AMEDO - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

AMEDO 10 mg potahované tablety
AMEDO 20 mg potahované tablety
AMEDO 40 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg atorvastatinu (jako vápenatou sůl atorvastatinu).
Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg atorvastatinu (jako vápenatou sůl atorvastatinu).
Jedna potahovaná tableta obsahuje 40 mg atorvastatinu (jako vápenatou sůl atorvastatinu).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety
AMEDO 10 mg: Bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 4,9 x 9,1 mm, označené „10“
na jedné straně a „A“ na druhé straně.
AMEDO 20 mg: Bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 6,2 x 11,5 mm, označené
„20“ na jedné straně a „A“ na druhé straně.
AMEDO 40 mg: Bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 7,8 x 14,5 mm, označené
„40“ na jedné straně a „A“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie
AMEDO je indikován jako doplněk k dietě ke snížení zvýšené hladiny celkového cholesterolu (TC),
LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triacylglycerolů u dospělých, dospívajících
a dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie
(heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo
typu IIb podle Fredricksona), pokud dieta a jiná nefarmakologická opatření nebyla dostatečně účinná.
AMEDO je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospělých
s homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii
(např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.
Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první
kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Před zahájením léčby přípravkem AMEDO má mít pacient naordinován standardní nízkocholesterolový
dietní režim, který má dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem AMEDO.
Dávka přípravku je zvolena individuálně na základě výchozích hladin LDL-cholesterolu, cíle léčby
a reakce pacienta na léčbu.
Obvykle se léčba zahajuje dávkou 10 mg 1x denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnů
nebo delším. Maximální dávka je 80 mg 1x denně.
Primární hypercholesterolemie a smíšená (kombinovaná) hyperlipidemie
Ve většině případů je dávka 10 mg přípravku AMEDO 1x denně dostačující. Terapeutický účinek se
objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Účinek
je při dlouhodobé terapii stálý.
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
Léčba se zahajuje přípravkem AMEDO v dávce 10 mg denně. Další úprava dávkování je pak
individuální a má být prováděna po 4 týdnech až do dávky 40 mg denně. Poté může být buď dávkování
zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může atorvastatin v dávce 40 mg 1x denně
kombinovat se sekvestrantem žlučových kyselin.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).
U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií se atorvastatin podává v dávce 10–80 mg
denně (viz bod 5.1). Atorvastatin se u těchto pacientů má podávat jako přídatná léčba k další
hypolipidemické terapii (jako je např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou
dostupné.
Prevence kardiovaskulárních onemocnění
V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin
(LDL-) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.
Porucha funkce ledvin
Není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
Přípravek AMEDO je nutné používat s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.a 5.2). Přípravek AMEDO je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu (viz
bod 4.3).
Starší pacienti
Účinnost a bezpečnost je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní
populací.

Pediatrická populace

Hypercholesterolemie
O podávání dětem má rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčbě
hyperlipidemie u dětí, pacienti musí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu musí být
pravidelně vyhodnocována.
U pacientů ve věku 10 let a starších s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je doporučena
zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denně (viz bod 5.1). Dávku lze zvýšit na 80 mg denně podle
odpovědi a snášenlivosti. Dávka přípravku má být zvolena individuálně na základě doporučeného cíle
léčby. Úpravy je třeba provádět s odstupem 4 týdnů nebo delším. Titrace dávky na 80 mg denně je
podporována údaji ze studií u dospělých pacientů a omezenými klinickými údaji ze studií u dětí
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (viz body 4.8 a 5.1).
K dispozici jsou pouze omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti u dětí s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií ve věku 6 až 10 let odvozené z otevřených studií. Atorvastatin není k léčbě
pacientů mladších 10 let indikován. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2,
ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Jiné farmaceutické formy / síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější.
Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky
U pacientů užívajících antivirotika elbasvir/grazoprevir proti hepatitidě C nebo letermovir v profylaxi
infekce cytomegalovirem souběžně s atorvastatinem nesmí dávka atorvastatinu překročit 20 mg/den (viz
body 4.4 a 4.5).
Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný
s cyklosporinem (viz body 4.4 a 4.5).
Způsob podání
Přípravek AMEDO je určen k perorálnímu podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává celá
najednou, užívání není závislé na denní době či příjmu potravy.

