího estrogenu, a tak může způsobit snížení
minerální kostní denzity a v důsledku toho zvýšit riziko zlomenin (viz bod 4.8).
Je třeba, aby pacientkám s osteoporózou nebo s rizikem osteoporózy byla změřena
denzita kostní hmoty na začátku léčby a dále pak měření opakovat v pravidelných
intervalech. Léčba nebo profylaxe osteoporózy má být zahájena podle potřeby a
pečlivě sledována. Podávání specifických léčiv, např. bisfosfonátů, může
u postmenopauzálních žen zastavit další ztrátu kostní hmoty způsobenou
anastrozolem a je vhodné o jejich použití uvažovat (viz bod 4.8).

Poškození jater
Podávání anastrozolu nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a středně
závažným až závažným poškozením funkce jater. U pacientek s poškozením jater
může být expozice anastrozolu zvýšena (viz bod 5.2); při podávání anastrozolu
pacientkám se středně závažným až závažným poškozením funkce jater je třeba
opatrnosti (viz bod 4.2). Léčbu je třeba individualizovat na podkladě hodnocení
prospěchu a rizika.

Poškození ledvin
Podávání anastrozolu nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a závažným
poškozením ledvin. U pacientek se závažným poškozením funkce ledvin není zvýšena
expozice anastrozolu (GFR< 30 ml/min, viz bod 5.2); při podávání anastrozolu
pacientkám se závažným poškozením ledvin je třeba opatrnosti (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Anastrozol se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, protože u této skupiny
pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost (viz bod 5.1).
Anastrozol nemá být podáván chlapcům s deficitem růstového hormonu jako
doplňková léčba k léčbě růstovým hormonem. V pivotní klinické studii nebyla
prokázána účinnost a nebyla stanovena bezpečnost (viz bod 5.1). Vzhledem k tomu,
že anastrozol snižuje hladinu estradiolu, anastrozol se nesmí podávat dívkám
s deficitem růstového hormonu jako doplňková léčba k léčbě růstovým hormonem.
Dlouhodobé údaje o bezpečnosti u dětí a dospívajících nejsou k dispozici.

Přecitlivělost na laktózu
Tento přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacientky se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí
glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Anastrozol inhibuje CYP 1A2, 2C8/9 a 3A4 v podmínkách in vitro. Klinické studie s
antipyrinem a warfarinem prokázaly, že anastrozol v dávce 1 mg významně
neinhibuje metabolismus antipyrinu a R- a S-warfarinu. Z toho lze odvozovat, že
současné podávání anastrozolu a jiných léčivých přípravků pravděpodobně nevede ke
klinicky významným interakcím zprostředkovaným enzymy CYP.

Nebyly identifikovány enzymy, které metabolizují anastrozol. Plazmatické
koncentrace anastrozolu nejsou ovlivněny cimetidinem, slabým nespecifickým
inhibitorem CYP. Vliv účinných inhibitorů CYP není znám.

Údaje z klinických studií týkající se bezpečnosti podávání anastrozolu neodhalily
žádnou klinicky významnou interakci s dalšími běžně předepisovanými léčivými
přípravky. Nebyly zjištěny klinicky významné interakce s bisfosfonáty (viz bod 5.1).
Je třeba vyloučit souběžné podávání tamoxifenu nebo přípravků s obsahem estrogenů
a anastrozolu, neboť mohou snižovat jeho farmakologický účinek (viz body 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou dostupná data o použití anastrozolu u těhotných žen. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Anastrozol je kontraindikován
v průběhu těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení
Nejsou dostupná data o použití anastrozolu v průběhu kojení. Anastrozol je
kontraindikován u kojících žen (viz bod 4.3).

Fertilita
Účinky anastrozolu na fertilitu u lidí nebyly studovány. Studie u zvířat prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Anastrozol nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová
vozidla a obsluhovat stroje. V průběhu léčby anastrozolem byly hlášeny projevy
slabosti a ospalosti. Na tyto projevy je třeba myslet při řízení nebo obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky z klinického hodnocení, poregistračních
studií a spontánních hlášení. Pokud není uvedeno jinak, byly vypočteny následující
kategorie frekvencí výskytu nežádoucích účinků, které byly hlášeny v klinické studii
fáze III uskutečněné na vzorku 9366 postmenopauzálních žen s operabilním
karcinomem prsu v adjuvanci, po dobu 5 let (studie ATAC).

