ALIKVAL - souhrn údajů a příbalový leták

Stránka 1 z Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Alikval 50 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 50 mg vildagliptinu.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 119,59 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílé až téměř bílé kulaté bikonvexní tablety o průměru přibližně 8,0 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vildagliptin je indikován jako přídatná léčba k dietě a cvičení ke zlepšení kontroly glykemie u
dospělých s diabetes mellitus typu 2:

- jako monoterapie u pacientů, u kterých není metformin vhodný kvůli kontraindikacím nebo
nesnášenlivosti.
- v kombinaci s ostatními léčivými přípravky, určenými k léčbě diabetu, včetně inzulinu, pokud
tyto léčivé přípravky neposkytují adekvátní kontrolu glykemie (viz body 4.4, 4.5 a 5.1 pro data
dostupná k různým kombinacím).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
Při podávání jako monoterapie, v kombinaci s metforminem, v kombinaci s thiazolidindionem,
v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey nebo v kombinaci s inzulinem (s metforminem
nebo bez metforminu) se doporučuje denní dávka vildagliptinu 100 mg, podávaná jako jedna dávka
50 mg ráno a jedna dávka 50 mg večer.

Při podávání v dvojkombinaci s derivátem sulfonylurey se doporučuje dávka vildagliptinu 50 mg,
podávaná jednou denně ráno. U této skupiny pacientů nebyla dávka 100 mg vildagliptinu podávaná
jednou denně účinnější než dávka 50 mg vildagliptinu.

Pokud se přípravek užívá v kombinaci s derivátem sulfonylurey, měla by být zvážena nižší dávka
derivátu sulfonylurey ke snížení rizika hypoglykemie.

Stránka 2 z Dávky vyšší než 100 mg se nedoporučují.

Pokud se dávka přípravku Alikval vynechá, má být užita, jakmile si pacient vzpomene. Dvojitá dávka
nemá být užita ve stejný den.

Bezpečnost a účinnost vildagliptinu jako trojité perorální léčby v kombinaci s metforminem a
thiazolidindionem nebyla stanovena.

Další informace týkající se zvláštních skupin pacientů

Starší pacienti (≥65 let)
U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz body 5.1 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (clearance kreatininu
≥50 ml/min). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů
v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) je doporučená dávka přípravku Alikval 50 mg jednou
denně (viz body 4.4, 5.1 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů se zhoršením funkce jater nesmí být Alikval podáván, včetně pacientů, kteří mají před
zahájením léčby zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy
(AST) >3x nad horní hranicí normálu (ULN), (viz také body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Podávání přípravku Alikval dětem a dospívajícím (<18 let) se nedoporučuje. Bezpečnost a účinnost u
dětí a dospívajících (<18 let) nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje (viz také bod 5.1).

Způsob podání
Perorální podání
Alikval může být podáván s jídlem nebo bez jídla (viz také bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Alikval není substituentem inzulinu u pacientů, kteří vyžadují inzulin. Alikval nemá být užíván u
pacientů s diabetem typu 1 nebo k léčbě diabetické ketoacidózy.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k omezeným zkušenostem u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří
jsou na hemodialýze, má být Alikval těmto pacientům podáván s opatrností (viz také body 4.2, 5.1 a
5.2).

Porucha funkce jater
Alikval nesmí být podáván pacientům s poruchou funkce jater, včetně pacientů, kteří mají zvýšené
hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) >3x nad horní hranicí
normálu (ULN) před zahájením léčby (viz také body 4.2 a 5.2).

Monitorování jaterních enzymů
Byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto případech byli pacienti
obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a výsledky funkčních jaterních testů se po vysazení
léčby vrátily k normálním hodnotám. Jaterní funkční testy mají být provedeny před zahájením léčby
přípravkem Alikval, aby byly známy jejich výchozí hodnoty. Jaterní funkční testy musí být během
Stránka 3 z prvního roku léčby přípravkem Alikval monitorovány v tříměsíčních intervalech, dále pak pravidelně
v průběhu léčby. Pacientům, u kterých se zjistí zvýšení hladin transamináz, má být pro potvrzení
nálezů provedeno další vyšetření funkce jater. U těchto pacientů je třeba provádět i nadále vyšetření
jaterních funkcí, a to až do doby, než se změna(y) vrátí k normálním hodnotám. Pokud by zvýšení
AST nebo ALT bylo 3x vyšší než horní hranice normálu (ULN) nebo zvýšení přetrvávalo, doporučuje
se léčbu přípravkem Alikval ukončit.