4.3 Kontraindikace

Přípravek AMEDO je kontraindikován u pacientů:
• s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových
transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot
• v těhotenství, v období kojení a u žen ve fertilním věku, které neužívají vhodnou antikoncepci
• léčených antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti hepatitidě C

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vliv na játra
Jaterní testy mají být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v jejím průběhu.
Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy jaterního poškození, mají být
provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni až do
doby, než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvává zvýšení hodnot transamináz více než
trojnásobně nad horní hranicí normálu (ULN), doporučuje se dávku přípravku AMEDO snížit nebo
léčbu ukončit (viz bod 4.8).
Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je nutné
léčit přípravkem AMEDO s opatrností.
Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by
Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)
V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby srdeční
(ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) byl vyšší výskyt
hemoragické CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty
užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo
lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem
v anamnéze není poměr riziko-přínos při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před zahájením léčby
má být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).
Vliv na kosterní svalstvo
Atorvastatin, stejně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv
na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do
rabdomyolýzy - potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami
kreatinfosfokinázy (CK > desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémií
a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání.
Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby
některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální
svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny.
Před zahájením léčby
Atorvastatin je nutné předepisovat s opatrností pacientům s predisponujícími faktory pro rabdomyolýzu.
Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu kreatinfosfokinázy (CK) v následujících případech:
• porucha funkce ledvin
• hypotyreóza
• osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění
• svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze
• jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu
• u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost predisponujících
faktorů pro rabdomyolýzu
• případy, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5)
a zvláštní skupiny pacientů včetně subpopulací s geneticky podmíněnými chorobami (viz bod
5.2).
V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a je doporučeno klinické
monitorování.
Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN - upper limit of normal) oproti normálním hodnotám,
léčba nemá být zahájena.
Měření kreatinfosfokinázy
Kreatinfosfokinázu (CK) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná
příčina zvýšení CK - toto ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN)
oproti normálním hodnotám, mají být pro potvrzení výsledků přeměřeny během dalších 5–7 dnů.
Během léčby
• V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující
onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek AMEDO
musí být v případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném)
podávání stejného nebo jiného statinu.
• Pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena malátností
a horečkou.
• Objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CK.
Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN), léčba má být zastavena.
• Jsou-li svalové příznaky vážné a jsou obtěžující, je vhodné zvážit ukončení léčby, i když hladiny
CK jsou nižší než <= 5x ULN.
• Jsou-li symptomy odstraněny a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání
atorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižší dávce a pod pečlivým dohledem.
• Léčbu atorvastatinem je nutné přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10x ULN),
nebo je-li diagnostikována příp. předpokládána rabdomyolýza.
Souběžná léčba s jinými léčivými přípravky
Riziko rabdomyolýzy při užívání statinů je zvýšené při současném podávání určitých léků, které mohou
zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo inhibitory
transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol,
ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir a inhibitory HIV proteázy zahrnující
ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir atd.). Riziko myopatie může
být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a jiných fibrátů, antivirotik k léčbě hepatitidy C
(např. bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru, ledipasviru/sofosbuviru), erythromycinu,
niacinu nebo ezetimibu. Pokud je to možné, má se namísto těchto léčivých přípravků zvážit jiná léčba,
při které k interakcím nedochází.
V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, má být pečlivě zvážen
poměr riziko/přínos souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci
atorvastatinu, jsou doporučeny nižší maximální dávky atorvastatinu. V případě silných inhibitorů
CYP3A4 má být zvážena nižší zahajovací dávka atorvastatinu a je doporučeno pečlivé klinické
sledování těchto pacientů (viz bod 4.5).
Atorvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů
po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové
považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly
hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou
a statiny (viz bod 4.5) Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj
objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.
Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.
Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku
AMEDO a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Pediatrická populace

V 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového zrání a vývoje, hodnocení Tannerovy stupnice
a měření tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní
dozrávání (viz bod 4.8).
Intersticiální plicní onemocnění
V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění,
zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří:
dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Při
podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta musí být terapie statiny přerušena.
Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však
nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro
ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6–6,mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu národními doporučeními.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem proteinu
MDR1 (multi-drug resistance protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současná léčba
inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů, může vést ke zvýšení
plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené
i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii,
jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.3 a 4.4)
Inhibitory CYP3ABylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu
(viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžného podání silných inhibitorů CYP3A4 (např.
cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,
itrakonazol, posakonazol, některá antivirotika používaná k léčbě hepatitidy C (např.
elbasvir/grazoprevir) a inhibitorů HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, atd.) je třeba se vyvarovat, pokud je to možné. V případech, kdy souběžnému podání není
možné zabránit, je nutné užít nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivě
sledovat pacienta (viz Tabulka 1).
Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit
plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se statiny
bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo
verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční
aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici
atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat
nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení
léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.
Induktory P450 3A
Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka
tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na
duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru
OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s rifampicinem podání
obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampicinu může
být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na
koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li možné souběžnému podání
zabránit, je nutné pacienta sledovat kvůli účinnosti léčby.
Inhibitory transportérů
Inhibitory transportních proteinů mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu. Cyklosporin a
letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se na eliminaci atorvastatinu, tj. OATP1B1/1B3,
P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice
transportních proteinů na expozici atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Není-li možné se
souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování kvůli účinnosti léčby
(viz Tabulka 1).
Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný
s cyklosporinem (viz bod 4.4).
Gemfibrozil/fibráty
Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému
podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat
pacienta (viz bod 4.4).
Ezetimib
Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité
klinické sledování pacienta.
Kolestipol
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání
přípravku AMEDO a kolestipolu (poměr koncentrace atorvastatinu: 0,74). Hypolipidemický účinek byl
vyšší při souběžném podání přípravku AMEDO a kolestipolu než při podání každého přípravku
samostatně.
Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem (viz bod 4.4).
Kolchicin
Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy
myopatie při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu
s kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.
Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky
Digoxin
Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila
koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.
Perorální kontraceptiva
Současné užívání přípravku AMEDO a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace
norethisteronu a ethinylestradiolu.
Warfarin
V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo současné užívání atorvastatinu
v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času
(o 1,7 sekundy), což se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno pouze
několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů užívajících
kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a poté opět
na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Po potvrzení
stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých intervalech
doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo vysazení
atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami
protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Pediatrická populace

Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace
není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při léčbě
dětí.
Lékové interakce
Tabulka 1: Účinek souběžné podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu
Souběžné podávané léčivé
přípravky a dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr AUC& Klinické doporučení#
Glekaprevir 400 mg jednou
denně/Pibrentasvir 120 mg
jednou denně, 7 dnů
10 mg 1x denně po
dobu 7 dnů
8,3 Souběžné podávání
s přípravky obsahujícími
glekaprevir nebo
pibrentasvir je
Souběžné podávané léčivé
přípravky a dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr AUC& Klinické doporučení#
kontraindikováno (viz bod
4.3)
Tipranavir 500 mg 2x denně/
Ritonavir 200 mg 2x denně,
dnů (14.–21. den)
40 mg 1. den,
10 mg 20. den 9,4 V případech, kdy je souběžné podání nezbytné,
nepřekračujte dávku 10 mg
atorvastatinu denně. Je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Telaprevir 750 mg po
hodinách, 10 dnů
20 mg jednorázová
dávka 7,Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg 1x denně po
dobu 28 dnů 8,Lopinavir 400 mg 2x denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně, dnů
20 mg 1x denně po
dobu 4 dnů 5,V případech, kdy je
souběžné podání nezbytné,
je doporučena nižší
udržovací dávka
atorvastatinu.
Při dávkách atorvastatinu
překračujících 20 mg, je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Klarithromycin 500 mg 2x
denně, 9 dnů
80 mg 1x denně po
dobu 8 dnů 4,Sachinavir 400 mg 2x denně/
Ritonavir (300 mg 2x denně od
5.–7. dne, zvýšení na 400 mg
2x denně 8. den),
4.–18. den, 30 min po podání
atorvastatinu
40 mg 1x denně po
dobu 4 dnů 3,V případech, kdy je
souběžné podání nezbytné,
je doporučena nižší
udržovací dávka
atorvastatinu. Při dávkách
atorvastatinu překračujících
40 mg, je doporučeno
klinické sledování pacientů.
