AKNENORMIN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp.zn. sukls
Souhrn údajů o přípravku

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových
informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na
nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Aknenormin 10 mg měkké tobolky
Aknenormin 20 mg měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Aknenormin 10 mg měkké tobolky: Jedna měkká tobolka obsahuje isotretinoinum 10 mg
Aknenormin 20 mg měkké tobolky: Jedna měkká tobolka obsahuje isotretinoinum 20 mg

Pomocné látky se známým účinkem
Přípravek Aknenormin 10 mg měkké tobolky obsahuje 132,8 mg čištěného sójového oleje, 7,7 mg
částečně hydrogenovaného sójového oleje, 5,3 mg sorbitolu a 0,0026 mg Ponceau 4R.
Přípravek Aknenormin 20 mg měkké tobolky obsahuje 265,6 mg čištěného sójového oleje, 15,4 mg
částečně hydrogenovaného sójového oleje, 17,0 mg sorbitolu a 0,34 mg Ponceau 4R.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkké tobolky

Vzhled tobolek:
Aknenormin 10 mg: světle fialové podlouhlé měkké želatinové tobolky, obsahující žlutou/oranžovou
neprůhlednou viskózní tekutinu.
Aknenormin 20 mg: kaštanově hnědé podlouhlé měkké želatinové tobolky, obsahující
žlutou/oranžovou neprůhlednou viskózní tekutinu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Těžké formy akné (jako acne nodularis nebo acne conglobata či akné s nebezpečím vytvoření
trvalých jizev), které jsou rezistentní vůči adekvátním standardním léčebným postupům
systémovými antibiotiky a vůči lokální léčbě.

4.2 Dávkování a způsob podání

Isotretinoin smí být předepsán pouze lékařem se zkušenostmi s podáváním systémových retinoidů
k léčbě těžkého akné, který je plně obeznámen s riziky terapie isotretinoinem a s potřebami kontroly
během terapie, nebo pod dohledem takového lékaře.


Tobolky se užívají jednou nebo dvakrát denně při jídle.

Dospělí včetně dospívajících i starších osob:
Léčba isotretinoinem by měla začínat denní dávkou 0,5 mg/kg. Terapeutická odpověď na isotretinoin
a některé nežádoucí účinky jsou závislé na dávce a u jednotlivých pacientů jsou různé. Proto je během
léčby nutné dávku individuálně upravit. Pro většinu pacientů je tato dávka v rozmezí 0,5-1,0 mg/kg
denně.

Dlouhodobé vymizení projevů a možnost recidivy souvisí více s podanou celkovou dávkou než
s délkou léčby nebo denní dávkou. Ukázalo se, že při překročení kumulativní léčebné dávky 120-mg/kg nelze očekávat žádný další významný účinek.
Délka léčby závisí na individuální denní dávce. Pro docílení vymizení projevů obvykle postačuje
doba léčby 16-24 týdnů.

U většiny pacientů se podaří dosáhnout úplného ústupu akné během jednoho léčebného cyklu.
Při určité recidivě je možné zvážit další léčebný cyklus s isotretinoinem se stejnou denní dávkou a
stejnou kumulativní léčebnou dávkou. Protože další zlepšení akné lze pozorovat až do 8 týdnů po
vysazení terapie, nemělo by se o dalším léčebném cyklu uvažovat před uplynutím tohoto období.

Pacienti s těžkou nedostatečností ledvin
U pacientů s těžkou insuficiencí ledvin by měla léčba začínat s nižší dávkou (např. 10 mg/den).
Dávka by se potom měla zvyšovat až na 1 mg/kg/den nebo až na maximální dávku, kterou pacient
snese (viz bod 4.4 “Zvláštní upozornění a opatření pro použití”).

Pediatrická populace

Isotretinoin není indikován pro léčbu prepubertálního akné a nedoporučuje se pro pacienty do 12 let.

Pacienti s nesnášenlivostí
U pacientů s vysokou nesnášenlivostí doporučené dávky je možné pokračovat v léčbě s nižší dávkou.
Má to za následek delší dobu trvání léčby a vyšší riziko recidivy. Pro dosažení maximální účinnosti
u těchto pacientů by měla léčba pokračovat obvyklým způsobem s nejvyšší dávkou, která je ještě
tolerována.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, Ponceau 4R (E 124), arašídy nebo sóju nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Isotretinoin je kontraindikován u těhotných a kojících žen. (viz bod 4.6 “Fertilita, těhotenství
a kojení”).

Isotretinoin je kontraindikován u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky
programu prevence početí (viz bod 4.4 “Zvláštní upozornění a opatření pro použití ”).