Pacientům, u kterých se objeví žloutenka nebo jiné příznaky naznačující poškození funkce jater, musí
být léčba přípravkem Alikval ukončena.

Po vysazení léčby přípravkem Alikval a normalizaci výsledků jaterních funkčních testů nesmí být
léčba přípravkem Alikval znovu zahájena.

Srdeční selhání
Klinická studie s podáváním vildagliptinu u pacientů s funkční klasifikací podle NYHA (New York
Heart Association) třídy I-III ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se změnou funkce levé
komory nebo se zhoršením předcházejícího městnavého srdečního selhání v porovnání s placebem.
Klinická zkušenost u pacientů s funkční třídou NYHA III léčených vildagliptinem je dosud omezená a
výsledky jsou nejednoznačné (viz bod 5.1).

Nejsou zkušenosti s podáváním vildagliptinu v klinických studiích pacientům s NYHA funkční třídy
IV, a proto se jeho podávání těmto pacientům nedoporučuje.

Poruchy kůže
V neklinických studiích toxicity byly u opic zaznamenány kožní léze včetně puchýřů a ulcerace na
končetinách (viz bod 5.3). Ačkoli v klinických studiích nebyly pozorovány ve zvýšeném výskytu
kožní léze, jsou omezené zkušenosti u pacientů s diabetickými kožními defekty.
Po uvedení na trh byly navíc hlášeny bulózní nebo exfoliativní kožní léze.
Z toho důvodu je u pacientů s diabetem doporučena pravidelná kontrola a sledování kožních obtíží,
jako je tvorba puchýřů nebo vředů.

Akutní pankreatitida
Užívání vildagliptinu bylo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienti by měli být
informováni o typickém příznaku akutní pankreatitidy.

Pokud je podezření na pankreatitidu, vildagliptin je třeba vysadit; pokud je potvrzena akutní
pankreatitida, léčba vildagliptinem nemá být znovu zahájena. U pacientů s akutní pankreatitidou
v anamnéze je třeba dbát opatrnosti.

Hypoglykemie
Deriváty sulfonylurey jsou známé tím, že způsobují hypoglykemii. Pacienti užívající vildagliptin
v kombinaci s derivátem sulfonylurey mohou být ohroženi hypoglykemií. Proto má být zvážena nižší
dávka derivátu sulfonylurey, aby se snížilo riziko hypoglykemie.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vildagliptin má nízký potenciál pro interakce se souběžně podávanými léčivými přípravky. Protože
vildagliptin není substrát pro enzymy cytochromu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje enzymy
CYP 450, není pravděpodobné, že by ovlivňoval léčivé látky, které jsou substráty, inhibitory nebo
Stránka 4 z induktory těchto enzymů.

Kombinace s pioglitazonem, metforminem a glibenklamidem
Výsledky studií provedené s těmito perorálními antidiabetiky neprokázaly klinicky relevantní
farmakokinetické interakce.

Digoxin (Pgp substrát), warfarin (CYP2C9 substrát)
Klinické studie provedené u zdravých jedinců neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické
interakce. Avšak tyto studie nebyly provedeny na cílové populaci.

Kombinace s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem nebo simvastatinem
Studie interakce lék-lék na zdravých jedincích byly provedeny s amlodipinem, ramiprilem,
valsartanem a simvastatinem. V těchto studiích nebyly při souběžném podávání vildagliptinu
pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce.

Kombinace s inhibitory ACE
U pacientů užívajících současně ACE-inhibitory může být zvýšené riziko vzniku angioedému (viz bod
4.8).

Stejně jako u jiných perorálních antidiabetik může být hypoglykemický účinek vildagliptinu snížen
určitými léčivými látkami, jako jsou thiazidy, kortikosteroidy, tyreoidální přípravky a
sympatomimetika.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání vildagliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly ve vysokých dávkách reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není
známé. Z důvodu nedostatku údajů u lidí se Alikval během těhotenství nemá podávat.

Kojení
Není známo, zda se vildagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly,
že je vildagliptin vylučován do mléka. Alikval se během kojení nesmí podávat.