Darunavir 300 mg 2x denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně,
dnů
10 mg 1x denně po
dobu 4 dnů 3,Itrakonazol 200 mg 1x denně,
dny
40 mg jednorázová
dávka 3,Fosamprenavir 700 mg 2x
denně/Ritonavir 100 mg 2x
denně, 14 dnů
10 mg 1x denně po
dobu 4 dnů 2,Fosamprenavir 1400 mg 2x
denně, 14 dnů
10 mg 1x denně po
dobu 4 dnů 2,Elbasvir 50 mg 1x denně/
Grazoprevir 200 mg 1x denně,
13 dnů
10 mg, jednorázová
dávka
1,95 Během souběžného
podávání s přípravky
obsahujícími elbasvir nebo
grazoprevir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout
denní dávku 20 mg.
Letermovir 480 mg 1 x denně,
10 dnů
20 mg, jednorázová
dávka
3,29 Během souběžného
podávání s přípravky
obsahujícími letermovir
nesmí dávka atorvastatinu
Souběžné podávané léčivé
přípravky a dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr AUC& Klinické doporučení#
přesáhnout denní dávku mg
Nelfinavir 1250 mg 2x denně,
14 dnů
10 mg 1x denně po
dobu 28 dnů 1,74 Žádné zvláštní doporučení.
Grapefruitová šťáva, 240 ml
1x denně*
40 mg, jednorázová
dávka 1,Příjem velkého množství
grapefruitové šťávy
současně s atorvastatinem se
nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg 1x denně, dnů
40 mg, jednorázová
dávka 1,Po zahájení léčby nebo po
úpravě dávky diltiazemu, je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Erythromycin 500 mg 4x
denně, 7 dnů
10 mg, jednorázová
dávka 1,Doporučuje se nižší
maximální dávka a klinické
sledování pacientů.
Amlodipin 10 mg, jednorázová
dávka
80 mg, jednorázová
dávka 1,18 Žádné zvláštní doporučení.
Cimetidin 300 mg 4x denně,
týdny
10 mg 1x denně po
dobu 2 týdnů 1,00 Žádné zvláštní doporučení.
Kolestipol 10 g 2x denně,
24 týdnů
40 mg 1x denně po
dobu 8 týdnů
0,74** Žádné zvláštní doporučení.
Antacida obsahující suspenzi
hydroxidu hořečnatého
a hlinitého, 30 ml 4x denně,
17 dnů
10 mg 1x denně po
dobu 15 dnů 0,66 Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg 1x denně, dnů 10 mg po dobu 3 dnů 0,59 Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg 1x denně,
dnů (souběžné podání)
40 mg jednorázová
dávka 1,V případech, kdy je
souběžné podání nezbytné,
je souběžné podání
atorvastatinu s rifampicinem
doporučeno, s klinickým
sledováním.
Rifampicin 600 mg 1x denně,
dnů (oddělené dávky)
40 mg jednorázová
dávka 0,Gemfibrozil 600 mg 2x denně,
dnů
40 mg jednorázová
dávka 1,Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a klinické
sledování pacientů.
Fenofibrát 160 mg 1x denně,
dnů
40 mg jednorázová
dávka 1,Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a klinické
sledování pacientů.
Boceprevir 800 mg 3x denně, dnů
40 mg jednorázová
dávka 2,Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a klinické
sledování pacientů. Dávka
atorvastatinu nesmí při
souběžném podávání
Souběžné podávané léčivé
přípravky a dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr AUC& Klinické doporučení#
s boceprevirem překročit
denní dávku 20 mg.

& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný)
# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost
* Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých
přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za následek
snížení AUC o 20,4 % u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grapefruitové šťávy (více
než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních inhibitorů HMG-
CoA reduktáz (atorvastatin a metabolity) 1,3x.
** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8–16 h po dávce
Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků
Atorvastatin a
dávkování
Souběžně podávané léčivé přípravky
Léčivý přípravek/Dávka (mg) Poměr AUC& Klinické doporučení
80 mg 1x denně po
dobu 10 dnů
Digoxin 0,25 mg 1x denně, dnů 1,Pacienti užívající digoxin
musí být klinicky sledováni.
40 mg 1x denně po
dobu 22 dnů
Perorální kontraceptiva 1x
denně, 2 měsíce
- norethisteron 1 mg
- ethinylestradiol 35 μg
1,1,Žádné zvláštní doporučení.