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových
systémů (SOC). Skupiny frekvencí jsou definovány podle následující konvence: velmi
časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000). Nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky byla bolest hlavy, návaly horka, nauzea, vyrážka, bolest kloubů,
kloubní ztuhlost, artritida a astenie.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence
Třída orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy metabolismu a
výživy
Časté Anorexie
Hypercholesterolemie
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy
Časté Ospalost
Syndrom karpálního tunelu*
Poruchy vnímání (včetně
parestezie, ztráty chuti a změn
chuti)
Cévní poruchy Velmi časté Návaly horka
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea
Časté Průjem
Zvracení
Poruchy jater a žlučových
cest
Časté Zvýšení hladin alkalické
fosfatázy, alaninaminotransferázy
a aspartátaminotransferázy
Méně časté Zvýšení hladin gamma-GT a
bilirubinu
Hepatitida
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté Vyrážka
Časté Řídnutí vlasů (alopecie)
Alergické reakce
Méně časté Kopřivka
Vzácné Erythema multiforme,
Anafylaktoidní reakce
Kožní vaskulitida (včetně
několika hlášení purpury Henoch-
Schönlein)**
Velmi vzácné Stevens-Johnson syndrom
Angioedém
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Artralgie/kloubní ztuhlost
Zánět kloubů
Osteoporóza
Časté Bolest kostí
Myalgie
Méně časté Lupavý prst
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Časté Suchost pochvy
Krvácení z pochvy***
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté Astenie
Psychiatrické poruchy

Velmi časté Deprese

* V klinickém hodnocení byly hlášeny případy „syndromu karpálního
tunelu“ častěji u pacientek, kterým byl podáván anastrozol ve srovnání
s pacientkami, kterým byl podáván tamoxifen. K vývoji tohoto
syndromu došlo ve většině případů u pacientek, u kterých existovaly
identifikovatelné rizikové faktory pro tento vývoj.
** Vzhledem k tomu, že ve studii ATAC nebyly pozorovány kožní
vaskulitida a Henoch-Schönleinova purpura, lze hodnotit frekvenci
těchto příhod jako vzácné (≥ 0,01 % až < 0,1 %) na základě hodnoty
nejméně příznivého odhadu.
*** Často se vyskytly případy vaginálního krvácení, většinou u pacientek
s pokročilým karcinomem prsu během několika prvních týdnů léčby
anastrozolem, na kterou byly převedeny z hormonální terapie. Pokud
krvácení přetrvává, je třeba další léčbu přehodnotit.
Níže uvedená tabulka udává frekvence předem definovaných nežádoucích
příhod hlášených u pacientek, kterým byla podávána sledovaná medikace ve
studii ATAC, bez ohledu na kauzalitu, při střední době sledování 68 měsíců a
v době až 14 dnů po přerušení sledované léčby.

Tabulka 2 Předem definované nežádoucí příhody ve studii ATAC
Nežádoucí účinky anastrozol
(N = 3092)
tamoxifen
(N = 3094)
Návaly horka 1104 (35,7 %) 1264 (40,9 %)
Bolesti kloubů/ztuhlost 1100 (35,6 %) 911 (29,4 %)
Změny nálady 597 (19,3 %) 554 (17,9 %)
Únava/astenie 575 (18,6 %) 544 (17,6 %)
Nauzea a zvracení 393 (12,7 %) 384 (12,4 %)
Zlomeniny 315 (10,2 %) 209 (6,8 %)
Zlomeniny obratlů, proximálního konce
femuru nebo distálního konce
předloktí/Collesova zlomenina
133 (4,3%) 91 (2,9%)
Zlomeniny distálního konce
předloktí/Collesova zlomenina
67 (2,2 %) 50 (1,6 %)
Zlomeniny obratlů 43 (1,4 %) 22 (0,7 %)
Zlomeniny proximálního konce femuru 28 (0,9 %) 26 (0,8 %)
Katarakta 182 (5,9 %) 213 (6.9 %)
Krvácení z pochvy 167 (5,4 %) 317 (10,2 %)
Ischemická choroba srdce 127 (4,1 %) 104 (3,4 %)
Angina pectoris 71 (2,3 %) 51 (1,6 %)
Infarkt myokardu 37 (1,2 %) 34 (1,1 %)
Koronární arteriální nemoc 25 (0,8 %) 23 (0,7 %)
Ischemie myokardu 22 (0,7 %) 14 (0,5 %)
Výtok z pochvy 109 (3,5 %) 408 (13,2 %)
Jakákoliv žilní tromboembolická příhoda 87 (2,8 %) 140 (4,5 %)
Tromboembolická příhoda hlubokých žil
včetně plicní embolie (PE)
48 (1,6 %) 74 (2,4 %)
Ischemická cerebrovaskulární příhoda 62 (2,0 %) 88 (2,8 %)
Karcinom endometria 4 (0,2 %) 13 (0,6 %)

