ALZIL - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Alzil 5 mg potahované tablety
Alzil 10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Alzil 5 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje donepezili hydrochloridum monohydricum 5,22 mg, což
odpovídá donepezili hydrochloridum 5 mg, což odpovídá donepezilum 4,56 mg.

Alzil 10 mg potahované teblety
Jedna potahovaná tableta obsahuje donepezili hydrochloridum monohydricum 10,44 mg, což
odpovídá donepezili hydrochloridum 10 mg, což odpovídá donepezilum 9,12 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Alzil 5 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje 91 mg laktózy.
Alzil 10 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje 182 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Alzil 5 mg potahované tablety
Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „D9EI“ na jedné straně a „5“ na
druhé straně.

Alzil 10 mg potahované tablety
Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „D9EI“ na jedné straně a „10“ na
druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Alzil je indikován k symptomatické léčbě mírné až středně těžké formy
Alzheimerovy choroby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí/Starší pacienti
Léčba se zahajuje dávkou 5 mg/den (dávkování 1x denně). Dávku 5 mg/den je nutno zachovat
minimálně po dobu jednoho měsíce, aby bylo možno zhodnotit časnou klinickou odpověď na
léčbu, a aby koncentrace donepezil-hydrochloridu dosáhly ustáleného stavu. Po klinickém
zhodnocení účinku léčby dávkou 5 mg/den za období prvního měsíce lze dávku přípravku
Alzil zvýšit na 10 mg/den (dávkování 1x denně). Maximální denní doporučená dávka je mg. Dávky vyšší než 10 mg/den nebyly v klinických studiích hodnoceny.

Léčba by měla být započata a kontrolována lékařem se zkušeností s diagnostikou a léčbou
Alzheimerovy demence. Diagnóza by měla být stanovenana podkladě přijatých doporučení
(např. DSM IV, ICD 10). Léčba by měla být zahájena jen u těch nemocných, kteří mají
možnost využít pečovatele (např. rodinného příslušníka), jenž může pravidelně kontrolovat
užití léku nemocným. Udržovací léčba může pokračovat tak dlouho, dokud je zřejmý
terapeutický účinek. Proto by terapeutický účinek donepezil-hydrochloridu měl být pravidelně
hodnocen. V době, kdy již nelze pozorovat žádný pozitivní účinek léčby, je třeba zvážit
vysazení léku. Individuální odpověď nemocného na donepezil nelze předvídat.

Po přerušení léčby lze pozorovat postupné mizení příznivých účinků léčby přípravkem Alzil.

Pediatrická populace

Přípravek Alzil není určen pro děti a dospívající do 18 let.

Porucha funkce ledvin a jater
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno měnit dávkovací režim, protože tato porucha
nemá vliv na clearance donepezil-hydrochloridu.

Vzhledem k možné zvýšené expozici u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce
jater (viz bod 5.2) je třeba postupně zvyšovat dávku v závislosti na individuální toleranci
pacienta. O léčbě pacientů se závažnou poruchou funkce jater neexistují žádné údaje.

Způsob podání
Přípravek Alzil se užívá perorálně, večer, těsně před spaním.
V případě poruch spánku včetně abnormálních snů, nočních můr nebo insomnie (viz bod 4.8)
lze zvážit podávání přípravku Alzil ráno.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na donepezil-hydrochlorid, deriváty piperidinu nebo na kteroukoli pomocnou
látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití donepezilu u nemocných se závažnou Alzheimerovou demencí, s jinými typy demencí
nebo jinými typy zhoršení paměti (jako např. zhoršení kognitivních funkcí ve stáří) nebylo
zkoumáno.

Anestézie

Donepezil, jakožto inhibitor cholinesterázy, může během anestézie prohloubit svalovou
relaxaci navozenou podáním sukcinylcholinu.

Kardiovaskulární poruchy
Vzhledem ke svému farmakologickému účinku mohou mít inhibitory cholinesterázy
vagotonické účinky na srdeční frekvenci (např. bradykardie). Možnost tohoto účinku je
obzvlášť důležitá pro pacienty se „sick sinus syndromem“ nebo jinými formami poruch
supraventrikulárního vedení, jako je sinoatriální a atrioventrikulární blok.