80 mg 1x denně po
dobu 15 dnů
*Fenazon, 600 mg jednorázová
dávka
1,03 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg jednotlivá dávka
Tipranavir 500 mg 2x denně
/ritonavir 200 mg 2x denně, dnů
1,Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, 1x denně po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 1400 mg 2x
denně, 14 dnů
0,73 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, 1x denně po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 700 mg 2x denně
/ritonavir 100 mg 2x denně, dnů
0,Žádné zvláštní doporučení.

& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný
účinek na clearance fenazonu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají používat během léčby vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).
Těhotenství
Přípravek AMEDO je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost atorvastatinu u těhotných
žen nebyla doložena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem.
Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie.
Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, jenž je prekurzorem biosyntézy
cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství
může mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.
Z těchto důvodů nemá být přípravek AMEDO užíván u těhotných, žen plánujících těhotenství nebo
pravděpodobně těhotných. Léčba přípravkem AMEDO má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo
do doby, kdy je potvrzeno, že žena těhotná není. (viz bod 4.3).
Kojení
Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka. U potkanů
byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako
v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků, nesmějí ženy užívající
přípravek AMEDO kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).
Fertilita
Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek AMEDO má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnující 16066 pacientů
léčených v průměru 53 týdnů (8755 přípravek AMEDO vs. 7311 placebo), ukončilo léčbu
atorvastatinem kvůli nežádoucím účinkům 5,2 % pacientů ve srovnání se 4 % užívajících placebo.
Na základě dat získaných z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh byl stanoven profil
nežádoucích účinků přípravku AMEDO v následujícím přehledu.
Uvedeny jsou podle odhadované frekvence: časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (≤ 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze
určit).
Infekce a infestace
Časté: nazofaryngitida
Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Časté: alergické reakce
Velmi vzácné: anafylaxe
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: hyperglykemie
Méně časté: hypoglykemie, nárůst tělesné hmotnosti, anorexie
Psychiatrické poruchy
Méně časté: noční můry, insomnie
Poruchy nervového systému
Časté: bolest hlavy
Méně časté: závrať, parestezie, hypestezie, dysgeuzie, amnézie
Vzácné: periferní neuropatie
Není známo: myasthenia gravis
Poruchy oka
Méně časté: rozmazané vidění
Vzácné: poruchy zraku
Není známo: oční forma myastenie
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: tinitus
Velmi vzácné: ztráta sluchu
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe
Gastrointestinální poruchy
Časté: zácpa, plynatost, dyspepsie, nauzea, průjem
Méně časté: zvracení, bolest horní i dolní části břicha, říhání, pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: hepatitida
Vzácné: cholestáza
Velmi vzácné: jaterní selhání
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: kopřivka, kožní vyrážka, pruritus, alopecie
Vzácné: angioneurotický edém, bulózní exantémy včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsonova
syndromu a toxické epidermální nekrolýzy
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otok kloubů, bolest zad
Méně časté: bolest krku, svalová únava
Vzácné: myopatie, myositida, rabdomyolýza, ruptura svalu, tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou
Velmi vzácné: lupus-like syndrom
Není známo: imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4)
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácné: gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: malátnost, astenie, bolest na hrudi, periferní otok, únava, horečka
Vyšetření
Časté: abnormální jaterní funkční testy, zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi
Méně časté: přítomnost bílých krvinek v moči
Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován
vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby.
Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových transamináz se vyskytlo
u 0,8 % pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je závislé na dávce a u všech pacientů bylo
reverzibilní.
Zvýšení sérové kreatinfosfokinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických
studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů
HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly
u 0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti ve věku od 10 do 17 let léčení atorvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně
podobný pacientům léčeným placebem. Nejčastější nežádoucí účinky pozorované v obou skupinách
byly, bez ohledu na zhodnocení kauzality, infekce. V 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového
zrání a vývoje, hodnocení dle Tannerovy stupnice, a měření tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný
klinicky významný účinek na růst a pohlavní dozrávání. Profil bezpečnosti a snášenlivosti byl
u pediatrických pacientů podobný známému bezpečnostnímu profilu atorvastatinu u dospělých pacientů.
Databáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 520 pediatrických pacientů, kterým byl
podáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 121 pacientů bylo ve věku 6–9 let a pacientů bylo ve věku 10–17 let. Na základě dostupných údajů byly četnost, typ a závažnost
nežádoucích účinků u dětí podobné jako u dospělých.
V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
• Sexuální dysfunkce
• Deprese
• Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, především při dlouhodobé terapii
statiny (viz bod 4.4)
• Diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů
(glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze
v anamnéze)
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zvláštní léčba při předávkování přípravkem AMEDO neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba
pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní
testy a CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba
hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemika, inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AAAtorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje
přeměnu z 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně
cholesterolu. V játrech jsou triacylglyceroly a cholesterol zabudovány do lipoproteinů o velmi nízké
hustotě (VLDL) a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě
(LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.
Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy
a následně biosyntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném
povrchu, a tím urychluje absorpci a katabolismus LDL.
Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL
receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje
hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace
pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.
V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny
celkového cholesterolu (o 30–46 %), LDL-cholesterolu (o 41–61 %), apolipoproteinu B (o 34–50 %)
a triacylglycerolů (o 14–33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení
HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými
hyperlipidemiemi včetně pacientů s inzulin nondependentním diabetes mellitus.
Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko
kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
V multicentrické 8týdenní otevřené studii s dobrovolnou možností prodloužení bylo zapojeno pacientů, z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolemií. U těchto 89 pacientů bylo
průměrné snížení LDL-cholesterolu přibližně 20 %. Atorvastatin byl podáván v dávce až 80 mg/den.
Ateroskleróza
Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil
efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby
pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular ultrasound)
během angiografie u pacientů s ICHS. V tomto randomizovaném, dvojitě zaslepeném, multicentrickém,
kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a sice u pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.
Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním
hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4 % (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 %
(p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu
statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární cílové
parametry (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického
hodnocení zkoumán.
Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,(78,9 mg/dl ± 30) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) a ve skupině
s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26)
oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke
statisticky významnému snížení průměrné hodnoty TC o 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, p<0,0001),
průměrných hladin TG o 20 % (pravastatin: -6,8 %, p<0,0009) a průměrné hladiny apolipoproteinu B
o 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu průměrné hladiny HDL-C
o 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn průměrný pokles CRP
o 36,4 %, v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).
Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat
na nižší dávky.
Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.
Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii
sledován. Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci
kardiovaskulárních příhod znám.
Akutní koronární syndrom
Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo
n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris).
Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba
atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového parametru
účinnosti (definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo
angina pectoris s prokázanou ischemií vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16 %
(p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení hospitalizací pro anginu
pectoris s prokázanou ischemií. Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické signifikance
(souhrnně: placebo 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).
Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.
Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm
(ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40–79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo
léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň
předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes,
pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba dolních
končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na
EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární
příhody považováno za vysoké.
Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu)
a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).
Snížení absolutního a relativního rizika atorvastatinem bylo následující:
Příhoda
Pokles
relativního
rizika (%)
Počet příhod
(atorvastatin vs.
placebo)
Pokles
absolutního
rizika1 (%)
p-
hodnota
Fatální ICHS nebo nefatální IM 36% 100 vs. 154 1,1% 0,Celkové kardiovaskulární
příhody a revaskularizace 20% 389 vs. 483 1,9% 0,Celkové koronární příhody 29% 178 vs. 247 1,4% 0,1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,3 roku.
ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.
Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 % žen) bylo
možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen
pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární
mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla
nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový
ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených
amlodipinem (HR 0,47 (0,32–0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,(0,59–1,17), p= 0,287).
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen
v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40–75 let, bez
kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l
(600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů:
hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makroalbuminurie.
Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby
sledování byl 3,9 let.
Snížení absolutního a relativního rizika atorvastatinem bylo následující:
Příhoda
Pokles
relativního
rizika (%)
Počet příhod
(atorvastatin
vs. placebo)
Pokles
absolutního
rizika1 (%)
p-hodnota
Závažné kardiovaskulární příhody
(fatální a nefatální AIM, němý IM,
náhlá srdeční smrt, nestabilní
angina pectoris, CABG, PTCA,
revaskularizace, CMP)
37% 83 vs. 127 3,2% 0,IM (fatální a nefatální AIM, němý
IM) 42% 38 vs. 64 1,9% 0,CMP (fatální a nefatální) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.
AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass), PTCA
= percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika),
CMP = cévní mozková příhoda.
Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách
LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend ve výskytu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu
(82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).
Opakované cévní mozkové příhody (CMP)
Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen
účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali
CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou
chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60 % pacientů byli muži ve věku 21–92 let (průměrný věk 63 let),
a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Průměrný LDL-C byl 1,9 mmol/l (mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby
sledování byl 4,9 let.
Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální CMP
o 15 % (HR 0,85; 95% CI, 0,72–1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71–0,99; p=0,03 po úpravě
vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2365)
u atorvastatinu vs. 8,9 % (211/2366) u placeba.
V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2 % vs.
274/2366, 11,6 %, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3 % vs. 33/2366, 1,4 %,
p=0,02) ve srovnání s placebem.
• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou
CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84–19,57), a riziko
ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 1,64;
95% CI, 0,27–9,82).
• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním
infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu
vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57–1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené
u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.
Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu versus 10,4 % (5/48) u podskupiny pacientů
s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708) u atorvastatinu
vs. 9,1 % (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u pediatrických pacientů ve věku 6–17 let
U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí
hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l byla provedena 8týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit
farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo
zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6–17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6–12 let,
vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10–17 let, vývojový stupeň
≥ 2 dle Tannera.
Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně
ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl
cílové hladiny LDL-C < 3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.
Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se
zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšení
dávky. Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort,
nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se hladina
LDL cholesterolu snížila v průměru o 40 % ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového
cholesterolu v průměru o 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou.
Ve druhé otevřené studii s jedním ramenem bylo zahrnuto 271 chlapců a děvčat s HeFH ve věku
6–15 let a léčeno atorvastatinem až po dobu 3 let. Pro zahrnutí do této studie bylo nutné potvrzení HeFH
a výchozí hladina LDL-C  4 mmol/l (cca 152 mg/dl). Studie zahrnovala 139 dětí ve vývojovém stupni
dle Tannerovy stupnice (obecně v rozmezí 6-10 let). Dávkování atorvastatinu (jednou denně) bylo
u dětí mladších 10 let zahájeno na 5 mg (žvýkací tableta). U dětí ve věku od 10 let bylo zahájeno na
10 mg atorvastatinu (jednou denně). U všech dětí mohla být titrována vyšší dávka k dosažení cíle
< 3,35 mmol/l LDL-C. Průměrná vážená dávka u dětí ve věku 6 až 9 let byla 19,6 mg a průměrná vážená
dávka u dětí ve věku od 10 let byla 23,9 mg.
Průměrná výchozí hodnota (+/- SD) LDL-C byla 6,12 (1,26) mmol/l, což bylo cca 233 (48) mg/dl.
Konečné výsledky viz níže uvedená tabulka 3.
Údaje byly konzistentní a bez účinku léčiva na kterýkoli z parametrů růstu a vývoje (tj. tělesná výška,
tělesná hmotnost, BMI, Tannerova stupnice, hodnocení zkoušejícího stran celkového zrání a vývoje)
u pediatrických a dospívajících subjektů s HeFH podstupujících léčbu atorvastatinem během 3leté
studie. Při návštěvách nebyl zkoušejícími zaznamenán žádný účinek léčiva na tělesnou výšku, tělesnou
hmotnost ani BMI podle věku či podle pohlaví.

TABULKA 3 Účinky atorvastatinu na snižování lipidů u dospívajících chlapců a dívek
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (mmol/l)
Časový bod N TC (SD) LDL-C
(SD)
HDL-C
(SD)
TG (SD) Apo B
(SD)#
Výchozí
hodnota
271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,(0,2663)
0,93 (0,47) 1,(0,28)**
30. měsíc 206 4,95 (0,77)* 3,25 (0,67) 1,(0,2796)
0,79 (0,38)* 0,90 (0,17)*
36. měsíc/
ukončení
léčby
240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,(0,2739)
0,78 (0,41) 0,(0,20)***
TC = celkový cholesterol
LDL-C = cholesterol transportovaný lipoproteiny s nízkou hustotou
HDL-C = cholesterol transportovaný lipoproteiny s vysokou hustotou
TG = triglyceridy
Apo B = apolipoprotein B
„36. měsíc/ukončení léčby“ zahrnuje data z konečné návštěvy u subjektů, které ukončily účast před
naplánovaným časovým bodem za 36 měsíců, a také úplná 36měsíční data od subjektů, které
dokončily 36měsíční účast
„*“ = N pro 30. měsíc tohoto parametru bylo „**“ = N pro výchozí hodnotu tohoto parametru bylo „***“ = N pro 36. měsíc/ukončení léčby tohoto parametru bylo 243; „#“ = g/l pro Apo B

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10–17 let
Do dvojitě slepé, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců
a dívek po menarché ve věku 10–17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů
randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po
dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla první 4 týdny 10 mg
a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C > 3,36 mmol/l.