Isotretinoin je kromě toho kontraindikován u pacientů
• s jaterní insuficiencí
• se silně zvýšenými hodnotami tuků v krvi
• s hypervitaminózou A
• s hypersenzitivitou na isotretinoin, sójový olej, sóju nebo arašídy nebo některou z pomocných
látek
• při současné léčbě tetracykliny (viz bod 4.5 “Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné
formy interakce”)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Teratogenní účinky
Aknenormin je silný lidský teratogen, který velmi často způsobuje těžké a život ohrožující vrozené
vady.
Aknenormin je přísně kontraindikován u:
• těhotných žen;
• žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky programu prevence početí
(PPP).

Program prevence početí

Tento léčivý přípravek je TERATOGENNÍ

Isotretinoin je kontraindikován u žen, které mohou otěhotnět, jestliže nejsou splněny všechny
následující podmínky programu prevence početí:

• Žena trpí těžkým akné (jako je acne nodularis nebo acne conglobata či akné s nebezpečím
vzniku trvalých jizev), které odolává adekvátní standardní léčbě systémovými antibiotiky a
lokální léčbě (viz bod 4.1 „Terapeutické indikace”).
• U všech pacientek je nutno posoudit možnost otěhotnění.
• Pacientka chápe riziko teratogenity.
• Pacientka chápe nutnost přísného sledování v měsíčních intervalech.
• Pacientka chápe a uznává nutnost účinné antikoncepce používané bez přerušení po dobu 1 měsíce
před zahájením léčby, po celou dobu léčby a 1 měsíc po ukončení léčby. Je třeba používat alespoň
jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce (tj. ve formě nezávislé na uživateli) nebo dvě
doplňkové formy antikoncepce závislé na uživateli.
• Při výběru způsobu antikoncepce je v každém případě potřeba posoudit individuální okolnosti a
zapojit pacientku do diskuse, aby se zajistila její spoluúčast a dodržování zvolených opatření
• Veškeré pokyny týkající se účinné antikoncepce musí dodržovat i pacientky s amenoreou.
• Pacientka je informována a chápe možné následky otěhotnění a nutnost rychlé konzultace
v případě potenciálního těhotenství nebo rizika otěhotnění.
• Pacientka chápe nutnost pravidelných těhotenských testů a souhlasí s jejich provedením před
zahájením léčby a v jejím průběhu ideálně v měsíčních intervalech a 1 měsíc po ukončení léčby.
• Pacientka potvrzuje, že je obeznámena s riziky a nezbytnými opatřeními v souvislosti
s používáním isotretinoinu.

Tyto podmínky se vztahují rovněž na ženy, které nejsou v současné době sexuálně aktivní, pokud ovšem
předepisující lékař na základě přesvědčivých důvodů neusoudí, že riziko otěhotnění neexistuje.

Předepisující lékař musí zajistit, aby:

• pacientka dodržovala výše uvedené podmínky k zabránění početí a potvrdila, že dostatečně
porozuměla všem požadavkům.
• pacientka souhlasila se všemi výše uvedenými podmínkami.
• pacientka rozumí tomu, že musí důsledně a správně používat jednu vysoce účinnou metodu
antikoncepce (tj. ve formě nezávislé na uživateli) nebo dvě doplňkové formy antikoncepce závislé
na uživateli nejméně 1 měsíc před zahájením léčby a v používání účinné antikoncepce pokračovat
během léčby a nejméně 1 měsíc po ukončení léčby.
• výsledky těhotenských testů před zahájením léčby, během léčby a 1 měsíc po ukončení léčby byly
negativní. Datum a výsledky těhotenských testů musí být dokumentovány.

Pokud žena léčená přípravkem obsahujícím isotretinoin otěhotní, léčba musí být zastavena a pacientka
předána odborníkovi na teratologii, aby posoudil riziko a poskytl doporučení.

Riziko těžké a závažné malformace plodu přetrvává i v případě, že k otěhotnění dojde po ukončení
léčby. Toto riziko přetrvává až do úplného vyloučení přípravku z organismu, což bývá do jednoho
měsíce po ukončení léčby.

Antikoncepce
Pacientkám musí být poskytnuty srozumitelné informace o prevenci těhotenství, a pokud nepoužívají
účinnou antikoncepci, musí jim být poskytnuta doporučení týkající se antikoncepce. Není-li
předepisující lékař schopen takové informace poskytnout, musí být pacientka předána příslušnému
odborníkovi.
Minimálním požadavkem je, aby pacientky ve fertilním věku používaly alespoň jednu vysoce
účinnou metodu antikoncepce (tj. ve formě nezávislé na uživateli) nebo dvě doplňkové formy
antikoncepce závislé na uživateli. Antikoncepci je nutné používat nejméně 1 měsíc před zahájením
léčby, během léčby a dále alespoň 1 měsíc po ukončení léčby isotretinoinem, a to i v případě
pacientek s amenoreou.
Při výběru způsobu antikoncepce je v každém případě nutné posoudit individuální okolnosti a zapojit
pacientku do diskuse, aby se zajistila její spoluúčast a dodržování zvolených opatření.

Těhotenské testy
V souladu s místní praxí se doporučuje pod lékařským dohledem provádět těhotenské testy
s minimální citlivostí 25 mIU/ml, a to následujícím způsobem.