Vyskytly se také případy křečí a synkop. Při vyšetřování podobných nemocných je třeba
zvážit možnost srdečního bloku nebo dlouhých sinusových pauz.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QTc intervalu a torsade de
pointes (viz body 4.5 a 4.8). Opatrnost se doporučuje u pacientů s preexistujícím
prodloužením QTc intervalu nebo prodloužením QTc intervalu v rodinné anamnéze, u
pacientů léčených přípravky ovlivňujícími QTc interval nebo u pacientů s relevantním
preexistujícím srdečním onemocněním (např. nekompenzovaným srdečním selháním,
nedávným infarktem myokardu, bradyarytmiemi) nebo s poruchami elektrolytů (hypokalemií,
hypomagnezemií). Může být vyžadováno klinické monitorování (EKG).

Gastrointestinální poruchy
Je nutno pozorně sledovat pacienty se zvýšeným rizikem tvorby vředů, např. osoby s
vředovou chorobou v anamnéze nebo osoby, které se v současnosti léčí nesteroidními
antirevmatiky, aby se včas zjistily případné příznaky. Ve srovnání s placebem však během
klinických studií s donepezilem nebylo prokázáno žádné zvýšení tvorby peptických vředů
nebo případů gastrointestinálního krvácení.

Urogenitální soustava
Cholinomimetika mohou způsobit obstrukci výtokové části močového měchýře, i když tento
účinek nebyl při klinických studiích s donepezilem pozorován.

Neurologické stavy
Záchvaty: Předpokládá se, že cholinomimetika mají určitý potenciál vyvolávat generalizované
křeče. Záchvaty mohou rovněž být jedním z projevů Alzheimerovy choroby.

Cholinomimetika mohou způsobovat exacerbaci nebo vznik extrapyramidových příznaků.

Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
NMS (neuroleptický maligní syndrom) je potenciálně život ohrožující stav, který je
charakterizovaný hypertermií, svalovou rigiditou, autonomní instabilitou, poruchami vědomí
a zvýšenou hladinou kreatinfosfokinázy v séru; mezi další příznaky mohou patřit
myoglobinurie (rabdomyolýza) a akutní renální selhání. NMS byl velmi vzácně hlášen v
souvislosti s užíváním donepezilu, zejména u pacientů současně užívajících antipsychotika.
Pokud se u pacienta objeví příznaky NMS, nebo pokud se objeví nevysvětlitelná horečka bez
dalších příznaků NMS, léčba by měla být přerušena.

Plicní choroby
Vzhledem k jejich cholinomimetickému účinku je nutno inhibitory cholinesterázy
předepisovat opatrně pacientům s astmatem nebo s obstrukční plicní chorobou v anamnéze.

Alzil by neměl být současně podáván s jinými inhibitory acetylcholinesterázy, agonisty nebo
antagonisty cholinergního systému.


Závažná porucha funkce jater
O léčbě pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou žádné údaje.

Mortalita v klinických studiích cévní demence
Proběhly 3 šestiměsíční klinické studie s pacienty splňujícími kritéria NINDS-AIREN pro
předpokládanou nebo možnou vaskulární demenci (VaD). NINDS-AIREN kritéria byla
sestavena pro umožnění identifikace pacientů, jejichž demence se jeví jako výlučně
vaskulárního původu, a pro vyloučení pacientů s Alzheimerovou chorobou. V první studii
byla mortalita 2/198 (1 %) ve skupině s donepezil-hydrochloridem v dávce 5 mg, (2,4 %) ve skupině s donepezil-hydrochloridem v dávce 10 mg a 7/199 (3,5 %) s placebem.
Ve druhé studii byla mortalita 4/208 (1,9 %) ve skupině s donepezil-hydrochloridem v dávce
mg, 3/215 (1,4 %) ve skupině s donepezil-hydrochloridem v dávce 10 mg a 1/193 (0,5 %) s
placebem. Ve třetí studii byla mortalita 11/648 (1,7 %) ve skupině s donepezil-
hydrochloridem v dávce 5 mg a 0/326 (0 %) s placebem. Míra úmrtnosti v těchto 3 studiích
vaskulární demence byla v kombinované skupině s donepezil-hydrochloridem numericky
vyšší (1,7 %) než ve skupině s placebem (1,1 %), tento rozdíl ovšem není statisticky
významný. Většina úmrtí u pacientů užívajících buď donepezil-hydrochlorid nebo placebo
byla zřejmě v důsledku nejrůznějších vaskulárních příčin, které lze u této starší populace
pacientů s vaskulárním onemocněním očekávat. Analýza všech závažných nefatálních a
fatálních vaskulárních příhod neukázala žádný rozdíl ve výskytu těchto příhod ve skupině
s donepezil-hydrochloridem nebo placebem.