Fertilita
S přípravkem Alikval nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek na lidskou fertilitu (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti, u
kterých se jako nežádoucí účinek objeví závratě, nemají řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Údaje o bezpečnosti byly získány z celkového počtu 5451 pacientů exponovaných vildagliptinu
v denní dávce 100 mg (50 mg dvakrát denně) v randomizovaných, dvojitě-zaslepených, placebem
kontrolovaných klinických studiích, které trvaly alespoň 12 týdnů. Z tohoto počtu pacientů dostávalo
4622 vildagliptin v monoterapii a 829 pacientů dostávalo placebo.

Většina nežádoucích účinků v těchto studiích byla mírného a přechodného charakteru a nevyžadovala
přerušení léčby. Nebyla nalezena souvislost mezi nežádoucími účinky a věkem, etnikem, délkou léčby
nebo denní dávkou. Hypoglykemie byla hlášena u pacientů užívajících vildagliptin souběžně
s derivátem sulfonylurey a inzulinem. Při užívání vildagliptinu bylo hlášeno riziko akutní
pankreatitidy (viz bod 4.4).

Stránka 5 z Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin ve dvojitě zaslepené studii jako
monoterapii a kteří dostávali přídavnou terapii, jsou uvedeny níže pro každou indikaci podle třídy
orgánových systémů a absolutní frekvence. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté
(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné
(<1/10000), není známo (frekvence z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin v monoterapii nebo
jako přídatnou léčbu v kontrolovaných klinických studiích a v postmarketingovém sledování

Třída orgánových systémů – nežádoucí účinek Frekvence
Infekce a infestace
Nazofaryngitida Velmi časté
Infekce horních cest dýchacích Časté
Poruchy metabolismu a výživy
Hypoglykemie Méně časté
Poruchy nervového systému
Závrať Časté
Bolest hlavy Časté
Třes Časté
Poruchy oka
Rozmazané vidění Časté
Gastrointestinální poruchy
Zácpa Časté
Nauzea Časté
Gastroesofageální refluxní choroba Časté
Průjem Časté
Bolest břicha, včetně bolesti v nadbřišku Časté
Zvracení Časté
Plynatost Méně časté
Pankreatitida Vzácné
Poruchy jater a žlučových cest
Hepatitida Není známo*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Hyperhidróza Časté
Vyrážka Časté
Pruritus Časté
Dermatitida Časté
Kopřivka Méně časté
Exfoliativní a bulózní kožní léze včetně bulózního
pemfigoidu
Není známo*
Kožní vaskulitida Není známo*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Artralgie Časté
Myalgie Časté
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Erektilní dysfunkce Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Astenie Časté
Periferní edém Časté
Únava Méně časté
Zimnice Méně časté
Vyšetření
Abnormální jaterní funkční testy Méně časté
Stránka 6 z Zvýšení hmotnosti Méně časté
* Na základě postmarketingového sledování.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Porucha funkce jater
Byly hlášeny vzácné případy hepatální dysfunkce (včetně hepatitidy). V těchto případech byli pacienti
obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a jaterní funkce se vrátily k normálu po vysazení
léčby. V údajích z klinických studií kontrolované monoterapie a přídavné terapie v trvání až 24 týdnů
byl výskyt zvýšených hodnot ALT nebo AST ≥3x ULN (klasifikovaný jako současný na alespoň 2 za
sebou jdoucích měřeních nebo při konečné návštěvě za trvání léčby) 0,2 % pro vildagliptin 50 mg
jednou denně, 0,3 % pro vildagliptin 50 mg dvakrát denně a 0,2 % pro všechny komparátory. Tato
zvýšení transamináz byla obvykle asymptomatická, neprogresivní ve své povaze a nebyla spojena
s cholestázou nebo žloutenkou.

Angioedém
Při podávání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy angioedému s podobnou četností jako u
kontrol. Větší podíl případů byl hlášen, když byl vildagliptin podáván v kombinaci s inhibitorem
angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitorem). Většina případů byla z hlediska závažnosti
mírná a byla vyřešena s pokračující léčbou vildagliptinem.

Hypoglykemie
Případy hypoglykemie byly méně časté, když byl vildagliptin (0,4 %) používán v monoterapii ve
srovnávacích kontrolovaných studiích monoterapie s aktivním komparátorem nebo placebem (0,2 %).
Nebyly hlášeny žádné těžké nebo závažné případy hypoglykemie. Při užívání jako přídatná terapie
k metforminu se hypoglykemie vyskytla u 1 % pacientů léčených vildagliptinem a u 0,4 % pacientů
léčených placebem. Když byl přidán pioglitazon, vyskytla se hypoglykemie u 0,6 % pacientů léčených
vildagliptinem a u 1,9 % pacientů léčených placebem. Když byl přidán derivát sulfonylurey, vyskytla
se hypoglykemie u 1,2 % pacientů léčených vildagliptinem a u 0,6 % pacientů léčených placebem.
Když byl přidán derivát sulfonylurey a metformin, vyskytla se hypoglykemie u 5,1 % pacientů
léčených vildagliptinem a u 1,9 % pacientů léčených placebem. U pacientů užívajících vildagliptin
v kombinaci s inzulinem byl výskyt hypoglykemie 14 % u vildagliptinu a 16 % u placeba.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Informace týkající se předávkování vildagliptinem jsou omezené.