Před zahájením léčby
Alespoň jeden měsíc poté, co pacientka začala používat antikoncepci, a krátce (nejlépe několik dní)
před prvním předepsáním léku se pacientka musí podrobit těhotenskému testu pod lékařským
dohledem. Test musí potvrdit, že pacientka není v době zahájení léčby isotretinoinem těhotná.

Kontrolní návštěvy
Kontrolní návštěvy musí být plánovány v pravidelných intervalech, nejlépe jednou za měsíc. Nutnost
provádění opakovaného měsíčního těhotenského testu pod lékařským dohledem v měsíčních
intervalech včetně zhodnocení sexuální aktivity pacientky a nedávné menstruační anamnézy
(abnormální menstruace, vynechání menstruace nebo amenorea) a způsobu antikoncepce je nutno
stanovit v souladu s místní praxí. Je-li to nutné, je třeba následné těhotenské testy provádět v den
kontroly u lékaře či během 3 dnů před návštěvou u předepisujícího lékaře.

Ukončení léčby
Pacientky musí jeden měsíc po ukončení léčby podstoupit závěrečný těhotenský test.

Omezení při předepisování a vydávání léčivého přípravku
U žen ve fertilním věku nemá předepsaná velikost balení přípravku obsahujícího isotretinoin v ideálním
případě přesáhnout 30 dní léčby, aby se zajistilo pravidelné sledování včetně těhotenských testů.
Těhotenský test, předepsání přípravku s obsahem isotretinoinu a jeho výdej mají v ideálním případě
proběhnout ve stejný den.
Tato měsíční kontrola umožní kontrolu pravidelného provádění těhotenských testů a sledování a zajistí,
že pacientka není před předepsáním dalšího cyklu léčby těhotná.

Pacienti mužského pohlaví
Dostupné údaje naznačují, že maternální expozice ze spermatu pacientů užívajících přípravek
Aknenormin obsahující isotretinoin není tak vysoká, aby ji bylo možno dávat do souvislosti s
teratogenními účinky přípravku Aknenormin s obsahem isotretinoinu. Mužské pacienty je nutné
upozornit, že přípravek nesmí nikomu poskytovat, zejména ne ženám.

Další opaření
Pacienti musí být poučeni, že tento léčivý přípravek nesmí nikdy poskytovat dalším osobám a že
všechny nepoužité tobolky je na konci léčby nutné vrátit do lékárny.

V průběhu léčby a 1 měsíc po vysazení přípravku Aknenormin nesmí pacienti darovat krev vzhledem
k potenciálnímu riziku pro plod těhotných žen, kterým by byla transfuze podána.

Edukační materiály
Z důvodu zamezení možnosti expozice plodu isotretinoinem poskytne držitel rozhodnutí o registraci
předepisujícím lékařům, lékárníkům a pacientům edukační materiály obsahující upozornění na
očekávané teratogenní účinky přípravku obsahujícího isotretinoin, doporučení ohledně antikoncepce
před začátkem terapie a poučení o nutnosti těhotenských testů.
Lékař musí všem pacientům, mužům i ženám, poskytnout úplné informace o riziku teratogentity a
přísných antikoncepčních opatřeních, tak jak jsou uvedeny v programu prevence početí (PPP).

Psychiatrické poruchy
U pacientů léčených isotretinoinem byly hlášeny deprese, zhoršení existujících depresí, sklony
k agresivitě, poruchy nálady, psychotické symptomy a velmi vzácně suicidální myšlenky, pokusy
o sebevraždu nebo dokonané sebevraždy (viz bod 4.8). Zvláštní péči je nutno věnovat pacientům
s depresí v anamnéze a všichni pacienti musí být sledováni s ohledem na známky deprese a v případě
jejich výskytu léčeni odpovídajícím způsobem. Je třeba zdůraznit, že přerušení léčby isotretinoinem
nemusí pro zmírnění symptomů postačovat, a z tohoto důvodu může být nutné další psychiatrické
nebo psychologické vyšetření.

Povědomí mezi rodinnými příslušníky nebo přáteli může napomoci odhalit případy zhoršení
duševního zdraví.

Poruchy kůže a podkoží
Na počátku léčby jsou příležitostně pozorovány akutní exacerbace akné, tyto však zpravidla při
pokračující terapii odezní, obvykle do 7 – 10 dnů, a nevyžadují úpravu dávky.

Mělo by se zamezit expozici intenzivnímu slunečnímu záření nebo UV-záření. V případě potřeby by
měl být používán prostředek na ochranu proti slunečnímu záření s vysokým ochranným faktorem,
alespoň SPF 15.

Během léčby isotretinoinem a v období do 5 – 6 měsíců po ukončení terapie by u pacientů neměly
být prováděny agresivní chemické dermabraze a žádná kožní laserová terapie, neboť existuje riziko
vzniku hypertrofických jizev v atypických oblastech a ve vzácnějších případech riziko
postinflamatorní hyperpigmentace nebo hypopigmentace v léčených oblastech. Pacienti léčení
isotretinoinem by neměli po dobu alespoň 6 měsíců po ukončení terapie podstupovat voskovou
depilaci, neboť hrozí riziko stržení kůže.