Zlomeniny se vyskytovaly s frekvencí 22/1000 paciento-roků, resp. 15/1000 paciento-
roků ve skupině léčené anastrozolem, resp. tamoxifenem při střední době sledování měsíců. Pozorovaná frekvence výskytu zlomenin u anastrozolu je podobná jako
u věkově srovnatelné populace postmenopauzálních pacientek. U pacientek, kterým
byl podáván anastrozol, resp. tamoxifen, byl výskyt osteoporózy 10,5 %, resp. 7,3%.
Nebylo zjišťováno, zda frekvence výskytu zlomenin a osteoporózy ve studii ATAC
u pacientek léčených anastrozolem zahrnuje protektivní vliv tamoxifenu, specifický
vliv anastrozolu, či oba účinky současně.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.
Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na
adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s náhodným předávkováním přípravku jsou omezené. Ve studiích
na zvířatech vykazoval anastrozol nízkou akutní toxicitu. V klinických studiích byly
použity různé dávky anastrozolu, až 60 mg v jednodávkové studii u zdravých mužů-
dobrovolníků a až 10 mg denně u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem
prsu; tyto dávky byly dobře tolerovány. Nebyla stanovena jednotlivá dávka
anastrozolu, která by vyvolávala život ohrožující příznaky. Neexistuje specifické
antidotum při předávkování a léčba musí být symptomatická.

Při předávkování je třeba mít na paměti možnost spolupůsobení více látek. Je-li
pacientka při vědomí, je možno vyvolat zvracení. Může pomoci i dialýza, protože
anastrozol se neváže ve velké míře na plazmatické bílkoviny. Doporučuje se podpůrná
léčba, častá kontrola vitálních funkcí a důkladné pozorování pacientky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: enzymové inhibitory, ATC kód: L02BG
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Anastrozol je účinný a vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy.
U postmenopauzálních žen se estradiol tvoří primárně přeměnou androstendionu na
estron pomocí aromatázového enzymatického komplexu v periferních tkáních. Estron
je následně přeměněn na estradiol. Snížení plasmatických hladin estradiolu vyvolává
u žen s karcinomem prsu příznivý účinek. U postmenopauzálních žen je podáním
mg anastrozolu denně dosaženo snížení hladin estradiolu o více než 80 % při použití
nejcitlivějších metod stanovení.

Anastrozol nemá žádné progestagenní, androgenní ani estrogenní účinky.

Denní dávka anastrozolu do 10 mg nemá vliv na sekreci kortisolu nebo aldosteronu,
stanovenou před nebo po standardním provokačním testu s ACTH. Není proto potřeba
suplementace kortikoidy.

Klinická účinnost a bezpečnost
Pokročilý karcinom prsu
První linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Byly provedeny dvě dvojitě slepé kontrolované klinické studie s podobným
uspořádáním (studie 1033IL/0030 a studie 1033IL/0027), které hodnotily účinnost
anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem v první linii léčby u postmenopauzálních žen
s hormonálně pozitivními receptory nebo s neznámým stavem receptorů u lokálně
pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu. Celkem bylo randomizováno pacientek, kterým byl podáván anastrozol 1 mg denně nebo tamoxifen 20 mg jednou
denně. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla doba do progrese nádoru,
objektivní míra odpovědi nádoru a bezpečnost.
S ohledem na primární cílové parametry studie 1033IL/0030 prokázala, že anastrozol
je statisticky významně lepší než tamoxifen v parametru doba do progrese nádoru
(poměr rizik (HR) 1,42; 95% interval spolehlivosti (CI) [1,11; 1,82], střední čas do
progrese 11,1 a 5,6 měsíce pro anastrozol, resp. tamoxifen, p=0,006; objektivní míra
odpovědi nádoru byla podobná pro anastrozol i tamoxifen. Studie 1033IL/prokázala, že anastrozol i tamoxifen mají podobnou objektivní míru odpovědi nádoru
a dobu do progrese nádoru. Výsledky sekundárních cílových parametrů byly ve shodě
s výsledky primárních cílových parametrů. V léčebných skupinách obou studií bylo
velmi málo úmrtí, takže nelze určit rozdíly v celkovém přežití.