Symptomy
Informace o možných symptomech předávkování byly převzaty ze studie snášenlivosti se vzrůstající
dávkou, kdy byl zdravým jedincům podáván vildagliptin po dobu 10 dnů. Po dávce 400 mg byly tři
případy bolesti svalů a individuální případy mírné a transientní parestezie, horečka, otoky a přechodné
zvýšení hladin lipázy. Při dávce 600 mg se u jednoho jedince objevily otoky nohou a rukou, zvýšení
kreatinfosfokinázy (CPK), aspartátaminotransferázy (AST), C-reaktivního proteinu (CRP) a hladiny
myoglobinu. U tří dalších jedinců byly zjištěny otoky nohou a ve dvou případech parestezie. Všechny
symptomy a laboratorní změny vymizely bez léčby po vysazení studijní medikace.


Stránka 7 z Léčba
V případě předávkování se doporučuje podpůrná léčba. Vildagliptin nemůže být odstraněn
hemodialýzou. Nicméně hlavní hydrolyzovaný metabolit (LAY 151) může být hemodialýzou
odstraněn.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky užívané při léčbě diabetu, inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-
4)
ATC kód: A10BH
Vildagliptin patří do skupiny stimulátorů ostrůvků a je účinným a selektivním inhibitorem DPP-4.

Mechanismus účinku
Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením
endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 (glukagonu-podobný peptid 1) a GIP (glukoso-
dependentní inzulinotropní polypeptid) na lačno i po jídle.

Farmakodynamické účinky
Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta buněk ke
glukose s výsledným zlepšením sekrece glukoso-dependentního inzulínu. Léčba vildagliptinem
50-100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery funkce beta buněk
včetně HOMA- ß (Homeostasis Model Assessment - ß), poměr proinzulinu a inzulinu a měření
citlivosti funkce beta buněk na opakované toleranční testy. U nediabetických jedinců (s normální
glykemií) vildagliptin nestimuluje sekreci inzulínu, ani nesnižuje hladiny glukosy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukose
s výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukosy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin
inkretinového hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukosy v játrech s následným snížením
glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku, není při léčbě
vildagliptinem pozorován.

Klinická účinnost a bezpečnost
Více než 15000 pacientů s diabetem typu 2 participovalo ve dvojitě zaslepených, placebem nebo
aktivně kontrolovaných klinických studiích, kdy doba léčby trvala více než 2 roky. V těchto studiích
byl vildagliptin podáván více než 9000 pacientům v denní dávce 50 mg jednou denně, 50 mg dvakrát
denně nebo 100 mg jednou denně. Počet mužů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg jednou denně nebo
100 mg denně, byl přes 5000; počet žen byl přes 4000. Více než 1900 pacientů, kteří dostávali
vildagliptin 50 mg jednou denně nebo 100 mg denně, bylo starších ≥ 65 let. V těchto studiích byl
vildagliptin podáván jako monoterapie pacientům s diabetem typu 2 bez předchozí léčby nebo
v kombinaci pacientům, u kterých nebyl diabetes adekvátně upraven jinými antidiabetiky.

Souhrnně, vildagliptin zlepšuje regulaci glykemie, pokud je podáván formou monoterapie nebo
v kombinaci s metforminem, derivátem sulfonylurey, a thiazolidindionem, jak bylo změřeno pomocí
klinicky relevantních snížení HbA1c od výchozí hodnoty cílového parametru (viz tabulka 2).

Snížení HbA1c v klinických studiích s vildagliptinem bylo větší u pacientů s vyšší výchozí hodnotou
HbA1c.

V 52týdenní dvojitě zaslepené kontrolované studii snížil vildagliptin (50 mg dvakrát denně) výchozí
Stránka 8 z hodnotu HbA1c o -1 % oproti -1,6 % metforminu (titrován na 2 g/den), i když nebylo dosaženo
statisticky významné non-inferiority. Pacienti léčení vildagliptinem hlásili signifikantně nižší výskyt
gastrointestinálních nežádoucích reakcí ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni metforminem.