Je třeba se vyvarovat současného podávání isotretinoinu s místními keratolytiky nebo se slupovacími
přípravky k léčbě akné, neboť může ve zvýšené míře dojít k lokálnímu podráždění.

Po uvedení na trh byly hlášeny případy závažných kožních reakcí (např. erythema multiforme – EM,
Stevensův-Johnsonův syndrom – SJS a toxická epidermální nekrolýza – TEN) spojených s užíváním
isotretinoinu. Jelikož je obtížné tyto případy odlišit od ostatních kožních reakcí, k nimž může dojít
(viz oddíl 4.8), je třeba pacienty na tyto úkazy a příznaky upozornit a je nutno bedlivě sledovat výskyt
možných závažných kožních reakcí. Při podezření na závažnou kožní reakci je nutno léčbu
isotretinoinem přerušit.

Pacientům by se mělo poradit, aby od počátku léčby používali pro ošetřování pokožky zvlhčující
mast nebo krém a balzám na rty, neboť lze očekávat, že isotretinoin bude vysušovat kůži a rty.

Poruchy oka
Suché oči, zákaly rohovky, šeroslepost a keratitida po vysazení léčby obvykle odezní. Byly hlášeny
případy suchosti očí, která po vysazení přípravku neodezněla. Suché oči lze zvlhčit aplikací oční

masti nebo použitím lubrikačních očních kapek – umělých slz. Může docházet k nesnášenlivosti
kontaktních čoček, což může pro pacienta znamenat, že během terapie bude muset nosit brýle.

Kromě toho byly hlášeny případy šerosleposti, která se u některých pacientů vyskytla náhle (viz bod
4.7 “Účinky na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje”). Pacienti, u nichž se vyskytnou
oční poruchy, by měli být odesláni na vyšetření k očnímu lékaři. Může se stát, že bude nutné užívání
isotretinoinu ukončit.

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně
Byly hlášeny případy myalgie, artralgie a zvýšené hodnoty sérové kreatininfosfokinázy u pacientů
užívajících isotretinoin, především u těch, kteří jsou vystaveni značné tělesné námaze. Závažné
zvýšení hodnot CPK může být projevem rabdomyolýzy (viz bod 4.8 “Nežádoucí účinky”).

Jelikož Aknenormin zřejmě má synergistický účinek na CPK, pacienti, kteří intenzivně sportují, by
si měli být zvláště vědomi rizika rabdomyolýzy. Mezi varovné příznaky může patřit svalová bolest,
tmavé zbarvení moči a slabost. Ke snížení rizika nežádoucích účinků na svaly je třeba se během
léčby přípravkem Aknenormin vyhnout intenzivním sportovním aktivitám. Lékaři by měli
Aknenormin předepisovat s opatrností u pacientů, kteří souběžně užívají léky s myotoxickým
potenciálem, např. inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny), kortikosteroidy, kolchicin a
penicilamin, a u pacientů s nadměrnou konzumací alkoholu.

U pacientů se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků na svaly by měly být hodnoty CPK
kontrolovány během pravidelných krevních testů, a to v blízké časové spojitosti s fyzickou aktivitou
u pacientů, kteří intenzivně sportují. V případě závažného zvýšení CPK by měla být léčba
přípravkem Aknenormin ukončena.

Kostní změny včetně předčasného uzavření epifýzy, hyperostózy a kalcifikace šlach a vazů byly
pozorovány po několikaletém užívání ve velmi vysokých dávkách při léčbě keratinizačních poruch.
Úroveň dávkování, doba léčby a kumulativní celková dávka u těchto pacientů byla obecně mnohem
vyšší, než je doporučená dávka k léčbě akné.

U pacientů užívajících isotretinoin byla hlášena sakroileitida. Pacienti s klinickými známkami
sakroileitidy mohou vyžadovat další vyšetření včetně zobrazovacích metod, jako je magnetická
rezonance, k odlišení sakroileitidy od jiných příčin bolesti zad. V případech hlášených
z postmarketingu došlo po vysazení přípravku Aknenormin a odpovídající léčbě ke zlepšení
sakroileitidy.

Benigní intrakraniální hypertenze
Byly hlášeny případy benigní intrakraniální hypertenze, v některých případech byly současně užity
tetracykliny (viz bod 4.3 “Kontraindikace” a 4.5 “Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy
interakce”). Příznaky a symptomy benigní intrakraniální hypertenze jsou bolesti hlavy, nauzea a
zvracení, poruchy vidění a edém papily. Pacienti, u kterých dojde k benigní intrakraniální hypertenzi,
musí léčbu isotretinoinem neprodleně přerušit.