V souhrnu studií Alzheimerovy choroby (n = 4 146) a v souhrnu studií Alzheimerovy choroby
a dalších studií demence, včetně studií vaskulární demence (celkem n = 6 888), překonala
numericky míra úmrtnosti ve skupině s placebem míru úmrtnosti ve skupině s donepezil-
hydrochloridem.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Donepezil-hydrochlorid ani žádný z jeho metabolitů neinhibuje u lidí metabolismus
theofylinu, warfarinu, cimetidinu nebo digoxinu. Stejně tak metabolismus donepezilu není
ovlivněn současným podáváním digoxinu ani cimetidinu. Ve studiích in vitro bylo prokázáno,
že na metabolismu donepezilu se podílí izoenzym 3A4 cytochromu P450 a do malé míry
izoenzym 2D6. Lékové interakční studie in vitro ukázaly, že ketokonazol, inhibitor CYP3A4,
a chinidin, inhibitor CYP2D6, inhibují metabolismus donepezilu. Proto tyto i jiné inhibitory
CYP3A4, jako např. itrakonazol nebo erythromycin, a také inhibitory CYP2D6, jako je
fluoxetin, mohou inhibovat metabolismus donepezilu.
Ve studii se zdravými dobrovolníky zvýšil ketokonazol střední koncentraci donepezilu o
30 %.

Enzymové induktory, jako je rifampicin, fenytoin, karbamazepin nebo alkohol, mohou snížit
hladiny donepezilu. Protože rozsah inhibičního nebo indukčního účinku není znám, měly by
být tyto lékové kombinace používány s opatrností. Donepezil-hydrochlorid má potenciál
interferovat s léky s anticholinergní aktivitou. Existuje také možnost synergního účinku při
současné léčbě léky jako je sukcinylcholin, jinými látkami blokujícími neuromuskulární

přenos, cholinergními agonisty nebo betablokátory, které mají vliv na kardiální vedení
vzruchu.

U donepezilu byly hlášeny případy prodloužení QTc intervalu a torsade de pointes. Při
užívání
donepezilu v kombinaci s jinými léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc
interval, se doporučuje opatrnost a může být vyžadováno klinické monitorování (EKG). Patří
sem například:
Antiarytmika třídy IA (např. chinidin)
Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol)
Některá antidepresiva (např. citalopram, escitalopram, amitriptylin)
Jiná antipsychotika (např. deriváty fenothiazinu, sertindol, pimozid, ziprasidon)
Některá antibiotika (např. klarithromycin, erythromycin, levofloxacin, moxifloxacin)

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití donepezilu v těhotenství.
Studie se zvířaty neprokázaly teratogenní účinek, ale prokázaly peri- a postnatální toxicitu
(viz bod

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Potenciální riziko pro člověka

není známo.
Pokud to není nezbytné, nemá být přípravek Alzil v těhotenství užíván.

Kojení
Donepezil se vylučuje do mléka potkanů. Není známo, zda se donepezil-hydrochlorid
vylučuje do lidského mateřského mléka a nebyly ani provedeny žádné studie u kojících žen.
Proto by ženy užívající donepezil neměly kojit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Donepezil má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Demence může zhoršovat schopnost řídit motorová vozidla nebo ovlivňovat schopnost
obsluhy strojů. Donepezil může navíc způsobovat únavu, závratě či svalové křeče, především
na začátku léčby nebo při zvýšení dávky. Ošetřující lékař musí u pacientů užívajících
donepezil pravidelně vyhodnocovat schopnost řídit a obsluhovat složitá zařízení.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou průjem, svalové křeče, únava, nauzea, zvracení a
insomnie.