Ve 24týdenní dvojitě zaslepené kontrolované studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně)
porovnáván s rosiglitazonem (8 mg jednou denně). Průměrné snížení bylo -1,20 % s vildagliptinem a -
1,48 % pro rosiglitazon u pacientů při výchozí hodnotě HbA1c 8,7 %. U pacientů, kteří dostávali
rosiglitazon, bylo pozorováno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti (+1,6 kg), zatímco u pacientů, kteří
dostávali vildagliptin, nedošlo ke zvýšení tělesné hmotnosti (-0,3 kg). Incidence periferních edémů
byla nižší u skupiny s vildagliptinem, než u skupiny s rosiglitazonem (2,1 % oproti 4,1 %).

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s gliklazidem (až
320 mg/den). Po dvou letech bylo průměrné snížení HbA1c -0,5 % u vildagliptinu a -0,6 % u
gliklazidu, ze střední výchozí hodnoty HbA1c 8,6 %. Nebylo dosaženo statistické non-inferiority.
Vildagliptin byl asociován s méně hypoglykemickými událostmi (0,7 %) než gliklazid (1,7 %).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg jednou
denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem (průměrná denní dávka: 2020 mg).
Průměrné snížení od výchozích hodnot HbA1c 8,4 % bylo -0,9 % při přidání vildagliptinu
k metforminu a -1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon spolu
s metforminem byl pozorován průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg oproti 0,3 kg u pacientů užívajících
vildagliptin současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až
mg/den – průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní
dávka: 1894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,4 % při kombinaci vildagliptinu a
metforminu a -0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, ze střední výchozí hodnoty HbA1c
7,3 %. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence
hypoglykemie byla signifikantně nižší ve skupině vildagliptinu (1,7 %) než ve skupině glimepiridu
(16,2 %). V době hodnocení (2 roky) byl HbA1c v obou léčených skupinách podobný výchozím
hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly výskytu hypoglykemií byly zachovány.

V 52týdenní klinické studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem (průměrná
denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (dávka metforminu
na začátku léčby 1928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,81 % při kombinaci
vildagliptinu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1c 8,4 %) a -0,85 % při kombinaci gliklazidu
a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1c 8,5 %); bylo dosaženo statistické non-inferiority (95%
CI -0,11-0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg v porovnání se
zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

V 24týdenní klinické studii byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených pacientů
hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu (postupně titrovaných do
dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1000 mg dvakrát denně). Vildagliptin/metformin
50 mg/1000 mg dvakrát denně redukovaly HbA1c o -1,82 %, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg
dvakrát denně o -1,61 %, metformin 1000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát
denně o -1,09 % ze střední výchozí hodnoty HbA1c 8,6 %. Pokles HbA1c pozorovaný u pacientů
s výchozí hodnotou ≥10,0 % byl vyšší.

Ve 24týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické
studii byl hodnocen léčebný účinek vildagliptinu 50 mg jedenkrát denně v porovnání s placebem u
515 pacientů s diabetem typu 2 a středně těžkou poruchou funkce ledvin (n=294) nebo těžkou
poruchou funkce ledvin (n=221). 68,8 % pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 80,5 %
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin bylo léčeno při vstupu do studie inzulinem (průměrná denní
dávka 56 jednotek a 51,6 jednotek, v uvedeném pořadí). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce
ledvin vildagliptin významně snižoval HbA1c, v porovnání s placebem (rozdíl -0,53 %) z průměrné
výchozí hodnoty 7,9 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin vildagliptin významně snižoval
HbA1c, v porovnání s placebem (rozdíl -0,56 %) z průměrné výchozí hodnoty 7,7 %.
Stránka 9 z
24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u
318 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně)
v kombinaci s metforminem (≥1500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně). Vildagliptin
v kombinaci s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné
placebem korigované snížení HbA1c bylo o -0,76 % z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u
449 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně)
v kombinaci se stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu (průměrná denní
dávka 41 jednotek), při současném užívání metforminu (n=276) nebo bez současného užívání
metforminu (n=173). Vildagliptin v kombinaci s inzulinem významně snížil HbA1c v porovnání
s placebem. V celkové populaci bylo placebem korigované průměrné snížení o -0,72 % HbA1c
z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8 %. V podskupině léčené inzulinem se současným užíváním
metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c o -0,63 % a v podskupině léčené
inzulinem bez současného užívání metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c
o -0,84 %. Četnost výskytu hypoglykemie v celkové populaci byla 8,4 % ve skupině s vildagliptinem a
7,2 % ve skupině placeba. U pacientů užívajících vildagliptin nebyl pozorován téměř žádný nárůst
hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek hmotnosti
(-0,7 kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který není odpovídajícím
způsobem kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu
80 IU/den), bylo průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) přidaného
k inzulinu významně větší než u placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Četnost výskytu
hypoglykemie byla nižší ve skupině s vildagliptinem než ve skupině placeba (22,9 % oproti 29,6 %).