Poruchy jater a žlučových cest
Jaterní enzymy se musí zkontrolovat před léčbou, 1 měsíc po zahájení léčby a následně v 3-měsíčních
intervalech, pokud není indikována jejich častější kontrola. Byly hlášeny případy přechodného a
reverzibilního zvýšení transamináz. V mnoha případech byly tyto změny v rozsahu normálních
hodnot a hodnoty se během léčby vrátily zpět na hodnoty výchozí. Pokud by však docházelo k
permanentním klinicky relevantním zvýšením hodnot transamináz, mělo by se zvážit snížení dávky
nebo vysazení léčby.

Ledvinová insuficience
Ledvinová insuficience a selhání funkce ledvin nemá vliv na farmakokinetiku isotretinoinu.
Pacientům s insuficiencí ledvin je tedy možné podávat isotretinoin. Doporučuje se však, aby pacienti

začali s nízkou dávkou a dávka se postupně zvýšila až na maximální ještě tolerovanou dávku (viz
bod 4.2 “Dávkování a způsob podání”).

Metabolizmus tuků
Před léčbou, 1 měsíc po zahájení léčby a následně v 3-měsíčních intervalech, pokud není indikována
častější kontrola, musí být kontrolovány sérové lipidy (hodnoty stanovené nalačno). Zvýšené hladiny
sérových lipidů se po redukci dávky nebo po ukončení terapie obvykle vrátí na normální hodnoty a
mohou také zareagovat na dietní opatření. Isotretinoin byl spojován se zvýšením hodnot
plazmatických triglyceridů. Isotretinoin musí být vysazen, pokud není možné udržet
hypertriglyceridémii na přijatelné úrovni nebo pokud se vyskytnou příznaky pankreatitidy (viz bod
4.8 “Nežádoucí účinky”). Hodnoty nad 800 mg/dl nebo 9 mmol/l někdy souvisí s akutní
pankreatitidou, která může skončit fatálně.

Gastrointestinální poruchy
Isotretinoin je spojován s výskytem zánětlivých onemocnění střev (včetně ložiskového zánětu
tenkého střeva) i u pacientů bez známých intestinálních poruch v anamnéze. Při výskytu těžkého
(hemoragického) průjmu musí pacienti léčbu isotretinoinem neprodleně přerušit.

Alergické reakce
Vzácně byly hlášeny anafylaktické reakce, v několika případech po dřívější topické expozici
retinoidům. Vzácně jsou hlášeny alergické kožní reakce. Byly hlášené těžké případy alergické
vaskulitidy, často s purpurou (modřiny a červené skvrny) na končetinách i s mimokožními projevy.
Těžké alergické reakce vyžadují vysazení léčby a pečlivé sledování.

Vysoce rizikoví pacienti
Léčba isotretinoinem u pacientů s diabetem, obezitou, alkoholismem nebo poruchami metabolizmu
tuků může vyžadovat častější kontroly hodnot krevních tuků a/nebo krevní glukózy. Byly hlášeny
zvýšené hladiny krevního cukru nalačno a během léčby isotretioninem byly diagnostikovány nové
případy diabetu.

Zvláštní upozornění na určité složky Aknenorminu
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Z důvodu nebezpečí vzniku hypervitaminózy A nesmějí pacienti současně s lékem užívat vitamin A.

Při současném použití isotretinoinu a tetracyklinů byly hlášeny případy benigní intrakraniální
hypertenze (pseudotumor cerebri). Proto je nutné vyvarovat se současné léčby tetracykliny (viz bod
4.3 “Kontraindikace” a bod 4.4 “Zvláštní upozornění a opatření pro použití ”).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

V těhotenství je léčba isotretinoinem zcela kontraindikována (viz bod 4.„Kontraindikace”). Pokud přes tato preventivní opatření dojde během léčby isotretinoinem
nebo v následujícím měsíci k těhotenství, existuje vysoké riziko velmi těžké a vážné
malformace plodu.

K malformacím plodu, které jsou spojovány s expozicí isotretinoinu, patří malformace centrálního
nervového systému (hydrocefalus, cerebelární malformace/anomálie, mikrocefalie), deformace
obličeje, rozštěp patra, anomálie zevního ucha (chybějící zevní ucho, malé nebo chybějící zevní
zvukovody), anomálie oka (mikroftalmie), anomálie oběhového systému (síňokomorové a chlopenní

defekty jako Fallotova tetralogie, transpozice velkých cév, defekty septa), anomálie thymu a
anomálie příštítných tělísek. Kromě toho existuje zvýšená incidence spontánních potratů.

Pokud žena, která je léčena isotretinoinem, otěhotní, musí být léčba přerušena a pacientka by měla
být odeslána k vyšetření a konzultaci k lékaři se specializací nebo zkušenostmi v oblasti teratologie.