Druhá linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Anastrozol byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (studie 0004 a
studie 0005) u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých
došlo k progresi onemocnění po podávání tamoxifenu pro pokročilý nebo časný
karcinom prsu. Celkem bylo randomizováno 764 pacientek, které užívaly buďto 1 mg
nebo 10 mg anastrozolu jednou denně nebo megestrol acetát 40 mg čtyřikrát denně.
Primárními cílovými parametry účinnosti byly doba do progrese a objektivní míra
odpovědi. Vypočítávány byly též míra prolongované stabilizované nemoci (více než
24 týdnů), míra progrese a celkové přežití. V obou studiích nebyl zjištěn významný
rozdíl mezi lečebnými skupinami v žádném z parametrů účinnosti.

Pediatrická populace

Anastrozol není indikován k použití u dětí a dospívajících. Účinnost u studované
pediatrické populace nebyla stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš
omezený na to, aby bylo možno udělat spolehlivé závěry o bezpečnosti. nejsou
k dispozici žádné údaje o potenciálních dlouhodobých účincích anastrozolu u dětí a
dospívajících (viz též bod 5.3).
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky
studií anastrozolu u jedné nebo více podskupin pediatrické populace nízkého vzrůstu
v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD), testotoxikózy, gynekomastie a
McCune- Albright syndromu (viz bod 4.2).

Nízký vzrůst v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD)
Randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních
chlapců (věk 11 až 16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců
anastrozolem v dávce 1 mg/den nebo placebem v kombinaci s růstovým hormonem.
Pouze 14 chlapců léčených anastrozolem dokončilo 36měsíční sledování.
Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v růstových parametrech predikované výšky
v dospělosti, výšky, výšky SDS (standardní skóre odchylky) a rychlosti růstu ve
srovnání s placebem. Data o konečné výšce nebyla k dispozici. Zatímco počet
léčených dětí byl velmi omezený na to, aby bylo možno učinit spolehlivé závěry o
bezpečnosti, byla zaznamenána vyšší frekvence zlomenin a trend ke snížené minerální
kostní denzitě ve skupině léčené anastrozolem ve srovnání s placebem.

Testotoxikóza
V otevřené multicentrické studii bez komparátoru bylo hodnoceno 14 chlapců (věk až 9 let) s familiární, na mužské pohlaví vázanou předčasnou pubertou, též známou
jako testotoxikóza, kteří byli léčeni kombinací anastrozolu a bikalutamidu. Primárním
cílovým parametrem bylo hodnocení účinnosti a bezpečnosti tohoto kombinačního
režimu po dobu 12 měsíců. Třináct ze 14 zařazených pacientů dokončilo 12měsíční
léčbu (jeden pacient nebyl hodnocen v následném hodnocení). Nebyl zjištěn
statisticky významný rozdíl v rychlosti růstu po 12měsíční léčbě ve srovnání
s rychlostí růstu v průběhu 6 měsíců před vstupem do studie.

Studie gynekomastie
Klinická studie 0006 byla randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie u pubertálních chlapců ve věku 11 až 18 let včetně s gynekomastií trvající déle než měsíců. Pacienti dostávali anastrozol v dávce 1 mg/den nebo placebo po dobu až měsíců. Nebyl zjištěn významný rozdíl v počtu pacientů, kteří vykazovali 50% nebo
větší snížení celkového objemu prsu po 6 měsících léčby ve skupině léčené
anastrozolem nebo placebem.
Klinická studie 0001 byla otevřená farmakokinetická studie s opakovaným
podáváním anastrozolu 1 mg denně u 36 pubertálních chlapců s gynekomastií trvající
méně než 12 měsíců. Sekundárním cílovým parametrem bylo hodnocení podílu
pacientů, u kterých došlo ke zmenšení objemu zvětšeného prsu měřením u obou prsů
o nejméně 50% při srovnání dne 1 a po 6 měsících sledované léčby, tolerance léčby a
bezpečnosti. Po 6 měsících bylo u 56 % (20/36) chlapců pozorováno snížení
celkového objemu prsů o 50 % a více.