V 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii, vedené u pacientů s diabetem
typu 2 a městnavým srdečním selháním (NYHA funkční třída I-III) se hodnotil účinek vildagliptinu
50 mg dvakrát denně (n=128) v porovnání s placebem (n=126) na ejekční frakci levé komory (LVEF).
Podávání vildagliptinu nebylo spojeno se změnou funkce levé komory nebo zhoršením
předcházejícího městnavého srdečního selhání. Přisouzené kardiovaskulární příhody byly celkem
vyrovnané. U pacientů se srdečním selháním NYHA třídy III léčených vildagliptinem bylo o něco víc
srdečních příhod v porovnání s placebem. U výchozího stanovení kardiovaskulárního rizika však bylo
14 dysbalancí ve prospěch placeba a počet příhod byl nízký, což vylučuje spolehlivé závěry.
Vildagliptin významně snižuje HbA1c, v porovnání s placebem (rozdíl o 0,6 %), z průměrné výchozí
hodnoty 7,8 % v týdnu 16. V podskupině třídy NYHA III byl pokles HbA1c ve srovnání s placebem
nižší (rozdíl 0,3 %), ale tento závěr je omezen malým počtem pacientů (n=44). Výskyt hypoglykemie
v celkové populaci byl 4,7 % ve skupině s vildagliptinem a 5,6 % ve skupině s placebem.

Pětiletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie (VERIFY) byla vedena u pacientů
s diabetem typu 2, s cílem zhodnotit vliv časné kombinační terapie vildagliptinem a metforminem
(n=998) oproti iniciální monoterapii metforminem ve standardním režimu podávání, následovaném
kombinací s vildagliptinem (následná léčebná skupina) (n=1003) u nově diagnostikovaných pacientů
s diabetem typu 2. Kombinační režim vildagliptin 50 mg dvakrát denně plus metformin vedl ke
statisticky a klinicky významné relativní redukci rizika pro „dobu do potvrzeného selhání počáteční
léčby“ (hodnota HbA1c ≥7 %) oproti monoterapii metforminem v léčbě naivních pacientů s diabetem
typu 2 po dobu 5letého trvání studie (HR [95% CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidence selhání
počáteční léčby (hodnota HbA1c ≥7 %) byla 429 pacientů (43,6 %) v kombinační léčebné skupině a
614 pacientů (62,1 %) v následné léčebné skupině.

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod
z 37 klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky
(průměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza
ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti
komparátorům. Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích kardiovaskulárních
Stránka 10 z příhod (MACE - Major Adverse Cardiovascular Events) včetně akutního infarktu myokardu, cévní
mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu oproti
kombinovaným aktivním komparátorům a placebu [Mantel-Haenszel relativní riziko (M-H RR) 0,(95% CI 0,61-1,11)]. MACE se objevila u 83 z 9599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u ze 7102 (1,20 %) pacientů léčených komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé komponenty MACE
neukázalo žádné zvýšení rizika (stejné M-H RR). Potvrzené příhody srdečního selhání (HF)
definované jako srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly
hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených
komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Tabulka 2 Nejdůležitější výsledky účinnosti vildagliptinu u placebem kontrolované studie
s monoterapií a ve studiích kombinované terapie (primární účinnost ITT populace)