Kojení:
Isotretinoin je vysoce lipofilní, proto je velice pravděpodobné, že přechází do mateřského mléka. Na
základě potenciálu nežádoucích účinků pro matku a exponované dítě je užívání isotretinoinu
u kojících matek kontraindikováno.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při léčbě isotretinoinem se v řadě případů vyskytla šeroslepost, která ve vzácných případech
přetrvávala i po léčbě (viz oddíl 4.4 “Zvláštní upozornění a opatření pro použití ” a oddíl 4.“Nežádoucí účinky”). Protože se šeroslepost u některých pacientů objevila náhle, měli by pacienti
být na tento potenciální problém upozorněni a je třeba jim připomenout, aby při řízení vozidla a při
obsluze strojů byli opatrní.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující symptomy jsou nežádoucí účinky, které se v hlášených případech při léčbě
isotretinoinem objevují nejčastěji:
suché sliznice, např. rtů, zánět rtů, suchá nosní sliznice, krvácení z nosu, suché oči, konjunktivitida,
suchá kůže. Některé z nežádoucích účinků v souvislosti s užíváním isotretinoinu jsou závislé na
dávce. Nežádoucí účinky obecně odezní po úpravě dávky nebo po přerušení léčby, některé však
mohou přetrvávat i po jejím ukončení.

Infekce a infestace:
Velmi vzácné (≤1/10 000) infekce (kůže a sliznic) vyvolané grampozitivními bakteriemi
Poruchy krve a lymfatického systému:
Velmi časté (≥1/10)

anémie, zvýšená rychlost sedimentace, trombocytopenie,
trombocytóza
Časté (≥1/100, <1/10) neutropenie
Velmi vzácné (≤1/10 000) lymfadenopatie

Poruchy imunitního systému:
Vzácné (≥1/10 000, <1/1 000) alergické kožní reakce, anafylaktické reakce, přecitlivělost
Poruchy metabolizmu a výživy:
Velmi vzácné (≤1/10 000) diabetes mellitus, hyperurikémie
Psychiatrické poruchy:
Vzácné (≥1/10 000, <1/1 000) deprese, zhoršení depresí, sklony k agresivitě, úzkost, změny
nálady
Velmi vzácné (≤1/10 000) sebevražda, pokus o sebevraždu, sebevražedné myšlenky,
psychotické poruchy, abnormální chování
Poruchy nervového systému:
Časté (≥1/100, <1/10) bolesti hlavy
Velmi vzácné (≤1/10 000) benigní intrakraniální hypertenze, křeče, ospalost
Poruchy oka:
Velmi časté (≥1/10) blefaritida, konjunktivitida, suché oči, dráždění očí
Velmi vzácné (≤1/10 000) nejasné vidění, katarakta, barvoslepost (omezené barevné
vidění), nesnášenlivost kontaktních čoček, zákal rohovky,

šeroslepost, keratitida, edém papily (jako příznak benigní
intrakraniální hypertenze), fotofobie
Poruchy ucha a labyrintu:
Velmi vzácné (≤1/10 000) zhoršení sluchu
Cévní poruchy:
Velmi vzácné (≤1/10 000)
vaskulitida (např. Wegenerova granulomatóza, alergická
vaskulitida)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Časté (≥1/100, <1/10) krvácení z nosu, sucho v nose, nazofaryngitida
Velmi vzácné (≤1/10 000) bronchospazmus (především u pacientů s astmatem), chrapot
Gastrointestinální poruchy:
Velmi vzácné (≤1/10 000) kolitida, ileitida, suchost hltanu, gastrointestinální krvácení,
hemoragická diarea a zánětlivé střevní onemocnění, nauzea,
pankreatitida (viz bod 4.4 „Zvláštní upozornění a opatření pro
použití“)
Poruchy jater a žlučových cest:
Velmi časté (≥1/10)

zvýšené transaminázy (viz bod 4.4 „Zvláštní upozornění
a opatření pro použití“)
Velmi vzácné (≤1/10 000) Hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté (≥1/10)

zánět rtů, dermatitida, suchá kůže, lokální exfoliace, svědění,
erytematózní vyrážka, fragilita kůže (nebezpečí poškození kůže
při tření)
Vzácné (≥1/10 000, <1/1 000) Alopecie

Velmi vzácné (≤1/10 000) Acne fulminans, zhoršení (vzplanutí) akné, erytém (v obličeji),
exantém, změny na vlasech, hirsutismus, dystrofie nehtů,
záněty nehtového lůžka, fotosenzitivní reakce, pyogenní
granulom, hyperpigmentace kůže, zvýšené pocení
Není známo (z dostupných údajů
nelze určit)
Erythema multiforme, Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická
epidermální nekrolýza.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Velmi časté (≥1/10)