Studie McCune-Albrightova syndromu (MAS)
Klinická studie 0046 byla mezinárodní multicentrická otevřená exploratorní studie
s anastrozolem u 28 dívek (věk od 2 do 10 let včetně) s McCune-Albrightovým
syndromem (MAS). Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení bezpečnosti a
účinnosti anastrozolu v dávce 1 mg/den u pacientek s MAS. Účinnost sledované léčby
byla hodnocena na základě podílu pacientek, které vyhovovaly definovaným kritériím
vaginálního krvácení, kostního věku a rychlosti růstu. Při léčbě nebyla zjištěna
statisticky významná změna frekvence vaginálního krvácení. Nedošlo ke klinicky
významným změnám ve stagingu dle Tannera, průměrného objemu vaječníků nebo
průměrného objemu dělohy. Nedošlo ke statisticky významným změnám v rychlosti
zvyšování kostního věku ve srovnání s výchozím stavem. Rychlost růstu (v cm/rok)
byla významně zpomalena (p<0,05) při porovnání výchozího stavu, měsíce 0 až
měsíce 12 a při srovnání období před léčbou a druhého pololetí léčby (7. až 12.
měsíc).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Anastrozol se rychle vstřebává a maximální plasmatické koncentrace je obvykle
dosaženo do dvou hodin po podání nalačno. Jídlo mírně zpomaluje rychlost absorpce,
ne však její rozsah. Neočekává se, že by malá změna rychlosti absorpce mohla mít
klinicky významný vliv na ustálené plazmatické koncentrace při dávkování
anastrozolu v tabletách jednou denně. Po sedmi denních dávkách dosahují
plazmatické koncentrace anastrozolu asi 90 až 95 % ustálených koncentrací a
kumulace je 3- až 4násobná. Neprokázalo se, že by farmakokinetické vlastnosti
anastrozolu byly závislé na době podání nebo na velikosti dávky.
Farmakokinetika anastrozolu není závislá na věku postmenopauzálních žen.

Distribuce
Pouze 40 % anastrozolu se váže na plazmatické bílkoviny.

Eliminace
Anastrozol je pomalu eliminován, plasmatický eliminační poločas je 40 až 50 hodin.
Anastrozol je u postmenopauzálních žen extenzivně metabolizován. Do 72 hodin po
podání se méně než 10% podané dávky se vyloučí v nezměněné podobě močí.
Anastrozol se metabolizuje N-dealkylací, hydroxylací a glukuronidací. Metabolity se
vylučují převážně močí. Triazol, hlavní metabolit anastrozolu v plazmě, nemá
inhibiční vliv na aromatázu.

Poškození ledvin nebo jater
U dobrovolníků se stabilizovanou jaterní cirhózou je zdánlivá clearance (Cl/F)
anastrozolu po perorálním podání přibližně o 30 % nižší než u srovnatelných kontrol
(studie 1033IL/0014). Plazmatické koncentrace anastrozolu u dobrovolníků s jaterní
cirhózou byly v rozmezí pozorovaném u normálních subjektů v jiných studiích.
Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované v průběhu dlouhodobých studií
účinnosti u pacientů s jaterním poškozením byly v rozmezí plazmatických koncentrací
anastrozolu pozorovaných u pacientů bez jaterního poškození.
Zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po perorálním podání ve studii 1033IL/nebyla u dobrovolníků se závažným poškozením ledvin (GFR < 30 ml/min)
ovlivněna, což je v souladu s tím, že anastrozol je eliminován převážně
metabolismem. Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované v průběhu
dlouhodobých studií účinnosti u pacientů s poškozením ledvin byly v rozmezí
plazmatických koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientů bez poškození
ledvin. Podávání anastrozolu pacientkám se závažným poškozením ledvin by mělo
být prováděno s opatrností (viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace

U chlapců s pubertální gynekomastií (10-17 let) vykazoval anastrozol rychlou
absorpci, velký distribuční objem a pomalou eliminaci s poločasem přibližně 2 dny.
Clearance anastrozolu byla nižší u dívek (3-10 let) než u starších chlapců a expozice
byla vyšší. U dívek vykazuje anastrozol velký distribuční objem a pomalou eliminaci.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií
bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení
kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro
populaci, pro kterou je přípravek indikován.

Akutní toxicita
Ve studiích na zvířatech byla toxicita zaznamenána pouze při vysokém dávkování. Ve
studiích na akutní toxicitu u hlodavců byla LD50anastrozolu po perorálním podání
větší než 100 mg/kg/den a po intraperitoneální aplikaci větší než 50 mg/kg/den. Ve
studii na akutní toxicitu po perorálním podání u psů byla LD50vyšší než
45 mg/kg/den.