Studie
Průměrná
výchozí
hodnota u
HbA1c (%)
Průměr změn od
výchozí hodnoty u
HbA1c (%)
v týdnu Placebem korigované
průměrné změny u
HbA1c (%) v týdnu (95% CI)
Studie monoterapie kontrolovaná placebem
Studie 2301: Vildagliptin 50 mg
dvakrát denně (n=90) 8,6 -0,8 -0,5* (-0,8, -0,1)
Studie 2384: Vildagliptin 50 mg
dvakrát denně (n=79) 8,4 -0,7 -0,7* (-1,1, -0,4)
* p<0,05 srovnání proti placebu
Studie s kombinovanou léčbou
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + metformin (n=143) 8,4 -0,9 -1,1* (-1,4, -0,8)
Vildagliptin 50 mg denně +
glimepirid (n=132) 8,5 -0,6 -0,6* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + pioglitazon (n=136) 8,7 -1,0 -0,7* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + metformin + glimepirid
(n=152)
8,8 -1,0 -0,8* (-1,0, -0,5)
* p<0,05 srovnání oproti placebu + komparátor

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím vildagliptin u všech podskupin pediatrické populace
s diabetes mellitus typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání na lačno je vildagliptin rychle absorbován a vrchol koncentrace v plazmě byl
pozorován za 1,7 hodiny. Potrava mírně prodlužuje dobu dosažení vrcholu koncentrace v plazmě na
2,5 hodiny, ale nemění celkovou expozici (AUC). Podávání vildagliptinu s jídlem má za následek
snížení Cmax (19 %). Velikost změny však není klinicky významná, takže vildagliptin může být
podáván nalačno nebo s jídlem. Absolutní biologická dostupnost je 85 %.

Distribuce
Vazba vildagliptinu na proteiny plazmy je nízká (9,3 %) a vildagliptin je rovnoměrně distribuován
mezi plazmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v rovnovážném stavu
je po intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.

Stránka 11 z Biotransformace
Metabolizmus je hlavní eliminační cestou vildagliptinu u lidí. Počítá se, že se takto vyloučí 69 %
dávky. Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní, je výsledkem hydrolýzy kyanové
části a odpovídá 57 % podané dávky s následnou glukuronidovou (BQS867) a amidovou hydrolýzou
(4 % dávky). Údaje in vitro u mikrozomů lidských ledvin nasvědčují, že ledviny mohou být hlavním
orgánem přispívajícím k hydrolýze vildagliptinu na jeho hlavní inaktivní metabolit LAY 151. Podle
in vivo studií u DPP-4 deficientních potkanů přispívá DPP-4 částečně k hydrolýze vildagliptinu.
Vildagliptin není metabolizován enzymy CYP 450 v jakémkoli kvantifikovatelném rozsahu. Podle
metabolické clearance vildagliptinu se nedá předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými
léky, které jsou CYP 450 inhibitory nebo induktory. V in vitro studiích bylo demonstrováno, že
vildagliptin neinhibuje/neindukuje enzymy CYP 450. Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin
ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných léků metabolizovaných enzymy CYP 1A2,
CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo CYP 3A4/5.

Eliminace
Po perorálním podání [14C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % vyloučeno do moči a 15 % dávky bylo
nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 % dávky vildagliptinu
v nezměněné formě. Po intravenózní aplikaci zdravým jedincům byla celková plazmatická a renální
clearance 41 a 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním podání je přibližně
hodiny. Eliminační poločas po perorálním podání je 3 hodiny.

Linearita/nelinearita
V terapeutickém rozmezí dávek Cmax vildagliptinu a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace za
čas (AUC) stoupaly v závislosti na dávce.

Charakteristika u specifických skupin pacientů

Pohlaví
U zdravých jedinců, mužů a žen v širokém rozmezí věkovém a body mass indexu (BMI) nebyly
pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky. DPP-4 inhibice vildagliptinem není
pohlavím ovlivněna.

Starší osoby
U zdravých starších subjektů (≥70 let) byla celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou denně)
zvýšena o 32 %, s 18% zvýšením vrcholové koncentrace v plazmě, ve srovnání s mladými zdravými
subjekty (18-40 let). Tyto změny však nejsou považovány za klinicky významné. Inhibice DPP-vildagliptinem není ovlivněna věkem.