Nežádoucí účinky hlášené ve více případech jsou vyjmenovány v tabulce a jsou tříděny podle
orgánových systémů a četnosti.
Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (> 1/10) časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (>
1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není
známo (z dostupných údajů nelze určit).


Třída
orgánových
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo

systémů
Infekce a
infestace
Nachlazení
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie


Psychiatrické
poruchy
Halucinace**
Agitovanost**
Agresivní
chování**
Neobvyklé sny
a noční
můry**
zvýšené
libido,
hypersexualita
Poruchy
nervového
systému
Synkopa*
Závratě
Insomnie
Záchvaty* Extrapyra -
midové
symptomy

Neuroleptic-
ký maligní
syndrom
pleurototonus
(Pisa
syndrom)
Srdeční
poruchy
Bradykardie Sinoatriální
blok
Atrioventri-
kulární blok
Polymorfní
komorová
tachykardie
včetně torsade
de pointes;
prodloužení
QT
intervalu na
elektrokardio-
gramu
Gastrointestinál-
ní poruchy
Průjem
Nauzea
Zvracení
Břisní
dyskomfort
Gastrointestinál-
ní krvácení
Žaludeční a
duodenální
vředy
Hypersalivace

Poruchy jater a
žlučových cest
Jaterní
dysfunkce
včetně
hepatitidy
***

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka
Pruritis

Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Svalové křeče Rhabdomy-
olýza****

Poruchy ledvin
a močových
cest
Močová
inkontinence

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Bolest
hlavy

Únava
Bolest


Vyšetření Mírné zvýšení
koncentrace
svalové
kreatinkinázy
v séru


Poranění a
otravy
Úrazy včetně
pádů

* Při vyšetřování pacientů s podezřením na synkopu nebo záchvat je třeba vzít v úvahu
srdeční blok nebo dlouhé sinusové pauzy (viz bod 4.4).
** Po hlášené halucinací, neobvyklých snů, nočních můr, agitovanosti a agresivního
chování bylo přistoupeno k snížení dávky nebo byla léčba ukončena.
*** V případě nevysvětlitelné jaterní dysfunkce je třeba zvážit vysazení přípravku Alzil.
****Byly hlášeny případy, kdy se rhabdomyolýza projevila nezávisle na neuroleptickém
maligním syndromu a v úzké časové souvislosti se zahájením léčby donepezilem nebo se
zvýšením jeho dávky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Odhadnutá střední letální dávka donepezil-hydrochloridu po podání jedné perorální dávky je
45 mg/kg u myší a 32 mg/kg u potkanů, což je přibližně 225krát, resp. 160krát více než
maximální doporučená dávka 10 mg/den u člověka. U zvířat byly pozorovány známky
cholinergní stimulace v závislosti na dávce. Patřily k nim redukce spontánních pohybů,
poloha vleže na břiše, potácivá chůze, slzení, klonické záškuby, deprese dechu, slinění, mióza,
fascikulace a snížená teplota povrchu těla.

Předávkování inhibitory cholinesterázy může vyústit až v cholinergní krizi, k jejímž
charakteristickým projevům patří těžká nauzea, zvracení, slinění, pocení, bradykardie,
hypotenze, dechová deprese, kolaps a křeče. Může se objevit zvýšená svalová slabost, která v
případě postižení dýchacího svalstva může vést až k umrtí.