Během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení
plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B.
Během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l
(rozmezí: 1,81–6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí:
3,93–9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.
Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve
věku 10–18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31),
vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).
Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní
hypercholesterolemie) zahrnoval 46 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle
odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let:
LDL-C byl snížen o 36 %.
Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla
stanovena.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s atorvastatinem u dětí ve věku 0–6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 18 let v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, smíšené hypercholesterolemie, primární
hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je
dosaženo po 1–2 hodinách. Absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Po perorálním
podání, mají tablety atorvastatinu v porovnání s roztokem 95–99% biologickou dostupnost. Absolutní
biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-
CoA reduktázy je cca 30 %. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance na
sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech.
Distribuce
Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 98 % na
plazmatické proteiny.
Biotransformace
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na ortho- a parahydroxylové deriváty a různé
beta-oxidační produkty. Kromě jiných cest jsou tyto produkty dále metabolizovány cestou
glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy ortho- a parahydroxylovými metabolity
ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy
je připisováno aktivním metabolitům.
Eliminace
Atorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by lék
procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Průměrný eliminační poločas atorvastatinu z plazmy
je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20–30 hod.
vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.
Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B(OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin
je rovněž substrátem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer
resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších
pacientů než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly u obou skupin
srovnatelné.

Pediatrická populace

V 8týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6–17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x
denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)),
nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň ≥ 2 dle
Tannerovy stupnice (n=24)). V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další
významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských
subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých. V celém rozsahu
dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-
C a TC.
Pohlaví
Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20 % vyšší Cmax
a o 10 % nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky
významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.
Porucha funkce ledvin
Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo
na jeho účinek na lipidy.
Porucha funkce jater
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (zhruba 16x vyšší
Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým poškozením jater alkoholem (Child-Pugh skóre B).
Polymorfizmus SLOC1BJaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu zapojuje transportér
OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu,
které může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez
této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní
vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou známé.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani klastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro a v jednom
testu in vivo. Atorvastatin nebyl u potkanů karcinogenní, ale vysoké dávky podávané myším (6–11x
vyšší AUC než AUC(0-24) dosažená u člověka při nejvyšší doporučené dávce) měly za následek
hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic.
Z experimentálních studií se zvířaty vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj
embrya a plodu. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin účinek na fertilitu a nebyl teratogenní, ale
u dávek toxických pro matku byla u potkanů a králíků pozorovaná toxicita pro plod. Vývoj potomků
potkanů byl opožděn a poporodní přežívání bylo při expozici samic vysokým dávkám atorvastatinu
sníženo. U potkanů byl prokázán přechod placentou. U potkanů byly plazmatické koncentrace
atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity
vylučují do lidského mateřského mléka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Mannitol
Mikrokrystalická celulosa
Krospovidon
Uhličitan sodný
Povidon
Methionin
Magnesium-stearát
Potahová vrstva
Oxid titaničitý (E171)
Hypromelosa Makrogol Pomocná technologická látka: mastek
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Perforovaný Al/Al blistr: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 100 potahovaných tablet pro všechny síly.
Perforace blistru není určena k dělení na jednotlivé dávky, ale k odstranění prázdných jamek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Medochemie Bohemia, spol. s r.o., Vyskočilova 1566, Praha 4 - Michle, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
AMEDO 10 mg potahované tablety: 31/288/11-C
AMEDO 20 mg potahované tablety: 31/289/11-C
AMEDO 40 mg potahované tablety: 31/290/11-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 18. 5. 10. DATUM REVIZE TEXTU
20. 4.