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku vildagliptinu byl studován u pacientů s mírným, středně
závažným a závažným zhoršením funkce jater, podle Child-Pugh skóre (rozmezí od 6 pro mírné do pro závažné) ve srovnání se zdravými jedinci. Po jedné dávce pacientům s mírným až středně
závažným zhoršením funkce jater byla expozice vildagliptinu snížena (20 % a 8 %), zatímco u
pacientů se závažným zhoršením funkce jater byla expozice vildagliptinu zvýšena o 22 %. Maximální
změna (zvýšení nebo snížení) v expozici vildagliptinu je ~30 %, která není považována za klinicky
relevantní. Není korelace mezi závažností onemocnění jater a změnami expozice vildagliptinu.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různými stupni chronické poruchy funkce ledvin, definovanými pomocí clearance
kreatininu (mírný: 50 až <80 ml/min, středně těžký: 30 až <50 ml/min a těžký: <30 ml/min), byla
provedena otevřená studie opakovaných dávek ke zhodnocení farmakokinetiky nižší terapeutické
dávky vildagliptinu (50 mg jednou denně), v porovnání s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků.

AUC vildagliptinu se zvýšila v průměru 1,4krát u pacientů s mírným stupněm poruchy funkce ledvin,
1,7krát u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 2krát u pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin, v porovnání s normálními zdravými subjekty. AUC metabolitů LAY 151 a BQS867 se
zvýšila v průměru o 1,5násobek u pacientů s mírným stupněm poruchy funkce ledvin, o 3násobek u
Stránka 12 z pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a o 7násobek u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin. Omezené údaje u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) ukazují, že expozice
vildagliptinu je podobná expozici vildagliptinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.
Koncentrace LAY 151 byly přibližně 2-3násobně vyšší než u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin.

Vildagliptin byl v omezeném množství eliminován hemodialýzou (3 % po 3-4hodinové hemodialýze,
iniciované 4 hodiny po podání dávky).

Etnická skupina
Omezené údaje naznačují, že rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku vildagliptinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Do dávky 15 mg/kg (7násobek expozice u lidí založené na Cmax) nebylo u psů pozorováno zpomalení
přenosu intrakardiálních impulzů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních makrofágů. Do
dávky 25 mg/kg (5násobek expozice u lidí dle AUC) a 750 mg/kg u myší (142násobek expozice u lidí)
nebyl pozorován žádný efekt.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice,
průjem a při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity.

Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility, reprodukce
nebo časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální toxicita byla
hodnocena u potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných žeber spojená
se sníženou hmotností matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10násobek expozice u lidí) byla bez efektu.
Snížení hmotnosti plodů a změny na skeletu indikující opožděný vývoj byly pozorovány u králíků
pouze při závažné toxicitě pro matky, dávky do 50 mg/kg (9násobek expozice u lidí) neměly žádný
účinek. Studie pre- a postnatálního vývoje byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze
v souvislosti s toxicitou pro matku při dávce ≥150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné
hmotnosti a pokles motorické aktivity u F1 generace.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do 900 mg/kg
(přibližně 200násobek expozice u lidí při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence
nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie kancerogenity byla
provedena na myších po perorálním podávání dávek až do 1000 mg/kg. Byla pozorována zvýšená
incidence výskytu mamárních adenokarcinomů a hemangiosarkomů, dávky do 500 mg/kg (59násobek
expozice u lidí) a 100 mg/kg (16násobek expozice u lidí) nevyvolaly žádné takové změny. Na základě
chybějící genotoxicity vildagliptinu a jeho základního metabolitu, výskytu nádorů pouze u jednoho
druhu a vysokého stupně systémové expozice, při kterém byly nádory pozorovány, nelze zvýšenou
incidenci těchto nádorů u myší považovat za reprezentativní a signifikantní riziko pro člověka.

Ve 13týdenní studii toxicity u opic cynomolgus byly při dávce ≥5 mg/kg/den zaznamenány kožní léze.
Tyto byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při dávce
mg/kg/den (přibližně ekvivalent lidské AUC expozici při dávce 100 mg) byly pozorovány pouze
puchýře, které byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly spojeny s histopatologickými
změnami. Šupinatění kůže, odlupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s odpovídajícími
histopatologickými změnami nebyly zaznamenány při dávkách ≥20 mg/kg/den (přibližně 3násobek
lidské AUC expozice při dávce 100 mg). Nekrotické změny na ocasu byly pozorovány při dávce
≥80 mg/kg/den. Kožní léze nebyly reverzibilní u opic léčených dávkou 160 mg/kg/den během
4týdenního období regenerace.


Stránka 13 z

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

laktosa
natrium-stearyl-fumarát
mikrokrystalická celulosa 102 (E460)
sodná sůl kroskarmelosy (E468)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al//OPA-Al-PVC blistr
Velikost balení 28, 30, 56, 60, 84, 90, 112, 120, 140, 150, 168 nebo 180 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

18/230/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 3.