Chronická toxicita
Ve studiích na zvířatech byly nežádoucí účinky zaznamenány pouze při vysokém
dávkování. Studie na toxicitu po opakovaném podávání se prováděly na potkanech a
na psech. Ve studiích na toxicitu nebyly nalezeny prahové koncentrace anastrozolu,
které by neměly žádný toxický účinek. Účinky, které byly vyvolány nízkými
(1 mg/kg/den) a středními (pes 3 mg/kg/den, potkan 5 mg/kg/den) dávkami souvisely
s farmakologickými vlastnostmi anastrozolu nebo s jeho schopností indukovat
enzymy a tyto účinky nebyly doprovázeny významnými toxickými nebo
degenerativními změnami.

Mutagenita
Genetické toxikologické studie s anastrozolem prokázaly, že anastrozol nemá
mutagenní ani klastogenní vlastnosti.

Reprodukční toxikologie
Ve studii fertility byl odstaveným potkanům-samcům podáván perorálně anastrozol
v dávce 50 nebo 400 mg/l v pitné vodě po dobu 10 týdnů. Naměřené střední hodnoty
plasmatických koncentrací byly 44,4 (±14,7) ng/ml, respektive 165 (±90) ng/ml.
Ukazatele páření byly negativně ovlivněny u obou dávek, zatímco snížení plodnosti
bylo zřejmé pouze u dávky 400 mg/l. Toto snížení plodnosti bylo přechodné, neboť
schopnost páření i parametry plodnosti byly po 9týdenním období bez léčby podobné
jako v kontrolní skupině.
Perorální podávání anastrozolu samicím potkanů v dávce 1,0 mg/kg/den mělo za
výsledek vysoký výskyt neplodnosti a v dávce 0,02 mg/kg/den zvýšení
preimplantačních ztrát. Tyto účinky se objevily v klinicky relevantních dávkách.
Účinek u lidí nelze vyloučit. Tyto účinky e vztahují k farmakologickému účinku látky
a zcela vymizely po 5 týdnech, kdy byla látka vysazena.
Perorální podávání anastrozolu březím samicím potkanů a králíků nemělo teratogenní
účinky dávkách až 1,0, respektive 0,2 mg/kg/den. Účinky, které byly pozorovány
(zvětšení placenty u potkanů a ztráta březosti u králíků), se vztahovaly
k farmakologickému účinku látky.
Přežívání mláďat potkanů bylo negativně ovlivněno, pokud byl samicím podáván
anastrozol v dávkách 0,02 mg/kg/den a vyšších (od 17. dne březosti do 22. dne po
vrhu). Tato zjištění souvisejí s farmakologickým účinkem látky na průběh vrhu.
Nebyly pozorovány nežádoucí účinky na chování a reprodukční schopnosti první
generace mláďat, které by mohly souviset s podáváním anastrozolu březí samici.

Kancerogenní potenciál
Výsledky dvouleté studie karcinogenity u potkanů ukázaly zvýšený výskyt jaterních
neoplazmat a děložních stromálních polypů u samic a zvýšení četnosti výskytu
tyreoidních adenomů u samců pouze po podání vysokých dávek (25 mg/kg/den). Tyto
změny byly zjištěny při dávkování, které 100krát převyšuje expozici u lidí po podání
terapeutických dávek, a z tohoto důvodu se předpokládá, že tyto nálezy nemají
klinický význam při léčbě pacientů anastrozolem.
Výsledky dvouleté studie karcinogenity u myší prokázaly vznik benigních ovariálních
tumorů a změny ve výskytu lymforetikulárních neoplazmat (méně histiocytických
sarkomů u samic a více úhynů jako důsledek lymfomů). Tyto nálezy jsou pokládány
za druhově specifické projevy inhibice aromatázy u myší, a nemají proto z klinického
hlediska význam pro léčbu lidí anastrozolem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktózy
Kukuřičný škrob
Povidon KMikrokrystalická celulóza pH Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát (E572)
Mastek

Potahová vrstva tablety:
Hypromelóza 5cp (E464)
Makrogol Oxid titaničitý (E171)
Mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistr.

Velikosti balení:
20, 28, 30, 50, 84, 98, 100 a 300 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PHARMAGEN CZ s.r.o., Reinerova 1712/9, 163 00 Praha 6 - Řepy, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/436/08-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 7. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 2.