artralgie, myalgie, bolesti v zádech (především u dospívajících)
Velmi vzácné (≤1/10 000) artritida, kalcinóza (kalcifikace vazů a šlach), předčasné
uzavření epifýzy, exostóza (hyperostóza), snížená hustota kostí,
tendinitida
Není známo (z dostupných údajů
nelze určit)
Rabdomyolýza, sakroileitida
Poruchy ledvin a močových cest:
Velmi vzácné (≤1/10 000) glomerulonefritida
Není známo (z dostupných údajů
nelze určit)
uretritida
Poruchy reprodukčního systému a prsu:
Není známo (z dostupných údajů
nelze určit)
sexuální dysfunkce včetně erektilní dysfunkce a snížené libido,
gynekomastie, vulvovaginální suchost
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi vzácné (≤1/10 000) granulační tkáň (její zvýšená tvorba), nevolnost
Vyšetření:
Velmi časté (≥1/10) zvýšená hladina triglyceridů v séru, snížená hladina HDL
Časté (≥1/100, <1/10)

zvýšená hladina cholesterolu v séru, zvýšená hladina krevní
glukózy, hematurie, proteinurie
Velmi vzácné (≤1/10 000) zvýšená krevní kreatinfosfokináza


* Incidence nežádoucích případů byla vypočtena podle kumulovaných dat z klinických studií
zahrnujících 824 pacientů a dat po uvedení na trh.

Ponceau 4R (E 124) může způsobit alergické reakce.
Sójový olej může velmi vzácně způsobit alergické reakce.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Isotretinoin je derivát vitamínu A. Třebaže akutní toxicita isotretinoinu je malá, mohou se v případě
náhodného předávkování vyskytnout příznaky hypervitaminózy A. Akutní toxicita vitamínu A se
projevuje silnými bolestmi hlavy, nauzeou nebo zvracením, ospalostí, podrážděností nebo svěděním.
Příznaky a symptomy náhodného nebo vědomého předávkování isotretinoinem by zřejmě byly
podobné. Od těchto symptomů lze očekávat, že jsou reverzibilní a že odezní, aniž by byla nutná
léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: prostředky k léčbě akné k systémové aplikaci
ATC kód: D 10 BA
Mechanizmus účinku
Isotretinoin je stereoizomer kyseliny all-trans-retinové (tretinoin).
Přesný mechanizmus účinku isotretinoinu nebyl ještě do všech detailů vyjasněn, bylo však zjištěno,
že sledované zlepšení klinického obrazu těžkého akné je spojeno s potlačením produkce mazové
žlázy a histologicky prokázanou redukcí velikosti mazových žláz.
Dále byl zjištěn dermální protizánětlivý účinek isotretinoinu.

Účinnost
Hyperkeratinizace epitelové výstelky vlasového folikulu a mazové žlázy způsobuje olupování
keratinocytů do ústí a vývodu folikulu, jeho ucpání keratinem a zablokování přebytečného mazu.
V důsledku toho se vytváří komedon a případně zánětlivé léze. Isotretinoin inhibuje proliferaci
sebocytů a při akné působí zjevně tak, že obnovuje správné poměry. Maz je důležitým podkladem
pro růst Propionibacterium acnes, takže omezená produkce mazu brzdí osídlování vývodu
bakteriemi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Resorpce
Resorpce isotretinoinu z trávicí soustavy je variabilní a je lineárně závislá na dávce v celém
terapeutickém rozmezí. Absolutní biologická dostupnost isotretinoinu nebyla stanovena, neboť látka

není dostupná jako intravenózní preparát pro aplikaci u člověka. Extrapolace studií provedených na
psech však naznačuje opravdu nízkou a variabilní systémovou biologickou dostupnost.
Při příjmu s jídlem je biologická dostupnost dvakrát vyšší než při podání nalačno.

Distribuce
Isotretinoin je ve vysoké míře vázán na plazmatické bílkoviny, hlavně albumin (99,9%). Distribuční
objem isotretinoinu u člověka nebyl stanoven, neboť isotretinoin není k dispozici jako intravenózní
preparát pro aplikaci u člověka. Informace o distribuci isotretinoinu do lidské tkáně téměř neexistují.
Koncentrace isotretinoinu v pokožce jsou pouze poloviční v porovnání s koncentrací v séru. Na
základě nízké prostupnosti isotretinoinu do červených krvinek jsou plazmatické koncentrace
isotretinoinu cca 1,7krát vyšší než koncentrace v plné krvi.

Metabolizmus
Po perorálním podání isotretinoinu byly identifikovány tři hlavní metabolity v plazmě: 4-oxo-
isotretinoin, tretinoin (kyselina all-trans-retinová) a 4-oxo-tretinoin. Tyto metabolity prokázaly
v různých testech in vitro biologickou aktivitu. Pro 4-oxo-isotretinoin bylo v klinické studii
prokázáno, že přispívá značně k aktivitě isotretinoinu (redukce množství vylučovaného mazu, ačkoli
nemá žádný účinek na hladinu isotretinoinu a tretinoinu v plazmě). Další méně důležité metabolity
zahrnují glukuronáty.
Hlavním metabolitem je 4-oxo-isotretinoin s hodnotami plazmatické koncentrace v ustáleném stavu,
které jsou 2,5krát vyšší než u výchozí látky.