Jako v každém případě předávkování je nutno provést obecná podpůrná opatření. Při
předávkování přípravkem Alzil lze jako antidotum použít terciární anticholinergika jako je
atropin. Lze doporučit intravenózní aplikaci atropin-sulfátu titrovanou podle účinku:
počáteční dávka 1,0 až 2,0 mg i.v. s následnou úpravou dávky podle klinické odpovědi. Při
podávání jiných cholinomimetik současně s kvartérními anticholinergiky, jako např.
glykopyrolátem, byly popsány atypické reakce krevního tlaku a srdeční frekvence. Není
známo, zda lze donepezil-hydrochlorid a/nebo jeho metabolity odstranit dialýzou
(hemodialýzou, peritoneální dialýzou nebo hemofiltrací).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva proti demenci, anticholinesterázy
ATC kód N06DA
Mechanismus účinku
Donepezil-hydrochlorid je specifický a reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy,
převládající cholinesterázy v mozku. Donepezil-hydrochlorid je více než tisíckrát účinnějším
inhibitorem tohoto enzymu než butyrylcholinesterázy, enzymu vyskytujícímu se hlavně mimo
centrální nervový systém.

Alzheimerova choroba
U pacientů s Alzheimerovou chorobou, kteří se zúčastnili klinických studií, způsobilo
podávání dávek 5 mg nebo 10 mg donepezilu jednou denně ustálenou inhibici aktivity
acetylcholinesterázy (měřeno v membránách erytrocytů) o 63,6 % a 77,3 %; tyto hodnoty
byly naměřeny po podání dávky. Bylo zjištěno, že inhibice acetylcholinesterázy (AChE) v
červených krvinkách donepezil-hydrochloridem koreluje se změnami v ADAS-Cog, což je
citlivá stupnice používaná k hodnocení kognitivních funkcí. Schopnost donepezil-
hydrochloridu ovlivnit základní neuropatologické změny nebyla sledována. Nelze tedy říci, že
by donepezil-hydrochlorid měl nějaký vliv na progresi choroby.

Účinnost léčby Alzheimerovy choroby donepezil-hydrochloridem byla sledována ve studiích kontrolovaných placebem - 2 šestiměsíčních a 2 ročních.

Po ukončení 6měsíční klinické studie byla zhodnocena analýza léčby donepezil-
hydrochloridem za použití 3 kriterií účinnosti: ADAS-Cog (měřítko kognitivních funkcí),
Měřítko globálních funkcí – CIBIC+ (the Clinician Interview Based Impression of Change
with Caregiver Input) a Vyhodnocení denních aktivit – ADLSCD (the Activities of Daily
Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale - měřítko posuzující společenské
vztahy, domov, koníčky a péči o sebe sama).

Nemocní, kteří splnili níže uvedená kritéria, byli posuzováni jako respondéři.

Reakce = zlepšení ADAS-Cog nejméně o 4 body
žádné zhoršení v globálních funkcích CIBIC+
žádné zhoršení v denních aktivitách “ADLSCD”

% reakce
Nemocní
n = Počet
vyhodnotitelných
nemocných
n = Skupina placeba 10 % 10 %
Skupina léčená
donepezil-
hydrochloridem 5 mg
tablety
18 %* 18 %*
Skupina léčená
donepezil-
hydrochloridem 10 mg
21 %* 22 %**

tablety
* p < 0,** p < 0,
Donepezil-hydrochlorid způsobil statisticky významné, na dávce závislé, zvýšení procenta
nemocných, kteří byli vyhodnoceni jako respondéři na léčbu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Maximálních plazmatických hladin je dosaženo přibližně za 3-4 hodiny po perorálním podání.
Plazmatické koncentrace a plocha pod křivkou se zvyšují v závislosti na dávce. Biologický
poločas je přibližně 70 hodin, takže podání několika denních dávek má za následek postupné
dosažení ustáleného stavu. Přibližný ustálený stav plazmatické koncentrace je dosažen do týdnů od zahájení terapie. Jakmile se dosáhne ustáleného stavu, vykazují plazmatické
koncentrace donepezil-hydrochloridu a s tím související farmakodynamická aktivita v
průběhu dne malou variabilitu.
Jídlo nemělo na vstřebávání donepezil-hydrochloridu žádný vliv.

Distribuce
Přibližně 95 % donepezil-hydrochloridu se u člověka váže na plazmatické bílkoviny. Vazba
aktivního metabolitu 6-O-desmethyldonepezilu na plazmatické bílkoviny není známa.
Distribuce donepezil-hydrochloridu do různých tkání těla nebyla dosud podrobně studována.
Přesto při bilanční studii, která byla provedena u zdravých dobrovolníků (mužů), nebylo hodin po aplikaci jednorázové dávky 5 mg 14C značeného donepezil-hydrochloridu,
zachyceno přibližně 28 % radiofarmaka. To znamená, že donepezil-hydrochlorid anebo jeho
metabolity mohou zůstávat v organismu déle než 10 dní.