Protože u isotretinoinu a tretinoinu (kyselina all-trans-retinová) dochází k reverzibilní přeměně (jsou
vzájemně konvertovány), je metabolizmus tretinoinu spojen s metabolizmem isotretinoinu. Bylo
odhadnuto, že 20 – 30 % dávky isotretinoinu se látkově přemění izomerizací.

Ve farmakokinetice isotretinoinu u člověka může hrát významnou roli enterohepatální oběh.
Vyšetření in vitro vztahující se k metabolizmu ukázala, že na metabolizmu isotretinoinu na 4-oxo-
isotretinoin a tretinoin se podílí několik enzymů cytochromu P. Zdá se, že žádný z izoenzymů nehraje
dominantní roli. Isotretinoin a jeho metabolity nemají žádný významný vliv na enzymovou aktivitu
cytochromu P.

Eliminace
Po perorálním podání radioaktivně značeného isotretinoinu byly nalezeny přibližně stejně velké
podíly dávky v moči a ve stolici. Po perorálním podání isotretinoinu byl konečný eliminační poločas
nezměněné substance u pacientů s akné v průměru 19 hodin. Konečný eliminační poločas 4-oxo-
isotretinoinu je delší, v průměru 29 hodin.

Isotretinoin je fyziologický retinoid, a endogenní koncentrace retinoidů jsou dosahovány přibližně
do dvou týdnů po ukončení terapie isotretinoinem.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Protože isotretinoin je kontraindikován u pacientů s poruchou funkce jater, jsou informace o kinetice
isotretinoinu v této populaci pacientů k dispozici pouze v omezené míře. Selhání ledvin nezpůsobuje
žádnou významnou redukci plazmatické clearance isotretinoinu nebo 4-oxo-isotretinoinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita
Akutní perorální toxicita isotretinoinu byla stanovena pro různé zvířecí druhy. LD50 je pro králíky
cca 2000 mg/kg, pro myši cca 3000 mg/kg a u potkanů přes 4000 mg/kg.

Chronická toxicita
Dlouhodobá studie po dobu 2 let u potkanů (dávkování isotretinoinu 2, 8 a 32 mg/kg/den) upozornila
na částečné vypadávání srsti a na zvýšení plazmatických triglyceridů ve skupinách s vyššími

dávkami. Spektrum nežádoucích účinků isotretinoinu se tedy u hlodavců výrazně podobá
nežádoucím účinkům vztahujícím se k vitamínu A, nezahrnuje však rozsáhlé kalcifikace tkání a
orgánů pozorované u potkanů, kterým byl podáván vitamín A. Změny jaterních buněk, které byly
pozorovány v případě vitamínu A, se u isotretinoinu nevyskytly.

Všechny pozorované nežádoucí účinky syndromu hypervitaminózy A po vysazení isotretinoinu opět
spontánně odezněly. Pokusná zvířata, která byla v celkovém špatném stavu, se do 1 - 2 týdnů ve
velké míře zotavila.

Teratogenita
Stejně jako u ostatních derivátů vitamínu A se u isotretinoinu při pokusech se zvířaty ukázalo, že je
teratogenní a embryotoxický.

Teratogenní potenciál isotretinoinu má terapeutické důsledky pro užívání u žen ve fertilním věku
(viz bod 4.3 „Kontraindikace“, bod 4.4 „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“ a 4.6 „Fertilita,
těhotenství a kojení“).

Fertilita
Isotretinoin v terapeutických dávkách neovlivňuje počet, motilitu a morfologii spermií a ze strany
muže, který užívá isotretinoin, neohrožuje utváření a vývoj embrya.

Mutagenita
Isotretinoin se při pokusech na mutagenitu in vitro příp. in vivo, prováděných se zvířaty, nejevil jako
mutagenní, resp. karcinogenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
Čištěný sójový olej, tokoferol-alfa-RRR, dinatrium-edetát, butylhydroxyanisol, hydrogenovaný
rostlinný olej, částečně hydrogenovaný sójový olej, žlutý vosk.

Složení obalu tobolky:
Aknenormin 10mg: želatina, glycerol, nekrystalizující sorbitol 70%, čištěná voda, Ponceau 4 R (E
124), černý oxid železitý (E 172) a oxid titaničitý (E 171).
Aknenormin 20mg: želatina, glycerol, nekrystalizující sorbitol 70%, čištěná voda, Ponceau 4 R (E
124), hlinitý lak indigokarmínu (E 132) a oxid titaničitý (E 171).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistr


Velikost balení: 30, 50, 60, 90, 100 tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Almirall Hermal GmbH
Scholtzstraße 21465 Reinbek
Německo
Tel: +49 (0) 40 72704-Fax: +49 (0) 40
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Aknenormin 10 mg měkké tobolky: 46/138/05-C
Aknenormin 20 mg měkké tobolky: 46/139/05-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE /PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
4. 5. 2005/ 13. 6.
10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 5. 2022