Biotransformace/Eliminace
Donepezil-hydrochlorid je vylučován močí v nezměněném stavu a je biotransformován
systémem cytochromu P450 na různé metabolity, z nichž ne všechny byly dosud
identifikovány. Po podání jedné dávky 5 mg donepezil-hydrochloridu značeného 14C byla
plazmatická radioaktivita, vyjádřená jako procento podané dávky, přítomna hlavně ve formě
nezměněného donepezil-hydrochloridu (30 %), 6-O-desmethyl donepezilu (11 % - jediný
metabolit vykazující aktivitu podobnou účinku donepezil-hydrochloridu), donepezil-cis-N-
oxidu (9 %), 5-O-desmethyl donepezilu (7 %) a glukuronidového konjugátu 5-O-desmethyl
donepezilu (3 %). Přibližně 57 % celkové podané radioaktivity bylo zjištěno v moči (17 %
jako nezměněný donepezil-hydrochlorid) a 14,5 % ve stolici, což naznačuje, že hlavními
cestami eliminace jsou biotransformace a vylučování močí. Nejsou k dispozici žádné důkazy
naznačující enterohepatální recirkulaci donepezil-hydrochloridu anebo kteréhokoli z jeho
metabolitů.

Plazmatické koncentrace donepezil-hydrochloridu klesají s poločasem přibližně 70 hodin.

Pohlaví, rasa a kuřáctví neměly na plazmatické koncentrace donepezil-hydrochloridu žádný
klinicky významný vliv. Farmakokinetika donepezil-hydrochloridu nebyla formálně
studována u zdravých starších jedinců, osob postižených Alzheimerovou nemocí nebo
pacientů s vaskulární demencí. Přesto jsou střední plazmatické hladiny u nemocných téměř
shodné s plazmatickými hladinami mladých zdravých dobrovolníků.


U pacientů s mírným až středně těžkým poškozením jater byly zjištěny vyšší ustálené
plazmatické koncentrace donepezilu; průměrná AUC vyšší o 48 % a průměrná Cmax

o 39 %
(viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rozsáhlé zkoušení u pokusných zvířat prokázalo, že tato látka nemá prakticky žádné jiné
účinky než předpokládané farmakologické účinky plynoucí ze skutečnosti, že se jedná o
cholinergní stimulátor (viz bod 4.9).

Donepezil nepůsobil mutagenně v roztocích bakteriálních nebo savčích buněk. Určité
klastogenní účinky byly pozorovány in vitro při koncentracích evidentně toxických pro buňky
a převyšujících více než 3 000násobek plazmatické koncentrace v ustáleném stavu. In vivo
nebyly pozorovány žádné klastogenní nebo genotoxické účinky na mikronukleus myší. V
dlouhodobých studiích karcinogenity u potkanů nebo myší nebylo prokázáno onkogenní
působení.

Donepezil-hydrochlorid neměl žádný vliv na plodnost u potkanů a nebyl teratogenní u
potkanů ani králíků, ale měl mírný vliv na počet mrtvě narozených plodů a přežití mláďat,
pokud byl podáván březím potkanům v dávce 50krát vyšší, než je lidská dávka (viz bod 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza (E460)
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Hyprolóza (E463)
Magnesium-stearát (E572)

Potahová vrstva
Hypromelóza (E464)
Monohydrát laktózy
Makrogol Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172) pouze pro Alzil 10 mg


6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.


6.3 Doba použitelnosti
roky.



6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.


6.5 Druh obalu a obsah balení
Papírové krabičky obsahující PVC/Al blistry s 7, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100 nebo tabletami a jednodávkové blistry (pro nemocnice) (PVC/Al) s 50 tabletami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A):
Alzil 5 mg: 06/081/08-C
Alzil 10 mg: 06/082/08-C


9. DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 13. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 28. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU
26. 11.